DE2203373B2

DE2203373B2 - Neue 2- eckige klammer auf (2- alkylbenzofuran-3-yl)-methyl eckige klammer zu -delta hoch 2 -imidazoline

Info

Publication number: DE2203373B2
Application number: DE19722203373
Authority: DE
Original assignee: Labaz SA, Paris
Priority date: 1971-01-27
Filing date: 1972-01-25
Publication date: 1977-08-11
Also published as: DK138496B; NL150454B; NO134115B; AT311336B; FI55841B; NL7201121A; YU34694B; HU162823B; AU3817772A; CH535254A; ZA72286B; GB1333471A; US3818035A; SU474145A3; DE2203373C3; BE777689A; CA962273A; DK138496C; NO134115C; DE2203373A1

Description

NH

CH,-C

(H)

O—R' · HX

worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X das Anion einer starken Säure und R dieselbe Bedeutung wie oben besitzt, umsetzt und das gebildete Säureadditionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel I gegebenenfalls mit einer Base zur freien Base umsetzt, die gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz der Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.

3. Arzneimittel mit vasokonstriktorischer Wir kung, wenigstens eine Verbindung gemäß Anspruch 1 enthaltend.

Gegenstand der Erfindung sind 2-[(2-Alkylbenzofuran-S-ylJ-methylj-id^imidazoline der allgemeinen Formel I

(I)

worin R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen darstellt sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in einem niederen Alkohol Äthylendiamin mit einer

Verbindungder allgemeinen Formel II

NH
S\ .-CH,- C

wobei R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen dargestellt sowie deren pharmazeutisch verwendbare Säureadditionssalze.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem niederen Alkohol Äthylendiamin mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II,

O—R' HX

,ο worin R' eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, X das Anion einer starken Säure darstellt, und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt, umsetzt, und das gebildete Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I gegebenenfalls mit einer Base zur freien Base

i_S umsetzt, die gegebenenfalls mit einer geeigneten organischen oder anorganischen Säure zu einem pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalz der Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt wird.

Bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens kann beispielsweise das Äthylendiamin mit dem Salz einer Halogenwasserstoffsäure, insbesondere dem Hydrochlorid einer Verbindung der allgemeinen Formel II, umgesetzt werden» wobei die Umsetzung in Äthanol durchgeführt werden kann. Zur Herstellung der freien Base der Formel I kann ein entsprechendes Säureadditionssalz mit einer 10%igen wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd umgesetzt werden.

Die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen können aus den entsprechenden 2-Alkylbenzofuran-Verbindungen hergestellt werden, die alle bekannte Verbindungen darstellen. Diese 2-Alkyl-benzofurane können mit Chlorwasserstoffsäure in Gegenwart von Trioxan umgesetzt werden, wie es von Gaertner in J. Am. Chem. Soc. 74, 5319 (1952), beschrieben wird. Die so erhaltenen 2-Aikyl-3-chlormethyl-benzofurane können dann der Einwirkung von Kaliumcyanid in Gegenwart von Kaliumjodid unterworfen werden, wie es ebenfalls an gleicher Stelle beschrieben wird, um 2-Alkyl-3-cyanmethyl-benzofurane zu schaffen, die durch die allgemeine Formel III

(ΠΙ)

dargestellt werden, worin R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzt.

Wenn Verbindungen der Formel III mit einer praktisch wasserfreien starken Säure, vorzugsweise mit einer wasserfreien Halogenwasserstoffsäure, wie z. B. wasserfreie Chlorwasserstoffsäure, in einem niederen Alkohol, wie z. B. Äthanol, behandelt werden, so erhält man die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen.

Es ist nun gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen wertvolle pharmakologische Wirksamkeit besitzen. Insbesondere ist gefunden worden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im menschlichen und tierischen Körper eine bemerkenswerte periphere Vasokonstriktorwirkung ausüben, die die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Linderung einer Kongestion der Nasenschleimhaut wertvoll macht.

Es sind Tierversuche durchgeführt worden, um die Vasokonstriktorwirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu untersuchen und insbesondere die Verwendbarkeit dieser Verbindungen als Vasokonstrik-

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toren in Beziehung auf die Schleimhaut und Haut zu bestimmen und ihre Wirkung auf die Ziliarbewegungs-Fähigkeit zu prüfen. Es ist in der Tat wichtig, daß ein Mittel, das zur Bekämpfung von Kongestionszuständen der Gewebe, insbesondere von Kongestionen der Nasenschleimhaut, verwendet wird, Vasokonstriktoreigenschaften besitzt. Darüber hinaus ist es im Falle von Kongestionen der Nasenschleimhaut äußerst wünschenswert, daß das angewendete Mittel die Bewegungsfähigkeit der Zilien nicht beeinflußt, da diese zur Entfernung der Sekretion und Fremdteilchen beitragen und zur Säuberung und zum Schutz des Atmungstraktes dienen.

Vasokonstriktorwirkung auf die Schleimhaut

Dieser Versuch wurde bei einem anästhetisierten Hund durchgeführt. Es ist möglich, mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung (Temperatursonde) die Temperatur der Zahnfleischschleimhaut des Tieres aufzuzeichnen. Jedes Absinken der Temperatur zeigt eine entsprechende Reduzierung der Blutversorgung des Zahnfleisches als Folge einer Kontraktion der Blutgefäße an.

Sobald 0,01 mg/kg der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/!l²-imidazolin in Form seines Hydrochlorids auf intravenösem Weg verabreicht war, wurde ein deutlicher und ausgedehnter Temperaturabfall der Zahnfleischschleimhaut festgestellt, der im Durchschnitt bei den verwendeten drei Gruppen von Hunden so viel wie durchschnittlich 0,5⁰C ausmachte.

Vasokonstriktorwirkung auf die Haut

Dieser Versuch ermöglicht die Durchführung einer kontinuierlichen Messung des Ausmaßes an Diffusion eines Farbstoffes in der behandelten Haut einer Ratte. 24 Stunden vor dem Versuch wurden die Haare von der unteren Hälfte des Rückens der angewendeten Ratten entfernt. Zu Beginn des Versuchs wurde Trypanblau intraperitoneal injiziert und 10 Minuten später ein mit Chloroform getränkter Tampon 20 Sekunden lang auf den haarlosen Teil des Rückens gegeben. Ein mit einer erfindungsgemäßen Verbindung (aktive Lösung) getränkter Tampon wurde dann auf dieselbe Stelle des Körpers aller Tiere, mit Ausnahme der Vergleichsgruppe, gegeben. Bei letzterer wurde ein mit dem Verdünnungsmittel, das zur Herstellung der die erfindungsgemäße Verbindung enthaltenden Lösung verwendet wurde, getränkter Tampon auf den haarlosen Teil des Rückens gegeben. Der Tampon wurde 5 Minuten lang auf der Stelle gehalten und dann entfernt. Eine kontinuierliche Messung der Diffusion des Farbstoffes wurde dann mit einem Elektroreflektometer sowohl bei den behandelten Tieren als auch bei den Vergleichstieren 1 Stunde lang durchgeführt. Die reduzierte Diffusion des Farbstoffes bei den behandelten Tieren, wenn sie mit den Vergleichstieren verglichen wurden, zeigt eine entsprechende Kontraktion der Blutgefäße, die den Farbstoff führen, an.

Bei dem Versuch mit der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich 2-[(2-Athylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/4²-imidazolin in Form seines Hydrochlorids, wurden 6 Gruppen von Tieren angewendet, wobei jede Gruppe 10 Ratten umfaßt. 5 Gruppen wurden mit der erfindungsgemäßen Verbindung behandelt, und 1 Gruppe bildete die Vergleichsgruppe. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Prozentuale Konzentration	Prozentuale Reduzierung der
der aktiven Lösung	Diffusion des Farbslofl'es im
	Vergleich zu den
do ■-= i%)	Vcrglcichsticren
10'"'¹	18
10"^s	22
ίο-¹	43
ΙΟ'·¹	49
10"²	65

Darüber hinaus wurde festgestellt, daß mit der Konzentration von 10~² die Reduzierung der Diffusion des Farbstoffes noch 6 Stunden nach der Anwendung der aktiven Lösung sehr ausgeprägt war.

Ein identischer Versuch wurde mit einem anerkannten Vasokonstriktoren derselben chemischen Familie wie die erfindungsgemäßen Verbindungen, nämlich 2-(l-Naphthylmethyl)-imidazolin-Hydrochlorid, im folgenden kurz Naphazolin genannt, durchgeführt. Bei diesem Versuch erwies sich das Naphazolin in einer so hohen Konzentration wie 5% selbst nach einer 20 Minuten dauernden Anwendung als unwirksam.

Die Vasokonstriktorwirkung auf der Haut, die zu verminderter Diffusion des Farbstoffes führt, kann auch durch Anwendung des selben Verfahrens, außer, daß die erfindungsgemäße Verbindung zuerst auf oralem Wege verabreicht wird, demonstriert werden. Bei diesem Versuch wurde festgestellt, daß 1 mg/kg an 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-4²-imidazolin-Hydrochlorid eine 5O°/oige Reduzierung der Farbstoffdiffusion erzeugt, wobei die Verabreichung mindestens 2 Stunden dauerte.

Wirkung auf die Ziliarbewegungsfähigkeit

Dieser Versuch wurde bei gesunden Meerschweinchen, die ohne Anästhesie getötet worden waren, durchgeführt. Die Luftröhre wurde entfernt und bei 37°C in einer Locke-Ringer-Lösung aufbewahrt Nachdem die Luftröhre aufgespalten war, wurden kleine Teile der Schleimhaut durch leichtes Kratzen des Ephithels mit einem Skalpel entfernt. Die überschüssige Locke-Ringer-Lösung wurde entfernt, und die Teile wurden auf einem Objektträger in einen Tropfen der Lösung, die die zu untersuchende erfindungsgemäße Verbindung enthielt, gegeben. Beobachtungen wurden mit einem Mikroskop angestellt. Es wurde auch ein Vergleichsversuch durchgeführt, bei dem das Verhalten der Zilien in einer 0,5%igen Lösung von NaCl, die die Wirkung besitzt, die Aktivität der Zilien von isoliertem Epithel aufrechtzuerhalten, untersucht wurde. Zu Vergleichszwecken wurde derselbe Versuch mit Naphazolin durchgeführt.
Als dieser Versuch mit 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-4²-imidazolin-Hydrochlorid durchgeführt wurde, wurden die folgenden Ergebnisse aufgezeichnet:

NaCl 10 0,5 23 Minuten

Erfindungs- 10 0,005 23 Minuten

gemäßes

Imidazolin

Naphazolin 7 0,1 11 Minuten

Substanz	Anzahl	Prozentuale	Durchschnitt
	der Tiere	Konzentration	liche Dauer
		der Lösung	der Ziliar-
			bewegung

Versuche hinsichtlich der akuten Toxizität, die bei der Ratte auf oralem Wege durchgeführt wurden, zeigten, daß der LDso-Wert der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindung, nämlich 2-[(2-Athylbenzofuran-3-yl)-methyl]-d²-imidazolin als Hydrochloridsalz, 7,0 mg/kg betrug, was einige hundert Male großer ist als die Konzentration, die notwendig ist, um eine optimale Vaskonstriktorwirkung zu erhalten.

Zum weiteren Nachweis der Fortschrittlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden therapeutische Indices für das 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-<4²-irr.idazolin-Hydrochlorid, im folgenden kurz Verbindung A genannt, bestimmt und diese den therapeutischen Indices der bekannten Verbindung Naphazolin gegenübergestellt.

In der nachfolgenden Tabelle sind die Toxizitäts Ergebnisse von Verbindung A und Naphazolin zusammengefaßt.

Verbindung

LD50 von Ratten LD50 von Mäusen bei

bei intraperito- intraperitonealer oraler Ver-

nealer Ver- Verabreichung abreichung abreichung

(mg/kg)

Cum-	0,65	1,90	6,5
azolin
Verbin	50	66	265
dung A

Aus diesen Toxizitäts-Ergebnissen wurden nun toxicopharmakologische Indices mit den obenerwähnten Resultaten aufgestellt:

a) Vasoconstrictor-Effekt auf die Haut
Dieser Versuch wurde mit Ratten durchgeführt.

Indices:

1) Verbindung A:

2) Naphazolin:

LD₅₀ Lp.

ED

0,65
0,01

= 65

50
>5

Es wurden folgende Ergebnisse erhalten:

Verbindung Konzentration in % % der Ringe, bei
der Lösung denen die Ziliar-

bewegungsfiihigkeil
aufhörte

Verbindung A

b) Effekt auf die Ziliarbewegungsfähigkeit

Es wurde ein Versuch bezüglich des Effektes auf die Ziliarbewegungsfähigkeit mit Ratten durchgeführt.

Dieser Versuch verlief wie folgt: Eine Ratte wurde durch intraperitoneale Verabreichung von 0,25 ecm einer 6%igen Natriumpentobarbital-Lösung betäubt; darauf wurde ihr die Luftröhre entfernt und bei Zimmertemperatur in die Lösung einer physiologischen Flüssigkeit gelegt. Die Luftröhre wurde in 10 bis 14 Ringe zerschnitten, wobei die Schnitte quer durch die intercartilaginösen Zwischenräume gelegt wurden. Es wurden 8 bis 10 Ringe in eine Lösung der zu untersuchenden Verbindung gelegt; die übrigen Ringe dienten als Kontrolle. Die Ziliarbewegungsfähigilceit wurde mit einem Mikroskop (200fache Vergrößerung) senkrecht zu den Schnittflächen beobachtet. Dann wurde der Prozentsatz an Ringen, bei denen die gesamte Ziliarbewegungsfähigkeit nach 15 Minuten aufhörte, aufgezeichnet.

0,005
0,0025

25

50

Naphazolin 0,4
Toxiko-pharmakologische Indices:
0,65

• I) Verbindung A:

2) Naphazolin:

0,005

50
0,4

= 125

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden zur therapeutischen Verwendung gewöhnlich in Form eines pharmazeutischen Präparats, das als wesentlichen wirksamen Bestandteil mindestens eine Verbindung der allgemeinen Formel I, oder vorzugsweise ein pharmazeutisch verwendbares Säureadditionssalz von dieser, in Kombination mit einem pharmazeutischen Träger dafür umfaßt, verabreicht. Als Träger kann ein Verdünnungsmittel oder ein Aczneimittelträger der Art verwendet werden, wie er gewöhnlich bei der Herstellung von Medikamenten verwendet wird. Zu derartigen Verdünnungsmitteln oder Arzneimittelträgern zählen z. B. eine oder mehrere der folgenden Substanzen: destilliertes Wasser, Natriumchlorid, Benzethoniumchlorid, Kaliumphosphat, Dinatriumphosphat · 2H₂O und Kaliumchlorid.

Das Präparat kann derart verarbeitet werden, daß es für die gewünschte Art der Verabreichung, die auf intranasalem Wege erfolgen kann, geeignet ist. Zur klinischen Verwendung kann das Präparat vorteilhaft zu einer Dosierungseinheit verarbeitet werden, die der gewünschten Art der Verabreichung angepaßt ist, wie z. B. einer Lösung zur intranasalen Verabreichung.

Beispiel 1

2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-zl²-imidazolin-Hydrochlorid

a) Herstellung von 2-Äthyl-3-chlormethylbenzofuran

In einen 3-1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Eintauchthermometer und einem Tropftrichter ausgestattet war, wurden 100 g Trioxan (1,1 Mol) und 1,51 konzentrierte Salzsäure gegeben. Nach heftigem Rühren, um die Reaktionsmischung zu emulgieren, wurden 292 g (2 Mol) 2-Äthyl-benzofuran tropfenweise zugefügt, während die Temperatur zwischen 25 und 30⁰C gehalten wurde. Dieser Arbeitsgang dauerte etwa 45 Minuten, wonach das heftige Rühren 3,5 Std. fortgesetzt wurde. Der Inhalt des Kolbens wurde in ein 3-1-Abklärgefäß übergeführt, die organische Schicht abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit einer Gesamtmenge von 600 ml Petroläther (30-60⁰C) extrahiert. Die organischen Fraktionen wurden vereinigt, zwei- oder dreimal mit Wasser und dann mit einer wäßrigen Lösung von Bicarbonat gewaschen, bis die Lösung neutral wurde. Die Lösung wurde dann über

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert, das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und schließlich das zurückgebliebene 2-Äthyl-benzofuran unter Hochvakuum entfernt. Die Menge an rohem Rückstand an 2-Äthyl-3-chlormethyl-benzofuran, die man erhielt, betrug 345 g, was einer Ausbeute von 88,6% der Theorie entspricht. Der Siedepunkt lag bei 92 - 99° C bei 0,4 mm Hg unter leichter Zersetzung.

Auf ähnliche Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

2-n-Propyl-3-chlormethyl-benzofuran, Kp.90-98°C/0,15 mm Hg,

2-Isopropyl-3-chlormethyl-benzofuran, Kp. 97 -102°C/0,5 mm Hg,

2-n-Butyl-3-chlormethyl-benzofuran, Kp. 104- 124°C/0,25 mm Hg.

b) Herstellung von 2-Äthyl-3-cyanmethylbenzofuran

In einen 3-1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer, Tropftrichter und einem Eintauchthermometer ausgestattet war, wurden 115 g (1,77 Mol) gepulvertes Kaliumcyanid zusammen mit 8 g Kaliumiodid und 300 ml Dimethylformamid gegeben. Zu dieser Suspension wurden 344,2 g (1,77 Mol) 2-Äthyl-3-chlormethylbenzofuran in rohem Zustand unter Rühren mit einer solchen Geschwindigkeit, daß die Temperatur des Reaktionsmediums bei 50⁰C gehalten wurde, zugegeben. Das Rühren wurde 18 Stunden bei 20⁰C fortgesetzt, wonach 1,5 1 Eiswasser zugefügt wurden. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Phase dreimal mit 250 ml Benzol extrahiert. Die organischen Phasen wurden mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren wurde das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt und der Rückstand durch fraktionierte Destillation gereinigt. Man erhielt 201,9 g 2-Äthyl-3-cyanmethyl-benzofuran mit einem Siedepunkt bei 108-110⁰C bei 0,1 mm Hg. Ausbeute 61,6%. Das Produkt erstarrte und schmolz bei etwa 3O⁰C.

Auf ähnliche Weise erhielt man die folgenden Verbindungen:

2-n-Propyl"3-cyanmcthyl-bcnzofuran, Kp. 123-130°C/0,2mm Hg,

2-lsopropyl-3-cyanmcthyl-bcnzofuran, Kp. 104-107^oC/0,2mmHg₁

2-n-Butyl-3-cyanmcthyl-bcnzofurun, Kp. 135-l48°C/0,5mmllg.

c) Herstellung von Äthyl(2-äthylbcnzofuran-3-yl)-iminonccuit"Hydrochlorid

In einen 2-1· Drclhnlskolbcn, der mit einem Rührer, Eintauchthermometer und Gascinlcilungsrohr ausgestattet war, wurden 203,5 g (1,1 Mol) 2-Äthyl-3-cyanmcthyl-benzofurun mit 102 ml absolutem Äthanol und 420 ml wasserfreiem Äther gegeben. Die Lösung wurde uuf - 15⁰C abgekühlt, und trockenes Chlorwasserstoffgas wurde unter Rühren 6 Stunden cingcblascn. Wllhrcnd dieses Arbeitsganges wurde die Temperatur bei -5⁰C gehalten. Weitere 420 ml Äther wurden zugegeben, und die Lösung wurde 12 Stunden bei 2O⁰C stehengelassen. Das Äthyl(2'ttthyl-benzofuran>3-yl)-lml· «rteet jtflVHjtiit ©hlerWHii* .".usgcf tt.Ut-Ai-.au;« wwiuxk.. abzcntrlfugiert, mit Äther gewaschen und getrocknet. Auf diese Welse erhielt mun 279 5 g mit einem Schmelzpunkt bei etwa HO⁰C (Zersetzung), Ausbeute! 95%.
Durch dasselbe Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus der entsprechenden 2-Alkyl-3-cyanmethyl-benzofuran hergestellt:

Äthyl-(2-methylbenzofuran-3-yl)-iminoacclat-

Hydrochlorid.Fp.l18°C.
Äthyl-2-n-propylbenzofuran-3-yl)-

iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 14O⁰C.

Äthyl-(2-isopropylbenzofuran-3-yl)-

iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 175- 176° C.

Äthyl-(2-n-butylbenzofuran-3-yl)-iminoacetat-Hydrochlorid, Fp. 122- 124°C.

d)2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-4²-imidazolin-Hydrochlorid (Formel 1)

In einen 1-1-Dreihalskolben, der mit einem Rührer

ι _s und einem vertikalen Kühler ausgestattet war, wurden

75,5 g (0,282 Mol) Äthyl-(2-äthylbenzofuran-3-yl)-imi-

noacetat-Hydrochlorid mit 400 ml Äthanol gegeben.

Unter Rühren wurde eine Lösung von 16,9 g (0,282 Mol)

Äthylendiamin in 100 ml Äthanol zugefügt. Die Lösung wurde 1 Stunde bei 2O⁰C gerührt und dann 4 Stunden rückfließend erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter reduziertem Druck verdampft und der Rückstand durch

Verreiben mit wasserfreiem Äther zu einem Feststoff umgewandelt, zentrifugiert und aus Isopropylalkohol

_2S und dann aus Äthanol umkristallisiert. Auf diese Weise

erhielt man 44,8 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]- ^-imidazolin-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt bei 193-197° C. Ausbeute: 60%.

Durch dasselbe Verfahren wurden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden Äthyl-(2-alkylbenzofbJfuran-S-ylJ-iminoacetat-Hydrochloridcn hergestellt:

2-[(2-Methylbenzofuran-3-yl)-methyl]-4²-imidazolin-Hydrochlond, Fp. 275-278° C.
2-[(2-n-Propylbenzofuran-3-yl)-mcthyl]-

zP-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 171 - 173°C.
2-[(2-lsopropylbenzofuran-3-yl)-mcthyl]-d^J-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 208 - 21Γ C.
2-[(2-n-Butylbenzofuran-3-yl)-methyl]-
^-imidazolin-Hydrochlorid, Fp. 167 - 169"C.

Beispiel 2

2-[(2-Äthylbcnzofuran-3-yl)-methyl]-dMmidazolin

13,3 g 2-[(2-Äthylbcnzofuran-3-yl)-mclhyl]-/1^?-imiduzolin-llydrochlorid, do* auf dieselbe Weise, wie sie in Beispiel I beschrieben wurde, hergestellt wurde, wurde in 50 ml Wasser gelöst und die entstandene Lösung mit

mi 20 ml einer 10%igcn wäßrigen Lösung von Natriumhydroxyd alkalisch gemacht. Der Niederschlag, der sich bildete, wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und in Äther aufgenommen. Die so entstandene Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und det

Äther entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde durch Umkristallisieren aus einer Mischung von n-l lexun und Benzol gereinigt, Auf diese Welse erhielt man 10,26 g der freien Basc!2-[(2-Äthylbtinzofuran-3-yl)-mcthyl]-<!l¹· Imldnzolin mit einem Schmelzpunkt bei 118- 12O⁰C

do Ausbeute: 90%.

Die auf diese Welse entstandene freie Base wurde zi dem Oxalat-, Sulfat- und Hydrobromldsalz, wa.«

.. tmchfqlKcjjd.geschrieben wird, uing^wundHi ,

₍ Oxalat

2,28 g des 2-[(2-Äthylbenzofui'an-3-yl)-melhyl]-/4^}' Imldazolins wurden In einer geeigneten Menge ar wasserfreiem ÄthylUthcr gelöst, und die entstandene

700 B32/BC

Lösung wurde mit einer ätherischen Lösung von wasserfreier Oxalsäure angesäuert. Das Oxalatsalz, das ausgefallen war, wurde durch Zentrifugieren abgetrennt und durch Umkristallisieren aus Methylalkohol gereinigt. Auf diese Weise erhielt man 1,98 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-zl²-imidazolin-Oxalat mit einem Schmelzpunkt bei 230-233"C unter Zersetzung. Ausbeute: 62%.

Sulfat

2,28 g des Imidazolins als freie Base wurden in wasserfreiem Äthyläther gelöst, und die Lösung wurde mit einer ätherischen Lösung von konzentrierter Schwefelsäure angesäuert. Das entstandene rohe Sulfatsalz wurde durch Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, wobei man 2,3 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-<d²-imidazolin-Sulfat mit einem Schmelzpunkt bei 176 - 179°C erhielt. Ausbeute: 71 %.

Hydrobromid

2,28 g des Imidazolins als freie Base wurden in wasserfreiem Äthyläther gelöst, und die entstandene Lösung wurde dann durch Durchblasen von wasserfreiem Bromwasserstoff angesäuert. Das entstandene rohe Hydrobromidsalz wurde nach Umkristallisieren aus Isopropanol gereinigt, wobei man 1,70 g 2-[(2-Äthylbenzofuran-3-yl)-methyl]-/d²-imidazolin-Hydrobromid mit einem Schmelzpunkt bei 203-206^CC erhielt. Ausbeute: 55%.

Beispiel 3

Eine 0,0025%ige Lösung zur intranasalen Verabreichung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestundteil

2-[(2-Äthj'lbcn/oluran-3-yl)-mcthyl|- 2,5 mg

I --imida/olin-l lydrochlorid

Natriumchlorid	,O	750 mg
Kaliumchlorid	auf	100 mg
Benzethoniumchlorid	spiel 4	10 mg
Kalium phosphat	45 mg
Dinatriumphosphat · 211	0,6 mg
Destilliertes Wasser q.s..	100ml
Bei

Eine 0,005%ige Lösung zur intranasalen Verabreichung wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

lkshinilleil

2-[(2-Äthylberizofuran-3-yl)-methyl|- 5 mg I ■-imida/olin-llydrochlorid

Natriumchlorid 750 mg

Kaliumchlorid 100 mg

Iknzethoniumchlorid 10 mg

Kaliumphosphat 45 mg

Dinatriumphosphat· 21 IjO 0,6mg

Destilliertes Wasser q.s., auf K)OmI

Claims

Patentansprüche:

1.2-[(2-Alkylbenzofuran-3-yl) methyl]-Zl2-imidazoline der allgemeinen Formel 1

N —

CH,-C

(D