DE2459379A1

DE2459379A1 - Verfahren zur herstellung von alpha- acyloxyketonen und -aldehyden

Info

Publication number: DE2459379A1
Application number: DE19742459379
Authority: DE
Inventors: Roger Garrick Harrison
Original assignee: Lilly Industries Ltd
Current assignee: Lilly Industries Ltd
Priority date: 1973-12-17
Filing date: 1974-12-16
Publication date: 1975-06-19
Also published as: SE7415779L; AT334331B; DK655174A; JPS5093915A; FR2254551B1; RO69182A; HU170453B; DD115651A5; US3965157A; ES433019A1; ZA748012B; FR2254551A1; BE823425A; AR206908A1; GB1494191A; ATA1000174A; IL46251A0; BG23743A3; NL7416390A; PL94247B1

Description

Lilly Industries Limited

Henrietta House, Henrietta Place, London W.1., England

T 49 699

Verfahren zur Herstellung von cf-Acyloxyketonen und -aldehyden

Die Erfindung betrifft ein neues, verbessertes Verfahren zur Herstellung von tf-Acyloxyketonen und -aldehyden, die wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von pharmakologisch aktiven Oxazolderivaten sind.

In der von der gleichen Anmelderin am gleichen Tage mit dem Titel "Verfahren zur Herstellung von Oxazolderivaten" unter Beanspruchung der Priorität der britischen Provisional. Specification Nr. 58351/73 vom 17. Dezember 1973 eingereichten Patentanmeldung ist u.a. ein Verfahren zur Herstellung von pharmakologisch aktiven N,N-disubsti-

1 2

tuierten -Amino-4-R - substituierten -5R -substituierten Oxazolen beschrieben, bei dem eine Verbindung der Formel

R²-CH-C0R¹

I I

O-Acyl

mit Cyanamid oder einem monosubstituierten Cyanamid umgesetzt wird. Die Verbindungen der Formel I und die entsprechenden Hydroxyverbindungen sind zum Teil bekannt. Die bekannten Verfahren zu ihrer Herstellung sind jedoch sehr umständlich und arbeiten mit unbefriedigenden Ausbeuten., (lnd.Eng.Chem.39, 55, (1949) und Org.Synth.Coil. Band II, Seite 5.)·

Zweck der Erfindung ist es die Mängel der bekannten Verfahren zu vermeiden. Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde ein neues verbessertes Verfahren zur Herstellung

ORIGINAL INSPECTED

der Verbindungen der Formel I zu finden.

Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der oben ange-

1 2
gebenen allgemeinen Formel I, worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, eine C_1-*-Alkyl-, C_1-.-Hydroxyalkyl-, C^_-^-Cycloalkyl-, C-* g-Ac^yloxyalkyl-Gruppe
oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten, dadurch hergestellt, daß eine Verbindung, der allgemeinen Formel

IV

12
worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Quecksilber(II)ionen hydrolysiert wird, unter Bildung der gewünschten Verbindungen der Formel I.

Die Verbindung der Formel IV wird vorzugsweise hergestellt durch

(i) Umsetzung eines Aldehyds der Formel R CHO mit einem 2-Lithio-1,3-dithian der Formel

II

(ii) Acylieren der dabei erhaltenen Verbindung der .Formel

III

-unter Bildung der Verbindung der formel IV·

Bas in der Stufe (i) verwendete Lithiodithian der Formel II kann hergestellt werden durch Umsetzung des geeigneten 2-E -substituierten-1,3-Dithians mit einem AlJqrllithium, ■wie n-Butyllithium. Bie Umsetzung wird normalerweise bei niedriger !Temperatur-, beispielsweise bei —20 bis -40⁰C und in einem geeigneten lösungsmittel, wie 3?etrahydrofuran, Hexan oder einer Mischung davon, durchgeführt.. Bie Umsetzung ist in der Segel innerhalb von i bis 2 Stunden beendet.

In der Stufe (i) wird der Aldehyd der Formel ^fi2CH0 (gelost in einen lösungsmittel, wie tetrahydrofuran) langsam zu einer lösung des Üthiodithians bei einer Temperatur von -20 bis -40°C zugegeben, wobei die zuletzt genannte Verbindung vorzugsweise in situ in dem Sealktionsmedium vorliegt, in dem sie gebildet worden ist, und die temperatur wird über einen Zeitraum von i bis i6 Stunden auf Baum-•fcemperatur ansteigen gelassen.

Bie Stufe (ii) umfaßt eine konventionelle Acylierung der in der Stufe (i) erhaltenen Verbindung. Bas verwendete Acylierungsaittel ist für das erfindungsgemäße Verfahren nicht !kritisch, da bei der oben angegebenen vorgesehenen

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Verwendung der Verbindungen der Formel I die Acylfunktion während der nachfolgenden Umsetzung mit Cyanamid oder einem monosubstituierten Cyanamid eliminiert wird. Aus Bequemlichkeitsgründen wird als Acylierungsmittel in der Stufe (ii) normalerweise Essigsäureanhydrid verwendet, wobei die Acylierung in der Regel bei Umgebungstemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Pyridin, durchgeführt wird und sie ist innerhalb von etwa 16 Stunden beendet. Nach Beendigung der Umsetzung und nach Entfernung des Lösungsmittels und des überschüssigen Acylxerungsmittels erhält man die gewünschte Verbindung der Formel IV.

Wie oben angegeben, wird das dabei erhaltene Dithioacetal der Formel IV zu der gewünschten Verbindung der Formel I in Gegenwart von Quecksilber(II)ionen hydrolysiert. Es kann jede geeignete Quelle für Quecksilber(II)ionen verwendet werden, vorzugsweise wird jedoch Quecksilber(II)-chlorid verwendet.

Bei einer bevorzugten erfindungsgemäßen Hydrolyse wird eine Lösung der Verbindung der Formel IV in einem Lösungsmittel, wie Acetonitril, zu einer gerührten Suspension von Quecksilber(II)chlorid/Cadmiumcarbonat in Acetonitril/-Wasser zugegeben und die Mischung wird unter einer Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff, bis zu 36 Stunden lang bei 50 his 6O⁰O gerührt. Die dabei erhaltene Verbindung der Formel I kann durch Entfernen des Lösungsmittels, durch Extrahieren des "Rückstandes mit beispielsweise Benzol/Chloroform, durch Eindampfen des Extrakts und Destillieren des dabei erhaltenen Bückstandes isoliert werden.

Der oben verwendete Ausdruck "C^^ju-Alkyl-Gruppe" steht für eine unverzweigtkettige (geradkettige) oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl und

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t-Butyl. Die oben verwendeten Ausdrücke "C,._^-Hydroxyalkyl-Gruppe" und "C^g-Acyloxyalkyl-Gruppe¹¹ stehen für die oben genannten C ^^-Alkylgruppen, die durch eine Hydroxygruppe bzw. eine Acyloxygruppe substituiert sind. Unter einer "C, ^Q-Cycloalkyl-Gruppe" ist ein gesättigter Ring mit 3 bis 10 Ringkohlenstoffatomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cyclooctyl oder Adamantyl, zu verstehen. Der hier verwendete Ausdruck "gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe" steht für eine unsubstituierte oder durch eine oder mehrere Gruppen, wie Halogen, (Drifluormethyl, Methyl, Methoxy oder Nitro, substituierte Phenylgruppe.

Ί 2
R und R bedeuten vorzugsweise unabhängig voneinander Wasserstoff oder C^-Alkyl. Wenn jedoch R oder R² eine CL^Q-Cycloalkylgruppe bedeutet, enthält die Gycloalkylgruppe vorzugsweise 8 oder weniger Kohlenstoffatome.

Die erfindungsgemäße Reaktion ist besonders vorteilhaft,

ο
wenn R Wasserstoff bedeutet, da Verbindungen dieses Typi bisher besonders schwierig herzustellen waren.

Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, wenn R Wasserstoff oder C^^-Alkyl ist, sind bekannt. Alle anderen Verbindungen der oben angegebenen Formel I sind neu und bilden einen weiteren Gegentand der vorliegenden Erfindung.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein.

Beispiel 1

5 g 1,3-Dithian in 50 ¹Ql trockenem Tetrahydrofuran wurden während der Zugabe von 1 Äquivalent einer Lösung von n-Buty!lithium in Hexan auf -30°C gekühlt. Nach einer

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weiteren Stunde bei -30°C wurden 4,7 g Cyclohexylcarboxaldehyd in 10 ml Tetrahydrofuran langsam zugegeben· Die Temperatur wurde über einen Zeitraum von 2 Stunden auf 20°C ansteigen gelassen und dann wurde Wasser zugegeben und das Produkt wurde in Äther isoliert· Nach der Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum erhielt man ein öl, das in Äther/Petrolather (Kp. 40 bis 60⁰C) kristallisierte,, in einer Menge von 6,8 g entsprechend einer Ausbeute von 70 %, F. 64 bis 65°C. Analyse für Oj₁H₂₀S₂O

ber.i C 56,95 H 8,69 S 27,64 gef.: 57,1 8,9 27,35 %

6,8 g des dabei erhaltenen 2-Cyclohexyl-2~hydroxyacetaldehyddithians wurden unter Verwendung von überschüssigem Essigsäureanhydrid in Pyridin bei Umgebungstemperatur über einen Zeitraum von 16 Stunden in 2-Cyclohexyl-2-acetoxyacetaldehyddithian überführt. Nach der Entfernung des Lösungsmittels und des überschüssigen Reagens im Vakuum erhielt man ein öl, das in Form von weißen Prismen aus Petrolather (Kp. 40 bis 60⁰G) kristallisierte, in einer Menge von 6,7 g entsprechend einer Ausbeute von 85 %, F. 84 bis 85⁰C

Analyse für ^ci3^H22°2^S2

ber.: C 57,0 H 8,1 S 23,4 gef.: 57,1 7,8 23,1 %

6,0 g des 2-Cyclohexyl-2-acetoxyacetaldehyddithians in 300 ml Acetonitril wurden zu einer gerührten Suspension von 19,2 g Quecksilber(II)chlorid und 11,6 g Cadmiumcarbonat in 200 ml Acetonitril und 4 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde dann unter Stickstoff 36 Stunden lang bei 50 bis 60⁰C gerührt. Das Acetonitril wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mehrere Male mit Benzol und einmal mit Chloroform gewaschen. Nach dem Abdampfen

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des Lösungsmittels und nach der Destillation des Rückstandes erhielt man 3,9 g (Ausbeute 95 %) 2-Cyclohexyl-2-acetoxyacetaldehyd in Form eines farblosen Öls, Kp. 120°C (Luftbad)/O,5 mm.
Analyse für C^qH^O^
ber.: C 65,3 H 8,75
gef.: 65,2 8,7 %

Beispiel 2

26 g 2-Cyclohexyl-1,3-dithian in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden auf -30°C abgekühlt und es wurde 1 Äquivalent n-Butyllithium in Hexan zugegeben. Das Rühren wurde weitere 2 Stunden lang bei -30⁰C forgesetzt und dann wurden 4- g Paraf ormaldehyd in Portionen zugegeben. Die Lösung wurde weitere 13 Stunden lang gerührt, während die Temperatur auf 2O⁰C anstieg. Dann wurde Wasser zugegeben und das Produkt wurde in Äther isoliert. Nach dem Abdampf en des Lösungsmittels erhielt man 31 g eines farb-r losen Öls.

30 g des obigen Rohproduktes in 100 ml trockenem Pyridin wurden 13 Stunden lang bei Raumtemperatur mit Essigsäureanhydrid acetyliert. Nach der Entfernung des Lösungsmittels und des überschüssigen Reagens im Vakuum erhielt man 18,8 g eines Öls,, das bei 138 bis 141°C/1 mm destillierte.

18,5 g des dabei erhaltenen 2-Cyclohexyl-2-acetoxymethyl-1,3-dithians in 400 ml Acetonitril und 10 ml Wasser wurde zu einer Suspension von 38,4 g Quecksilber(II)chlörid und 23 g Cadmiumcarbonat in 200 ml Acetonitril zugegeben. Die Mischung wurde dann 30 Stunden lang unter Stickstoff bei 50°C erhitzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit Benzol und Chloroform gewaschen. Nach dem Eindampfen des Extrakts

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und der anschließenden Destillation bei 150⁰C (Luftbad)A 0,5 mm erhielt man 9,7 6 (Ausbeute 78 %) 2-Acetoxyacetylcyclohexan, F. 32 bis 34⁰C.

Analyse für C^H^O,

ber.: C 65,3 H 8,75

gef;: 65,0 8,85 %

Auf entsprechende Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

i-Acetoxy-2-butanon, Kp. 56 bis 58°C/2 mm i-Acetoxy-2-hexanon, Kp. 60 bis 65°C/1,5 mm (S¹. etwa 28

bis 30°C) i-Acetoxy^-methyl-^-butanon, Kp. 110⁰C (Luftbad)/5 mm.

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Claims

Pat entansprüche

Λ. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der
allgemeinen Formel

R²^CH-COR¹ (I)

O-Acyl

1 2

worin R und R unabhängig voneinander Wasserstoff,

eine 0.^-Alkyl-, C^ ^-Hydroxyalkyl-, C^Q-Cycloalkyl-, C;, g-Acyloxyalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel

(IV)

worin R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart von Quecksilber(II)ionen hydrolysiert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, 1 2

daß R und R unabhängig voneinander Wasserstoff, eine

, C₁ ^-Hydroxyalkyl-, C^g-Oycloalkyl-,
C, g-Acyloxyalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls sub
stituierte Phenylgruppe bedeuten.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und/oder 2, dadurch gekenn-

1 ' 2
zeichnet, daß R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine C^^-Alkylgruppe bedeuten·

- 10 -

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4. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Quelle für Quecksilber(II)ionen Quecksilber(II)chlorid verwendet wird.

5· . Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse unter einer Inertgasatmosphäre, vorzugsweise unter Stickstoff, durchgeführt wird.

6. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel Acetonitril verwendet wird.

7. Verfahren nach mindestens einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel IV verwendet wird, die durch Acylieren einer Verbindung der Formel

(III)

worin R und R die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, hergestellt worden ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß die zur Herstellung der Verbindung der Formel IV verwendete Verbindung der Formel III durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel R CHO mit einem 2-Lithio-1,3-dithian der Formel

- 11 R¹

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·■·

worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, hergestellt worden ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel I

2 1

hergestellt wird, in der R Wasserstoff und R eine C_1-^-Hydroxyalkyl-, C_5-10-Cy el ο alkyl-, C^g-Acyloxyalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte

ρ
Phenylgruppe oder R eine CL_»-Alkyl-, C, Λ-Hydroxyalkyl-, C, ^-Cycloalkyl-, C,_g-Acyloxyalkyl-r oder eine gegebenenfalls substiuierte Phenylgruppe und R¹ Wasserstoff, eine C_1-^-Alkyl-, C_1-^-Hydroxyalkyl-, C,_^Q-Cycloalkyl-, C,_g-Acyloxyalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substüuierte Phenylgruppe bedeuten.

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fiO. Verbindungen der allgemeinen Formel

R²-CH-COR¹
I
O-Acyl

2 1

worin R Wasserstoff und R eine C,.A-Hydroxyalkyl-, C* ,.Q-Cycloalkyl-, C^g-Acyloxyalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe oder

2
R eine C, »-Alkyl-, C* r-Hydroxyalkyl-, ^c^_<q~ Cycloalkyl-, C, ^-Acyloxyalkyl- oder eine gegebenen-

1 falls substituierte Phenylgruppe und R Wasserstoff,

eine C. A-Alkyl~, C, ^-Hydroxyalkyl-, C,__₁₀-Cycloalkyl-, C,__g-Acyloxyalkyl-Gruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeuten.

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