FI112077B - Uusi kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus - Google Patents

Uusi kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus Download PDF

Info

Publication number
FI112077B
FI112077B FI990922A FI990922A FI112077B FI 112077 B FI112077 B FI 112077B FI 990922 A FI990922 A FI 990922A FI 990922 A FI990922 A FI 990922A FI 112077 B FI112077 B FI 112077B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
paroxetine
solution
paroxetine methanesulfonate
methanesulfonate
crystalline
Prior art date
Application number
FI990922A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI990922A (fi
FI990922A0 (fi
Inventor
Neal Ward
Andrew Simon Craig
Deirdre O'keeffe
Alan David Jones
Original Assignee
Smithkline Beecham Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27269380&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI112077(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GBGB9814316.7A external-priority patent/GB9814316D0/en
Priority claimed from GBGB9821732.6A external-priority patent/GB9821732D0/en
Priority claimed from GBGB9902935.7A external-priority patent/GB9902935D0/en
Application filed by Smithkline Beecham Plc filed Critical Smithkline Beecham Plc
Publication of FI990922A0 publication Critical patent/FI990922A0/fi
Publication of FI990922A publication Critical patent/FI990922A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI112077B publication Critical patent/FI112077B/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4525—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

112077
Uusi kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus Tämä keksintö koskee uutta kiteistä paroksetiinimetaanisulfonaattia ja sitä sisältäviä farmaseuttisia koostumuksia. Nämä ovat käyttökelpoisia 5 hoidettaessa lääketieteellisiä häiriöitä.
Farmaseuttisia tuotteita, joilla on masennuksen vastaisia ja Parkinsonin taudin vastaisia ominaisuuksia, kuvataan julkaisuissa US-A-3 912 743 ja US-A-4 007 196. Erityisen tärkeä yhdiste esitettyjen joukossa on paroksetiini, 4-(4,-fluorifenyyli)-3-(3,,4'-metyleenidioksifenoksimetyyli)piperi-10 diinin (-)trans-isomeeri. Tätä yhdistettä käytetään terapiassa vetykloridisuolana muun muassa masennuksen, obsessiivisen pakottavan sairauden (OCD) ja paniikin hoitamiseksi ja ehkäisemiseksi.
Olemme nyt yllättäen löytäneet paroksetiinin uuden suolan, jota voidaan käyttää vaihtoehtona nykyisin markkinoidulle vetykloridille, tai 15 välituotteena vetykloridin valmistuksessa.
Tämän keksinnön mukaan tarjotaan paroksetiinimetaanisulfonaatti uutena yhdisteenä.
Keksinnön kohteena on kiteisessä muodossa oleva paroksetiinimetaanisulfonaatti, jolla on muun muassa seuraavat tunnusomaiset IR-piikit: .... 20 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 ja 539 ± 4 cm'1; ja/tai .* ; seuraavat tunnusomaiset XRD-piikit: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 ja 31,6 ± '·’* 0,2 astetta 2 theta.
• · · :...: Tämän keksinnön mukainen uusi suola on kiteisessä muodossa.
• · · : 25 Paroksetiinimetaanisulfonaattisuola voidaan saada solvaattina; mikä tahansa tällainen solvaatti muodostaa tämän keksinnön lisänäkökohdan.
Paroksetiinimetaanisulfonaatti voidaan valmistaa saostamalla paroksetiinimetaanisulfonaatti liuoksesta, sumutuskuivaamalla tai pakas- .··. tuskuivaamalla paroksetiinimetaanisulfonaatin liuos, haihduttamalla parokse- 30 tiinimetaanisulfonaatin liuos lasimaiseksi aineeksi tai tyhjökuivaamalla :.i.: paroksetiinimetaanisulfonaatin öljyt, tai jähmettämällä paroksetiini- • * · metaanisulfonaatin sulat aineet.
Edullisesti kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti valmistetaan kiteyttämällä tai uudelleenkiteyttämällä paroksetiinimetaanisulfonaatin liuok-35 sesta, ja erityisesti kaupallisessa mittakaavassa toistettavalla tavalla.
2 Ί12077
Paroksetiinimetaanisulfonaatti voidaan valmistaa edeltäjämetaani-sulfonaattisuolan kemiallisella modifioinnilla. Sopivia edeltäjiä ovat ne, jotka voidaan muuttaa metaanisulfonaattisuolaksi hydrauksella. Esimerkiksi parok-setiinimetaanisulfonaatin N-bentsyylijohdannainen sopivassa liuottimessa (ku-5 ten C^-alkanolissa) voidaan hydrata käyttäen katalyyttiä, kuten palladiumia puuhiilellä, jolloin muodostuu paroksetiinimetaanisulfonaatin liuos.
Vaihtoehtoisesti paroksetiinimetaanisulfonaatti voidaan valmistaa käsittelemällä paroksetiinin vapaata emästä tai sen labiilia johdannaista me-taanisulfonihapolla tai sen labiililla johdannaisella. Esimerkiksi paroksetiinime-10 taanisulfonaatti voidaan valmistaa saattamalla stoikiometriset määrät happoa ja paroksetiiniemästä kosketuksiin, vaihtoehtoisesti voidaan käyttää ylimäärää happoa. Edullisesti emäs on liuoksessa ja metaanisulfonihappoa käytetään kiinteänä aineena, nesteenä tai liuoksena, esimerkiksi vedessä, eettereissä tai alemmissa alkoholeissa, kuten metanolissa, etanolissa ja propan-2-olissa, tai 15 liuottimien seoksessa. Lähtöaineena ei ole tarvetta käyttää paroksetiiniemäk-sen puhdasta muotoa metaanisulfonaattisuolan valmistuksessa.
Termiä "sen labiili johdannainen" käytetään tässä viittauksella pa-roksetiiniin, joka viittaa paroksetiinijohdannaisiin, jotka reaktio-olosuhteissa metaanisulfonihapon tai sen labiilin johdannaisen kanssa muodostavat parok-20 setiinimetaanisulfonaattisuolan. Tällaisiin labiileihin johdannaisiin kuuluvat il-man rajoitusta paroksetiinin suola orgaanisen hapon kanssa, erityisesti hap- » · .·. : pojen kanssa, jotka ovat heikompia kuin metaanisulfonihappo, tai paroksetiinin labiilit N-suojatut muodot esim. N-trimetyylisilyyli tai N-tert-butyylioksikarbo- ,··.# nyyli. Esimerkkejä tällaisista paroksetiinin suoloista, erityisesti heikompien !!! 25 happojen kanssa, ovat paroksetiinin suolat orgaanisten karboksyylihappojen kanssa, jotka voivat olla tyydyttyneitä tai tyydyttymättömiä C^^-mono-, di- tai '·’ trikarboksyylihappoja tai hydroksisubstituoituja tällaisia karboksyylihappoja, kuten viinihappo, ja erityisesti etikkahappo, tai maleiinihappo. Tällaisten suo- i V lojen polymorfisia muotoja, esim. paroksetiinimaleaattimuotoa A tai B, voidaan 30 käyttää. Toisen paroksetiinisuolan käyttö lähtöaineena on sopivaa kiteisen . suolan valmistamiseksi tai, jos käytetään haihtuvaa happoa, kuten etikkahap- • * · ,···, poa, ei-kiteisten suolojen valmistamiseksi menetelmillä, jotka käsittävät haih- • t ’! ‘ dutuksen (kuten pakastuskuivaus ja sumutuskuivaus).
v : Viittauksella metaanisulfonihappoon termi "sen labiili johdannainen" * “·"· 35 viittaa metaanisulfonihapon johdannaisiin, jotka reaktio-olosuhteissa parokse tiinin tai sen labiilin johdannaisen kanssa muodostavat paroksetiinimetaani- 3 112077 sulfonaattisuolan. Tällaisiin labiileihin johdannaisiin kuuluvat ilman rajoitusta sen suolat, erityisesti liukoiset suolat, esim. sen ammonium- tai amiinisuola (esim. etyyliamiini tai dietyyliamiini) tai immobilisoidut amiinisuolat, esim. hartsi.
5 Paroksetiiniemäs voidaan tarjota valmistettuna menetelmien mukai sesti, jotka esitetään yleisesti US-patentissa nro 4 007 196 ja julkaisussa EP-B-0 223 403, joiden sisällöt sisällytetään tähän viittauksella. Tämän keksinnön etu on, että paroksetiiniliuokset, jotka valmistetaan lukuisilla erilaisilla synteesi-reiteillä, voidaan sisällyttää tehokkaaseen valmistusmenetelmään paroksetii-10 nimetaanisulfonaatille.
Paroksetiiniemäs voidaan tuottaa in situ edeltävästä reaktiovaihees-ta, jossa paroksetiiniemäs, tai sen labiili johdannainen, on muodostettu, esim. läsnä liuotinväliaineessa, jossa se on niin muodostettu. Edeltävät reaktiovai-heet, jotka johtavat paroksetiinin tai sen labiilin johdannaisen liuoksen muo-15 dostumiseen, ovat yleensä suojauksenpoistoreaktioita, osa suojauksen poisto-sekvenssiä, tai kytkentäreaktiota suojaryhmän ollessa poissa. Esimerkit sopivista suojaryhmistä ovat ilmeisiä alan ammattimiehelle ja niihin kuuluvat ilman rajoitusta: C^-alkyyli ja C^-alkyyliaryyli, allyyli, fenasyyli, kvaternäärinen ammonium; 20 karbamaatit, kuten metyylikarbamaatti, di-isopropyylimetyylikarbamaatti, 2,2,2-: trikloorietyylikarbamaatti, bentsyylikarbamaatti (mahdollisesti substituoitu esi- .·. · merkiksi C^-alkyylillä, nitrolla, C^-alkyylioksilla, halogeenilla, syaanilla), vinyy- likarbamaatti, allyylikarbamaatti; N-bentsyylijohdannaiset (mahdollisesti substi-tuoituja esimerkiksi C^-alkyylillä, nitrolla, C^-alkyylioksilla, halogeenilla, syaa- • · 25 nilla); amidit, kuten formyyli, asetyyli, asetoasetyyli, bentsoyyli (mahdollisesti * * · '·’ substituoitu esimerkiksi C^-alkyylillä, nitrolla, C^-alkyylioksilla, halogeenilla, v : syaanilla); asetaalijohdannaiset, kuten metoksimetyyli, pivaloyylioksimetyyli; nitrosojohdannaiset; silyyli, kuten trimetyylisilyyli, tert-butyylidimetyylisilyyli, : dimetyylitheksyylisilyyli; rikkihaposta johdetut ryhmät, kuten bentseenisul- 30 fenyyli, bentseenisulfonyyli (mahdollisesti substituoitu esimerkiksi C^-alkyy-\ Iillä, nitrolla, C^-alkyylioksilla, halogeenilla, syaanilla).
Esimerkki tällaisesta edeltävästä vaiheesta käsittää karbamaatti-'·’/ edeltäjän (esimerkiksi paroksetiinin N-fenoksikarbonyylijohdannaisen) hydro- :T: lyysin sopivassa liuottimessa (kuten tolueenissa) käyttäen emästä, kuten al- ·:·*: 35 kalimetallihydroksidia, ja tarjoaa paroksetiiniemäksen liuoksessa, esimerkiksi tolueenissa. Vaihtoehtoisesti suojauksen poisto ja suolan muuntovaiheet voi- , 112077 4 daan yhdistää yksivaiheisessa menetelmässä, esimerkiksi saattamalla hap-polabiili paroksetiiniedeltäjä (esim. happolabiili karbamaatti, kuten paroksetiinin N-tert-butyylioksikarbonyylijohdannainen) reagoimaan metaanisulfonihapon kanssa sopivassa liuottimessa (kuten propan-2-olissa, dikloorimetaanissa, di-5 oksaanissa tai sen seoksissa). Toinen esimerkki on se, joka esitetään julkaisussa WO 98/01 424, jonka sisältö sisällytetään tähän viittauksella erityisesti sikäli kuin se koskee suojauksen poistoa, jossa hydrausta katalyytin, kuten platinan tai palladiumin esim. kerrostettuna hiilelle, ollessa läsnä käytetään poistamaan bentsyyli tai substituoitu, esim. C^-alkyyli- tai C^-alkoksisubsti-10 tuoitu, bentsyyliryhmä. Tämä reaktio voi tapahtua esimerkiksi vedessä, erityisesti happo-olosuhteissa, tai orgaanisessa liuottimessa, kuten alkoholissa, esimerkiksi C^-alkanolissa, joka voi olla haarautumaton tai haarautunut ketju, esim. etanoli tai 2-propanoli, tai väliaineessa, joka sisältää tällaista alkoholia, ja tarjoaa näin paroksetiinin tai sen labiilin johdannaisen liuoksessa.
15 Paroksetiiniemäs tai sen labiili johdannainen voidaan muodostaa haihduttamalla liuotin tai liuotinseos, johon emäs tai labiili johdannainen on liuennut. Tällainen liuotin tai liuotinseos voi olla esimerkiksi liuotin tai liuotin-seosväliaine, jossa paroksetiini on muodostettu in situ esim. edeltävässä reak-tiovaiheessa väliaineessa. Paroksetiiniemäs voidaan tuottaa orgaanisessa 20 liuottimessa tai seoksessa, kuten tässä on keskusteltu, kuten tolueenissa tai väliaineessa, joka sisältää tolueenia, joka sitten haihdutetaan, jolloin jää jään-.·. : nös, esim. öljy, öljymäinen tai kiinteä tai puolikiinteä jäännös. Puhdistamatonta .·:«! paroksetiinijäännöstä voidaan käyttää paroksetiinimetaanisulfonaatin valmis- • « · tuksessa. Vaihtoehtoisesti jäännös voidaan liuottaa uudelleen sopivaan liuot-25 timeen, kuten väliaineeseen, joka käsittää alkoholia, esim. kuten edellä on • « · keskusteltu, sopivasti propan-2-olia. Liuotinta voidaan kuumentaa ja mahdolli-v ‘ sesti sekoittaa, jolloin saadaan aikaan jäännöksen täydellinen liukeneminen.
Edellä mainittujen liuottimien lisäksi yleisimmin käytetyt liuottimet »* · * *,· ovat sopivia paroksetiiniemäksen mobilisoimiseksi, esim. liuottamiseksi tai 30 suspendoimiseksi, esimerkiksi aromaattiset hiilivetytyyppiset liuottimet, kuten . !·, alkyylibentseenit, esim. tolueeni, ksyleeni; alkoholit, kuten C.,.8-alkanolit, jotka voivat olla haarautumattomia tai haarautuneita ketjuja, esim. metanoli, etanoli, ·;’ propan-2-oli; esterit, kuten C^-alkanoaattiesterit, kuten etyyliasetaatti; ketonit, v : esim. di-C^-alkyyliketonit, kuten asetoni ja butanoni; amidit, kuten C^-alkyy- ·:··: 35 lisubstituoidut asetamidit, esim. dimetyyliasetamidi; heterosykliset amiinit, esim. pyridiini; halogenoidut hiilivedyt, kuten fluori- ja/tai kloori-C^^-alkaanit, 112077 o esim. dikloorimetaani; nitriilit, kuten C^^-alkyylinitriilit, esim. asetonitriili, ja eetterit, esim. di-C,_5-aIkyyIieetterit ja sykliset eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri.
Erityisesti seuraavat liuottimet ovat sopivia paroksetiinin vapaan 5 emäksen mobilisoimiseksi: tolueeni, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, propan-2-oli, esterit, kuten etyyliasetaatti, ketonit, kuten asetoni ja butanoni, halo-genoidut hiilivedyt, kuten dikloorimetaani, nitriilit, esimerkiksi asetonitriili, ja eetterit, kuten tetrahydrofuraani ja dietyylieetteri.
Liuottimien sopivia seoksia voidaan myös käyttää, esim. edellä mai-10 nittujen liuottimien seoksia. Paroksetiiniemäs voidaan tarjota liuoksessa yhdessä liuottimessa ja sitten liuos laimentaa toisella liuottimena, joka sekoittuu ensimmäisen liuottimen kanssa. Toinen liuotin voidaan lisätä paroksetiini-emäksen liuokseen tai vaihtoehtoisesti paroksetiiniemäksen liuos ensimmäisessä liuottimessa voidaan lisätä toiseen liuottimeen, molemmissa tapauksis-15 sa mahdollisesti sekoittaen ensimmäisessä liuottimessa. Paroksetiiniliuoksen ja toisen liuottimen sekoitus voi tapahtua missä tahansa sopivassa työskente-lylämpötilassa välillä esim. -20 °C ja liuottimen kiehumispiste, edullisesti välillä 15-80 °C, käyttäen inerttiä atmosfääriä, kuten typpeä.
Metaanisulfonihappo on kaupallisesti saatavilla. Sitä voidaan käyt-20 tää puhtaana nesteenä tai liuoksena, esimerkiksi vedessä, eettereissä tai : alemmissa alkoholeissa, kuten metanolissa, etanolissa ja propan-2-olissa, tai | liuottimien seoksessa. Yleisemmin se voidaan lisätä puhtaana nesteenä tai • I · edullisesti liuoksessa, esimerkiksi vedessä, tai alemmassa alkoholissa, kuten C^g-alkanolissa, esim. metanolissa, etanolissa tai propan-2-olissa; estereissä, • · 25 kuten C-^-alkanoaattiestereissä, kuten etyyliasetaatissa; aromaattisissa hiili- • * · y * vetyliuottimissa, esim. C^-alkyylibentseenissä, kuten tolueenissa; di-C^-al- v : kyyliketonissa, kuten asetonissa, butanonissa, isometyylibutyyliketonissa, tai tällaisten liuottimien seoksessa. Metaanisulfonihappoa voidaan myös lisätä labiilien johdannaisten muodossa, kuten edellä on keskusteltu, kuten liukoise-30 na suolana, esimerkiksi ammoniummetaanisulfonaattina, tai amiinin metaani-y sulfonihapposuolana, esimerkiksi C^-alkyyliamiinina, kuten etyyliamiinina tai dietyyliamiinina.
t ·
Paroksetiiniemäksen tai sen labiilin johdannaisen pitoisuus parok- :T: setiinisyötössä on edullisesti alueella 5 - 80 % paino/tilavuus, esim. 5-50 % 35 paino/tilavuus, edullisemmin alueella 10-50 %, erityisesti 10-30 %. Me- taanisulfonihapon tai sen labiilin johdannaisen pitoisuus happosyötössä, kun 6 112077 se lisätään liuoksessa, on edullisesti alueella 0,1 - 7 molaarinen, esim. 0,1 - 3 molaarinen tai 0,5 -1,5 molaarinen, mutta edullisemmin 1 - 5 molaarinen. Suuri tai pieni pitoisuus happoa voidaan lisätä pieneen tai vastaavasti suureen pitoisuuteen emästä, edullisesti hapon väkevöity liuos lisätään emäksen lai-5 meaan liuokseen. Sopivasti, riippuen käytetystä liuottimesta (liuottimista), muodostetun paroksetiinimetaanisulfonaatin pitoisuus voi olla alueella 2 -50 % paino/tilavuus, tyypillisesti 5 - 30 %. Reagoivien yhdisteiden pitoi-suusalueiden, kuten tässä on määritelty, on havaittu helpottavan paroksetii-nimetaanisulfonihapposuolan muodostumista liuoksessa ja myöhempää saos-10 tamista kiteisessä muodossa.
Metaanisulfonihapon reaktio paroksetiiniemäksen kanssa on eksoterminen ja johtaa lämpötilan kohoamiseen; tyypillisesti 10-25 °C:lla, riippuen liuoksen pitoisuudesta, ellei sitä kontrolloida jäähdyttämällä. Sopivasti lisäys, missä tahansa järjestyksessä, suoritetaan ympäristön olosuhteiden yläpuolel-15 la, esim. yli 25 °C:ssa, kuten välillä 30 - 80 °C, edullisesti yli 30 °C:ssa, kuten välillä 40 - 60 °C, ja edullisesti inertissä typpiatmosfäärissä edullisesti ravistaen, esim. sekoittaen. Vaikka yli ympäristön lämpötilan olevia lämpötiloja käytetään sopivasti kontrolloimaan myöhempää kiteytysmenetelmää ja tuottamaan kiteitä, joilla on toistettavia ominaisuuksia, esim. tasainen hiukkasko-20 kojakauma ja kideasu, lämpötiloja yli 90 °C vältetään edullisesti, koska tapah-tuu hajoaminen, joka johtaa värjäytymiseen ja öljyn muodostumiseen. Mah- j dollisesti siemeniä voidaan lisätä paroksetiiniliuokseen ennen happokompo- • · nentin lisäystä.
4 · « *·· Suola voidaan eristää kiinteässä muodossa tavanomaisilla keinoilla * · ‘*1 25 sen liuoksesta, joka saatiin kuten edellä. Esimerkiksi ei-kiteinen suola voidaan valmistaa saostamalla liuoksesta, sumutuskuivaamalla ja pakastuskuivaamalla ’ liuokset, haihduttamalla liuos lasimaiseksi aineeksi tai tyhjökuivaamalla öljyt, tai jähmettämällä sulat aineet, jotka saadaan vapaan emäksen ja hapon reak-i .’* tiosta.
30 Ennen paroksetiinimetaanisulfonaattisuolan eristämistä vesi voi- , daan poistaa atseotrooppisella tislauksella, jolloin vältetään hydraattien muo- .···, dostuminen tai saadaan tuote vedettömässä muodossa. Siinä tapauksessa
• I
sopivia liuottimia suolan liuosta varten ovat ne, jotka muodostavat atseotroopin • I · v : veden kanssa, kuten tolueeni ja propan-2-oli. Tulisi myös ymmärtää, että liuot- 35 timien seoksia voidaan myös käyttää auttamaan veden atseotrooppista poistoa.
7 Ί12077
Kiteinen suola voidaan valmistaa lukuisilla menetelmillä, kuten suoraan kiteyttämällä materiaali liuottimesta, johon tuotteella on rajoittunut liukoisuus, tai trituroimalla esimerkiksi eettereillä, kuten dietyylieetterillä, tai muuten kiteyttämällä ei-kiteinen suola.
5 Lukuisia liuottimia voidaan käyttää kiteytysmenetelmää varten, mu kaan lukien ne, jotka ovat teollisesti käyttökelpoisia; esim. paroksetiinimetaani-sulfonaatti voidaan kiteyttää suhteellisen raa'asta lähtöaineesta, kuten yleisesti tuotetaan paroksetiinin kemiallisen synteesin viimeisen vaiheen aikana. Erityisesti liuotinsysteemejä, jotka ovat sopivia paroksetiinimetaanisulfonaattien 10 valmistamiseksi, voidaan käyttää myös uudelleenkiteytystä varten (mukaan lukien kiteytyksen), esimerkiksi tolueenia tai alempia alkoholeja, mitä seuraa saostus eetterillä tai heksaanilla. Vaihtoehtoisesti paroksetiinimetaanisul-fonaatti voidaan kiteyttää tai uudelleenkiteyttää jäähdyttämällä ja mahdollisesti lisäämällä kidealkioita kuumaan liuokseen sopivassa liuottimessa, kuten pro-15 pan-2-olissa. Suolan parantunut saanto saadaan haihduttamalla jonkin verran tai koko liuotin tai kiteyttämällä kohotetussa lämpötilassa, mitä seuraa kontrolloitu jäähdytys, edullisesti vaiheittain. Saostuslämpötilan ja kidealkion lisäyksen huolellista kontrollia voidaan käyttää parantamaan tuotantomenetelmän toistettavuutta ja tuotteen hiukkaskokojakaumaa ja muotoa.
20 Yksi menetelmä kiteisen paroksetiinisulfonaattisuolan valmistami- seksi liuoksesta käsittää suolan ylikyllästetyn liuoksen muodostamisen liuotti- • » : messa ja kiteisen suolan antamisen saostua liuoksesta, esimerkiksi säilyt- tämällä liuosta suhteellisissa lepotilaolosuhteissa, esim. sekoittaen varovasti • » # .·.. tai jättäen liuos seisomaan. Kidealkion lisääminen liuokseen on mahdollista.
• · y! 25 Sopivan liuotinväliaineen ja pitoisuuden valinnalla tämä keksintö tarjoaa mene- telmän, jossa kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti saostuu lämpötiloissa yli • * -20 °C, esim. yli 0 °C, esim. ympäristön lämpötilan tienoilla 10-25 °C. Sopivat liuotinväliaineet tätä menetelmää varten käsittävät C^-alkyylibentseenit, kuten : ’.·* tolueenin, alkoholit, esim. C^g-alkanolit, kuten 2-propanolin, di-C^-alkyylike- :,,,·· 30 tönit, kuten asetonin, eetterit, kuten C4.6-sykliset eetterit, kuten tetrahydro- ,[*. furaanin tai sen seokset, ja erityisesti tällaisten alkyylibentseenien seokset y^ tällaisten alkanolien tai ketonien kanssa, esim. tolueeni ja 2-propanoli, tai to- lueeni-asetoni-seokset.
v : Toinen menetelmä kiteisen paroksetiinimetaanisulfonaattisuolan ‘"‘i 35 valmistamiseksi käsittää suolaliuoksen muodostamisen, esimerkiksi kuten täs sä määritellään, ja myöhemmin liuoksen ylikyllästämisen esimerkiksi haihdut- 8 112077 tarinalla liuotin ja/tai lisäämällä antiliuotin saostamaan kiteinen suola liuoksesta. "Antiliuotin", kuten tässä viitataan, on väliaine, kuten orgaaninen neste, joka sekoittuu paroksetiinimetaanisulfonaattisuolaa varten olevan liuottimen kanssa, mutta johon paroksetiinimetaanisulfonaattisuola on vähemmän liukoisempi 5 kuin liuottimeen. Edullisesti paroksetiinimetaanisulfonaattisuolan liukoisuus an-tiliuottimeen on alle 1 mg/ml, edullisesti alle 0,2 mg/ml, erityisesti alle 0,1 mg/ ml. Esimerkkeihin antiliuottimista kuuluvat eetterit, esim. di-C^-alkyylieetterit ja alkaanit, kuten C5.10-alkaanit, jotka voivat olla haarautumattomia, haarautuneita tai syklisiä ketjuja, kuten heksaani. Liuotinsysteemejä, jotka ovat sopivia palo roksetiinimetaanisulfonaatin valmistamiseksi, esim. ne, joista keskustellaan edellä, esim. viittauksella suojauksenpoistoreaktioissa käytettyihin liuotinsys-teemeihin, kuten edellä keskustellaan, voidaan myös käyttää uudelleenkitey-tystä varten saostamalla antiliuottimella.
Edullinen menetelmä kiteisen paroksetiinimetaanisulfonaattisuolan 15 valmistamiseksi käsittää jäähdytyksen ja mahdollisesti kidealkion lisäämisen liuokseen sopivassa liuottimessa, johon paroksetiinimetaanisulfonaattisuolalla on suurempi liukoisuus korkeammissa lämpötiloissa kuin alhaisemmissa lämpötiloissa niin että, kun liuos jäähtyy, liukoisuus alhaisemmissa lämpötiloissa ylittyy ja paroksetiinimetaanisulfonaattisuola kiteytyy.
20 Sopivasti paroksetiinimetaanisulfonaattisuolan liukoisuus liuottimen kiehumispisteessä tai juuri sen alapuolella on 5x tai enemmän, edullisesti 10x .·. · tai enemmän kuin ympäristön lämpötiloissa (esim. n. 20 °C) tai alemmissa.
• ♦ * ,·;·! Sopiviin liuotinsysteemeihin kuuluvat alkyylibentseenit, esim. C^-alkyylibent- • * · seenit, kuten tolueeni, alkoholit, kuten C^s-alkanolit, kuten metanoli, etanoli, 25 2-propanoli ja butan-1-oli, ketonit, kuten di-C^-alkyyliketonit, kuten asetoni, • # » ’ metyylietyyliketoni, metyyli-isobutyyliketoni, esterit, kuten C^-alkyyli-C^-alka- * · · v * noaatit, kuten metyyliasetaatti, etyyliasetaatti, propyyliasetaatti, isopropyyli- asetaatti, butyyliasetaatti, ja eetterit, kuten metyyli-t-butyylieetteri, ja C^-syk- »» · : liset eetterit, kuten tetrahydrofuraani. Yksittäisiä ja sekoitettuja liuotinsystee- 30 mejä voidaan käyttää liuottimena tai valittuna apuliuottimena.
, Kiteytettävää paroksetiinimetaanisulfonaattisuolaa sisältävän liuok- * · · li! sen lähtölämpötila voi vaihdella riippuen reagoivien aineiden liukoisuudesta '•y' liuotinsysteemissä. Sopivat lämpötilat ovat välillä -20 - 80 °C, vaikka lämpötilat välillä 10 - 70 °C ovat edullisia ja lämpötilat yli 30 °C, esim. välillä 40 - 60 °C, 35 ovat edullisimpia. Liuos jäähdytetään lämpötilaan metastabiililla alueella alku-kiteytyksessä. Kun kiteytys on käynnissä, seoksen lämpötilaa voidaan alentaa 9 112077 tasaisesti tai vaiheittain, jolloin säilytetään ylikyllästymisen kohtalainen aste ja kontrolloidaan kiteytystä suurella saannolla. Jäähdytysnopeus on edullisesti alueella 0,1 - 5 °C/minuutti ja vielä edullisemmin välillä 0,1 - 2 °C minuuttia kohti. Lopullinen lämpötila kiteytysmenetelmän lopussa on edullisesti noin 5 ympäristön lämpötila tai sen alle, esim. 5 - 25 °C, vielä edullisemmin 10 -20 °C. Edullisesti tässä tarjotut menetelmät eivät vaadi alhaisia lämpötiloja, so. alle 0 °C, kiteytysprosessin mahdollistamiseksi. Parannettu paroksetiini-metaanisulfonaattisuolan saanto ja laatu voidaan saada yhdistämällä kaksi tai useampi edellä mainittu kiteytysmenetelmä. Esimerkiksi haihduttamalla jonkin 10 verran tai koko liuotin ja/tai kiteyttämällä kohotetussa lämpötilassa, mitä seuraa kontrolloitu jäähdytys, edullisesti vaiheittain.
Kidealkioita voidaan käyttää aloittamaan, rohkaisemaan tai helpottamaan kiteytymistä. Kidealkiot voivat käsittää metaanisulfonaattisuolaa, esim. raakamuodossa, kuten sellaista, joka saadaan haihduttamalla liuos, tai 15 muuta suolaa, sellaista, joka on oleellisesti isomorfinen muodostuneiden paroksetiinimetaanisulfonaattikiteiden kanssa. Edullisesti kidealkiot tuotetaan standardi tuotantoajolla ja niiden puhtaus on tyypillisesti alueella 96 - 99 % tai suurempi.
Tahaton kidealkion lisäys voi tapahtua ympäröivästä ympäristöstä, 20 mikä johtaa huonosti kontrolloituun kiteymiseen. Edullisesti kiteytystä .·. : kontrolloidaan harkitulla kidealkion lisäyksellä yli ympäristön lämpötilassa ja
• · I
j edullisesti liuoksesta, joka ei ole liian ylikyllästynyt. Kidealkioita voidaan lisätä * »· milloin tahansa ennen kiteytystä, mutta edullisesti juuri ennen paroksetiinime- • · · taanisulfonaattisuolan ylikyllästymistä. Saostumisen, lämpötilan ja kidealkion • · '···* 25 lisäyksen huolellista kontrollia voidaan käyttää parantamaan tuotantoprosessin I · · ; toistettavuutta ja tuotteen hiukkaskokojakaumaa ja muotoa.
· Voidaan myös ottaa huomioon sellaisten tekniikoiden käyttö kuin insonaatio kiteisen paroksetiinimetaanisulfonaattisuolan valmistuksessa. Ini'·': sonaatiota ja/tai voimakasta sekoitusta voidaan käyttää aloittamaan ;··*. 30 kidealkioiden muodostuminen esimerkiksi antiliuottimen (antiliuottimien) käytön, jäähdytyksen, haihdutuksen ja/tai kidealkion lisäämisen lisäksi. Voimakas sekoittaminen on erityisen käyttökelpoista, kun käytettyä kiteytysas-tiaa on käytetty aikaisemmin metaanisulfonaattisuolan valmistuksessa.
Tässä annetut menetelmät tarjoavat kiteisen paroksetiinimetaani-35 sulfonaatin riittävän puhtaassa tilassa käytettäväksi farmaseuttisena aineena * · itsessään tai kemiallisena välituotteena muiden paroksetiinimuotojen valmis- 10 112077 tuksessa. Paroksetiinimetaanisulfonaatti voidaan myös mahdollisesti lisä-puhdistaa uudelieenkiteyttämällä. Tällaista menetelmää voidaan käyttää myös tarjoamaan kiinteän tilan muoto, jolla on tietty haluttu kideasu ja hiukkaskokojakauma.
5 Samoja liuottimia ja menetelmiä kiteytystä varten kuin tässä kuva taan voidaan käyttää uudelleenkiteytystä varten. Yleisimmin käytetyt liuottimet, joita käytetään uudelleenkiteytystä varten, ovat aromaattisia hiilivetyjä, esim. tolueeni; alkoholeja, kuten Ci.8-alkanoleja, jotka voivat olla haarautumattomia tai haarautuneita ketjuja, esim. metanoli, etanoli ja propan-2-oli; estereitä, kulo ten Ci-5-alkanoaattiestereitä, kuten etyyliasetaatti; halogenoituja hiilivetyjä, kuten fluori- ja/tai kloori-Ci-io-alkaaneja, esim. dikloorimetaani, ja ketoneja, esim. asetoni ja butanoni. Myös liuottimien seoksia voidaan käyttää, esim. seoksia, jotka sisältävät vettä. Erityisen käyttökelpoinen liuotin, sekä mitä tulee sen farmaseuttiseen hyväksyttävyyteen että saatavan paroksetiinimetaanisulfo-15 naatin laatuun, on propan-2-oli. Tiettyjen liuottimien ja/tai liuotinseosten käyttö, esim. niiden, jotka sisältävät propan-2-olia, välttää öljyyntymisen ongelmia, so. pehmeän, tahmean tuotteen muodostumista. Lisäksi vältetään vaikeuksia sekoituksessa ja tuotteen adheesiossa säiliön seiniin samoin kuin ongelmat, jotka liittyvät tuotteen kuivaukseen. Tyypillisesti 2 - 20 l/kg liuotinta voidaan käyt-20 tää uudelleenkiteytystä varten teollisessa mittakaavassa, edullisesti 3 -.·. : 10 l/kg.
| Edellä mainitut menetelmät paroksetiinimetaanisulfonaattisuolan • · · valmistamiseksi voidaan suorittaa erityyppisissä reaktioastioissa. Paroksetii- • · * nimetaanisulfonaattisuolan, joka on sopiva käytettäväksi farmaseuttisena • · 25 aineena, kiteytys voidaan suorittaa sellaisessa astiassa kuin sekoitettu tankki-v : reaktori, joka voidaan rakentaa lasivuoratusta tai ruostumattomasta teräkses- v ; tä, joka on varustettu väliseinillä ja yhdellä tai useammalla vaipalla lämpötila- profiilin kontrolloimiseksi kiteytyksen aikana. Vaihtoehtoisesti kiteytys voidaan suorittaa erityisesti suunnitellussa panoskiteyttimessä, jossa kiteytysolosuh-30 teiden hienosäätöä voidaan ylläpitää. Sopiviin panoskiteyttimiin kuuluvat imu-putkiväliseinäiset (DTB) kiteyttimet, kaksoispotkuri (DP) -kiteyttimet ja leijupeti-kiteyttimet (Oslo jäähdy-tyskiteyttimet). Erilaisia jatkuvatoimisia kiteyttimiä, ku-ten imuputkijäähdytintä, suoran kontaktin jäähdytintä, kaavintapinta- ja turbu-lenssikiteyttimiä, voidaan myös käyttää.
35 112077 11
Kiteytys suoritetaan sopivasti astiassa, joka on varustettu yhdellä tai useammalla suuren intensiteetin ultraäänitorvella, esimerkiksi titaanilejeerinki-resonoivilla torvilla, jotka mahdollistavat akustisen energian kytkemisen kiteytysväliaineeseen taajuudella 20 kHz ja amplitudilla 12 mikronia tai 5 enemmän, ja laitteella, joka modifioi lähtötehon kuorman akustisten parametrien mukaan. Insonaatio voi olla jaksoittaista, rajoittunutta osaan laitetta tai epäjatkuvaa, kun riittävästi ytimiä on muodostunut.
Liuotinmärkä kakku, joka käsittää paroksetiinimetaanisulfonaattia, joka on otettu talteen kiteytys- ja uudelleenkiteytysprosesseista, jotka kuvataan 10 tässä, voidaan kuivata niin, että saadaan haluttu kosteuspitoisuus suolamuodolle. Kuivaus voidaan saada aikaan käyttäen yhtä tai useampaa kuivainta, esim. tavanomaista kuivausuunia, suodatinkuivainta tai sekoitettua lautaskuivainta. Sopivasti kuivauslämpötila voi vaihdella alle ympäristön lämpötilasta 80 °C:seen ja tyypillinen kuivaussykli voi kestää 12-24 tuntia. Myös 15 vaihtoehtoisia kuivausmenetelmiä, esim. mikroaaltouunin käyttöä, voidaan käyttää. Edullisesti tällainen menetelmä mahdollistaa tarkemman lämpötila-kontrollin ja kuivausaikoja voidaan pienentää huomattavasti, esim. tyypillinen kuivaussykli voi kestää 2-6 tuntia, riippuen kuivattavan materiaalin määrästä ja käytetystä mikroaaltotehosta.
20 Lisänäkökohdassa tämä keksintö tarjoaa paroksetiinimetaanisul- : fonaattisuolan kiteisessä muodossa, jonka röntgensädejauhediffraktiokaavio * ‘ on identtinen tai oleellisesti identtinen esimerkissä 2 tai 3 alla listatun kanssa.
• * * • * ·
Sopivasti kiteisellä paroksetiinimetaanisulfonaatilla on muun muassa yksi tai useampi seuraavista tunnusomaisista XRD-piikeistä: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 25 1 7,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, v : 30,0, 30,2 ja 31,6 ± 0,2 astetta 2 theta.
v : Lisänäkökohdassa tämä keksintö tarjoaa paroksetiinimetaanisulfo- naattisuolan kiteisessä muodossa, jonka infrapunaspektri on identtinen tai oleellisesti identtinen esimerkissä 2 tai 3 alla listatun kanssa. Sopivasti kitei-30 sellä paroksetiinimetaanisulfonaatilla on muun muassa yksi tai useampi ·, seuraavista tunnusomaisista IR-piikeistä: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 ja 539 ± 4 cm'1.
Tämän keksinnön kiteillä voi olla hiukkaskokoalue. Tyypillisesti hiukkaskoko jakautuu koko alueelle. Sopivasti yli 90 %:lla hiukkasista on koko 35 1 - 1 000 mikronia ja edullisesti ne ovat alueella 50 - 300 mikronia, mitattuna 112077 12
Low Angle Laser Light Scatteringilla (LALLS) käyttäen Sympatec Helos/Rodos -instrumenttia.
Tyypillisesti tässä keksinnössä tuotetuilla metaanisulfonaatti-suoloilla on sulamispiste suurempi kuin 143 °C, esim. sulamispiste 143 -5 146 °C, edullisesti alueella 144 - 148 °C, edullisemmin suurempi kuin 144 °C, esim. 145 -146 °C, 147 -148 °C tai 146 -148 °C.
Paroksetiinimetaanisulfonaattisuola voidaan saada solvaattina, kun liuoksesta eristämisen aikana se liittyy liuottimeen, johon se liuotetaan. Kaikki tällaiset solvaatit muodostavat tämän keksinnön lisänäkökohdan, esim. palo roksetiinimetaanisulfonaatin kiteytys asetonitriilistä johtaa 1:1 solvaatin muodostumiseen.
Solvaatit voidaan palauttaa solvatoitumattomaksi paroksetiinime-taanisulfonaattisuolaksi kuumentamalla, esimerkiksi uunikuivauksella, tai käsittelemällä korvausliuottimella, joka ei muodosta solvaattia.
15 Yksittäiset polymorfit kiteytetään edullisesti suoraan paroksetii- nimetaanisulfonaattisuolan liuoksesta, vaikka myös yhden polymorfin liuoksen uudelleenkiteytys käyttäen toisen polymorfin kidealkioita voidaan suorittaa.
Tämän keksinnön yhdisteitä voidaan käyttää hoitamaan ja ehkäisemään seuraavia sairauksia: 20 Alkoholismi * · Tuskaisuus • * · • · ! Masennus • « ·
Obsessiivinen pakkohäiriötila • · · * Paniikkihäiriötila »«· 25 Krooninen kipu * * · v : Lihavuus
Seniili dementia Migreeni ·’; Bulimia l k ,···. 30 Anoreksia 1 · · ' Sosiaalinen pelkotila * = ·’’ Premenstruaalinen syndrooma (PMS) * * *
Nuoruusiän masennus . ’: ·. Karvojen repimishimo , : 35 Dystymia
Aineen väärinkäyttö 112077 13 Näihin sairauksiin viitataan tämän jälkeen "sairauksina".
Tämä keksintö koskee edelleen farmaseuttista koostumusta käytettäväksi sairauksien hoidossa ja/tai ehkäisyssä, joka koostumus käsittää keksinnön mukaisen suolan seoksen farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan 5 kanssa.
Keksinnön mukainen suola on käyttökelpoinen sairauksien hoitamiseksi ja/tai ehkäisemiseksi.
Keksinnön mukainen suola on myös käyttökelpoinen lääkkeen valmistuksessa sairauksien hoitamiseksi ja/tai ehkäisemiseksi.
10 Sopivimmin tätä keksintöä käytetään masennuksen, OCD:n ja paniikin hoitamiseen.
Tämän keksinnön koostumukset muokataan yleensä suun kautta annettaviksi, mutta liuotettavat formulaatiot parenteraaliseen antoon sisältyvät myös tämän keksinnön suojapiiriin.
15 Koostumus esitetään yleensä yksikköannoskoostumuksena, joka sisältää 1 - 200 mg aktiivista aineosaa laskettuna vapaan emäksen pohjalta, yleisemmin 5-100 mg, esimerkiksi 10-50 mg, kuten 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 tai 40 mg, ihmispotilaalle. Edullisimmin yksikköannokset sisältävät 20 mg aktiivista aineosaa laskettuna vapaan emäksen pohjalta. Tällainen koostumus 20 annetaan normaalisti 1-6 kertaa vuorokaudessa, esimerkiksi 2, 3 tai 4 kertaa : vuorokaudessa niin, että annetun aktiivisen aineen kokonaismäärä on alueella ’ 5 - 400 mg aktiivista aineosaa laskettuna vapaan emäksen pohjalta. Siten
* 1 I
sopiva vuorokausiannos on 0,05 - 6 mg/kg, edullisemmin 0,14 - 0,86 mg/kg.
* I »
Edullisimmin yksikköannos annetaan kerran vuorokaudessa.
* · ’··* 25 Edullisiin yksikköannosmuotoihin kuuluvat tabletit tai kapselit, v *‘ erityisesti modifioitu ovaalin tai viisikulmaisen muotoinen tabletti, v : Tämän keksinnön koostumukset voidaan formuloida seoksen tavanomaisilla menetelmillä, kuten sekoittamalla, täyttämällä ja puristamalla. I’.’; Sopiviin kantajiin käytettäväksi tässä keksinnössä kuuluvat 30 laimennin, sideaine, hajottava aine, väriaine, makuaine ja/tai säilöntäaine.
t » Näitä aineita voidaan käyttää tavanomaisella tavalla, esimerkiksi tavalla, joka on samanlainen kuin se, jota jo käytetään markkinoiduille masennuksen vastaisille aineille.
, Sopivasti kantaja käytettäväksi tässä keksinnössä käsittää 35 hajottavan aineen.
112077 14 Tällainen hajottava aine on läsnä tehokkaassa määrässä, esimerkiksi jopa 30 paino-% koostumuksesta, jolloin varmistetaan koostumuksen hajoaminen in vivo.
Sopivasti kantaja käytettäväksi tässä keksinnössä käsittää 5 sideaineen.
Sopivasti kantaja käytettäväksi tässä keksinnössä käsittää väriaineen.
Tällaista väriainetta voidaan käyttää värjäämään tabletin päällyste. Yleisesti käytetyt väriaineet ovat "lakkoja", jotka ovat suurelta osin 10 synteettisten veteen liukenevien väriaineiden veteen liukenemattomia muotoja. Ne valmistetaan adsorboimalla väriaineen natrium- tai kaliumsuola erittäin hienoon hydratoidun alumiinioksidin substraattiin, minkä jälkeen käsittelemällä edelleen liukoisella alumiinisuolalla. Sitten lakka puhdistetaan ja kuivataan. Esimerkkeihin sopivista lakoista kuuluvat keltaiset lakat, kuten auringonlaskun 15 keltainen ja kinoliinin keltainen; punaväriset lakat, esim. helindonin pinkki; siniväriset lakat, esim. indigotiini; tai niiden seokset. Tämän keksinnön sopivat koostumukset käsittävät väriaineen määrän, joka on riittävä värjäämään annosmuoto, esim. 0,001 -1,0 % paino/paino.
Sopivasti kantaja käytettäväksi tässä keksinnössä käsittää 20 makuaineen.
Sopivasti kantaja käytettäväksi tässä keksinnössä käsittää • · säilöntäaineen.
Spesifisiin esimerkkeihin farmaseuttisista koostumuksista kuuluvat
• I
ne, jotka kuvataan julkaisuissa EP-B-0 223 403 ja US 4 007 196, joissa tämän .···. 25 keksinnön tuotteita voidaan käyttää aktiivisina aineosina.
• · Tämän keksinnön mukainen farmaseuttinen koostumus voidaan • # · • * · sisällyttää pakkaukseen.
• * · v Paroksetiinimetaanisulfonaatti on myös käyttökelpoinen väli tuotteena vetykloridin valmistuksessa, jolloin paroksetiinimetaanisulfonaatti ♦ · » • 30 voidaan muuttaa paroksetiinivetykloridiksi.
Seuraavat esimerkit havainnollistavat tätä keksintöä. Kaikki mainitut 111 \ sulamispisteet määritettiin käyttäen tavanomaista sulamispistelaitetta, kuten
Bushi-laitetta, ja laskettiin kalibroidulta instrumentilta.
• ·
• I
I I I
,·!·. Esimerkki 1 • · · 35 Paroksetiiniemäksen liuosta tolueenissa (2,1 g 5 ml:ssa) sekoitettiin metaanisulfonihapon (0,61 g) kanssa tolueenissa (15 ml), ja sekoitettiin 50 °C:ssa 20 minuutin ajan. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös trituroitiin 15 1 12077 dietyylieetterillä (50 ml), jolloin tuotettiin kiteinen kiinteä aine, joka suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä (15 ml) ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa.
Saanto 2,62 g.
5 Esimerkki 2
Paroksetiiniemäksen liuos tolueenissa (42 g 100 ml:ssa) lisättiin metaanisulfonihapon (12,2 g) liuokseen tolueenissa (300 ml). Liuosta sekoitettiin 30 minuutin ajan 50 °C:ssa, sitten liuotin poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Jäännös trituroitiin dietyylieetterillä (300 ml) ja sekoitettiin 10 noin 20 °C:ssa, jolloin tuotettiin valkoinen kiteinen kiinteä aine, joka suodatettiin, pestiin dietyylieetterillä (2 x 100 ml) ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa. Saanto 54,55 g. Sp. 143 -146 °C.
IR nujolitahdas:
Vyöhykkeet muun muassa 1603, 1513, 1462, 1377, 1194, 1045, 15 946, 830, 776, 601, 554, 539 cm’1:ssä.
Samat tunnusomaiset IR-vyöhykkeet havaitaan, kun käytetään KBr-kiekkoja lukuun ottamatta vyöhykkeitä 1462 ja 1377, jotka ovat tunnusomaisia nujolille.
Röntgensädejauhediffraktogrammin pääpiikit (CuK2a):
Kulma [°20] Suhtlnt. [%] . . 8,3__38,5 10.5 __11^3_ 15.6 __10,9 16.3 __13,8 17.7 __43,6 O 18,2__92,8 19.8 __11,4 20.4 __23,4 : 21,5__50,2 22.0 __70,4 22.4 __10,7 23.8 __22,4 24.4 __100,0 25.0 __27,8 :25,3__17,1 25.8 __25,2 26.6 __22,5 v : 30,0__11,1 :··: 30,2__13,6 31.6 10,7 ~ 16 112077
Esimerkki 3
Seos, jonka muodostivat metaanisulfonihappo (13,7 g) liuotettuna tolueeniin (400 ml) ja paroksetiiniemäksen (47,0 g) liuos tolueenissa (100 ml), joka saatiin suoraan N-fenoksikarbonyylivälituotteen emäshydrolyysistä, haih-5 dutettiin alennetussa paineessa 18 °C:ssa. Saatu valkoinen, ei-kiteinen kiinteä aine trituroitiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin paroksetiinimetaanisulfonaatti valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin yön yli tyhjöeksikkaattorissa fosforioksidilla. Saanto = 56,8 g. Protonin ydinmagneettisen resonanssin spektroskopia osoitti, että paroksetiinin 10 moolisuhde metaanisulfonihappoon oli 1:1.
IR (nujolitahdas): Vyöhykkeet muun muassa 1638, 1614, 1603, 1513, 1499, 1399, 1377, 1278, 1254, 1194, 1163, 1145, 1132, 1103, 1095, 1046, 1034, 1010, 946, 927, 916, 870, 845, 830, 822, 787, 776, 766, 721, 601, 572, 554, 539, 529, 514 cm'1:ssä.
15 IR (vaimennettu kokonaisheijastus): Vyöhykkeet muun muassa 1637, 1614, 1603, 1512, 1498, 1469, 1399, 1277, 1254, 1192, 1163, 1145, 1132, 1094, 1076, 1045, 1032, 946, 926, 916, 870, 845, 829, 822, 809, 787, 775, 766, 721,600, 572, 554 em issä.
Röntgensädejauhediffraktogrammin pääpiikit (CuK2a): 20
Kulma [°20] Suht.lnt. [%] 6.7 __8J>_ :;V: 8,2__46,5 ;·*·. 10,4__9I9_ 10,9 5,5 • * · -- .*Y. 13,9__8,6 14.7 __IA_ :v. 15,6__8,2 16,3__15,8 ‘Ύ MJ__39,6 18,2__93,9 19.8 __^0_ 20.5 __23,0 21.5 50,2 » » .. i Ml 21.9 83,7 17 112077 22.4 __11,8 23.8 __23,0 24.3 __100,0 24.9 __29,4 25.3 __17,5 25.7 __26,0 26.5 __21,9 27.3 __5I3_ 27.8 __11,1 28.3 __5,9 28.6 __7,6 29.0 __8,0 29.6 __8J5_ 30.0 __12,5 30,2__14,4 30.6 __10,2 31,5__13,7 32.4 __7\5_ 33.1 __10,8 34.5 __7/I_ O-j 34,4 6,5 • · • · *; Esimerkki 4 • *
Pyöreäpohjaiseen kolviin vietiin paroksetiiniemäksen (23,5 g) liuos tolueenissa (50 ml), joka saatiin suoraan N-fenoksikarbonyylivälituotteen * emäshydrolyysistä, ja tolueeni poistettiin haihduttamalla alennetussa painees- v : 5 sa. Jäännös liuotettiin propan-2-oliin (150 ml) lämmittäen varovasti ja liuos jäähdytettiin 18°C:seen. Metaanisulfonihappo (6,86 g) lisättiin ja liuosta se-koitettiin 18°C:ssa. Kiteisen paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot lisättiin ja seosta ultraäänikäsiteltiin. Noin yhden minuutin kuluttua muodostui tiivis ki-t teinen sakka, jonka annettiin seistä 20 minuutin ajan. Tuote, paroksetiinime- • I · ;;; 10 taanisulfonaatti, otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin fosforioksidilla tyhjö- • · ·:·’ eksikkaattorissa.
Saanto 29,8 g. Sulamispiste = 145 -146 °C.
·:··: Infrapunaspektri ja röntgensädejauhediffraktogrammi olivat samat kuin esimerkissä 3.
112077 18 IR (KBr kiekko): Vyöhykkeet muun muassa 3006, 1638, 1614, 1604, 1513, 1499, 1469, 1422, 1399, 1358, 1336, 1278, 1194, 1163, 1144, 1132, 1095, 1091, 1045, 1034, 946, 927, 916, 870, 830, 822, 787, 776, 766, 601, 572, 554, 539, 529, 514 emissä.
5 Esimerkki 5
Paroksetiiniemäksen (4,7 g) liuosta tolueenissa (40 ml), joka saatiin suoraan N-fenoksikarbonyylivälituotteen emäshydrolyysistä, sekoitettiin lämpötilassa 18 °C ja metaanisulfonihappo (0,93 ml) lisättiin tipoittain. Kiteisen par-oksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot lisättiin ja seosta käsiteltiin ultraäänellä. 10 Lyhyen ajan kuluttua kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti saostui liuoksesta, ja seos jätettiin seisomaan yön yli. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä.
Esimerkki 6
Puhdistamaton paroksetiiniemäs (4,7 g) liuotettiin tetrahydrofuraa-15 niin (10 ml) varovasti lämmittäen. Metaanisulfonihappo (1,37 g) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen ja kirkas seos jäähdytettiin 18 °C:seen. Viiden minuutin kuluttua kiteisen paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot lisättiin ja seosta insonoitiin. Kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti saostui liuoksesta, ja . . seos jätettiin seisomaan yön yli. Tuote otettiin talteen suodattamalla ja kui- • · * 20 vattiin tyhjössä.
• » ·
• * I
Esimerkki 7 « · »
Puhdistamaton paroksetiiniemäs (4,7 g) liuotettiin butanoniin (50 ml) ja metaanisulfonihappo (1,37 g) lisättiin tipoittain. Kiteisen paroksetiini-metaanisulfonaatin kidealkiot lisättiin sekoitettuun liuokseen ja kirkasta seosta 25 insonoitiin. Lyhyen ajan kuluttua kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti saostui liuoksesta, ja seos jätettiin seisomaan yön yli. Tuote otettiin talteen suodatta-’ maila ja kuivattiin tyhjössä.
• k t k
Esimerkki 8 .···. Propan-2-oli (40 ml) lisättiin 19°C:ssa käyttäen typpiatmosfääriä ’·' 30 sekoitettuun paroksetiiniemäksen (8,0 g) liuokseen tolueenissa (20 ml), joka ’ saatiin suoraan N-fenoksikarbonyylivälituotteen emäshydrolyysistä. Metaani- sulfonihappo (2,45 g) lisättiin liuokseen ja sekoitusta jatkettiin yhden tunnin ajan. Valkoinen kiteinen kiinteä aine muodostui ja se otettiin talteen suodatta- 112077 19 maila, pestiin propan-2-olilla (15 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä yhden tunnin ajan, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti, 8,8 g (85 %).
IR (nujolitahdas): Vyöhykkeet muun muassa 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1093, 1045, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 5 540 cnr1:ssä.
Esimerkki 9
Asetoni (40 ml) lisättiin 19°C:ssa käyttäen typpiatmosfääriä sekoitettuun paroksetiiniemäksen (8,0 g) liuokseen tolueenissa (20 ml), joka saatiin suoraan N-fenoksikarbonyylivälituotteen emäshydrolyysistä. Metaanisulfoni-10 happo (2,45 g) lisättiin liuokseen ja sekoitusta jatkettiin yhden tunnin ajan. Valkoinen kiteinen kiinteä aine, joka erottui liuoksesta, otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (15 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä yhden tunnin ajan, jolloin tuotettiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti, 9,7 g (94 %).
IR (nujolitahdas): Vyöhykkeet muun muassa 1638, 1603, 1513, 15 1377, 1278, 1194, 1093, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm'1:ssä.
Esimerkki 10
Metaanisulfonihappo (2,45 g) lisättiin 19°C:ssa käyttäen typpiat- , , mosfääriä paroksetiiniemäksen (8,0 g) liuokseen tolueenissa (50 ml), joka • « · 20 saatiin suoraan N-fenoksikarbonyylivälituotteen emäshydrolyysistä, ja seosta i sekoitettiin yhden tunnin ajan. Valkoinen kiteinen kiinteä aine erottui liuoksesta » t * : ja se otettiin talteen suodattamalla, pestiin tolueenilla (10 ml) ja kuivattiin 40°C:ssa tyhjössä yhden tunnin ajan, jolloin tuotettiin paroksetiinimetaani-:T: sulfonaatti, 9,6 g (93 %).
25 IR (nujolitahdas): Vyöhykkeet muun muassa 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540cnrv1:ssä.
< · * »
Esimerkki 11
Sekoitettua seosta, jonka muodostivat N-fenoksikarbonyyliparokse-30 tiini (19,4 g), kaliumhydroksidi (17,5 g) ja tolueeni (300 ml), kuumennettiin pa-.j. lautusjäähdyttäen käyttäen typpiatmosfääriä 3 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin *' ! huoneenlämpötilaan, pestiin vedellä (200 ml) ja orgaaninen kerros erotettiin, • •4*1 kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin kokonaistilavuuteen noin 80 ml. Metaanisulfonihappo (4,35 g) lisättiin liuokseen ja seosta sekoitettiin yhden 20 112077 tunnin ajan. Valkoinen kiteinen kiinteä aine, joka kiteytyi tänä aikana, otettiin talteen suodattamalla, pestiin tolueenilla (20 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä yhden tunnin ajan, jolloin tuotettiin paroksetiinimetaanisulfonaatti, 16,7 g (91 %).
5 IR (nujolitahdas): vyöhykkeet muun muassa 1638, 1603, 1513, 1377, 1278, 1194, 1094, 1046, 1033, 946, 927, 830, 786, 776, 722, 601, 554, 540 cm'1:ssä.
Esimerkki 12
Pyöreäpohjaiseen kolviin vietiin paroksetiiniemäksen (23,5 g) liuos 10 tolueenissa (50 ml), joka saatiin suoraan N-fenoksikarbonyylivälituotteen emäshydrolyysistä. Tolueeni poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljymäinen jäännös. Tähän jäännökseen lisättiin propan-2-oli (50 ml) ja seosta lämmitettiin paroksetiinin täydellisen liukenemisen varmistamiseksi. Liuoksen lämpötila jäähdytettiin 18 °C:seen ja metaanisulfonihappo (6,86 g) lisättiin, sitten liuotti-15 met poistettiin alennetussa paineessa ja korvattiin uudella propan-2-olilla (110 ml). Liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, jäähdytettiin 18°C:seen, ja lisättiin kiteisen paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot. Kiteytys saatiin aikaan voimakkaalla sekoituksella ja insonaatiolla, ja tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjöeksikkaattorissa, jolloin saatiin #.# ; 20 paroksetiinimetaanisulfonaatti, valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.
; ; Sulamispiste = 145 - 146 °C.
* * *
Infrapunaspektri ja röntgensädejauhediffraktogrammi olivat samat ’ ·' ‘ kuin esimerkissä 3.
• ·
Esimerkki 13 25 Paroksetiinimetaanisulfonaatti (0,7 g) lisättiin etanoliin (2 ml), se koitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdyttäen liuotusta varten. Saatu liuos :v. jäähdytettiin 18°C:seen ja paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot lisättiin.
I · *···, Muodostui valkoinen neulaskiteiden sakka, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla, jolloin saatiin kiteinen 30 paroksetiinimetaanisulfonaatti.
Saanto = 0,52 g. Sulamispiste: 146-147 °C.
* I I
Esimerkki 14
Paroksetiinimetaanisulfonaatti (0,95 g) lisättiin asetoniin (10 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen samalla sekoittaen. Liuos jäähdy- 21 1 12077 tettiin 18°C:seen ja paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot lisättiin. Muodostui valkoinen neulaskiteiden sakka, ja se otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti.
5 Saanto = 0,71 g. Sulamispiste: 146 -148 °C.
Infrapunaspektri ja röntgensädejauhediffraktogrammi olivat samat kuin esimerkissä 3.
Esimerkki 15
Paroksetiinimetaanisulfonaatti (1,06 g) lisättiin etyyliasetaattiin (70 10 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen samalla sekoittaen. Liuos jäähdytettiin 18 °C:seen ja paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot lisättiin. Muodostui valkoinen suurten neulaskiteiden (0,4 - 1 mm pituudeltaan) sakka, ja se otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin tyhjöek-sikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaani-15 sulfonaatti.
Saanto = 0,92 g. Sulamispiste: 146 -147 °C.
Infrapunaspektri ja röntgensädejauhediffraktogrammi olivat samat kuin esimerkissä 3.
Esimerkki 16 • · • · 20 Paroksetiinimetaanisulfonaatti (1,11 g) lisättiin tolueeniin (4 ml) ja ’· i liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen samalla sekoittaen. Saatu liuos • . * v : jäähdytettiin 18°C:seen ja paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot lisättiin.
Muodostui valkoinen neulaskiteiden sakka, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin tolueenilla ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin 25 saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti.
Infrapunaspektri ja röntgensädejauhediffraktogrammi olivat samat kuin esimerkissä 3.
• » •«·
Esimerkki 17 : Tolueeniliuos (1,0 I), joka sisälsi puhdistamatonta paroksetiini- 30 emästä (noin 225 g), vietiin typellä puhdistettuun reaktoriin ja sekoitettiin 20 °C:ssa. Astiaan lisättiin paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkioita, sitten * . lisättiin metaanisulfonihapon (70 g) liuos propan-2-olissa (0,4 I) hitaasti 50 mi nuutin jakson aikana. Paroksetiinimetaanisulfonaatti saostettiin valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena lisäyksen aikana, ja lämpötila lisäyksen lopussa oli 22 1 12077 29,6 °C. Suspensiota sekoitettiin vielä 1 tunnin ajan, jona aikana lämpötila laskettiin 22 °C:seen. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin suodattimena propan-2-olilla (2 x 0,4 I) ja kuivattiin tyhjöuunissa 40 °C:ssa 24 tunnin ajan. Saanto 230 g.
5 Esimerkki 18
Paroksetiinimetaanisulfonaatti (0,81 g) lisättiin metyylietyyliketoniin (10 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, samalla kun sekoitettiin liukenemista varten, sitten jäähdytettiin 18 °C:seen. Muodostui valkoinen neu-laskiteiden sakka, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin metyylietyyliketo-10 nilla ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti.
Infrapunaspektri ja röntgensädejauhediffraktogrammi olivat samat kuin esimerkissä 3.
Esimerkki 19 15 Paroksetiinimetaanisulfonaatti (1,06 g) lisättiin butan-1-oliin (2 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, samalla kun sekoitettiin liukenemista varten, sitten jäähdytettiin 18°C:seen. Muodostui valkoinen neulaski-teiden sakka, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla ja kuivattiin tyhjössä fosforipentoksidilla, jolloin tuotettiin kiteinen paroksetiinimetaanisul-20 fonaatti.
• · :.'i Infrapunaspektri ja röntgensädejauhediffraktogrammi olivat samat * · · ·* kuin esimerkissä 3.
• · · • ·
Esimerkki 20 • * * t * *
Paroksetiinimetaanisulfonaatti (1,05 g) lisättiin tetrahydrofuraaniin 25 (9 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen, samalla kun sekoitettiin .. . liukenemista varten, sitten jäähdytettiin 18 °C:seen. Muodostui valkoinen neu- ’ ,;* laskiteiden sakka, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin tetrahydrofuraa- * > *·;·* nilla ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin tuotettiin ki- : teinen paroksetiinimetaanisulfonaatti.
30 Infrapunaspektri ja röntgensädejauhediffraktogrammi olivat samat kuin esimerkissä 3.
Esimerkki 21
Seosta, jonka muodostivat paroksetiinimetaanisulfonaatti (5,0 g) ja propan-2-oli (30 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 70 °C:seen, jolloin saatiin 112077 23 kirkas liuos. Sitten liuos jäähdytettiin nopeudella 2 °C/min 55 °C:seen ja sitten lisättiin paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot. Seosta pidettiin tässä lämpötilassa 10 minuutin ajan ja sitten jäähdytettiin 20 °C:seen 35 minuutin jakson aikana. Kiteinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-5 olilla (10 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä 2 tunnin ajan, jolloin tuotettiin pa-roksetiinimetaanisulfonaatti, 4,5 g.
Esimerkki 22
Seosta, jonka muodostivat paroksetiinimetaanisulfonaatti (5,0 g), tolueeni (55 ml) ja asetoni (30 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 75 °C:seen, 10 jolloin saatiin aikaan kirkas liuos. Sitten liuos jäähdytettiin 45 °C:seen 15 minuutin jakson aikana, jolloin lisättiin paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot. Sekoitettua seosta pidettiin 45 °C:ssa 10 minuutin ajan ja sitten jäähdytettiin 20 °C:seen 25 minuutin jakson aikana. Kiteinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonilla (20 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä 2 tun- 15 nin ajan, jolloin tuotettiin paroksetiinimetaanisulfonaatti, 4,2 g.
Esimerkki 23
Seosta, jonka muodostivat paroksetiinimetaanisulfonaatti (5,0 g) ja tolueeni (30 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin 90 °C:seen, jolloin saatiin aikaan kirkas liuos. Sitten liuos jäähdytettiin 45 °C:seen 25 minuutin jakson aikana. 20 Tällöin liuoksesta tuli samea ja kiteytyminen eteni nopeasti, jolloin saatiin ai-*: kaan paksu suspensio. Kermanvärinen kiteinen kiinteä aine otettiin talteen
• : I
v : suodattamalla, pestiin tolueenilla (10 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä 2 tun- / nin ajan, jolloin saatiin paroksetiinimetaanisulfonaatti, 4,7 g.
• · • f
Esimerkki 24 * I · 25 Seosta, jonka muodostivat paroksetiinimetaanisulfonaatti (5,0 g), ;v# propan-2-oli (30 ml) ja vesi (1 ml), sekoitettiin ja kuumennettiin palautusjääh- dyttäen, jolloin saatiin kirkas liuos. Seos jäähdytettiin 40 °C:seen ja paroksetii- t » ‘ί*’ nimetaanisulfonaatin kidealkiot lisättiin. Sekoitettu seos jäähdytettiin sitten 21 °C:seen 40 minuutin jakson aikana, jolloin saatiin paksu suspensio. Tuote 30 otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-olilla (10 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä 2 tunnin ajan, jolloin saatiin paroksetiinimetaanisulfonaatti
* * I
' . (3,8 g) valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.
* t 112077 24
Esimerkki 25
Paroksetiinin vapaan emäksen (81,0 g) liuos tolueenissa (500 ml) valmistettiin käsittelemällä N-fenoksikarbonyyliparoksetiinin liuosta tolueenissa kaliumhydroksidilla, minkä jälkeen pestiin vedellä, erotettiin, kuivattiin magne-5 siumsulfaatilla ja orgaaninen kerros väkevöitiin. Metaanisulfonihappo (25,0 g) lisättiin sekoitettuun liuokseen käyttäen typpiatmosfääriä alkulämpötilassa 21 °C, ja seoksen annettiin lämmetä 45 °C:seen. Seos jäähdytettiin lämpötilaan 21 °C 30 minuutin jakson aikana ja sekoitusta jatkettiin vielä 30 minuutin ajan. Kermanvärinen kiteinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin 10 tolueenilla ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä 1 tunnin ajan, jolloin saatiin parokse-tiinimetaanisulfonaatti, 104,5 g.
90 g:n erä tätä materiaalia uudelleenkiteytettiin propan-2-olista käyttäen seuraavan ohjelman mukaista tietokonekontrolloitua automatisoitua reaktorisysteemiä: 15 Paroksetiinimetaanisulfonaatti (90 g) ja propan-2-oli (500 ml) vietiin tietokonekontrolloituun 1 litran reaktoriin, joka oli varustettu termostaattivai-palla, sisäisellä lämpötilakoettimella ja moottorikäyttöisellä kattosekoittimella. Reaktori ohjelmoitiin käyttämään ulkoista termostaattivaippaa mahdollistamaan sisäisen reaktiolämpötilan spesifinen kontrolli annettuna ajanjaksona.
20 Seosta sekoitettiin nopeudella 100 rpm ja kuumennettiin 70 °C:seen 50 mi-nuutin jakson ajan ja pidettiin siinä lämpötilassa 10 minuutin ajan, jolloin saa-: tiin kirkas liuos. Sitten liuosta sekoitettiin ja jäähdytettiin nopeudella 1 °C/min 25 minuutin ajan, jolloin kidealkiot lisättiin. Sekoitettu seos jäähdytettiin sit-ten nopeudella 1 °C/min vielä 25 minuutin ajan. Saatu suspensio tyhjennettiin li! 25 reaktorista ja kiinteä aine eristettiin tyhjösuodatuksella. Suodatinkakku pestiin propan-2-olilla (100 ml) ja tuotetta kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä 2 tunnin ajan, • * · v ’ jolloin saatiin paroksetiinimetaanisulfonaatti valkoisena kiteisenä kiinteänä ai neena, 82,8 g.
Esimerkki 26 t j., 30 Paroksetiinimetaanisulfonaatti (2,47 g) liuotettiin asetonitriiliin (10 ;;; ml) ja liuos vietiin palautusjäähdytyslämpötilaan sekoittaen voimakkaasti. Liuos jäähdytettiin myöhemmin -78 °C:seen. Lyhyen jakson jälkeen kiteytyminen : tapahtui kolvin pohjalla. Vielä puolen tunnin kuluttua tuote otettiin talteen suo- *:*·: dattamalla ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla. Seuraavat tie- 25 112077 dot osoittivat, että muodostunut tuote oli kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaa-tin asetonitriilisolvaatti.
Saanto = 2,58 g.
Paroksetiinin moolisuhde metaanisulfonihappoon = 1:1.
5 Asetonitriilipitoisuus (arvioitu NMR:llä) 8,5 % paino/paino.
IR (vaimennettu kokonaisheijastus):
Vyöhykkeet muun muassa 2550, 1624, 1606, 1512, 1488, 1471, 1418, 1377, 1335, 1270, 1207, 1180, 1159, 1141, 1098, 1076, 1039, 1028, 1011,987, 968, 951,922, 867, 844, 774, 719, 670, 613, 579 emissä.
10 IR (nujolitahdas):
Vyöhykkeet muun muassa 2549, 2247, 1623, 1514, 1489, 1470, 1418, 1377, 1336, 1270, 1209, 1182, 1162, 1098, 1042, 1028, 1012, 987, 922, 845, 832, 813, 792, 776, 720, 671,614, 580, 552, 537, 524 em issä. Röntgensädejauhediffraktogrammin pääpiikit (CuK2a): 15
Kulma [°2Θ] Suht.lnt. [%] 6.4 __5I0_ 7,8__0I6_ 9,6__9,2 12,1__1,2 13,0__45,8 14.5 __5/\_ :T: 14,8__10,7 :* ·; 15,9__8J)_ 17.4 __5^3_ .•V. 18,1__3J3_ 19.6 __81,1 20.2 __13,0 20,9__100,0 ’Τ* 21,9__11,3 23.2 __19,3 \’j 24,0__28,9 :T: 24,4__5,5 25.2 12,5 * i m —— " 26.2 13,6 26 Ί12077 27.0 __15,2 27,2__16,9 28.1 __3Ι5_ 29.4 __32_ 30,0__8^9_ 30.5 __30,8 31.7 __QA_ 32.2 __4,7 32,9__15,1 33.8 __32_ 34.2 4,8 ~|
Esimerkki 27
Paroksetiinimetaanisulfonaatti (6,37 g) liuotettiin asetonitriiliin (70 ml) ja liuos vietiin palautusjäähdytyslämpötilaan sekoittaen voimakkaasti. Liuos jäähdytettiin myöhemmin 45 °C:seen. Yhden tunnin kuluttua kirkkaaseen liu-5 okseen lisättiin paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot, jotka saatiin esimerkissä 26, ja käsiteltiin ultraäänellä. Insonaation aikana tapahtui nopea kiteytyminen. Saatua sakkaa laimennettiin edelleen asetonitriilillä (100 ml) ja vielä puolen tunnin 45 °C:ssa seisomisen jälkeen paroksetiinimetaanisulfonaatin • · :,'*j asetonitriilisolvaatti otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonitriilillä ja kui- 10 vattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla.
:T: Saanto = 7,3 g.
IR ja röntgenjauhediffraktiokuviot olivat samanlaiset kuin saatiin I < t esimerkissä 26.
I < I
Paroksetiinin moolisuhde metaanisulfonihappoon = 1:1.
15 Asetonitriilipitoisuus (arvioitu NMR:llä) 7,9 % paino/paino.
,, , Pieni näyte asetettiin tyhjöeksikkaattoriin 24 tunnin jakson ajaksi.
1 I · :,,; ’ Saadun tuotteen NMR-analyysi osoitti 6,4 % asetonitriilin läsnäolon.
I I
*<·** DSC (avoin pannu): kuumennusnopeus 10,0°C/min, paroksetiini- : metaanisulfonaatin asetonitriilisolvaatti 2,036 mg.
.*·; 20 Endotermipiikin maksimi 77,8 °C:ssa
Eksotermipiikin maksimi 85,0 °C:ssa
III
'·' [ Endotermipiikin maksimi 92,8 °C:ssa ' ‘ Endotermipiikin maksimi 148,5 °C:ssa 27 112077 DSC (suljettu pannu): kuumennusnopeus 10,0°C/min, paroksetii-nimetaanisulfonaatin asetonitriilisolvaatti 2,315 mg.
Endotermipiikin maksimi 68,0 °C:ssa Eksotermipiikin maksimi 85 °C:ssa 5 Endotermipiikin maksimi 92,1 °C:ssa
Endotermipiikin maksimi 134,7 °C:ssa Endotermipiikin maksimi 148,8 °C:ssa
Esimerkki 28
Paroksetiinimetaanisulfonaatti (2,22 g) liuotettiin asetonitriiliin (25 10 ml) ja liuos vietiin palautusjäähdytyslämpötilaan sekoittaen voimakkaasti. Liuos jäähdytettiin myöhemmin 45 °C:seen ja lisättiin paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot, jotka saatiin esimerkissä 26. Kahden tunnin kuluttua liuos jäähdytettiin 18 °C:seen ja vielä lyhyen jakson jälkeen kirkas liuos alkoi kiteytyä. Paroksetiinimetaanisulfonaatin asetonitriilisolvaatti otettiin talteen suodattamalla 15 inertissä atmosfäärissä, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla.
Saanto = 2,6 g.
Paroksetiinin moolisuhde metaanisulfonihappoon = 1:1. Asetonitriilipitoisuus (arvioitu NMR:llä) 7,4 % paino/paino.
20 IR ja röntgenjauhediffraktiokuviot olivat samanlaiset kuin saatiin esimerkissä 26.
* · • · · • · · • ·
Esimerkki 29 I · · ;*·*; Pyöreäpohjaiseen kolviin vietiin paroksetiiniemäksen (10,37 g) liuos I t · tolueenissa (24 ml). Tolueeni poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 25 öljymäinen jäännös. Jäännös laimennettiin asetonitriilillä (150 ml) ja liuosta kuumennettiin palautusjäähdyttäen. Paroksetiinimetaanisulfonaatin asetonitrii-lisolvaatin kidealkiot lisättiin, minkä jälkeen lisättiin tipoittain metaanisul-: fonihappo (2,1 ml). Liuoksen lämpötila jäähdytettiin 45 °C:seen ja seoksia in- '··· sonoitiin 5 minuutin ajan. Kiteytyminen tapahtui ja kolvin sisältöä laimennettiin : 30 edelleen asetonitriilillä (100 ml). Paroksetiinimetaanisulfonaatin asetonitriilisol- vaatii otettiin talteen suodattamalla argon-atmosfäärissä, pestiin asetonitriilillä 4 11 ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa, joka sisälsi fosforipentoksidia, jolloin saatiin I » · v ’ valkoinen kiteinen kiinteä aine.
Saanto 11,3 g.
35 Paroksetiinin moolisuhde metaanisulfonihappoon = 1:1.
28 112077
Asetonitriilipitoisuus (arvioitu NMRillä) 10,2 % paino/paino.
Pieni näyte asetettiin tyhjöeksikkaattoriin 24 tunnin jakson ajaksi. Saadun tuotteen NMR-analyysi osoitti 8,0 % asetonitriilin läsnäolon.
Esimerkki 30 5 Paroksetiinimetaanisulfonaatti (3,61 g) liuotettiin asetonitriiliin (10 ml) ja liuos vietiin palautusjäähdytyslämpötilaan sekoittaen voimakkaasti. Liuos jäähdytettiin myöhemmin 0 °C:seen. Lyhyen jakson jälkeen kirkkaaseen liuokseen lisättiin paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot, jotka saatiin esimerkissä 26. Kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatin asetonitriilisolvaattisakka 10 muodostui nopeasti, ja se otettiin talteen suodattamalla argon-atmosfäärissä, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla. Saanto = 4,1 g.
Paroksetiinin moolisuhde metaanisulfonihappoon = 1:1. Asetonitriilipitoisuus (arvioitu NMR:llä) 9,4 % paino/paino.
15 IR ja röntgenjauhediffraktiokuviot olivat samanlaiset kuin saatiin esimerkissä 26.
Esimerkki 31
Liuos, jonka muodosti puhdistamaton paroksetiinin vapaa emäs (162 g) tolueenissa (1,0 I), vietiin typellä puhdistettuun reaktoriin, sekoitettiin 20 20,5 °C:ssa, ja vaaleaan oljenväriseen seokseen lisättiin paroksetiinime-taanisulfonaatin kidealkioita. Metaanisulfonihapon (50,0 g) liuos propan-2-olis-sa (250 ml) vietiin hienona virtana sekoittaen hyvin 5 minuutin jakson aikana, .·*. jolloin saatiin reaktiolämpötila 32,9 °C. Seos jäähdytettiin 25 °C:seen 1,5 tun- I · · nin aikana, jona aikana tuotteen pääosa kiteytyi kontrolloidulla tavalla. Seos 25 jäähdytettiin edelleen 21 °C:seen ja tiivis valkoinen kiteinen tuote suodatettiin • # » ja pestiin propan-2-olilla (250 + 100 ml) ja kuivattiin alla kuvatulla tavalla.
Liuotinmärkä kakku (262 g) asetettiin Pro-C-epT Mini-Microwave :it;‘ Processoriin, joka oli varustettu jäähdyttimellä, ja puhdistettiin typellä. Kam- *···' miolämpötila asetettiin 25 °C:seen, kakkua sekoitettiin nopeudella 25 rpm ja : 30 mikroaaltosäteilyä käytettiin 100 watissa 100 mbar:n paineessa. Tuotteen lämpötila kohosi 32 °C:seen, ja liuotin otettiin talteen keräysastiaan tasaisella
> t I
nopeudella. 30 minuutin kuluttua tuotteen lämpötila oli kohonnut 35 °C:seen ja « i t ’·’ liuottimen tiivistyminen oli lakannut, mikä osoitti, että kuivuminen oli täydellistä.
' * Tämä varmistettiin käyttämällä täystyhjöä systeemiin, mikä ei johtanut tuotteen 35 lämpötilan laskuun. Yhteensä 72 g liuotinta otettiin talteen.
112077 29
Valkoisen kiteisen tuotteen analyysi NMR:llä osoitti, että jäljelle jäänyt propan-2-olitaso oli alle 0,1 % paino/paino, ja analyysistä röntgensädejau-hediffraktiolla saatiin diffraktogrammi, joka oli sama kuin esimerkille 3. Analyysi HPLC:llä osoitti, että tuote oli erittäin puhdas (99,45 % PAR), erittäin merkittä-5 vä parannus epäpuhtausprofiilissa verrattuna metaanisulfonaattisuolan valmistuksessa käytettyyn vapaaseen emäkseen:
Epäpuhtausprofiili PAR:lla (piikkialasuhde).
HPLC-piikki Vapaa emäs Paroksetiinime- ___taanisulfonaatti _piikki 1__0,03 %__0,00 %_ _piikki 2__007__O00_ _piikki 3__005__O00_ _piikki 4__002__O01_ _piikki 5__OOI__0,01_ _piikki 6__018__017_ piikki 7__OIO__009_ _piikki 8__0,11__0,12_ piikki 9 paroksetiini__93,48__99,45_ _piikki 10__007__004_ .·. : _piikki 11__OOI__OOO_ X': _piikki 12__004__OOI_ piikki 13__004__004_ _piikki 14__0,06__0,00_ _piikki 15__012__OOO_ piikki 16__003__OOI_ v : piikki 17__OOI__OOO_ _piikki 18__OJJ__OOI_ jv.: piikki 19__003__002_ piikki 20__002__OOO_ . ;·. piikki 21__OOI__OOO_ piikki 22__032__OOI_ ·:*’ piikki 23__002__OOO_ :'j': _piikki 24__002__OOO_ "‘‘i _piikki 25__OOI__0,00_ I piikki 26 0,01__0,00 _ 30 112077
Esimerkki 32
Paroksetiinimetaanisulfonaatti (4,72 g) lisättiin veteen (4 ml) sekoittaen ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan. Saatu liuos jäähdytettiin 18 °C:seen ja, kun jonkin verran liuotinta oli haihdutettu, kiteytet-5 tiin hitaasti, jolloin saatiin luonnonvalkoinen sakka. Kahdeksan vuorokauden kuluttua sakka otettiin talteen suodattamalla käyttäen argon-atmosfääriä ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti.
Saanto = 1,9 g.
10 Röntgensädejauhediffraktiogrammi oli yhdenmukainen esimerkin 3 kanssa.
Esimerkki 33
Paroksetiinimetaanisulfonaatti (2,59 g) lisättiin asetonitriilin (24 ml) ja veden (1 ml) seokseen ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-15 tilaan sekoittaen. Jäähdytettäessä liuosta muodostui valkoinen sakka, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonitriilillä ja kuivattiin eksikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatin ase-tonitriilisolvaatti.
Saanto = 1,5 g.
. . 20 Paroksetiinin moolisuhde metaanisulfonihappoon = 1:1.
; ; IR vaimennettu kokonaisheijastus:
Vyöhykkeet 2549, 1622, 1514, 1487, 1471, 1417, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1160, 1142, 1098, 1077, 1040, 1027, 1011, 987, 921, 867, 844, 830, 792, 774, 718, 670, 613, 579 crrr1:ssä.
• * » 25 Esimerkki 34 4 * *
Paroksetiinimetaanisulfonaatti (2,89 g) lisättiin sekoittaen asetonit-riitin, joka sisälsi 1 %:n vettä (25 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilaan. Saatu liuos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (18 °C), jolloin saostui valkoinen sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin asetonit-30 rillillä ja kuivattiin eksikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatin asetonitriilisolvaatti.
Saanto = 2,1 g.
* _ _; Paroksetiinin moolisuhde metaanisulfonihappoon = 1:1.
31 112077 IR vaimennettu kokonaisheijastus: Vyöhykkeet 2548, 1623, 1513, 1487, 1471, 1418, 1377, 1336, 1270, 1207, 1180, 1159, 1142, 1098, 1040, 1027, 1011, 987, 921,867, 845, 831, 791, 774, 718, 670, 613 crrr1:ssä.
Esimerkki 35 5 Paroksetiiniemästä (11,74 g), joka oli saatu fenyylikarbamaattiedel- täjän hydrolyysistä, sekoitettiin etyyliasetaatissa (50 ml) ja seosta kuumennettiin varovasti täydellisen liukenemisen varmistamiseksi. Kuuma liuos jäähdytettiin 35 °C:seen, sitten metaanisulfonihappo (2,3 ml) lisättiin tipoittain. Liuos jäähdytettiin, uutettiin vedellä (3 x 70 ml) ja vesipitoiset uutteet yhdistettiin. 10 Suurin osa vedestä poistettiin haihduttamalla käyttäen alennettua painetta, sitten lisättiin tolueeni ja haihdutus toistettiin jäljelle jääneen veden poistamiseksi atseotrooppina. Öljymäinen jäännös liuotettiin propan-2-oliin (20 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan liukenemista varten, sitten jäähdytettiin, jolloin saatiin valkoinen sakka. Tämä sakka otettiin talteen suodatta-15 maila, pestiin propan-2-olilla ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksi-dilla, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti.
Saanto = 10,3 g.
Esimerkki 36
Pyöreäpohjaiseen kolviin vietiin paroksetiiniemäksen (8,6 g) liuos ·*.*·; 20 tolueenissa (100 ml), joka oli saatu fenyylikarbamaattiedeltäjän hydrolyysistä, ja metaanisulfonihappo (1,86 ml) lisättiin tipoittain. Saatu kirkas liuos asetettiin erotussuppiloon ja uutettiin vedellä (3 x 100 ml). Vesipitoiset uutteet yhdistet- .·*·; tiin ja haihdutettiin käyttäen alennettua painetta, sitten tolueeni lisättiin ja haih- • > · dutus toistettiin jäljelle jääneen veden poistamiseksi atseotrooppina, jolloin 25 saatiin rapea kiinteä aine. Kiinteä aine liuotettiin tolueeniin (60 ml) kuumentaen 70 °C:seen ja pidettiin siinä lämpötilassa. Kolmen tunnin kuluttua sakka, joka oli muodostunut, otettiin talteen suodattamalla typpiatmosfäärissä, pestiin to-•fi;* lueenilla ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti.
: 30 Saanto = 7,1 g.
» I
’·;·* Esimerkki 37 * Seosta, jonka muodostivat paroksetiinimetaanisulfonaatin N-bent- syylijohdannainen (3,0 g), 10~%:inen palladium hiilikatalyytillä (150 mg) ja pro-pan-2-oli (60 ml), sekoitettiin käyttäen vetyatmosfääriä (paine 1 atm) 60 °C:ssa 32 112077 5,5 tunnin ajan. Lämmin seos suodatettiin celiten läpi ja suodatinkakku pestiin propan-2-olilla (30 ml). Suodoksen tilavuus pienennettiin 20 ml:aan haihduttamalla alennetussa paineessa, ja liuosta sekoitettiin 21 °C:ssa käyttäen typpi-atmosfääriä 1 tunnin ajan. Valkoinen kiteinen tuote muodostui ja se otettiin 5 talteen suodattamalla, pestiin kylmällä propan-2-olilla (2x5 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä 2 tunnin ajan, jolloin saatiin paroksetiinimetaanisulfonaatti, 1,85 g (75%).
Esimerkki 38
Metaanisulfonihappo (2,5 ml) propan-2-olissa (30 ml) lisättiin tipoit-10 tain paroksetiiniasetaatin (13,6 g) sekoitettuun liuokseen propan-2-olissa (130 ml) 50 °C:ssa. Liuos jäähdytettiin 40 °C:seen, lisättiin kiteisen paroksetiinime-taanisulfonaatin kidealkio, ultraäänikäsiteltiin ja sekoitettiin yhden tunnin ajan, samalla kun tuote kiteytyi. Saatu kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-olilla (50 ml) ja kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjöeksikkaatto-15 rissa, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti kiteisenä valkoisena kiinteänä aineena.
Saanto = 15,1 g.
Esimerkki 39
Paroksetiinimaleaattimuoto B (1,89 g) liuotettiin lämpimään propan- ·.'·· 20 2-oliin (50 ml) ja metaanisulfonihapon (0,29 ml) liuos propan-2-olissa (10 ml) lisättiin. Liuos vietiin palautusjäähdytyslämpötilaan, jäähdytettiin 30 °C:seen, kiteisen paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkio lisättiin ja ultraäänikäsiteltiin.
.**·. Kiteytyminen tapahtui nopeasti. Paksu suspensio laimennettiin propan-2-olilla ,·;·, (20 ml) ja sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-olilla (30 ml) ja « · · f‘;·, 25 kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjöeksikkaattorissa, jolloin saatiin kiteinen pa- t * « roksetiinimetaanisulfonaatti.
Saanto = 1,4 g.
Esimerkki 40 * t » . .·. Metaanisulfonihappo (0,4 ml) propan-2-olissa (10 ml) lisättiin tipoit- ,··, 30 tain sekoitettuun paroksetiinimaleaattimuodon A (2,95 g) liuokseen propan-2- olissa (40 ml). Reaktioseos vietiin palautusjäähdytyslämpötilaan, jäähdytettiin I t · v ’ 30 °C:seen, lisättiin kiteisen paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkio ja ultra- '*·"'· äänikäsiteltiin. Kiteytyminen tapahtui nopeasti. Paroksetiinimetaanisulfonaatin 112077 33 kiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-olilla (40 ml) ja kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjöeksikkaattorissa.
Saanto = 2,1 g.
Esimerkki 41 5 Paroksetiini-L(+)-tartraatti (18,5 g) lisättiin propan-2-oliin (150 ml) ja veteen (20 ml) ja seos vietiin palautusjäähdytyslämpötilaan sekoittaen täydellisen liukenemisen varmistamiseksi. Liuos jäähdytettiin 50 °C:seen ja metaani-sulfonihappo (2,8 ml) propan-2-olissa (10 ml) lisättiin. Propan-2-oli (60 ml) lisättiin ja liuotin (170 ml) poistettiin tislaamalla. Kirkkaaseen keltaiseen liuok- 10 seen lisättiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkio, ultraäänikäsitel-tiin, jäähdytettiin 0 - 5 °C:seen ja valkoinen sakka muodostui. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-olilla (40 ml) ja kuivattiin, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti.
Saanto = 4,4 g.
15 Esimerkki 42
Metaanisulfonihappo (0,6 ml) propan-2-olissa (25 ml) lisättiin tipoit-tain sekoitettuun paroksetiini-L(+)-tartraatin (4,99 g) liuokseen vedessä (25 ml) 50 °C:ssa. Yhden tunnin kuluttua liuottimet poistettiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin rapea kiinteä aine. Propan-2-oli (25 ml) lisättiin ja seosta kuu- • » *·.'·· 20 aiennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan, kiteisen paroksetiinimetaanisulfo- naatin kidealkio lisättiin ja jäähdytettiin 0 - 5 °C:seen, jolloin saatiin valkoinen sakka. Sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-olilla (30 ml) ja ;*·*; kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisul- fonaatti.
• · · 25 Saanto = 1,9 g.
Esimerkki 43 : V Pyöreäpohjaiseen kolviin vietiin puhdistamaton paroksetiiniemäs :: (8,6 g) tolueenissa (20 ml), joka oli valmistettu fenyylikarbamaattijohdannaisen . .·. kaliumhydroksidihydrolyysillä, ja metaanisulfonihapon (1,9 ml) liuos tolueenis- ,···, 30 sa (10 ml) lisättiin tipoittain. Saatu kirkas liuos asetettiin erotussuppiloon ja ’·’ uutettiin vedellä (30 ml). Vesipitoinen faasi erotettiin, jäljelle jäänyt tolueeni ν’* poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa ja jäljelle jäänyt kirkas liuos (25 ml) laimennettiin edelleen vedellä (40 ml). Vesi poistettiin pakastuskui-vaamalla, jolloin saatiin amorfinen paroksetiinimetaanisulfonaatti.
34 112077
Saanto = 9,1 g.
Infrapuna (vaimennettu kokonaisheijastus)
Vyöhykkeet: 1605, 1510, 1503, 1488, 1470, 1394, 1335, 1269, 1219, 1178, 1158, 1098, 1034, 928, 831, 799, 773, 653, 612, 593, 579, 569 5 cm‘1:ssä.
Esimerkki 44
Metaanisulfonihappo (1,86 ml) tolueenissa (15 ml) lisättiin tipoittain sekoitettuun puhdistamattoman paroksetiiniemäksen (8,6 g) liuokseen tolueenissa (20 ml), joka oli valmistettu fenyylikarbamaattijohdannaisen kaliumhyd-10 roksidihydrolyysillä. Kirkas liuos asetettiin erotussuppiloon ja uutettiin vedellä (15 ml). Vesipitoinen faasi erotettiin ja vesi poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa. Propan-2-oli (50 ml) lisättiin, ja jäljelle jäänyt vesi poistettiin haihduttamalla alennetussa paineessa atseotrooppina propan-2-olin kanssa. Jäljelle jäänyt liuos (40 ml) kuumennettiin 40 °C:seen ja sekoitettiin samalla 15 kun tuote kiteytyi. Saatu paroksetiinimetaanisulfonaatti otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-olilla (20 ml) ja kuivattiin fosforipentoksidilla tyhjö-eksikkaattorissa.
Saanto = 9,1 g.
Esimerkki 45 20 Metaanisulfonihappo (2,1 ml) propan-2-olissa (10 ml) lisättiin tipoit- tain sekoitettuun paroksetiiniemäksen (11,92 g) liuokseen propan-2-olissa (30 ml). Saatua kirkasta liuosta kuumennettiin 50 °C:seen ja heksaani (200 ml), .*·. joka sisälsi paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkiot, lisättiin pienissä tilavuuk- sissa. Liuosta sekoitettiin voimakkaasti noin 50 °C:ssa 30 minuutin ajan ki-25 teytymistä varten. Saatu valkoinen kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, * · * ’ pestiin heksaanilla (50 ml) ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidil la, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti.
: ·’ Saanto = 13,02 g.
lit
• I
• « • t t
Esimerkki 46 • · » I t » 30 Paroksetiiniemäksen (20,9 g) sekoitettuun liuokseen propan-2- I »
Olissa (70 ml) lisättiin metaanisulfonihappo (3,7 ml) propan-2-olissa (10 ml), v · Liuos kuumennettiin 50 °C:seen ja lisättiin annoksittain heksaaniin (200 ml) myös 50 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin voimakkaasti, jolloin muodostui sakka, jota sekoitettiin edelleen kiteytymisen varmistamiseksi. Sakka otettiin talteen 112077 35 suodattamalla, pestiin heksaanilla (40 ml) ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin paroksetiinimetaanisulfonaatti valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.
Saanto = 23,1 g.
5 Esimerkki 47
Amberlite 'IRA'-93(OH) (78 g) lietettiin veteen ja kaadettiin kolonniin (10 cm x 4,5 cm). Eluointiliuotin muutettiin asteittain vedestä metanoliksi ja kolonni pakattiin uudelleen. Hartsi muutettiin metaanisulfonaattimuotoon elu-oimalla metaanisulfonihapolla (2,2 ml) metanolissa (50 ml), ja ylimäärä happoa 10 pestiin pois kolonnista metanolilla (300 ml). Paroksetiinivetykloridin (6,9 g) liuos metanolissa (50 ml) panostettiin kolonniin ja eluoitiin läpi metanolilla (350 ml) yhden tunnin aikana. Metanolieluentti haihdutettiin alennetussa paineessa öljyksi. Propan-2-oli (100 ml) lisättiin ja seos kuumennettiin 60 °C:seen, kiteisen paroksetiinimetaanisulfonaatin kidealkio lisättiin ja jäähdytettiin huoneen-15 lämpötilaan (18 °C). Saatu valkoinen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-olilla (20 ml) ja kuivattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin paroksetiinimetaanisulfonaatti valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.
Saanto = 6,6 g.
20 Esimerkki 48
• I
:’·· Amberlite IRA-93(OH) -hartsi (emäksinen muoto) (146 g) lietettiin veteen ja kaadettiin kolonniin (16,5 x 4,5 cm). Eluointiliuotin muutettiin asteit- ;**: tain vedestä vesi/metanoliksi (1:1) ja kolonni pakattiin uudelleen. Hartsi muu- * · · tettiin metaanisulfonaattimuotoon eluoimalla metaanisulfonihapolla (10 ml) me-, 25 tanoli/vedessä (1:1) (20 ml), ja ylimäärä happoa pestiin pois kolonnista me- I I » tanoli/vedellä (1:1) (350 ml). Paroksetiinivetykloridin (12,86 g) liuos metano-... li/vedessä (1:1) (50 ml) panostettiin kolonniin ja eluoitiin metanoli:vedellä (1:1) (350 ml) yhden tunnin ajan. Eluentti haihdutettiin alennetussa paineessa, jol-loin saatiin rapea kiinteä aine. Propan-2-oli (120 ml) lisättiin ja seos kuumen-i 30 nettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja jäähdytettiin 40 °C:seen. Saatu valkoi- ·*": nen sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-olilla (50 ml) ja kui- * I · vattiin tyhjöeksikkaattorissa fosforipentoksidilla, jolloin saatiin paroksetiinime-’ taanisulfonaatti valkoisena kiteisenä kiinteänä aineena.
Saanto = 14,8 g.
112077 36
Esimerkki 49
Metaanisulfonihappo (1,00 ml) lisättiin (3S,4R)-3-(bentso[1,3]diok-sol-5-yylioksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)piperidiini-1-karboksyylihapon tertbutyy-liesterin (3,30 g) liuokseen propan-2-olissa. Reaktioseosta sekoitettiin 22 °C:n 5 lämpötilassa käyttäen typpeä suojakaasuna 4 tunnin ajan, sitten reaktioseos väkevöitiin noin 20 ml:ksi, paroksetiinimetaanisulfonaattisuolan kidealkiot lisättiin (noin 20 mg) ja liuos jätettiin kiteytymään. 19 tunnin 22 - 23 °C:ssa seisomisen jälkeen paroksetiinimetaanisulfonaatin neulaskiteet otettiin talteen suodattamalla, pestiin propan-2-olilla ja kuivattiin tyhjössä. Toinen erä parakit) setiinimetaanisulfonaattia otettiin talteen suodoksesta 6 tunnin 23 °C:ssa seisomisen jälkeen.
Esimerkki 50 (Bentso[1,3]dioksol-5-yylioksimetyyli)-4-(4-fluorifenyyli)piperidiini-1-karboksyylihapon tert-butyyliesterin (4,10 g) liuosta dikloorimetaanissa käsitel-15 tiin metaanisulfonihapon (0,97 g) liuoksella dioksaanissa (20 ml) 22 °C:ssa. Reaktioseosta sekoitettiin tässä lämpötilassa 48 tunnin ajan, sitten metaanisulfonihappo (1 ml) lisättiin ja reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdyt-täen 5 tunnin ajan. Seos jäähdytettiin huoneenlämpötilaan (22 °C) ja jätettiin seisomaan 22 tunniksi, sitten haihdutettiin noin 10 ml:ksi käyttäen alennettua 20 painetta. Propan-2-oli lisättiin (60 ml) ja liuokseen lisättiin paroksetiinime-: taanisulfonaatin kidealkioita (20 mg) ja sekoitettiin huoneenlämpötilassa 1 tun- .· ·’ nin ajan. Paroksetiinimetaanisulfonaatti eristettiin suodattamalla, pestiin kyl- • · ! . mällä propan-2-olilla (5 ml) ja kuivattiin tyhjössä. Saanto 2,38 g.
♦ « I » · V : Esimerkki 51 v : 25 Vesipitoinen kloorivetyhappo (0,48 M, 25,0 ml) lisättiin sekoitettuun paroksetiinimetaanisulfonaatin (5,0 g) liuokseen vedessä (50 ml) 40 °C:ssa 15 minuutin jakson aikana. Saatua paksua valkoista suspensiota sekoitettiin ja se jäähdytettiin 20 °C:seen. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä \ (20 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä fosforipentoksidilla 2 tunnin ajan, jolloin
I I I
30 saatiin kiteinen paroksetiinivetykloridin hemihydraatti, 3,9 g.
Saatu infrapunaspektri oli yhdenmukainen kiteisen paroksetiinive-tykloridin hemihydraatin kanssa.
* » 37 1 12077
Esimerkki 52
Paroksetiinimetaanisulfonaatti lisättiin annoksittain 5 minuutin jakson aikana laimeaan vesipitoiseen kloorivetyhappoon (0,172 M, 75 ml) 21 °C:n lämpötilassa. Sakka muodostui nopeasti, mutta seosta sekoitettiin 30 minuutin 5 ajan täydellisen kiteytymisen varmistamiseksi. Tuote otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä (20 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä fosforipentok-sidilla 2 tunnin ajan, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinivetykloridin hemihyd-raatti, 4,0 g. Saatu infrapunaspektri oli yhdenmukainen kiteisen paroksetiinivetykloridin hemihydraatin kanssa.
10 Esimerkki 53
Paroksetiinimetaanisulfonaatin (5,0 g) liuos vedessä (20 ml) lisättiin laimeaan kloorivetyhappoon (0,10 M, 125 ml) 40 °C:ssa sekoittaen 10 minuutin jakson aikana. Saatua suspensiota sekoitettiin ja jäähdytettiin 20 °C:seen ja tuote otettiin talteen suodattamalla. Suodatinkakku pestiin vedellä (30 ml) ja 15 tuote kuivattiin 40 °C:ssa tyhjössä fosforipentoksidilla 2 tunnin ajan, jolloin saatiin kiteinen paroksetiinivetykloridin hemihydraatti, 3,1 g.
Saatu infrapunaspektri oli yhdenmukainen kiteisen paroksetiinivetykloridin hemihydraatin kanssa.
. . Esimerkki 54 V'; 20 ,·,*·. Aineosat__20 mg tabletti__30 mg tabletti_ !.. Paroksetiinime- 20,00 mg 30,0 mg taanisulfonaatti (lask. vapaana (lask. vapaana __emäksenä)__emäksenä_ * Dikalsiumfosfaatti (DCP)__83,34 mg__125,0 mg_
Mikrokiteinen selluloosa__50,67 mg__76,0 mg_ : \: Natriumtärkkelysglykolaatti 8,34 mg__12,5 mg_
Magnesiumstearaatti__1,67 mg__2,5 mg_ ; . Aineosien kaupallinen lähde
Dikalsiumfosfaatin dihydraatti - Emcompress tai Ditab* ‘ Mikrokiteinen selluloosa - Avicel PH 102* * : 25 Natriumtärkkelysglykolaatti - Explotab.* * Kauppanimiä 38 112077
Menetelmä 1. DCP viedään seulan läpi ja punnitaan kiertosekoittimeen.
2. 30 mesh paroksetiinimetaanisulfonaatti lisätään astiaan.
3. 20 mesh Avicel ja Explotab lisätään ja kaikkia jauheita sekoite-5 taan 10 minuutin ajan.
4. Magnesiumstearaatti lisätään ja sekoitetään 5 minuutin ajan. Tabletti viisikulmaisiksi tableteiksi käyttäen seuraavia lävistimiä: 30 mg tabletti 9,5 mm Circumcircle 20 mg tabletti 8,25 mm Circumcircle 10 Tabletit tehdään tyydyttävästi yksittäisen lävistimen tai kiertopuris- tinta.
Esimerkki 55
Aineosat 10 mg tab- 20 mg tab- 30 mg tabletti letti__letti_
Paroksetiinimetaanisulfo- 10 mg 20 mg 30 mg naatti (lask. vapaa- (lask. vapaa- (lask. vapaana emäkse- na emäkse- na emäkse- __nä)__nä)__nä)_
Natriumtärkkelysglykolaatti 2,98 mg__5,95 mg__8,93 mg : Rakeinen dikalsiumfosfaatti 158,88 mg 317,75 mg 476,63 mg (DITAB) tai Dicafos____ .·'·. Magnesiumstearaatti 1,75 mg 3,50 mg 5,25 mg
Menetelmä • · » * 15 1. Paroksetiinimetaanisulfonaatti, natriumtärkkelysglykolaatti ja di- kalsiumfosfaatin dihydraatti seulotaan ja sekoitetaan yhdessä sopivassa se- : koittimessa (kierto-, Cuble- tai suuren energian leikkaussekoitin).
» > · K.,1 2. Magnesiumstearaatti lisätään ja puristetaan tabletiksi käyttäen . yksittäisen lävistimen tai pyörivää tablettikonetta.
• · »Il «

Claims (13)

39 112077
1. Kiteisessä muodossa oleva paroksetiinimetaanisulfonaatti, jolla on muun muassa seuraavat tunnusomaiset IR-piikit: 1603, 1513, 1194, 1045, 5 946, 830, 776, 601, 554 ja 539 ± 4 cm"1; ja/tai seuraavat tunnusomaiset XRD-piikit: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 ja 31,6 ± 0,2 astetta 2 theta.
2. Farmaseuttinen koostumus, joka käsittää patenttivaatimuksen 1 mukaisen yhdisteen ja farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan.
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen koostumus, jossa kantaja käsittää hajottavan aineen.
4. Patenttivaatimuksen 2 tai 3 mukainen koostumus, jossa kantaja käsittää sideaineen.
5. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 2 - 4 mukainen koostumus, 15 jossa kantaja käsittää väriaineen.
6. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 2 - 5 mukainen koostumus, jossa kantaja käsittää makuaineen.
7. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 2-6 mukainen koostumus, jossa kantaja käsittää säilöntäaineen.
8. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 2-7 mukainen koostumus, . : joka on sovitettu oraalisesti annettavaksi. . · J
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen koostumus, joka on tabletti tai • * * / kapseli.
'· : 10. Minkä tahansa patenttivaatimuksen 2 - 9 mukainen koostumus, '···’ 25 joka käsittää yksikköannosta kohti 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 tai 40 mg • I I * I · ' paroksetiinimetaanisulfonaattia, laskettuna vapaana emäksenä. • * ·
11. Farmaseuttinen koostumus, joka on sovitettu oraalisesti ,, t annettavaksi ja joka käsittää yksikköannosta kohti, laskettuna vapaana • · · emäksenä, 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 tai 40 mg kiteisessä muodossa olevaa • I 30 paroksetiinimetaanisulfonaattia, jolla on muun muassa seuraavat tunnusomaiset IR-piikit: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 ja ’·;·* 539 ± 4 cm"1; ja/tai seuraavat tunnusomaiset XRD-piikit: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, v": 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, : : 30,0, 30,2 ja 31,6 ± 0,2 astetta 2 theta, ja farmaseuttisesti hyväksyttävää 35 kantajaa, joka käsittää hajottavaa ainetta. 112077
12. Farmaseuttinen koostumus, joka on sovitettu oraalisesti annettavaksi ja joka käsittää yksikköannosta kohti, laskettuna vapaana emäksenä, 10, 12,5, 15, 20, 25, 30 tai 40 mg kiteisessä muodossa olevaa paroksetiinimetaanisulfonaattia, jolla on muun muassa seuraavat 5 tunnusomaiset IR-piikit: 1603, 1513, 1194, 1045, 946, 830, 776, 601, 554 ja 539 ± 4 cm"1; ja/tai seuraavat tunnusomaiset XRD-piikit: 8,3, 10,5, 15,6, 16,3, 17,7, 18,2, 19,8, 20,4, 21,5, 22,0, 22,4, 23,8, 24,4, 25,0, 25,3, 25,8, 26,6, 30,0, 30,2 ja 31,6 ± 0,2 astetta 2 theta, ja jossa farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja käsittää natriumtärkkelysglykolaattia.
13. Patenttivaatimuksen 11 tai 12 mukainen koostumus, jossa paroksetiinimetaanisulfonaatin määrä on 20 mg yksikköannosta kohti, laskettuna vapaana emäksenä. * 1 · * I · • · * · • · · • # · • · • · · f · · f · • · • · · • · · • · · • 1 · • · » * · · » · 1 • · · I · I I I · I * > 41 1 12077
FI990922A 1998-07-02 1999-04-23 Uusi kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus FI112077B (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9814316.7A GB9814316D0 (en) 1998-07-02 1998-07-02 Novel compounds
GB9814316 1998-07-02
GB9821732 1998-10-06
GBGB9821732.6A GB9821732D0 (en) 1998-10-06 1998-10-06 Novel compound
GBGB9902935.7A GB9902935D0 (en) 1999-02-10 1999-02-10 Novel compound
GB9902935 1999-02-10

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI990922A0 FI990922A0 (fi) 1999-04-23
FI990922A FI990922A (fi) 2000-01-03
FI112077B true FI112077B (fi) 2003-10-31

Family

ID=27269380

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI990922A FI112077B (fi) 1998-07-02 1999-04-23 Uusi kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus
FI990190U FI4209U1 (fi) 1998-07-02 1999-04-23 Uusia yhdisteitä

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI990190U FI4209U1 (fi) 1998-07-02 1999-04-23 Uusia yhdisteitä

Country Status (35)

Country Link
US (4) US6063927A (fi)
EP (5) EP1020464B1 (fi)
JP (1) JP2002519422A (fi)
KR (1) KR20010053336A (fi)
CN (1) CN1127502C (fi)
AR (2) AR011759A1 (fi)
AT (4) ATE251155T1 (fi)
AU (4) AU3619199A (fi)
BE (3) BE1012403A5 (fi)
BR (1) BR9911682A (fi)
CA (1) CA2269999A1 (fi)
CH (1) CH689805A8 (fi)
DE (5) DE19918588A1 (fi)
DK (7) DK199900176U3 (fi)
ES (4) ES2158778B1 (fi)
FI (2) FI112077B (fi)
FR (2) FR2780728B1 (fi)
GB (5) GB2336364B (fi)
GR (3) GR990100140A (fi)
HK (1) HK1037877A1 (fi)
HU (1) HUP0102334A3 (fi)
IE (5) IE990344A1 (fi)
IL (1) IL140628A (fi)
IT (1) IT1312540B1 (fi)
LU (1) LU90388B1 (fi)
NL (4) NL1011875C2 (fi)
NO (1) NO319030B1 (fi)
NZ (1) NZ509180A (fi)
PL (1) PL345214A1 (fi)
PT (4) PT1089996E (fi)
SE (1) SE9901462A0 (fi)
SI (3) SI1020464T1 (fi)
SK (1) SK20262000A3 (fi)
TR (1) TR200100054T2 (fi)
WO (1) WO2000001694A1 (fi)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5998401A (en) * 1995-02-28 1999-12-07 Eli Lilly And Company Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods
JP4081820B2 (ja) * 1997-02-27 2008-04-30 味の素株式会社 晶析装置及び晶析方法
ATE200781T1 (de) * 1997-06-10 2001-05-15 Synthon Bv 4-phenylpiperidin-derivate
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
US20040028582A1 (en) * 1999-03-10 2004-02-12 Smithkline Beecham Corporation Crystallization process for producing fine crystal products
USPP12225P2 (en) 1999-06-01 2001-11-27 Florfis Ag Geranium plant named ‘Fislamda’
ES2159260B1 (es) * 1999-06-22 2002-05-01 Smithkline Beechan Plc Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina
WO2000078290A2 (en) * 1999-06-22 2000-12-28 Smithkline Beecham P.L.C. Pharmaceutical composition comprising a salt of paroxetine
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
US6306435B1 (en) 2000-06-26 2001-10-23 Yung Shin Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Oral pharmaceutical preparation embedded in an oily matrix and methods of making the same
GB0015981D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
NZ523902A (en) * 2000-08-28 2004-05-28 Synthon Bv Paroxetine compositions and processes for making the same
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
NL1017421C2 (nl) * 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
EP1412350A1 (en) * 2001-08-02 2004-04-28 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
US20060063737A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-23 Holmdahl Lisa K Liquid paroxetine compositions
WO2006023347A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Alpharma, Inc. Paroxetine formulations
KR100672184B1 (ko) 2004-09-21 2007-01-19 주식회사종근당 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염
WO2006110553A2 (en) * 2005-04-07 2006-10-19 Xy, Inc. Flow path conditioner system
AU2006315684A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
US8722884B2 (en) * 2005-12-01 2014-05-13 Verastem, Inc. Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
JP2010520879A (ja) * 2007-03-09 2010-06-17 ノバルティス アーゲー ３−（１ｈ−インドール−３−イル）−４−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−キナゾリン−４−イル］−ピロール−２，５−ジオンの塩
US8119688B2 (en) * 2007-09-19 2012-02-21 Xy, Llc Differential evaporation potentiated disinfectant system
US20100249166A1 (en) * 2007-09-19 2010-09-30 Xy, Inc. Differential evaporation potentiated disinfectant system
FR2926552B1 (fr) * 2008-01-23 2010-03-26 Biocodex Procede de preparation de particules de stiripentol ayant une granulometrie definie
CN103961333B (zh) * 2014-05-07 2020-02-21 浙江华海药业股份有限公司 甲磺酸帕罗西汀胶囊及其制备方法
CN104523645A (zh) * 2014-11-20 2015-04-22 美吉斯制药（厦门）有限公司 甲磺酸帕罗西汀片芯及其包衣片的制备方法
US11111373B2 (en) 2018-12-05 2021-09-07 Chi Mei Corporation Polymethacrylate composition and optical device made therefrom, and display apparatus

Family Cites Families (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE99678C (fi) *
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
US4585777A (en) * 1984-02-07 1986-04-29 A/S Ferrosan (-)-Trans-4-(4-fluorophenyl)-3-(4-methoxyphenoxy)methylpiperidine for potentiating 5-HT
GB8430581D0 (en) * 1984-12-04 1985-01-09 Ferrosan As Treatment
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity
GB8520154D0 (en) * 1985-08-10 1985-09-18 Beecham Group Plc Chemical process
EP0223334B1 (en) * 1985-08-10 1991-07-10 Beecham Group Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols
DE3677712D1 (de) * 1985-10-21 1991-04-04 Honda Motor Co Ltd Methode zur steuerung des spulenstroms eines magnetventils, das die saufluftmenge eines innenverbrennungsmotors steuert.
DE3688827T2 (de) * 1985-10-25 1994-03-31 Beecham Group Plc Piperidinderivat, seine Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
GB8626936D0 (en) * 1986-11-11 1986-12-10 Ferrosan As Treatment
JPS63141967A (ja) * 1986-11-21 1988-06-14 エイ・エッチ・ロビンス・カンパニー・インコーポレーテッド 抗アレルギー薬として有用な１−アリールオキシー４−［（４−アリール）−１−ピペラジニル］−２−ブタノール
GB8714707D0 (en) * 1987-06-23 1987-07-29 Beecham Group Plc Chemical process
DK715988D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Etherifikation og dealkylering af piperidin-derivater samt intermediater
DK716088D0 (da) * 1988-12-22 1988-12-22 Ferrosan As Reduktion af piperidin-dion-derivater samt intermediat
EP0558679A1 (en) * 1990-11-24 1993-09-08 BEECHAM GROUP plc Use of paroxetine for the treatment of senile dementia, bulimia, migraine or anorexia
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
JP2773587B2 (ja) * 1992-11-30 1998-07-09 東レ株式会社 Ｏ，ｏ´−ジアシル酒石酸無水物の製造法
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
US5546683A (en) * 1993-09-29 1996-08-20 Clark; George J. Bucket attachment device with remote controlled retractable pins
IT1274241B (it) * 1993-12-03 1997-07-15 Smithkline Beecham Farma Complessi agente terapeutico/matrice polimerica dotati di migliorate caratteristiche di sapore e composizioni farmaceutiche che li contengono
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US5668134A (en) * 1994-01-28 1997-09-16 G. D. Searle & Co. Method for preventing or reducing photosensitivity and/or phototoxicity reactions to medications
GB9402029D0 (en) * 1994-02-03 1994-03-30 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
CA2143070C (en) * 1994-02-22 2001-12-18 Pankaj Modi Oral controlled release liquid suspension pharmaceutical formulation
EP0714663A3 (en) * 1994-11-28 1997-01-15 Lilly Co Eli Potentiation of drug responses by serotonin 1A receptor antagonists
GB2297550B (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
JP3768536B2 (ja) * 1995-04-03 2006-04-19 アボツト・ラボラトリーズ 低温溶融性薬物と制御放出のための添加物との均質混合物
NZ307479A (en) * 1995-05-17 1999-08-30 Novo Nordisk As A process for preparing 4-(4-halo substituted phenyl)-3-(3,4-methylenedioxy phenoxy methyl)piperidine derivatives
JP2813768B2 (ja) * 1995-05-24 1998-10-22 農林水産省家畜衛生試験場長 口蹄疫診断用ペプチドおよび当該ペプチドを含有する口蹄疫診断用抗原
GB9514842D0 (en) * 1995-07-20 1995-09-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
JP3081250B2 (ja) * 1995-10-31 2000-08-28 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 置換アゼチジノンの製造方法
IT1276160B1 (it) * 1995-11-22 1997-10-27 Recordati Chem Pharm Composizioni farmaceutiche orali a pronto rilascio per sospensioni estemporanee
GB9526645D0 (en) * 1995-12-28 1996-02-28 Chiroscience Ltd Stereoselective synthesis
ES2117557B1 (es) * 1996-02-29 1999-07-01 Ferrer Int Nuevo procedimiento de obtencion de (-)-trans -n-p-fluorobenzoilmetil-4-(p-fluorofenil)-3- ((3,4-(metilendioxi)fenoxi ) metil)-piperidina.
JP3446468B2 (ja) * 1996-04-15 2003-09-16 旭硝子株式会社 ピペリジンカルビノール類の製造方法
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
EP1384720A1 (en) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for drying paroxetine hydrochloride
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
US5672609A (en) * 1996-07-18 1997-09-30 Eli Lilly And Company Pyridine compounds, intermediates compositions and methods of use
CA2187128A1 (en) * 1996-10-04 1997-06-26 K. S. Keshava Murthy New and useful polymorph of anhydrous paroxetine hydrochloride
ATE200781T1 (de) * 1997-06-10 2001-05-15 Synthon Bv 4-phenylpiperidin-derivate
KR20010040711A (ko) * 1998-02-06 2001-05-15 피터 기딩스 파록세틴의 염
EA200000946A1 (ru) * 1998-03-16 2001-02-26 Смитклайн Бичам Плс Кристаллическая форма пароксетина
AP2000001950A0 (en) * 1998-04-09 2000-12-31 Smithkline Beecham Plc Paroxetine maleate.
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2159260B1 (es) * 1999-06-22 2002-05-01 Smithkline Beechan Plc Nueva composicion de metanosulfonato de paroxetina
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat

Also Published As

Publication number Publication date
GB9909505D0 (en) 1999-06-23
DE69911774D1 (de) 2003-11-06
AR011759A1 (es) 2000-09-13
DE60000003T2 (de) 2002-03-21
BR9911682A (pt) 2001-12-26
GR3034328T3 (en) 2000-12-29
GB9920332D0 (en) 1999-11-03
US20010023253A1 (en) 2001-09-20
GB0026487D0 (en) 2000-12-13
SI0970955T1 (en) 2001-02-28
IL140628A0 (en) 2002-02-10
SE9901462L (fi)
DK199900554A (da) 2000-01-03
NL1012272C1 (nl) 1999-07-12
CA2269999A1 (en) 2000-01-02
EP1020464A1 (en) 2000-07-19
GR990100140A (el) 2000-03-31
GB2352395B (en) 2004-02-11
NO991944L (no) 2000-01-03
PT970955E (pt) 2000-11-30
ATE251155T1 (de) 2003-10-15
IES20000894A2 (en) 2001-05-30
SE9901462A0 (sv) 2000-01-03
SI1020464T1 (en) 2001-12-31
ES2157881T3 (es) 2001-09-01
CN1315949A (zh) 2001-10-03
PT102291A (pt) 2000-05-31
FI990922A (fi) 2000-01-03
DE29907248U1 (de) 1999-09-09
GB0119695D0 (en) 2001-10-03
GB0216752D0 (en) 2002-08-28
US6063927A (en) 2000-05-16
IL140628A (en) 2004-06-20
ES2149044T3 (es) 2000-10-16
KR20010053336A (ko) 2001-06-25
FR2780728A1 (fr) 2000-01-07
AU2392899A (en) 2000-01-20
DK1089996T3 (da) 2004-02-09
LU90388B1 (fr) 2001-01-29
NL1011875A1 (nl) 2000-01-07
IE20000633A1 (en) 2001-10-17
DK199900234U4 (da) 2000-12-22
GB2367003A (en) 2002-03-27
NL1012271A1 (nl) 1999-07-12
PT1089996E (pt) 2004-02-27
EP1089996A1 (en) 2001-04-11
DE19918588A1 (de) 2000-01-27
IES20000893A2 (en) 2001-05-30
HK1037877A1 (en) 2002-02-22
HUP0102334A2 (hu) 2002-05-29
AU713877B3 (en) 1999-12-09
EP1020464B1 (en) 2001-07-04
NO319030B1 (no) 2005-06-06
ITMI990866A1 (it) 2000-10-23
IES81166B2 (en) 2000-05-31
PT1020464E (pt) 2001-10-30
ES2158778B1 (es) 2002-03-16
GB2336364A (en) 1999-10-20
FI990922A0 (fi) 1999-04-23
GB2377637A (en) 2003-01-22
SK20262000A3 (sk) 2001-07-10
FR2802098A1 (fr) 2001-06-15
NL1012271C2 (nl) 1999-09-23
ATE202777T1 (de) 2001-07-15
AU3619199A (en) 2000-01-24
GR3036208T3 (en) 2001-10-31
DK199900234U1 (da) 2000-12-22
TR200100054T2 (tr) 2001-06-21
CH689805A8 (fr) 2000-02-29
DK199900176U3 (da) 1999-08-13
IES990343A2 (en) 2000-01-02
SE9901462D0 (sv) 1999-04-23
EP1288214A1 (en) 2003-03-05
AU732211C (en) 2004-05-06
NL1011874C1 (nl) 1999-07-12
ES2158778A1 (es) 2001-09-01
BE1012420A6 (fr) 2000-10-03
GB2336364B (en) 2000-05-10
DK1020464T3 (da) 2001-09-24
JP2002519422A (ja) 2002-07-02
DK200000390U1 (da) 2000-12-27
AU713131B3 (en) 1999-11-25
EP0970955B1 (en) 2000-08-02
DE60000003D1 (de) 2001-08-09
DE69900007T2 (de) 2001-06-07
FI4209U1 (fi) 1999-11-10
BE1011664A6 (fr) 1999-11-09
EP1020463A1 (en) 2000-07-19
AR018197A1 (es) 2001-10-31
EP1089996B1 (en) 2003-10-01
ES2209428T3 (es) 2004-06-16
US20020035130A1 (en) 2002-03-21
IE990344A1 (en) 2000-05-03
NO991944D0 (no) 1999-04-23
AU732211B2 (en) 2001-04-12
DE69911774T2 (de) 2004-08-05
FIU990190U0 (fi) 1999-04-23
NZ509180A (en) 2001-06-29
BE1012403A5 (fr) 2000-10-03
AT3185U3 (de) 2000-01-25
CN1127502C (zh) 2003-11-12
GB2352395A (en) 2001-01-31
IT1312540B1 (it) 2002-04-22
EP0970955A1 (en) 2000-01-12
WO2000001694A1 (en) 2000-01-13
US20020193406A1 (en) 2002-12-19
NL1011875C2 (nl) 2000-03-24
AT3185U2 (de) 1999-11-25
CH689805A5 (fr) 1999-11-30
SI1089996T1 (en) 2004-04-30
FR2780728B1 (fr) 2001-02-16
PL345214A1 (en) 2001-12-03
GR1003350B (el) 2000-03-29
ATE195121T1 (de) 2000-08-15
DE69900007D1 (de) 2000-09-07
PT102291B (pt) 2002-07-31
GB2339428A (en) 2000-01-26
HUP0102334A3 (en) 2003-12-29
DK0970955T3 (da) 2000-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI112077B (fi) Uusi kiteinen paroksetiinimetaanisulfonaatti ja sitä sisältävä farmaseuttinen koostumus
AU2002100370A4 (en) Novel compound
AU724845B3 (en) Novel compound
AU2001100025A4 (en) Novel compound
AU732558B3 (en) Novel compound
MXPA01000307A (en) Paroxetine methanesulfonate
CZ20004924A3 (cs) Methansulfonat paroxetinu
IES83541Y1 (en) Paroxetine methanesulfonate
AU5430701A (en) Novel compound