DE1195748B - Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden

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DE1195748B
DE1195748B DEV22592A DEV0022592A DE1195748B DE 1195748 B DE1195748 B DE 1195748B DE V22592 A DEV22592 A DE V22592A DE V0022592 A DEV0022592 A DE V0022592A DE 1195748 B DE1195748 B DE 1195748B
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Alberto Ercoli
Dr Rinaldo Gardi
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Francesco Vismara SpA
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Francesco Vismara SpA
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Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND
DEUTSCHES
PATENTAMT
AUSLEGESCHRIFT
Int. α.:
Nummer:
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:
C07c
Deutsche Kl.: 12 ο-25/05
1195 748
V22592IVb/12o 1. Juni 1962
1. Juli 1965
Im Hauptpatent 1 173 897 ist ein Verfahren zur Herstellung von cyclischen 17«,21-Orthoameisensäureestern von <d4-3-Ketosteroiden durch Umsetzung von freien 17«-21-Dihydroxysteroiden mit einem niedrigen Orthoameisensäurealkylester in einem organischen nichtalkoholischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines sauren Katalysators beschrieben worden.
Bei weiterer Bearbeitung des Verfahrens wurde nun gefunden, daß man zu neuen, wertvollen, cyclischen ίο 17«,21-Steroidorthoestern der allgemeinen Formel
in der S das Pregnangerüst ergänzt, R einen aliphatischen, 1 bis 9 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen cycloaliphatischen, 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen, 7 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen Phenyl-, jS-Carboxyäthyl-, /3-Carbomethoxyäthyl- oder /S-Carbäthoxyäthylrest und R1 einen niedrigen Alkylrest bedeutet, gelangt, indem man das entsprechende, freie 17«,21-Dihydroxysteroid mit einem Ester einer Orthocarbonsäure der allgemeinen Formel
R — C(0Rl)3
II Verfahren zur Herstellung von l'-substituierten 17a,21-(l'-Alkoxy)-methylendioxysterioden
Zusatz zum Patent: 1173 897
Anmelder:
Francesco Vismara S. p. A.,
Casatenovo, Como (Italien)
Vertreter:
Dipl.-Ing. H. Leinweber
und Dipl.-Ing. H. Zimmermann, Patentanwälte, München 2, Rosental 7
Als Erfinder benannt:
Alberto Ercoli, Mailand;
Dr. Rinaldo Gardi, Carate, Brianza (Italien)
Beanspruchte Priorität:
Italien vom 13. Juni 1961 (13 890), vom 24. Juni 1961 (14 224)
worin R und R1 die obengenannte Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und dann gegebenenfalls in alkalischem Medium hydrolysiert.
Die Reaktionstemperatur kann erfindungsgemäß zwischen 60 und 1300C liegen; deshalb ist es zweckmäßig, ein Lösungsmittel mit Siedepunkt über 6O0C zu verwenden. Dimethylformamid ist das bevorzugte Lösungsmittel; man kann aber auch einen Kohlenwasserstoff, wie Benzol und dessen Homologe, Hexan, Isooctan oder auch ein halogenhaltiges Lösungsmittel, wie Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff u. ä., verwenden.
Der verwendete saure Katalysator ist insbesondere eine aromatische Sulfonsäure, wie Toluol-, Benzol-, oder Naphthalinsulfonsäure, oder eine Lewissäure, wie SnCl4 oder SbCl5. Mann kann auch Salze von organischen Basen mit starken Säuren, wie Pyridinchlorhydrat oder Pyridintosylat, verwenden.
Der für die Reaktion gewählte Orthoester der Formel II ist vorzugsweise der Methyl- oder Äthylorthoester einer Orthocarbonsäure, wie z.B. Orthoessigsäure, Orthopropionsäure, Orthobuttersäure, Ortho-iso-buttersäure, Orthovaleriansäure, Ortho-isovaleriansäure, Orthocapronsäure, Orthoonanthsäure, Orthocaprylsäure, Orthopelargonsäure, Orthocaprinsäure, Cyclobutanorthocarbonsäure, Cyclopentanorthocarbonsäure, Orthohexahydrobenzoesäure,
Ortfaobenzoesäure, Ortho-jS-phenylpropionsäure,
509 598/431
Ortho-/?-carbomethoxypropionsäure oder Ortho-/?-carbäthoxypropionsäure. Diese Verbindungen sind im allgemeinen bekannt; sie können nach der Methode von P i η η e r (Ber., Bd. 16, 1883, S. 1643) aus einem Nitril der Formel R — CN durch Umsetzung mit dem Alkohol R1OH (R und R1 haben die obengenannte Bedeutung) über das entsprechende Imidoätherchlorhydrat leicht hergestellt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist ganz allgemein auf 17«,21 -Dihydroxy-20-ketopregnanverbindungen anwendbar. Im allgemeinen enthalten die Ausgangsverbindungen in 3-Stellung eine sauerstoffhaltige Gruppe, insbesonderee ine Ketogruppe, eine Hydroxygruppe, eine niedrige Acyloxygruppe oder eine niedrige Alkoxygruppe. Andere Substituenten, wie Hydroxy-, Keto-, Halogen-, Äther- oder Methylgruppen, können am Cyclopentanopolyhydrophenanthrengerüstj z.B. in 1-, 2-, 3-, 4-, 6-, 7-, 9-, 11- und/oder 16-Stellung vorhanden sein; bevorzugte Verbindungen enthalten eine Sauerstoffunktion sowohl in 3- als auch in 11-Stellung und gegebenenfalls ein Halogenatom, vorzugsweise Fluor, in 9-Stellung. Die Ausgangs-17ßc,21-dihydroxy-20-ketopregnane können gesättigt sein oder können eine oder mehrere Doppelbindungen, beispielsweise in 1(2)-, 4(5)-, 5(6)- und/ oder 9(11)-Stellung, enthalten.
Beispiele von geeigneten 17a,21-Dihydroxy-20-ketosteroiden, die in die entsprechenden 1'-substituierten 20 - Keto -17«,21 - (Γ - alkoxy) - methylendioxysteroide übergeführt werden können, sind:
/l4'e-Pregnadien-17«,21-diol-3,ll,20-trion,
Δ i-Pregnen-l 7«,21-diol-3,l 1,20-trion,
6-Methykd 1-4-pregnadien-1 Iß, 17a,21 -triol-3,20-dion,
6-Fluor-Zl ^-pregnadien-l lß,17a,21-triol-3,20-dion,
y/
3,20-dion,
9«-Fluor-16-methyl-zl li4-pregnadien-1 l/?,17«,21-triol-3,20-dion,
2«-Methyl-/4 4-pregnen-l 7<x,21-diol-3,11-20-trion.
statt, wenn eine 11/3-Hydroxygruppe im Ausgangssteroid vorhanden ist.
Die so erhaltenen 1'-substituierten 17«,21-(l'-Alkoxy)-methylendioxysteroide sindin alkalischemMedium beständig. Liegt im Steroidmolekül eine in alkalischem Medium hydrolysierbare Gruppe, wie eine veresterte Hydroxyl- oder Carboxylgruppe oder eine Cyanhydringruppe, vor, so kann man das Endprodukt unter alkalischen Bedingungen hydrolysieren, ohne
ίο die substituierte Methylendioxyverbindung zu zerstören. Wenn man beispielsweise einen Orthoester der Formel I, worin R eine ß-Carbalkoxyäthylgruppe bedeutet, am Ende des Verfahrens erhält, kann man die Verbindung in Gegenwart eines alkalischen Mittels hydrolysieren, um die /3-Carbalkoxyäthylgruppe in die entsprechende /9-Carboxyäthylgruppe überzuführen.
Obwohl die neuen 1'-substituierten 17a,21-(l'-Alkoxy)-äthylendioxysteroide die blockierte Dihydroxyacetonseitenkette aufweisen und sich daher für zahlreiche Umwandlungen, z.B. für die Herstellung von 2-Methyl- oder 21-Methylderivaten eignen, sind die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weiterhin wertvoll, weil überraschend gefunden wurde, daß sie in die bisher nicht zugänglichen 17-Monoester der entsprechenden 17»,21-Dihydroxysteroide übergeführt werden können.
Ferner sind einige der erfindungsgemäß herstellbaren Orthoester hormonwirksame Verbindungen, die außerordentliche antientzündliche Eigenschaften besitzen. Insbesondere weisen die 17a,21-cyclischen Orthoester des Cortisons, Cortisols, Prednisons und Prednisolons mit von 4 bis 7 Kohlenstoffatome enthaltenden Fettsäuren eine lokale, antientzündliche Wirkung auf, die vielfach höher als die der entsprechenden Hormone ist. Zum Beispiel ist das 17«,21-(l'-Methoxy)-n-pentylidendioxy-Zl1'4-pregnadien-1 lß-ol-3,20-dion mindestens 70 mal wirksamer als das Prednisolon.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Für die Herstellung der verfahrensgemäß eingesetzten Orthoester wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.
Zur Durchführung der Reaktion werden das Ausgangs-17«,21-diol, der Orthocarbonsäureester und der Katalysator in dem gewählten Lösungsmittel in einem mit absteigendem Kühler versehenen Gefäß gelöst. Im allgemeinen ist die Umsetzung nach 1- bis 4 stündigem Erhitzen vollständig. Die Lösung wird durch Zugabe von geringen Mengen eines basischen Mittels, beispielsweise Pyridin, abgestumpft, und das Endprodukt wird aus der Mischung üblicherweise, z.B. durch Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren aus einem geeigneten Lösungsmittel oder durch Chromatographie an einem geeigneten Absorptionsmittel, abgetrennt.
Unter diesen Arbeitsbedingungen verläuft die Umsetzung praktisch quantitativ zur Bildung der 1'-substituierten 17«,21 - (1' - Alkoxy) - methylendioxyverbindungen. Insbesondere wird die Enolverätherung einer gegebenenfalls vorhandenen J4-3-Ketogruppierung vermieden, und Enoläther bilden sich nicht einmal als papierchromatographisch beweisbare Spuren. Es findet auch keine Dehydratisierung in 9(11)-Stellung
Beispiel 1
Eine Mischung von 1,5 g Prednison, 4 mg p-Toluolsulfonsäure und 600 cm3 Benzol wird einige Minuten abdestilliert, um gegebenenfalls vorhandene Feuchtigkeitsspuren zu entfernen, dann wird sie mit 2 cm3 Orthovaleriansäuremethylester, der nach L. G. S. B r ο ο k e r (Journal of the American Chemical Society, Bd. 57, 1935, S. 2480) hergestellt wurde, behandelt, und das Abdestillieren wird fortgesetzt, bis das Volumen der Lösung etwa 150 cm3 geworden ist. Man fügt einige Tropfen Pyridin hinzu und dampft im Vakuum ein. Der aus Methanol unkristallisierte Rückstand liefert das 17a,21-(l'-Methoxy)-n-pentyliden-dioxy--d1>4-pregnadien-3,11,20-trion, F. 200 bis 2030C; [<x]l° = +114° (Dioxan).
Beispiel 2
Eine Mischung von 2 g Prednisolon, 10 mg Pyridinchlorhydrat, 2 cm3 Orthovaleriansäuremethylester und 600 cm3 Isooctan wird in einen mit absteigendem Kühler versehenen Kolben gegossen. Man destilliert 450 cm3 des Lösungsmittels ab, dann stumpft mit
5 6
einigen Tropfen Pyridin ab, anschließend dampft man Benzol umsetzt, erhält man 17«,21-(l'-Äthoxy)-im Vakuum ein. Der mit Methanol aufgenommene benzylidendioxy-Zl1'4-pregnadien-3,ll,20-trion.
Rückstand liefert das 17«,21-(l'-Methoxy)-n-pentyl- . .
idendioxy-zl^-pregnadien-llß-ol-S^O-dion, F. 157 bis B e ι s ρ ι e 1 6
1590C; [oi\2S = +64° (Dioxan). 5 Eine Mischung von 2 g Cortison, 10 mg Sulfo-
salicylsäure, 20 cm3 Orthoessigsäuremethylester und
Beispiel 3 600 cm3 Isooctan werden in einen mit absteigendem
Kühler versehenen Kolben gegossen. Man destilliert
2,5 g Prednisolon und 10 mg Pyridintosylat werden etwa 450 cm3 des Lösungsmittels ab, stumpft mit in 2,5 cm3 Dimethylformamid gelöst. Der so erhalte- io einigen Tropfen Trimethylamin ab und dampft annen Lösung fügt man 2 cm3 ß-Carbomethoxy-ortho- schließend das Lösungsmittel im Vakuum ein. Der propionsäuremethylester hinzu, der nach L. G. S. mit Methanol aufgenommene Rückstand liefert B r ο ο k e r hergestellt wurde. Man erhitzt die 17«,21 -(V- Methoxy) - äthylidendioxy - Δ 4 - pregnen-Mischung ungefähr 3 Stunden bei 115°C, dann 3,11,20-trion, F. 210 bis 214°C; [a.]i° = +150° neutralisiert man die Lösung und dampft das Lösungs- 15 (Dioxan). Auf gleiche Weise, indem man Cortison mittel im Vakuum ein. So erhält man 17«,21-(l'-Meth- mit Orthophenylpropionsäuremethylester, der aus oxy-3'-carbomethoxy)-propylidendioxy-Zlli4-pregna- Phenylpropionitril durch Umsetzung mit Methanol dien-llß-ol-3,20-dion, F. 153bisl56°C; [«]?? =+61° und nachfolgendes Behändem des so erhaltenen (Dioxan). . Methylimidoäthers mit Methanol hergestellt wurde,
Eine Mischung von 2 g des so erhaltenen, cyclischen 20 in Isooctan umsetzt, erhält man 17«,21-(l'-Methoxy-17«,21-Orthoesters und 100cm3 Methanol wird mit 3'-phenyl)-propylidendioxy-/l*-pregnen-3,ll,20-trion. 14 cm3 einer 10%igen Kaliumcarbonatlösung behandelt und 3 Stunden unter Rückfluß am Wasserbad Beispiel 7
gekocht. Man entfernt im Vakuum einen Lösungsmittelteil, nimmt dann die Mischung mit Wasser auf 25 Eine Mischung von 1,5 g Zl4-Pregnen-17«,21-diol- und neutralisiert das überschüssige Carbonat mit 3,20-dion, 4 mg p-Toluolsulfonsäure und 600 cm3 6 cm3 10%iger Essigsäure. Die Lösung wird in Eis- Toluol wird einige Minuten abdestilliert, um gegebenenwasser gegossen, mit 10 cm3 10%iger Salzsäure an- falls vorhandene Feuchtigkeitsspuren zu entfernen, gesäuert und mit Methylenchlorid ausgezogen. Nach dann wird sie mit 2 cm3 Orthocapronsäuremethylester, Eindampfen des Lösungsmittels entsteht ein öliger 3° der nach L. G. S. B r ο ο k e r hergestellt wurde, Rückstand, der, nach Aufnehmen mit Methanol, behandelt und das Abdestillieren fortgesetzt, bis das schnell kristallisiert. So erhält man 1,3 g 17«,21-(Γ- Volumen der Lösung etwa 150 cm3 geworden ist. Methoxy-3'-carboxy)-propylidendioxy-^l1'*-pregna- Man fügt einige Tropfen Pyridin hinzu und dampft dien-lliS-ol-3,20-dion, F. 160 bis 1620C; [«]!? = +60° im Vakuum ein. Der aus Methanol umkristallisierte (Dioxan). 35 Rückstand liefert das 17a,21-(l'-Methoxy)-n-hexyl-
idendioxy-/l4-pregnen-3,20-dion, F. 129 bis 131°C;
Beispiel 4 [«]?? = +71,5° (Dioxan). Auf gleiche Weise, indem
manzl4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion mit Orthohexa-
3 g Hydrocortison, 10 mg p-Toluolsulfonsäure, hydrobenzoesäuremethylester, der aus Hexahydro-3 cm3 Dimethylformamid und 3 cm3 Orthovalerian- 40 benzonitril durch Umsetzung mit Methanol und nachsäurepropylester, der durch Umsetzung von Valero- folgendes Behändem des so erhaltenen Methylimidonitril mit n-Propanol und Behandlung des entstehenden äthers mit Methanol hergestellt wurde, in Toluol Propylimidoäthers mit n-Propanol hergestellt wurde, umsetzt, erhält man 17a,21-(r-Methoxy-l'-cyclowerden in einem mit absteigendem Kühler versehenen hexyl)-methylendioxy-zl4-pregnen-3,20-dion.
Kolben auf 1100C erhitzt. Nach 4 Stunden wird die 45
Lösung durch Zugabe einiger Tropfen Pyridin ab- Beispiel 8
gestumpft und dann im Vakuum eingedampft. Der
mit Methanol aufgenommene Rückstand liefert Eine Mischung von 0,5 g Triamcinolon, 2 mg
17«,21-(l'-Propoxy)-n-pentylidendioxy-Zl4-pregnen- p-Toluolsulfonsäure, 3 cm3 Dimethylformamid und ll^-ol-3,20-dion, F. 200 bis 2050C; [a]s D° = +102° 50 2 cm3 Orthovaleriansäuremethylester wird 4 bis (Dioxan). 5 Stunden bei 110 bis 1300C erhitzt. Nach Neutrali
sierung mit Pyridin und völliger Eindampfung des
Beispiel 5 Lösungsmittels im Vakuum wird der ölige Rückstand
an 15 g synthetischem Magnesiumsilikat (bekannt
In einem mit absteigendem Kühler versehenen 55 unter dem Handelsnamen »Florisil«) chromatogra-Kolben gibt man eine Mischung von 1,5 g Prednison, phiert. Durch Eluierung mit Diäthyläther erhält man 3 mg p-Toluolsulfonsäure und 600 cm3 wasserfreiem 150 mg 17«,21-(l'-Methoxy)-n-pentyIidendioxy-9«-rlu-Benzol und fügt tropfenweise eine Lösung von 1,2 g or-Zl1'4-pregnadien-ll/3,16«-diol-3,20-dion; F. 233 bis /S-Carboxy-orthopropionsäuremethylester in 50 cm3 2360C; [«]!? = +88° (Dioxan).
Benzol hinzu. Man entfernt etwa 400 cm3 Lösungs- 60
mittel durch Abdestillieren; dann stumpft man mit Beispiel 9
einigen Tropfen Pyridin ab und dampft im Vakuum
ein. Der mit wenigem Methanol aufgenommene Durch Arbeiten, wie in den Beispielen 1 bis 8 beRückstand liefert 17a,21-(l'-Methoxy-3'-carboxy)- schrieben werden die folgenden 1'-substituierten propylidendioxy-J1'4-pregnadien-3,ll,20-trion; F. 132 65 17a,21-(r-Alkoxy)-methylendioxysteroide der Formell bis 135°C; [α]?? = +95° (Dioxan). Ebenfalls, indem hergestellt, deren chemische Zusammensetzungen, man Prednison mit Orthobenzoesäureäthylester, der Schmelzpunkte und [«]o°-Werte in der folgenden nach L. G. S. B r ο ο k e r hergestellt wurde, in Tabelle zusammengefaßt sind.
CH2O OR1
1 \ / Verbindungen der Formel CO C
O R
Ausgangs-17α,21 -diol
R R1 F. 0C WS
in Dioxan
CH3 CH3 176 bis 178 + 92
CHg — (CHo)2 — CH3 CH3 136 bis 139 + 72
CH2-CH2-COOCH3 CH3 145 bis 147 + 70
CH2-(CHo)2-CH3 CH3 163 bis 165 +126
CH2 — (CH2)3 — CH3 CH3 119 bis 120 +123
CH3 CH3 222 bis 224 + 116
CH2 — (CHo)2 — CH3 CH3 184 bis 186 +101
CH3 CH3 226 bis 228 +138
CH3 C2H5 192 bis 194 +132
CH2-CH2-COOCH3 CH3 191 bis 194 + 101
CH2 — CH2 — COOH CH3 132 bis 135 +100
CH3 CH3 191 bis 193 + 83
CH2 — (CHo)3 — CH3 CH3 137 bis 141 + 62
CH2 — (CHo)4 — CH3 CH3 148 bis 151 + 62
CH3 CH3 220 bis 222 + 78
CH2 — (CHo)2 — CH3 CH3 213 bis 215 + 63
CH3 CH3 176bis 177,5 + 65,5
CH3 CH3 208 bis 212 + 57
CH3 CH3 218 bis 221 + 51
CH3 CH3 173 bis 177 + 20,5
CH2 — (CH2)2 — CH3 CH3 190 bis 193 - 4,5
J4-Pregnen-17a,21-diol-3,20-dion
/44-Pregnen-17«,21-diol-3,20-dion
/J4-Pregnen-17«,21-diol-3,20-dion
J^Pregnen-nÄ^l-diol-SJ 1,20-trion
■dVPregnen-na^l-diol-S.l 1,20-trion
J4-Pregnen-1 l(e,17a,21-triol-3,20-dion
J4-Pregnen-1 ljS,17a,21-triol-3,20-dion
J^-Pregnadien-na^l-diol-S,! 1,20-trion
Ji.*-Pregnadiea-17«,21-diol-3,l 1,20-trion
Ji.*-Pregnadien-17«,21-diol-3,l 1,20-trion
Ji.*-Pregnadien-17«,21-diol-3,l 1,20-trion
Δ 1>4-Pregnadien-1 l/?,17a,21-triol-3,20-dion
J^-Pregnadien-l l/S,17«,21-triol-3,20-dion
J^Pregnadien-l ljff,17a,21-triol-3,20-dion
Pa-Fluowl^pregnadien-l Ij3,17a,21-triol-3,20-dion.. Pa-Fluor-^-^pregnadien-l Ißl7a,21-triol-3,20-dion..
^4-9(11)-pregnadien-17a,21-diol-3,20-dion
5a-Pregnan-17«,21-diol-3,l 1,20-trion
5a-Pregnan-l ljS,17a,21-triol-3,20-dion
3/?-Äthoxy-5«-pregnan-17«,21-diol-20-on
3j8-Benzoyloxy-J6-pregnen-17«,21-diol-20-on

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17«,21-(l'-Alkoxy)-methylendioxysteroiden der allgemeinen Formel
    OR1
    35
    in der S das Pregnangerüst ergänzt, R einen aliphatischen, 1 bis 9 Koülenstoffatome enthaltenden
    40 Kohlenwasserstoffrest, einen cycloaliphatischen, 4 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest, einen araliphatischen, 7 bis 8 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest oder einen Phenyl-, jS-Carboxyäthyl-, jö-Carbomethoxyäthyl- oder /S-Carbäthoxyäthylrest, und R1 einen niedrigen Alkylrest bedeutet, nach dem Verfahren des Patents 1 173 897, dadurch gekennzeichnet, daß man das entsprechende freie 17a,21-Dihydroxysteroid mit einem Orthoester der allgemeinen Formel R — C(OR^3, in der R und R1 die obengenannte Bedeutung haben, in einem organischen Lösungsmittel bei erhöhter Temperatur und in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt und dann gegebenenfalls in alkalischem Medium hydrolysiert.
    509 598/431 6.65 © Bundesdruckerei Berlin
DEV22592A 1961-06-24 1962-06-01 Verfahren zur Herstellung von 1'-substituierten 17alpha, 21-(1'-Alkoxy)-methylendioxysterioden Pending DE1195748B (de)

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