DE2542791C2

DE2542791C2 - N,N'-Disubstituierte Naphthylacetamidine

Info

Publication number: DE2542791C2
Application number: DE2542791A
Authority: DE
Inventors: James Ray Midland Mich. McCarthy jun.
Original assignee: Dow Chemical Co
Current assignee: Dow Chemical Co
Priority date: 1974-10-02
Filing date: 1975-09-25
Publication date: 1984-11-08
Also published as: CH615153A5; ES456605A1; NL184000B; FR2286644A1; US3903163A; CA1055960A; DK154643B; IE42754L; DK430475A; DK154643C; AU8518775A; IE42754B1; FR2286644B1; DK289188D0; DE2542791A1; DK289188A; DK159266B; BE834079A; LU73484A1; JPS5817457B2

Description

Die Erfindung betrifft substituierte Amidine der allgemeinen Formel 1

N-R'

^ ^ /CH₂-C

311

NHR" (I)

worin R' und R" jeweils einen Alkylrest mit I bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze, ein Verfahren zu Ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.

Diese Verbindungen werden entweder durch ein Verfahren hergestellt, bei dem ein Naphthylacetamid der allgemeinen Formel II

⁴⁽¹ ,CH₂CONHR'

45

nacheinander mit einem Trlalkyloxonlum-telrafluoroboral und einem Monoalkylamln mit I bis 3 Kohlenstoffatomen umgesetzt wird, oder durch das erflndungsgcmäße Verfahren, bei dem man bei 130 bis 180" C und 14,7 b's 29,4 bar 2-Naphthylacetonltrll mit einem Alkylamln der allgemeinen Formel R¹NH₂ und einem Alkylammonlumlon der allgemeinen Formel R"NH? umsetzt, wobei R' und R" die oben genannte Bedeutung besitzen und

so das Alkylammonlumlon als Alkylammonlumsalz In einer mindestens aquimolaren Menge, bezogen auf das eingesetzte 2-Naphthylacetonllrll, und das Alkylamln In einem mindestens lOfachen molaren Überschuß, bezogen auf die Menge des 2-Naphthylacetonltrlls, eingesetzt wird

Die Verbindungen gemäß der Erfindung sind bei gewöhnlichen Temperaturen kristalline Feststoffe und In unterschiedlichem Maße In üblichen Lösungsmitteln, wie Wasser, Alkohole, Äther, Benzol oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, löslich, Die freien Basen sind Im allgemeinen In Wasser weniger löslich als die entsprechenden Salze, Insbesondere unter alkalischen Bedingungen, wahrend die pharmazeutisch verwendbaren Salze Im allgemeinen eine mäßige bis gute Löslichkeit In Wasser und Alkoholen besitzen.

Die Verbindungen werden üblicherweise als »substituierte Amidine« bezeichnet. Wenn R' und R" ungleich fin sind, tritt an der Amldlngruppc Tautomcrlc auf, z. B.

/NR' ,NUR'

(.5 ^NIIR" ^NNR"

und die Verbindung wird Im allgemeinen als Taulomcrcngcmlsch erhalten. Solche Tautomcrcngcmlschc sind, wie unten beschrieben, nützlich: sie werden Im folgenden jedoch nur durch Nennung einer der taulomcren

Formen bezeichnet. Verbindungen, In denen R' und R" gleich sind, werden Im allgemeinen bevorzugt. Der Ausdruck »pharmazeutisch verwendbares Salz« wird hler in bezug auf Salze eines substituierten Amldlns verwendet, die in solchen Dosen absolut nlcht-toxlsch sind, die mit einer guten pharmakologlEchen Aktivität einhergehen. Solche pharmazeutisch verwendbare Salze umfassen auch nicht-toxische Säure-Addltlonssalze, die durch Addition von anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoff-, Schwefel- oder Phosphorsäure, oder durch Addition organischer Sauren, wie Essig-, Bernstein-, Malon-, MaIeIn-, Wein- oder Zitronensäure oder mit organischen Sulfonsäuren, wie Melhylsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, entstehen.

Die substituierten Amidine gemäß der Erfindung wurden bei der Behandlung von Versuchstieren zur Untersuchung der Auswirkungen von Medikamenten auf das Zentralnervensystem eingesetzt, und es wurde überraschenderweise gefunden, daß die Verbindungen besonders als Antidepressiva, Sedative und zur Bekämpfung von Angstzuständen geeignet sind. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen ausgezeichnete antldepresslve und sedative Aktivitäten.

Die substituierten Amidine gemäß der Erfindung können durch Umsetzung des entsprechenden Naphthylacetamlds mit einem Trialkyloxonlum tetrafluoroborat zum entsprechenden N-alkylsubstltulerten Arylnitrllium-fluoroborat und nachfolgende Reaktion des N-alkylsubstltulertcn Arylnltrlllum-fluoroborats mit einem primären Alkylamln hergestellt werden.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise In Gegenwart eines Inerten organischen Lösungsmittels, wie Methylenchlorid oder Nltromethan, durchgeführt.

Bei der Darstellung des Fluoroborat-Zwlschenproduktes läuft die Reaktion ab, wenn das als Ausgangsmaterial verwendete Acetamid und das Trlalkyloxonium-tetrafluoroborat In Gegenwart eines wasserfreien organischen flüssigen Reaktionsmediums miteinander in Berührung gebracht und vermischt werden. Das Mischen wird in trockenen Reaktionsgefäßen unter Schutzgas ausgeführt. Die Reaktion läuft bei Temperaturen von 0° C bis zum Sieden unter Rückfluß ab und wird vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 25 und 50° C ausgeführt. Die Reaktanten können in unterschiedlichen Mengenverhältnissen eingesetzt werden. Vorzugsweise werden jedoch 1 bis 3 Mol des Trialkyloxonium-tetrafluoroborats pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Nltr'ls oder Acetamlds verwendet. Die Reaktion Ist im allgemeinen nach 12 bis 72 Stunden, abhängig von der angewandten Temperatur, beendet. Das als Zwischenprodukt entstehende Salz kann durch Abdampfen des Reaktionsmediums Isoliert werden, sofern dies gewünscht wird, oder es kann mit dem primären Alkylamln ohne Isolierung umgesetzt werden. Vorzugswelse wird das Tetrafluoroborat-Zwtschcnprodukt nicht aus der Reaktionsmischung abgetrennt, sondern direkt mit einem primären Alkylamln zu einem substituierten AmIdIn umgesetzt.

Die Reaktion des als Zwischenprodukt entstehenden Tctrafluoroborals mit dem primären Alkylamln läuft ab, wenn die Reaktanten In Gegenwart eines Inerten organischen flüssigen Reaktionsmediums, wie Nltromethan oder Melhylenchlorid, In Berührung gebracht und miteinander vermischt werden. Die Reaktion läuft bei Temperaturen zwischen -70 und 30" C ab. Die genauen Mengenverhältnisse der Reaktanten können unterschiedlich gewählt werden; die Reaktanien werden jedoch bei der Reaktion In äqulmolarem Verhältnis umgesetzt und die Verwendung der Reaktanten In diesem Verhältnis oder mit einem Überschuß an primärem Alkylamln wird bevorzugt. Die Reaktion Ist Im allgemeinen In 1 bis 1? Stunden beendet. Das Produkt kann durch Abdampfen unter vermindertem Druck <jnd nachfolgendes Zusetzen von wäßrigem Alkali zur Neutralisation gegebenenfalls zurückbleibenden Tctrafluoroborats und nachfolgende Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, wie Esslgesler, abgetrennt werden. Das Produkt kann aber auch direkt In Form des Tetrafluoroborats durch Abdampfen des Reaktionsmediums und Waschen mit Wasser isoliert werden. Das Produkt kann durch übliche Verfahren gereinigt werden, z. B. durch Waschen, Umkrlslalllsatlon, Extraktion oder Behandlung mit einem lonenaustauscherharz. Das als freie Base vorliegende Endprodukt kann außerdem durch Überführung In ein pharmazeutisch verwendbares Salz und weitere Reinigung des Salzes gereinigt werden. Wenn das Produkt als Tetrafluoroborat erhalten wird, kann es neutralisiert und In die freie Base übergeführt werden, die gereinigt oder In ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden kann.

Das vorstehend beschriebene Vorgehen weist verschiedene Nachtelle auf. Es erfordert ein 2-Stufen-Verfahren; es erfordert teures und In gewisser Welse esoterisches Ausgangsmaterlal, nämlich das Trialkyloxonlum-tetrafluoroborat, und die Reaktion muß unter wasserfreien Bedingungen und unter Schutzgas durchgeführt werden. Außerdem hat sich herausgestellt, daß die Ausbeuten an Endprodukten unerwünscht niedrig sind, etwa im Bereich von 30 bis 40%.

Demgegenüber wird gemäß der Erfindung ein neues 1-Stufen-Verfahren zur Herstellung der Amidine geschaffen, bei dem vergleichsweise billige Ausgangsmaterialien eingesetzt werden können und durch welches das Endprodukt In einer gewünschten Beschaffenheit und In guten Ausbeuten und, ohne daß die Verwendung eines Schutzgases erforderlich wäre, hergestellt werden kann.

Gemäß dem neuen, crflndungsgemäßen Verfuhren werden die Ν,Ν'-dl-substltulerten 2-Naphthylacetamldlne durch direkte Umsetzung von 2-Naphlhylacelonltrll mit dem entsprechenden primären Amin und dem entsprechenden primären Ammoniumion entsprechend dem folgenden Rcaktlonsschema umgesetzt.

CU,- Cs=

R¹NH,

Λ"

!—C

;NR'

NHR'
HA

wobei R¹ und R" jeweils die eingangs genannte Bedeutung besitzen und A ein Anion darstellt. Die Struktur des Teiles des Produktes, der In den oben wiedergegebenen Formein funktionell das Anildlnsalz wiedergibt, kann

ebenso In folgender Welse formuliert werden:
/.NHR'

ν- Λ

ΝΛ

^VNHR"

Die Reaktion läuft ab, wenn die Reaktanten bei einer Temperatur zwischen 130 und 180° C und unter erhöh- ' tem Druck miteinander lr. Berührung gebracht und vermischt werden. Gemäß einem geeigneten Verfahren wird

to das primäre Ammoniumion durch ein primäres Ammoniumsalz geliefert, dessen Anion (A in der oben stehenden Formel) sich gegenüber den übrigen Reaktanten inert verhält. Geeignete Anlonen sind anorganische Anlonen wie Chlorid. Bromld, Jodld, Fluorld, Sulfat oder Carbonat und organische Anlonen wie Toluolsulfonat, Acetat oder Formiat. Vorzugswelse 1st das Anion ein pharmazeutisch verwendbares Halogenid wie Chlorid oder Bromld.

Die Mengenverhältnisse der eingesetzten Reaktanten können In beträchtlichem Maße variiert werden; es ist jedoch kritisch, einen Überschuß an Alkylamln zu verwenden. Von dem das Alkylammoniumlon liefernde Alkylamln-Salz wird mindestens 1 Mol pro Mol des als Ausgangsmaterial verwendeten Nltrlls eingesetzt, damit das Anion In für das Vorliegen des Produktes als Salz ausreichender Menge vorhanden 1st. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse erzielt, wenn pro Mol Nltrli 1 bis 10 Mol Alkylamln-Salz bzw. 20 bis 40 Mol Alkylamin in Form der freien Base verwendet werden. Ein niedriges Alkanol und ein Überschuß an Alkylamln können als Reaktionsmedium verwendet werden; die eingesetzten Mengen sind nach oben jedoch durch Faktoren begrenzt wie die praktische Durchführbarkelt des Abtrennens des Produktes vom Reaktionsmedium, die erhöhte Reaktionszeit und der Energiebedarf, da ja der Überschuß an Reakilonsmcdlum erhöht wird.
Bei einem geeigneten Verfahren werden 20 bis 40 Mol Alkylamln, 1 bis 10 Mol Alkylamln-Salz und 20 bis 100 Mol eines niedrigen Alkanols mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Mol Nltrli eingesetzt. Die Ausgangsmaterialien werden In einem abgeschlossenen Reakllonsgciaß, wie etwa einem Autoklaven, miteinander vermischt und bei einer Temperatur von 130 bis 180° C und einem Druck von 14,7 bis 29,4 bar gehalten, bis die Reaktion vollständig abgelaufen Ist, was Im allgemeinen nach 12 bis 20 Stunden der Fall Ist. Vorzugsweise wird während dieses Vorgehens unter wasserfreien Bedingungen gearbeitet. Das Produkt kann durch übliche Verfahren abgetrennt werden, wie z. B. durch Abdampfen oder Destillation, um einen Überschuß an Reaktionsmcdlum und niedrigsiedende Ausgangsmaterialien zu entfernen. Es kann In üblicher Weise gereinigt werden, so z. B. durch Waschen Im Rahmen einer FIOsslg-Flüsslg-Extrakllon oder durch Umkrlstalllsallon, und es kann In geeigneter Welse In die freie Base übergeführt werden. In dieser Form gereinigt und dann zur weiteren Reinigung In ein pharmazeutisch verwendbares Salz übergeführt werden.

Die pharmazeutisch verwendbaren Salze der In Form der freien Basen vorliegenden substituierten Amidine können hergestellt werden. Indem die freie Base in der gerade ausreichenden Menge eines Alkohols, Äther oder Chloroform gelöst und eine alkoholische Lösung einer Säure zugefügt wird, wie z. B. Salz-, Bromwasserstoff-, Malon-, Malein-, p-Toluolsulfon- oder Bernsteinsäure, bis das entsprechende Salz vollständig ausgefällt Ist. Das Salz kann welter durch Umkrlstalllsallon gereinigt werden oder In die entsprechende freie Base übergeführt werden.

Das substituierte AmIdIn In Form der freien Base kann durch Neutralisation des Salzes In einer wäßrigen Base hergestellt werden. Das Salz wird mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxid In wäßriger Lösung, einem Überschuß an wäßriger Natrlumcarbonallösung oder mit einer ähnlichen Base vermischt, wonach die freie Base durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel abgetrennt werden kann. Das Lösungsmittel kann In üblicher Welse entfernt werden, etwa durch Abdampfen oder Destillation. Das Produkt kann, wiederum in üblicher Weise, z. B. durch Waschen oder Umkrlstalllsallon, gereinigt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Vor der Durchführung der Reaktion werden die zu verwendenden gläsernen Rcaktlonsgefäße bei 12S⁰C getrocknet; dann werden 19,9 g (0,1 Mol) N-Methyl-2-naphlhylacetamld In einem Gemisch aus ISOmI Mcthylenchlorld und 19 g (0,1 Mol) Trläthyloxonlum-tctrafluoroboral suspendiert. Das Rcaktlonsgcmlsch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend In einem Accion/Trockcneis-Bad gekühlt, wobei 10 g (0,33 Mol) Monomethylamin zugegeben werden. Das Gemisch wird dann weitere 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Während des ganzen i'.ufügens und Mlschcns der Reaktanten wird das Reakllonsgcmlsch unter einer Schutzgas-Atmosphäre aus trockenem Stickstoff gehalten. Das Reaktlonsgcmlsch wird dann unter Vakuum eingeengt. In Wasser suspendiert, durch Zugabc von kalter wäßriger 20%-Natrlumhydroxld-Lösung stark alkalisch gemacht und mit Esslgestcr extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewasehen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Ein Überschuß an trockenem gasförmigem Chlorwasserstoff wird In das Gemisch eingeleitet, und das entstehende Gemisch wird abflltrlcrt. Das Produkt wird als fester Filterkuchen erhalten und aus Isopropanol umkrlslalllslert. Das N,N'-ßlmc(hyl-2-naphthylacctamldln-hydrochlorkl wird In einer Ausbeute von 9 μ, entsprechend 36,5".., he/ogen aul das als Ausgangsmaterlal verwendcle Acetamid, erhalten. Schmelzpunkt: 22.1,5 bis 224,5" C.

Analyse:

berechnet: C 67,59 Il 6,89 N 11,26

gefunden: 67,37 7.14 11,24

Nach weiterem zweimaligem Umkristallisieren aus lsopropanol wurden folgende Analysenwerte gefunden: i

C 67,12 11 6,97 N 11,16

IK- und NMR-Spektren bestätigen die angegebene Struktur. 5 ,

B c I s ρ I e 1 2

Zu einer Lösung von 36 g (1,15 Mol) wasserfreiem Methylamin In 100 ml absol. Methanol werden 8,35 g (0,05 Mol) 2-Naphthylacetonltrll und 6,75 g (0,1 Mol) Methylamln-hydrochlorld hinzugefügt. Das entstehende m Gemisch wird In einem 300-ml-Bombcngel'aß erhitzt und 15 Stunden bei einer Temperatur von 140° C gehalten. V;\

Der Druck Im Bombengefäß beträgt während dieser Reaktionszeit etwa 21 bar. Man laßt das Gemisch auf U

Raumtemperatur abkühlen, entspannt auf Normaldruck und engt unter Vakuum bis zur Trockne ein. Der Rück- fi

stand wird !rs einem Gemisch aus 100 ml Chloroform und 100 ml kalter (0⁰C) wäßriger 10-%-NaOH-Lösung jf'

aufgenommen. Die organische Phase wird dreimal mit 100 ml einer wäßrigen Kochsalzlösung gewaschen, über 15 f|

wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird In der j|'

gerade ausreichenden Menge Chloroform aufgenommen, und eine ätherische Chlorwasserstoff-Lösung wird fj

hinzugefügt, worauf das Produkt In Form des Hydrochloride ausfallt. Das Gemisch wird abfiltriert und der als $

Filterkuchen anfallende Rückstand wird unter Vakuum bei Raumtemperatur getrocknet. Es werden 8,9 g N,N'- ;.,

Olmethyl^-naphthylacetamidln-hydrochlorld erhalten, entsprechend 68%, bezogen auf das als Ausgangsmaterial 20 *:

verwendete Nltrll. Schmelzpunkt: 216,5 bis 222" C. Nach Umkrlstalllsalion aus Wasser werden Plättchen erhalten, die Hydrat-Wasser zu enthalten scheinen und bei 219 bis 224" C schmelzen. Umkrlstalllsatlon aus lsopropanol ergibt weiße Kristalle, die bei 223,5 bis 224,5° C schmelzen.

Nach einem ähnlichen Verfahren können die folgenden erflndungsgcmäßen Verbindungen hergestellt werden:

N^'-Dläthyl^-naphlhylacctamldln-hydroehlorld, N^'-Dllsopropyl^-naphthylacetamldln-hydrochlorld. Die substituierten Amidine gemäß der Erfindung sind pharmakologlsch aktiv und lindern Depressionen des Zentralnervensystems sowie Angstzustände und nervliche Erregung. Sie können daher Säugetieren zur Linderung von Depressionen des Zentralnervensystems oder von Angstzusländen In üblicher Welse verabreicht werden, so z. B. oral, lntraperltoneal. durch Intramuskuläre oder Intravenöse Injektion. Ein besonderer Vorteil der Erfindung besteht darin, daß sie geringe oder überhaupt keine Auswirkungen auf das kardiovaskuläre System und eine ⁱⁿ _t

geringe oder überhaupt keine antlchollnerglsche Aktivität bei Dosierungen besitzen, die mit einer guten Wirksamkeit auf das Zentral nervensystem einhergehen. Die Verbindungen können mit üblichen pharmazeutischen Zusätzen In eine Form gebracht werden, die die Verabreichung erleichtert. Wie die meisten bekannten pharmakologisch aktiven Verbindungen sind die substituierten Amidine etwas verschieden aktiv, und die bei einer gegebenen Situation anzuwendende Menge der Verbindung hängt von verschiedenen Faktoren ab, z. B. von der bestimmten Verbindung oder dem bestimmten pharmazeutisch verwendbaren Salz, dem Gang der Verabreichung, von dem behandelten Tier oder der verwendeten Form.

Bei repräsentativen Versuchen wurde gefunden, daß N,N'-Dlmethyl-2-naphthylaceiamidln-hydrochlorld Mäuse gegen Depressionen des Zentralnervensystems und gegen Ptosen schützt, die durch intraperltoneale Injektion von Reserpin In einer Dosis von 2,5 mg Reserpin pro kg Körpergewicht hervorgerufen wurden. Es 4t> wurde: überraschenderweise gefunden, daß die Versuchsverbindung eine ED₅O von 12,6 mg/kg bei Intraperitonealer Applikation besitzt, die damit Vt der LD₅₁, bei intraperltonealer Applikation und etwa '/«, der LD50 bei oraler Applikation beträgt. Die ED₅₁, derselben Verbindung beträgt bei oraler Applikation (bei demselben Versuch an Mäusen) 17,1 mg/kg. Außerdem wurde gefunden, daß die Verbindung bei Mäusen, die In kleinen Käfigen zusammengepfercht waren und 20 mg/kg Yohlmbln-hydrochlorid subkutan verabreicht bekommen hatten, Hyperaktlvltät, Kampf und Tod potenziert. Bei diesen Versuchen wurde die Testverbindung 30 min vor der Verabreichung des Yohlmblns intrapcritoneal injiziert, und es wurde gefunden, daß die Lethalität mit einer ED₅₀ von 0,8 mg/kg potenziert wird, was eine starke antidepressive Wirksamkeit anzeigt.

Bei anderen Versuchen wurde mit derselben Teslverblndung die Wirkung auf das Verhalten von Mäusen bestimmt, die daran gewöhnt waren, einem leichten elektrischen Schlag, der durch den Käfigboden geschickt 5(> wurde, durch einen Sprung auf eine Isolierte Bodcnfläche zu entgehen. Es wurde gefunden, daß die intraperltoneale Verabreichung von 10, 21,5 und 46 mg/kg der Testverbindung keine signifikante Auswirkung auf das angelernte, den elektrischen Schlag zu vermelden suchende Verhalten hat. Bei einem ähnlichen Versuch wurde die beruhigende oder angstlösende Aktivität bestimmt, wobei zwei Mäuse in einem kleinen Glaskäfig vereint und einem leichten elektrischen Schlag durch den Käfigboden ausgesetzt wurden. Unbehandelte Mäuse zeigen dabei Aggressionsverhalten und kämpfen. Es wurde gefunden, daß die Testverbindung N,N'-Dimethyl-2-naphthylacetamidin-hydrochlorid die durch den elektrischen Schlag hervorgerufene Aggression unterdrückt, wenn sie 30 mlln vor dem Versuch verabreicht wird; die ED₅₁₁ betrug dabei 12,6 mg/kg bei Intraperltonealer Applikation.

Claims

Patentanspruch;;:

1. Ν,Ν'-Dlsubstltulerte Naphthylacetamldlne der allgemeinen Formel I

N-R'

H)

worin R' und R" jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie deren pharmazeutisch verwendbare Salze.

2. Verfahren zur Herstellung von substituierten Amidine« gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei 130 bis 18O⁰C und bei 14,7 bis 29,4 bar 2-Naphthylacelonltrll mit einem Alkylamln der allge-

meinen Formel RT^JH₂ und einem Alkylammonlumlon der allgemeinen Formel R"NH? umsetzt, wobei R' und R" die In Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzen, und das Alkylammonlumlon als Alkylammoniumsalz in einer mindestens aquimolaren Menge, bezogen auf das eingesetzte 2-Naphthylacetonltrll, und das Alkylamln In einem mindestens lOfachcn molaren Überschuß, bezogen auf die Menge des 2-Naphthylacelonltiils, eingesetzt wird.

2" 3. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäß Anspruch 1 als Wirkstoff.