FI91754B - Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91754B
FI91754B FI875102A FI875102A FI91754B FI 91754 B FI91754 B FI 91754B FI 875102 A FI875102 A FI 875102A FI 875102 A FI875102 A FI 875102A FI 91754 B FI91754 B FI 91754B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
pyridyl
ring
imidazole
compound
Prior art date
Application number
FI875102A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875102A (fi
FI875102A0 (fi
FI91754C (fi
Inventor
Yasushi Honma
Hajime Tamaki
Tetsuo Magaribuchi
Mine Takido
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of FI875102A0 publication Critical patent/FI875102A0/fi
Publication of FI875102A publication Critical patent/FI875102A/fi
Publication of FI91754B publication Critical patent/FI91754B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91754C publication Critical patent/FI91754C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

91754
ANALOGIAMENETELMÄ LÄÄKEAINEENA KÄYTTÖKELPOISEN IMIDATSOLIJOHDANNAISEN VALMISTAMISEKSI
Tämä keksintö koskee menetelmää uuden lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi. Tarkemmin se koskee menetelmää seuraavan kaavan (I) mukaisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi.
(o).s-cnr^— . -H N (I) » J=\ V R2 jossa rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmä tai 2- tai 4-pyridyy-liryhmä, jolla on yksi tai kaksi substituenttia valittuna seu-raavista: halogeeniatomi, C^-alkyyliryhmä, C^-alkoksiryhmä, fenyyli-Ci.i-alkoksiryhmä, nitroryhmä, amino ryhmä, C2_5-alkanoyy-liaminoryhmä, C2_5-alkanoyylioksiryhmä, syanidir^hmä, trifluori-C^-alkyyliryhmä, trif luori-C^-alkoksiryhmä, ja hydroksyyli-. ryhmä; rengas B on fenyyliryhmä, jolla on yksi substituentti valittuna seuraavista: aminoryhmä, mono- tai diiC^-alkyyliJaminoryhmä, C2_5-alkanoyyliaminoryhmä, C3_e-sykloalkyyliaminoryhmä, formyy-liaminoryhmä, morfoliiniryhmä, pyrrolyyliryhmä ja piperidiini-ryhmä; • R1 ja R2 ovat vetyatomeita tai ovat liittyneet yhteen ja muodostavat kaavan -(CH2)q- mukaisen ryhmän, jossa q on 3 tai 4; m on 1, n on 0, 1 tai 2.
Liiallinen mahahapon eritys on yksi itsesulatushaavaumasairauk-sia, kuten mahahaavaa ja pohjukaissuolihaavaa, aiheuttavista . tekijöistä. Koska mahan seinäsolujen haponerityksen tiedetään johtuvan histamiinista, asetyylikoliinista tai gastriinista, on 2 91754 näiden haavaumasairauksien hoitoon käytetty kolinergisiä resep-torisalpaajia (esim. atropiini) ja histamiinin H2-reseptorisal-paajia (esim. kimetidiini), jotka vastustavat näitä ärsykkeitä elävissä kudoksissa (Medioina, 23(4) 560-565 (1986)).
Lisäksi äskettäin on havaittu bentsimidatsoliyhdisteillä, kuten omepratsolilla, olevan eritystä vastustavia vaikutuksia johtuen niiden inhibiittorivaikutuksesta H+/K+-ATPaasin (s.o. entsyymi, jolla on tärkeä osuus mahahapon konsentroitumisessa ja/tai erityksessä) entsymaattiseen aktiivisuuteen (JP-patenttijulkaisu (tutkimaton) nro 141783/1979).
Näiden tunnettujen lääkkeiden joukossa ovat kolinergiset resep-torisalpaajat kuitenkin vielä epätyydyttäviä kliiniseen käyttöön, koska ne ovat voimakkaasti myrkyllisiä (esim. atropii-nimyrkytystauti). Kimetidiini, eräs histamiinin H2-resepto-risalpaajista, tunnetaan myös siitä, että sillä on ei-toivottu-ja sivuvaikutuksia, kuten androgeeninvastäinen vaikutus ja prolaktiinin vapautumista stimuloiva vaikutus.
Erilaisten tutkimusten tuloksena olemme nyt havainneet, että tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettavalla yhdisteellä (I) ja sen suolalla on voimakas inhiboiva vaikutus maha-hapon eritykseen ja se on käyttökelpoinen itsesulatushaavasai-rauksien terapeuttiseen hoitoon tai ennaltaehkäisyyn. Esimerkiksi kun koeyhdisteen vaikutusta gastriinin aiheuttamaan maha-hapon eritykseen tutkittiin antamalla oraalisesti rotille, kukin seuraavista yhdisteistä l-(2-pyridyyli)-2-(2-(1-pyrrolyy-li)-bentsyylisulfinyyli)imidatsoli, 1-(3-metyyli-2-pyridyy-li)-2-(2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli)imidatsoli ja * · : l,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-(2-(dietyyliamino)bent- syylisulfinyyli)syklopenta(d)imidatsoli annoksella 30 mg/kg laski mahahapon eritystä 70 %:lla verrattuna rottiin, joille ei lääkettä annettu. Toisaalta, kun tutkittiin koeyhdisteen vaikutusta sian mahan limakalvosta valmistettuun H+/K+-ATPaasiin, 1,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-(2-(dietyyliamino)-bent-syylisulfinyyli)syklopenta(d)imidatsolin IC50-arvo (s.o.
3 91754 pitoisuus, joka vaaditaan aiheuttamaan 50 % inhiboituminen mainitussa entsymaattisessa aktiivisuudessa) oli noin 10 μΜ ja 1-(2-pyridyyli)-2-(2-(sykloheksyyliamino)bentsyylisulfinyyli)imi-datsolin ja l-(4-metoksi-6-metyyli-2-pyridyyli)-2-(2-(dietyyli-amino)bentsyylisulfinyyli)imidatsolin IC50-arvo oli alle 10 μΜ.
Esimerkkejä tämän keksinnön yhdisteestä ovat ne kaavan (I) yhdisteet, joissa rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmä, jossa voi valinnaisesti olla yksi tai kaksi substituenttia valittuna ha-logeeniatomista, kuten klooriatomi tai bromiatomi, alemmasta alkyyliryhmästä, kuten metyyliryhmä tai etyyliryhmä, alemmasta alkoksiryhmästä, kuten metoksiryhmä, etoksiryhmä tai isopropok-siryhmä, fenyyli-alemmasta alkoksiryhmästä, kuten bentsyyliok-siryhmä, nitroryhmästä, aminoryhmästä, alemmasta alkanoyyliam-inoryhmästä, kuten asetyyliaminoryhmä tai propionyyliaminoryhmä, alemmasta alkanoyylioksiryhmästä, kuten asetoksiryhmä, sy-anidiryhmästä, trifluori-alemmasta alkyyliryhmästä, kuten trif-luorimetyyliryhmä, trifluori-alemmasta alkoksiryhmästä, kuten 2,2,2-trifluorietoksiryhmä, ja hydroksyyliryhmästä; rengas B on fenyyliryhmä, jolla on yksi substituentti valittuna aminoryh-mästä, mono- tai di(alempi alkyyli)-aminoryhmästä, kuten metyyli aminoryhmä, etyyliaminoryhmä, dimetyyliaminoryhmä, dietyy-liaminoryhmä, tai dipropyyliaminoryhmä, alemmasta alkanoyyli-aminoryhmästä, kuten asetyyliaminoryhmä tai propionyyliaminoryhmä, alemmasta sykloalkyyliaminoryhmästä, kuten syklohek-syyliaminoryhmä, formyyliaminoryhmästä, morfolinoryhmä, pyrro-lyyliryhmä, tai piperidinoryhmä.
Näiden joukossa edullisia esimerkkejä keksinnön yhdisteestä ovat ne kaavan (I) yhdisteet, joissa rengas A on 2- tai 4-pyri-: dyyliryhmä, jolla valinnaisesti voi olla yksi tai kaksi subs tituenttia valittuna C^-alkyyliryhmästä, C^-alkoksiryhmästä ja fenyyli-C^-alkoksiryhmästä; rengas B on fenyyliryhmä, jolla on yksi substituentti valittuna diiCj^-alkyyliJaminoryhmästä, C^-alkanoyyliaminoryhmästä, morfolinoryhmästä, pyrrolyyliryh-mästä ja piperidinoryhmästä; R1 ja R2 ovat vetyatomeita tai ovat liittyneitä toisiinsa muodostaen trimetyleeniryhmän.
4 91754
Edullisempia esimerkkejä keksinnön yhdisteestä ovat ne kaavan (I) yhdisteet, jossa rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmä, 3-, 4- tai 5-(C1.4-alkoksi)-2-pyridyyliryhmä/ 3-, 4-, 5- tai 6- (C1.4-allcyyli) -2-pyridyyliryhmä, 3- (C1_4-fenyylialkoksi) -2-pyridyyliryhmä tai 2-(C1_4-alkyyli)-4-pyridyyliryhraä; rengas B on 2-morfolinofenyyliryhmä, 2-di(C1_4-alkyyli)aminofenyyliryhmä, 2- (pyrrolyyli)fenyyliryhmä, 2-piperidinofenyyliryhmä tai 2-(C^-alkanoyyliJaminofenyyliryhmä; R1 ja R2 ovat vetyatomi tai ovat liittyneitä toisiinsa muodostaen trimetyleeniryhmän.
Edullisimpia esimerkkejä keksinnön yhdisteestä ovat ne kaavan (I) yhdisteet, joissa rengas A on 2-pyridyyliryhmä tai 3- (C1_4-alkyyli)-2-pyridyyliryhmä; rengas B on 2-(C1_4-alkyyli)-aminofenyyliryhmä tai 2-(1-pyrrolyyli)fenyyliryhmä, R1 ja R2 ovat vetyatomi tai ovat toisiinsa yhdistyneitä muodostaen trimetyleeniryhmän; ja n on 0.
Koska tämän keksinnön mukaisella menetelmällä valmistettava yhdiste (I), voi esiintyä kahden optisesti aktiivisen isomeerin muodossa asymmetrisestä sulfoksidiryhmästä johtuen, tämä keksintö käsittää piirissään kumman tahansa näistä isomeereistä ja niiden seoksen.
Tämän keksinnön mukaan yhdiste (I) tai sen suola voidaan valmistaa seuraavilla vaiheilla: i) kondensoidaan seuraavan kaavan (III) mukainen merkaptoimi-datsoliyhdiste:
SH
ΓΑ H-(CIIZ) n -N N N (III) R 1 R 2 jossa rengas A, R1, R2 ja n ovat samoja kuin edellä on määritelty, tai sen suola, seuraavan kaavan (IV) mukaisen 5 91754 tolueeniyhdisteen kanssa: (IV) X-CHr^— V ' jossa X on reaktiivinen jäännös ja rengas B sama kuin edellä on määritelty, tai sen suolan kanssa, ii) hapetetaan saatu seuraavan kaavan (II) mukainen välituote:
jSD
s-cHr^^ φΗΟ*5 " (II) R1 Rz jossa rengas A, rengas B, R1, R2 ja n ovat samoja kuin edellä on määritelty, iii) tarvittaessa edelleen muutetaan tuote suolakseen.
Vaihtoehtoisesti voidaan yhdiste (I)/ jossa R1 ja R2 ovat yhdistyneet toisiinsa muodostaen kaavan -(0Η2)ς- mukaisen ryhmän (jossa g on sama kuin edellä on määritelty), tai sen suola valmistaa seuraavien vaiheiden mukaan: iv) dehydrataan seuraavan kaavan (V) mukainen yhdiste: fS 0 : · s - c h 2 — itTfHCHz) „ -N^N (V) ^ r A—i \w / \ R 1 1 R2' jossa R11 ja R21 ovat yhdistyneet toisiinsa muodostaen kaavan 6 91754 -(CH2)q- mukaisen ryhmän ja rengas A, rengas B, q ja n ovat samat kuin edellä on määritelty, v) hapetetaan saatu kaavan (II) mukainen välituote, vi) tarvittaessa edelleen muutetaan saatu tuote suolakseen.
Merkaptoimidatsoliyhdisteen (III) ja tolueeniyhdisteen (IV) kondensointi voidaan suorittaa happoakseptorin läsnäollessa tai poissaollessa inertissä liuottimessa. Tolueeniyhdisteen (IV) reaktiivisena jäännöksenä "X" voidaan käyttää mitä tahansa ryhmiä, jotka mahdollistavat C-S-sidoksen muodostumisen reaktiossa merkaptoryhmän kanssa. Tällainen reaktiivinen jäännös on esimerkiksi halogeeniatomi, alkyylisulfonyylioksiryhmä (esim. me-tyylisulfonyylioksiryhmä), aryylisulfonyylioksiryhmä (esim. tolueenisulfonyylioksiryhmä, bentseenisulfonyylioksiryhmä ) ja vastaavat. Yhdistettä (IV), jossa on aminoryhmä, N-substituoitu aminoryhmä ja vastaava bentseenirenkaassa, voidaan tarvittaessa käyttää reaktioon orgaanisen tai epäorgaanisen happoadditio-suolan muodossa, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, formiaatti, oksalaatti tai metaanisulfonaatti. Toisaalta yhdistettä (III) voidaan tarvittaessa käyttää reaktioon orgaanisen tai epäorgaanisen happoadditiosuolan (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, formiaatti, oksalaatti tai metaanisulfonaatti), alkalimetallisuolan (esim. natriumsuola tai kaliumsuola), maa-alkalimetallisuolan (esim. kalsiumsuola tai magnesiumsuola), ja kvaternäärisen ammonium-suolan (esim. tetrametyleeniammoniumsuola) muodossa. Alempi alkanoli, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, vesi ja niiden seokset ovat sopivia liuottimeksi. Sopivia esimerkkejä happoakseptorista ovat epäorgaaniset emäkset, kuten alkalime-tallihydroksidi, maa-alkalimetallihydroksidi, alkalimetallikar-bonaatti, alkalimetallibikarbonaatti, alkalimetallialkoksidi, alkalimetalliamidi, alkalimetallifluoridi, alkalimetallihydri-di, tai orgaaniset emäkset, kuten pyridiini, tri-alempi alkyy-liamiini, alempi alkyylilitium, kvaternäärinen ammoniumhydrok-sidi (esim. tetra-n-butyyliammoniumhydroksidi), ja vastaavat.
li 7 91754
On edullista suorittaa reaktio lämpötilassa -20°C-170°C, erityisesti lämpötilassa -10-100°C.
Imidatsolijohdannaisen (V) dehydraus voidaan suorittaa dehy-draavan aineen läsnäollessa inertissä liuottimessa. Sopivia esimerkkejä dehydraavasta aineesta ovat orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai kamferisulfonihappo, mineraalihapot, kuten vetykloridihappo tai sulfonihappo tai seos halogenoivasta aineesta (esim. fosforitribromidi, fosforitrikloridi tai fosfo-rioksikloridi) ja emäksestä (esim. pyridiini tai trietyyli-amiini) ja vastaavat. Yhdistettä (V) voidaan tarvittaessa käyttää reaktioon orgaanisen tai epäorgaanisen happoadditiosuolan muodossa, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, formiaatti, oksalaatti tai metaanisulfonaatti. On edullista suorittaa reaktio lämpötilassa -20°C-150oC, erityisesti lämpötilassa -10eC-100eC.
Edellä saadun yhdisteen (II) (mukaanluettuna imidatsolijohdannaisen (V) dehydraustuote) hapettaminen suoritetaan käsittelemällä hapettavalla aineella.
Reaktioon voidaan käyttää tavanomaisia hapettavia aineita, kuten peroksihapot (esim. m-klooriperbentsoehappo, perbentsoe-happo tai peretikkahappo), alkalimetallihypokloriitti, alkali-metallikloriitti, alkalimetalliperjodaatti, tetra-n-butyyliam-moniumperjodaatti, tert.butyylihydroperoksidi, jodoksibentsee-ni, ja vastaavat. Alempi alkanoli, metyleenikloridi, kloroformi, tetrahydrofuraani, dioksaani, vesi ja niiden seokset ovat sopivia liuottimeksi. On edullista suorittaa reaktio lämpötilassa -70°C-100°C, erityisesti lämpötilassa -50eC-20eC. Tässä reaktiossa saadaan sulfinyyli-imidatsoliyhdiste (I) käyttämällä ekvimolaarista määrää tai pientä ylimäärää hapettavaa ainetta.
Edellä mainitulla reaktiolla saatu välituote (II) on uusi yhdiste, ja sen substituentti (-tit) renkaassa A ja sen substi-tuentti renkaassa B voidaan tarvittaessa muuntaa tai muuttaa 8 91754 muuksi substituentiksi (muiksi substituenteiksi) ennen hape-tusvaihetta. Esimerkiksi yhdiste (II), jossa on aminoryhmä renkaassa A ja/tai B, voidaan saada tavanomaisesti pelkistämällä yhdiste (II)/ jossa on nitroryhmä. Vaihtoehtoisesti yhdiste (II), jossa on yksi tai kaksi substituenttia valittuna alemmasta alkanoyyliaminoryhmästä, formyyliaminoryhmästä, alemmasta alkyyliaminoryhmästä, sen renkaassa A ja/tai B,^voidaan saada asyloimalla tai alkyloimalla tavanomaisesti yhdiste (II), jossa on aminoryhmä, N-alkyyliaminoryhmä tai N-asyyliaminoryhmä mainitussa renkaassa A ja/tai B.
Tuloksia farmakologisista kokeista: Tässä kokeessa tutkittiin koeyhdisteiden inhiboivaa vaikutusta mahahapon eritystä vastaan sekä inhibiittorivaikutusta H+/K+ATPaasin entsymaattiseen aktiivisuuteen.
Menetelmät 1. Inhibiittorivaikutus mahahapon eritystä vastaan
Koeyhdistettä (30 mg/kg) (suspendoituna tai liuotettuna tislattuun veteen) annettiin oraalisesti urospuolisille SD-rotille (6 ··' viikon ikäisiä, 5 rottaa/ryhmä), jotka olivat olleet ilman ruokaa 24 tuntia. Tuntia myöhemmin annettiin ihon alle pentagast-riinia (1 mg/kg). 30 minuuttia pentagastriinin antamisen jälkeen rottien mahanportti sidottiin ja vatsat tyhjennettiin. Talteenotetusta mahanesteestä mitattiin titraamalla kokonaisha-. poneritys. Inhibiittorivaikutus mahahapon eritystä vastaan on esitetty seuraavasti:
Inhibiittori- /Vert.ryhmän kok!) __ /Lääkityn ryhmän kok.\
indeksi = * haponeritys_' * haponeritys_·_ xlOO
Vert.ryhmän kokonaishaponeritys i.
9 91754
Inhibiittori-indeksi > 70% : ++ 70 > inhibiittori-indeksi >. 40% : + 2. Inhibiittorivaikutus HVK*ATPaasin entsvmaattiseen aktiivisuuteen
Mahan happoa erittäviä soluja irrotettiin syötäväksi kelpaavan karjun tuoreesta mahan limakalvosta Sigrist-Nelson et al.:n menetelmän mukaan [FEBS LETTERS 197. 1-2, 187 (1986)]. Jaksottaisen tiheysgradientin avulla preparoitiin H*/K*ATPaasia sisältävät vesikkelit. H+/K+ATPaasin entsymaattinen aktiivisuus mitattiin Keeling et ai.:n menetelmän mukaan [Biochemical Pharmacology 14, 16, 2967(1985)]. Inhibiitiosuhde laskettiin käyttäen eroa, joka oli HVK+ATP-aasin entsymaattisessa aktiivisuudessa koeyhdisteen läsnäollessa ja poissaollessa. Sitten kunkin yhdisteen IC50-arvo (t.s. koeyhdisteen konsentraatio, joka tarvitaan aiheuttamaan 50% inhibiitio HVKlATPaasin entsymaattisessa aktiivisuudessa) saatiin muodostamalla konsentraatio-inhibii-tio-käyrä, joka perustui koeyhdisteen jokaisen konsentraation inhiboitumissuhteeseen.
Luettelo tutkituista koeyhdisteistä: 1. l-(5-trifluorimetyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)-·· bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 2. 1-(6-metyyli-4-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)-bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 3. l-[4-(2,2,2-trifluorimetoksi)-2-pyridyyli]-2-[2-(dimetyyliamino) bentsyylisulf inyyli ]imidatsoli . 4. 1-(3-hydroksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliaminoJbentsyy- • lisulfinyyli]imidatsoli 5. 1-(2-metyyli-4-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliaminoJbentsyylisul-finyyli]imidatsoli 6. 1-(5-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 7. 1-[2-(2-pyridyyli)etyyli]-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 10 91754 8. 1-(5-syano-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 9. 1-(3-bentsyylioksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bent-syylisulfinyyli]imidatsoli 10. 1—[(2-pyridyyli)metyyli]-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 11. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli]-imidatsoli 12. 1-(5-kloori-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 13. 1-(4-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli]-imidatsoli 14. 1-(5-nitro-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 15. 1-(4-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulf inyyli] imidatsoli 16. 1-(3-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulf inyyli] imidatsoli 17. 1-(3-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulf inyyli]imidatsoli 18. 1-(4-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliaminoJbentsyylisul-finyyli]imidatsoli 19. 1-(3-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli ·· 20. 1-(6-metyyli-4-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)- bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 21. 1-(3-metoksi-2-pyridyyli)-2-(2-(dietyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 22. 1-(2-metyyli-4-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli • 23. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)bentsyylisulfinyyli]- imidatsoli 24. l-(3-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliini)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 25. 1-(5-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliini)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 26. 1-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliiniJbentsyylisul- 11 91754 finyyli]imidatsoli 27. 1-(3-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliini)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 28. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliini)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 29. 1-(3-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(piperidiini)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 30. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(piperidiini)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 31. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(di-isopropyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 32. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(sykloheksyyliamino)bentsyylisulfinyyli ] imidatsoli 33. 1-(2-pyridyy1i)-2-[2-(dimetyy1iamino)bentsyy1i su1f inyy1i]- 4,5,6,7-tetrahydrobents[d]imidatsoli 34. 1-(2-pyridyy1i)-2-[2-(dimetyy1iamino)bentsyy1isulfinyyli ] - 1.4.5.6- tetrahydrobents[d]imidatsoli 35. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)bentsyylisulfinyyli]- 1.4.5.6- tetrahydrosyklopenta[d]imidatsoli 36. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(morfOliini)bentsyylisulfinyyli]- 1.4.5.6- tetrahydrosyklopenta[d]imidatsoli 37. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(asetyyliamino)bentsyylisulf inyyli]i-midatsoli 38. l-(2-pyridyyli)-2-[2-(metyyliamino)bentsyylisulfinyyli]imi-v datsoli 39. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(asetyyliamino)bentsyy1isulfinyyli ] - 1.4.5.6- tetrahydrosyklopenta[d]imidatsoii 40. 1—[(2-pyridyyli)metyyli]-2-(2-aminobentsyylisulfinyyli)-imidatsoli 41. l-(2-pyridyyli)-2-[2-(lpyrrolyyli)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 42. 1-(5-amino-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 43. 1-(3-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(asetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli , 44. l-(5-asetyyliamino-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bent- syylisulfinyyli]imidatsoli 12 91754 45. 1-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(formyyliamino)bentsyy-lisulfinyyli]imidatsoli 4 6. 1-(3-as etoks i-2-pyridyy1i)-2-[2-(dimetyy1iamino)bentsyy-lisulfinyyli]imidatsoli 47. 1-(3-isopropoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyy-lisulfinyyli]imidatsoli
Tulokset
Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa 1 ja 2.
Taulukko 1
Yhdiste Inhibiittorivaikutus nro , .
mahahapon eritystä vastaan 2 + 5 ++ 6 ++ 7 ++ 9 + 10 ++ 11 ++ 13 ++ 15 ++ 16 ++ 17 ++ 18 ++ 13 91754
Taulukko 1 jatkuu 19 ++ 20 ++ 21 ++ 22 ++ 23 ++ 24 ++ 25 ++ 26 ++ 27 ++ 28 ++ 29 ++ 30 ++ 31 + 34 ++ 35 ++ 36 ++ 37 ++ 38 + 39 ++ 40 + 41 ++ 42 + 43 ++ 44 + 45 + 47 +
Taulukko 2 14 91754
Yhdiste I n hibii11orivaikutus nro H+/K+ATPaasin ents. aktiivi- ____suuteen (M) 1 7.4 X 10'6 2 3.4 x 10'6 3 6.8 x 10'6 4 4.3 x 10'6 6 1.2 xlO’5 7 4.4 x 10-5 8 3.5 x ΙΟ’5 9 1.2xl0-5 10 4.7 x ΙΟ'5 11 5.5 xlO'6 12 1.3x10-5 13 3.6x10-5 14 6.0x10-5 15 2.6 xlO'6 16 3.3x10-5 17 3.3 x ΙΟ'5 18 8.2 xlO'6 20 7.2 xlO’6
Taulukko 2 jatkuu 15 91754 23 3.1 x 10-5 31 2.2xl0-5 32 4.3 x 10'6 33 5.9 x 10‘6 34 3.2 x 10'6 35 1.1 x ΙΟ'5 38 7.0 x 10'6 42 5.7 x ΙΟ"6 44 2.0x 10-5 46 1.2x10-5 47 1.6x10-5
Kuten ylläolevista farmakologisista koetuloksista nähdään kaikilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä (I) on erittäin voimakas inhibiittorivaikutus mahahapon eritykseen ja/tai H+/K+-ATPaasin entsymaattiseen aktiivisuuteen. Tämän vuoksi ovat tämän keksinnön imidatsoliyhdiste (I) ja sen suola käyttökelpoisia itsesu-latushaavasairauksien, kuten mahahaavan ja pohjukaissuolihaavan terapeuttiseen käsittelyyn ja/tai ennaltaehkäisyyn.
Imidatsoliyhdistettä (I) ja sen suolaa voidaan käyttää ilman ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten antiandrogeeniset tai prolaktiinin vapautumista stimuloivat vaikutukset, jotka havaitaan histamiinin H2-reseptorisalpaajissa. Lisäksi koska imidatsoliyhdiste (I) ja sen suola voivat sisältää yhdisteryhmän, 16 91754 joka inhiboi tehokkaasti mahahapon eritystä vaikuttamatta H+/K+-ATPaasin entsyymiaktiivisuuteen, voidaan näitä yhdisteitä käyttää haavaumia estävinä aineina, jotka ovat vaikutusmekanismiltaan erilaisia kuin tunnetut H+/K+-ATPaasi-inhibiittorit, kuten omepratsoli.
Yhdistettä (I) voidaan antaa farmaseuttiseen käyttöön joko vapaassa muodossa tai suolansa muodossa. Sopivia yhdisteen (I) suoloja farmaseuttiseen käyttöön ovat esimerkiksi farmaseuttisesti sopivat suolat, kuten epäorgaaniset happoadditiosuolat (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi, sulfaatti, nitraatti), orgaaniset happoadditiosuolat (esim. formiaatti, oksa-laatti, metaanisulfonaatti, glukuronaatti), ja vastaavat. Nämä suolat voidaan saada käsittelemällä yhdisteen (I) vapaata emästä stökiömetrisesti ekvimolaarisella määrällä happoa.
Yhdisteen (I) tai sen suolan annos voi vaihdella riippuen potilaiden iästä, tilasta ja ruumiinpainosta, hoidettavien sairauksien vaikeudesta ja antotavasta, jne., mutta voi tavallisesti olla noin 0,05-noin 50 mg/kg, edullisesti noin 0,1-noin 20 mg/kg päivässä.
Yhdistettä (I) ja sen suolaa voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti. Oraalisesti annettaessa farmaseuttinen valmiste voi olla kiinteässä muodossa, kuten tabletteina, jauheina, kapseleina tai peräpuikkoina. Nämä valmisteet voivat sisältää farmaseuttisen täyteaineen, sideaineen, laimennusaineen, hajotusaineen tai liukastusaineen. Farmaseuttinen valmiste oraalisesti annettavaksi voi myös olla nesteen muodossa, kuten vesi- tai öljysuspensio, siirappi tai eliksiiri. Lisäksi annettaessa parenteraalisesti voidaan farmaseuttista valmistetta käyttää injektioiden muodossa.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä lähtöyhdiste (III), jossa R1 ja R2 ovat vetyatomi, voidaan valmistaa seuraa-·. vien vaiheiden mukaan antamalla seuraavan kaavan (VI) mukaisen pyridiiniyhdisteen: 17 91754 jtT|V(CHz) „ - N H 2 (VI) jossa rengas A ja n ovat samoja kuin edellä on määritelty, reagoida seuraavan kaavan (VII) mukaisen iso(tio)syanaatin kanssa: Z=C=NCH2CH(OR3)2 (VII) jossa R3 on alkyyliryhmä ja Z on happiatomi tai rikkiatomi, inertissä liuottimessa, käsittelemällä näin saatu (tio)ureayh-diste orgaanisella tai epäorgaanisella hapolla, jolloin saadaan vastaava syklinen yhdiste, ja kun Z on happiatomi, edelleen käsittelemällä syklistä yhdistettä rikkipitoisella aineella, kuten Lawessonin reagenssilla (2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi), 2,4-dietoksi-l,3-ditia- 2,4-difosfetaani-2,4-disul£idi tai fosforipentasulfidi.
Vaihtoehtoisesti voidaan lähtöyhdiste (III), jossa R1 ja R1 ovat toisiinsa yhdistyneitä muodostaen kaavan -(CH2)q- mukaisen ryhmän (jossa q on sama kuin edellä on määritelty), valmistaa kondensoimalla 2-aminosykloheksanoni tai 2-aminosyklopentanoni seuraavan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa: l^Ty-CCHz) „ - NCS (VIII) 91754 18 jossa rengas A ja n ovat saunat kuin edellä on määritelty, trie-tyyliamiinin läsnäollessa, ja dehydraamalla tuote samalla tavalla kuin kuvattiin imidatsolijohdannaisen (V) dehydrausreaktiossa .
Lähtöyhdiste (V) voidaan valmistaa kondensoimalla 2-aminosyklo-heksanoni tai 2-aminosyklopentanoni yhdisteen (VIII) kanssa trietyyliamiinin läsnäollessa, ja kondensoimalla tuote sitten tolueeniyhdisteen (IV) kanssa.
Seuraavissa esimerkeissä on kuvattu käytännöllisiä ja tässä edullisia tämän keksinnön toteutusmuotoja.
Esimerkki 1 (1) 3,0 g 1-(2-pyridyyli)-2-merkaptoimidatsolia liuotetaan 50 ml saan etanolia, ja 16,9 ml 2N natriumhydroksidin vesiliuosta lisätään siihen jäällä jäähdyttäen. 3,84 g m-dimetyyliamino-bentsyylikloridihydrokloridia lisätään seokseen ja sekoitetaan huoneenlämmössä 2 tuntia. Kun liuotin on tislattu pois, jäännökseen lisätään vettä, ja seos uutetaan etyyliasetaatilla.
.. Uute pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 3,95 g 1-(2-pyridyy-li)-2-(3-dimetyyliaminobentsyylitio)imidatsolia.
Saanto: 75 %
Sp.: 79-80 °C 1
Liuos, jossa on 3,73 g edellä saatua tuotetta 100 ml:ssa metyleenikloridia, jäähdytetään -40eC:een argonkaasuatmosfäärissä. Siihen lisätään vaiheittain 5,32 g 80 % m-klooriperbent-soehappoa. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 1 tunti. Reaktioseos pestään kyllästetyllä natriumkarbonaatin is 91754 vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytetään metanolista, jolloin saadaan 1,48 g 1-(2-pyridyyli)-2-(3-dimetyyliaminobentsyyli-sulfinyyli)imidatsolia.
Saanto: 55 %
Sp.: 177-179°C
Esimerkit 2-25 (1) Vastaavia lähtöaineita käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 1 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 1 SH (CH3),N-^>^ (5V(C!I2) n -N^N -^ S-CIlz^^
N L=J X
KA H-(CI12) n -
Sk 1:-1 ( 1! - a ) (jolloin n=2 esimerkissä 9, n=l esimerkissä 14, ja n=0 esimerkissä 1-8, 10-13 ja 15-25)
Esim. Yhdiste (II-*a) Ominaisuudet*) nro--.-
Rengas A
2-(l) ςρ3 Sp. 62 - 64 °C ( uud.kiteytetty n-heksaanista) 3_(1) 0CII3 OCII3 'öljy , I 1_ 20 9 1 7 5 4 4-(1) OCU a öljy;NMR» £ :2.46(s,3H, C-CH^ ) ,2.69(s, 6H,N(CH3)2) , 3.81 (s , 3H,OCH3) ,4.58
Gil, (s,2H,SCH2) MS (m/e ) :353 (M+ ),134_.
5- (1) OCII2CF3 öljy; NMR S :2.68(s,6H,IJ(CH3)2),4.36 (q,2H,OCH2CF3) , 4.57 ( s , 2H , SCH2 ) N Mass(r,i/e) :40C(M+) , 134 6- (1) nil Sp. 158 16 O °C ( uud. kiteytetty metanolista, kloroformista ja isopropyylioetteristä) 7- U) C||3 öljy
Vl\
N_V
6 — (1) o c II 3 Sp. 51 - 53.5°C ( uud . kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista ifl 3 * '•"N^ ( t, 2H, J=7Hz , X-Cii2 ) ,4.20(s,2H,J= /Hz , C^CH2),4-3S(s,2K,SCH2) MS (n,/e) :338(M+) , 134 10-(1) Br öljy; li.MR S : 2.67(s,6H,N(CH3)2), XX 4.56(s,2H,SC!-:2)
_ MS (m/e) :390,388 (M+) , 134 I
21 91754 11- (1) NC Sp. 130 - 132 °C ( uud. kiteytetty etanolista) 12- (1) öljy; NMR S :2.96(s,6H,K(CH3)2),3.96 (s,3H,OCH,) ,4.61(s,2H,SCH_) 0 C li a J * MS (;a/e) : 340(h) , 134 13- (1) ^^0 ^ Sp. 70 - 72 °C ( u u d . kit ey t etty χ\ etyyliasetaatista ja isopropyylieetteristä) 14- (1) öljy; l«iR» 8 :2.66(s/6H/N(CK3)2), 4.36(s,2H,SCH2),5.08(s,2H,HCK2) MS (m/e ) : 324 (i'+) 15~ (1) öljy? Ν'ί-IR, £ : 2.63 ( s , 6K r N (CH ^ ) 2 ) » 4.53(s,2K,SCH2) MS (m/e):310(M+) 16-(1) Cl\x- öljy» W4R t £ : 2.6 7 ( s , 6H, N (CH 3 ) 2 ) , 4.56(sf2H,SCH2) MS (r.i/e ) : 3 4 4 , 346(H+) 22 91 754 17-(1) C]|3 öljy; ι··ι·*3.: 2.3 2 ( s , 3h, II 3 ) > 2.6 7 ( s , 6 H , N ( C H 5 ) 2 ) , N 4.57(s,2HfSCH2) HS (r.i/e ) :324 ( i"!+ ) 1β_(1) öljy; KliR, £ : 2.6 0 ( s , 6H, N (CH, ) _ ) ,
n' V
\=/ 4.45(s,2K,SCH2> MS (r.-./e ) :310( M+) 19-(1) NOz Sp. 14C - 142CC ( uud. kiteytetty kloroformista ja etanolista) ~ 1 —" ... - .. . — — — - 20-(1) c 113 öljy? S :2.32(s,3:-:, ), 2.4S(s,2», Ai ), ^ 11^ AN/^C113 r.. 2 . GS { s , 61’, N(c;:^) , ) , L tl 3 z 4.56(s,2ii,SCK2) MS (::,/e ) :338 ( i-!+) 21-(1) 0C1|3 öljy; NM13,S : 2.68 ( s , 6K , N ( CH3 ) 2 ) , ' 3.85 ( s , 3H, OCH3 ) , 4.53 ( s , 2H , SCH-2 ) N MS (ϊϊι/e ) : 34 0 (M+) 23 9 1 7 5 4 22"il) öl ly. NMH, S :2.54(s,3K, ), - ry t "N^C!I3 ^ ^ b ( s, 6 H, Γ; (CH ^ ) 0 ) , CU 3 02 4-5t(£,2r,SCH2) MS (a/e ) : 324 (ϊ·+ ) 23"(1) ^V/00"3 n.l.iy,UMR, : 5 2.63(s,6H,N(CH3)2), 3*ö1(s,3H,OCK3),4.48(s,2HfSCH2) ______ HS (m/e) ;34 0(M+) 24_(1) ^YC113 öl.iVlKMR, S :2.08(5,3^^-011:,), 2*C1(s#6H,N(CH3)2), 4*45(s,2K,SCH2) ______MS (r,-,/e ):324 ( H+)_ *) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa ·· (2) Edellä saatuja tuotteita käsitellään samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1-(2), jolloin saadaan taulukossa 2 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 2 *! (CII3) ( U - a ) -^ OS-Clir^^ ( I - a ) (tMHCll2) n -N^N I-1 (jossa n=2 esimerkissä 9, n=l esimerkissä 14, ja n=0 esimerkeissä 1-8, 10-13 ja 15-24) 24 9 1 7 5 4
Esim. Yhdiste \ (I-q) Hminaisuudet^ nrot rengas A
2- (2) cp 2 p. 1-22 _ 124.5 °C ( uud. Kiteytetty \/\ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) xx 3- (2) 0C113 0C113 sJT 107 - 111 Cc( uud.kiteytetty kloroformista, isopropyylieetterisra ^ ia n - heksaarista) 4- (2) oClh Sp. 124 - 128 eC ( uud.kiteytetty etyyliasetaatista] CJI3 5- (2) OCH2CF3 106 - ΪΪ0 °C( uud. kiteytetty etyyliasetaatista)
6- (2) Jauhe, sp. noin 60 °C
QnJ1^ NMR, % :2.53(s,6H,N(Cn3)2), 4.76(ABq,2 H,SCH 2),9.3 0(br,1H,OH) Μς (n/e):342(M+) 7- (2) Cj|3 sp, 117 - 119 °C (uud. kiteytetty
Vdv kloroformista ja i scpropyy 1 ieetteri sta ) f(J/ 25 9 1 7 5 4 8- (2) Sp. , 81.5 - 33.5 °C( uud.kiteytetty U L11 3 etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 9- (2) sp· ; :2.63(s, 6h,n(ch3) 2) , ^ 4.82(ABc,2H,SCH2) neste IRV (cm_1): 1040 (S-O) ηεχ MS (r;,/e) :339 (H++1) 10- (2) Br Sp. 73 - 75 °C ( uud. kiteytetty rV\ kloroformista ja n-heksaanista) 11- (2) Sp . 137 - 139 cc ( uud.kiteytetty "cVji kloroformista ja n-heksaanista) 12- (2) 1 SP* 102 ~ 104 °C( JUd' kitBytetty .. „„ ^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) U LII 3 13-(2) q gp_ 95.5 r 97 °C ( uud. kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 26 9 1 7 5 4 14- (2) Sd. 93 - 94 °C( uud.kiteytetty
'O
N etyyliasetaatista ja eetteristä) 15- (2) Sp · 104 - 105 °C ( uud. kiteytetty
CX
etyyliasetaatista ja n-heksaanistf) 16- (2) r. 31 iv NMK, <f : 2.62 ( s , 6H, N (CH _ ) ~ ) ,
Yli 4.80( ABq , 2K,J=12.5 Hz, SCH2) 17- (2) öljy NMR,^ :2.38(s,3H,CH3), 2.63(sf6H,N(CH3)2), N 4.85(AIiq#2H,J=12.5Kz,SCH2) 18- (2) , Sp. 102 - 104 °c (uud. kiteytetty
N V
'—’ . kloroformista ja isopropyylieetteristä) • < 19- (2) no Sp. 133 - 135 °C(uuo.kiteytetty ! "ϊΓϊΙ '''N k 1 n rn-f ormi p t ? . ΐ S n π rnn\i\i ) i e 9 f t f? Γ1 S t ä ) 27 91 754 20- (2) Oksalaatt i 1 1 fK Sp. 96 - 100 cC( haj.) ___Clh__ 21- ^2) o C H 3 Sp. °C ( uud . kiteytetty isopropyy1 ia 1 koho 1ista ja ^ isopropyylieetteristä) 22- (2) Oksalaatti2
Sp. 32 - 84 °C ( ha j . ) CII3 23- (2) OCII 3 öljy NKK, s : 2.61 ( s , 6H, N (CH3 ) 2 ) , 3.83 (s,3H,OCH3) ,4.80(A3c,2H, J=12.5Hz,SCH2) MS (m/e):356(M+),134 24- (2) qjj Sp. 39 - 91 °C ( uud. kiteytetty
$C I etyyliasetaatista ja n-heksaanista I
NKK, £ : 2,11 ( s , 3H , _C|| 3 ) ,
2.59(s,6H,K(CH3)2),N
______4.80( ABq, 2H , J=12.5Hz , SCH2 ) 1) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa 2
Esimerkit 25-30 (1) Vastaavia lähtöaineita käsitellään samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1-(1), jolloin saadaan taulukossa 3 esitetyt yhdisteet.
28 91754
Taulukko 3 SH (C 2 H s) e»*) »-N^N —7 i'cllz
^ 1=1 f^V(CHz) n -N^N
i--J ( n - b ) (jossa n=0)
Esim. Yhdiste (11—o) Ominaisuudet *) Τ' nmt rengas__ 25-(1) CU 3 öliv NMR' & : °-95< t, 6H,NCK2CH3) , 2.37 ( s , 3H, C-CH3 ) , 2.9 5(q,4H,NCH2CH3) , N 4.56(s,2H, SCH2) M S (n/e):352 (M+),146 26_(1) cl[ öliv NMR, ξ :C.87(t,6H,NCH2CH3), k FT 2.04 (s, 3H,C-CH, ) , 2.88 (a, 4H,NCH^CH, ) , ''N 3 - ;—^ 3 4.4 4(s,2K, SCH2) MS (m/e):352(M+),146 27_(l) 0Cu öliv NMR, l :0.96(t,6H,NCH2CH3), 2.48(s,3H,C-CH3),2.96(q,4H,NCH2CH3), 3.81(s,3H,OCH-) ,4 .59(s,2H, SCH-) CU 3 3 2 MS (ra/e):382(M+),146 i 29 91 754 28- (1) OCIIj Ö1JV »MR, S :0.88(t#6H,:;CH2CH3)f 2-8S(q,4H,NCH2CH3) , 3.79(s,3H,OCH3) , 'N 4.47(s,2K, SCH2) MS (m/e) :368(ii+) ,146 29- (1) CU 3 öliv b- 30- (1) öijy S :0.94 (t, 6H,NTCH2CH3) , 2.95(q,4H,NCH2CH3), 4.95(s,2H, SCH2) ___MS (m/e):339(Μ*+1),14 6 *) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa (2) Edellä saadut tuotteet käsitellään samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1-(2), jolloin saadaan taulukossa 4 ** esitetyt tuotteet.
Taulukko 4 \ (Ci H s) z N-- ( II - b ) -_L. j) / OS-Cll z ^ ( I - b )
fCfUClIz) n -N^N
l=J
(jossa n=0) 30 91 754
Esim. vhHipfe '(I-b) Ominaisuudet 1) nrot r?npa.qA
25- (2) C||3 Sp. 110 - 112 °C (uud. kiteytetty eetteristä) 26- (2) Sd_. 81 - 83 °C ( uud. kiteytetty eetteristä .ia n-heksaanista) 27- (2) oC11 3 Sp . 99 - 100 °C ( uud . kiteytetty Ι'^ΐ'ΐ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) __CU 3 28- (2) 0C113 Tl.iy NMR' S :0.87(t,6H,MCIi2CH3), 3.C1(s,3H,OCH3), N 4.80(ABc, 2H, SCH2) HS (m/e):384(M+),162 29- (2) c 11 3 Sp. 121 - 123 °C ( uud. kiteytetty Ν||Γ\\ isopropyy 1 ieetteristä )-
\=J
3q_(2) Sp. 115 - 116 °C( uud. kiteytetty ·1· . mety 1 een i klori d i s ta ja n-heksaanista) ί huomaa: NMR on mitattu CDCI3 :ssa 31 91754
Esimerkit 31-49 (1) Vastaavat lähtöyhdisteet käsitellään samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 1-(1), jolloin saadaan taulukossa 5 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 5 SH
i1m}-(cii,) „ -(TS-^ ^ l=j 7 s-dir1^ iirt-fCI],) „ .if^N XX l=J ( D - c ) (jossa n=l esimerkissä 40» ja n=0 esimerkeissä 31-39 ja 41-49)
Esim. Yhdiste (II—c) Bminaisuudet *1 nrot rengas A
31- (1)
Cl Sp. 138.5 - 140 °C ( uud.kiteytetty N kloroformista ja n-heksaanista) 32- (1) Br S p. 14C - 150°C ( uud.kiteytetty kloroformista ja n-heksaanista) 33-(1) CF3 SP· 148 ” 151»C ( uud.kiteytetty
XX etyyliasetaatista ja n-heksaanista) I
34_(1) SP" 115 " 121 · 5 °C ( uud. kiteytetty . o c H a ^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 32 91 754 «,/1 1 OC II 3 oCII a Ί& ·”’ 36- (1) OH S p. 131 - 193°C (uud.kiteytetty (fY' kloroformista ja n-heksaanista) 37- (1) OCII z CF 3 öl^y ^ :2.91(η,4Η,;ΐαΗ2), 3.3 O ( m, 4ΙΊ, OCH2 ) , N 4.33 (σ, 211, OCI^C:·^ ) , 4.5 7 ( s , 2H , SCII2 ) MS (n-i/e ) :450C!+) , 175 38"(1) J?01'3 Sp. 103 - 105 eC ( uud. kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) CU 3 39“(1) CH 3 ' öljy 40-(1) öljy NMR'S :4.29(s,2k# sch2}/ tN>k 5.04(s,2K,N,CH2N) MS (rr./e ): 367 (M++l ),175 41_(1v Sp. 137 - 133 °C ( uud.kiteytetty νΛ- '—' etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 42-(1) Cll3 öljy NMR, i :2.O6(s,3H,CH3) , φΟ 4.44(s,2H,SCH2) MS (m/e):3 66(M+),17 5 33 91 754 43- (1) CU 3 Sp· 109 " ni'C (uud . kiteytetty γ [1 etyyliasetaatista ja n - he ksaan i sta ) 44- (1) c II 3 Sp. 9^ - 100‘C ( uud. kiteytetty || etyyliasetaatista ja • isopropyylieetteristä) 45- (1) ^ I Sp . 114 - 116 °C (uud.kiteytetty lf\ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) CU 3 46-(1) ClT] Ξρ^ 126 - 128 °C ( uud.Kiteytetty lT H etyyliasetaatista ja n-heksaanista) ___ CII3 47_(!) I. Sp. 124 - 126 °C ( uud. kiteytetty ' ^/0C H 3
Lcjjetyyliasetaatista ja n-heksaanista) 48- (1) NOz Sp. 199 - 202 °C ( uud.kiteytetty kloroformista ja n-heksaanista) 49- (1) (^\[1 Sp. ~ ^ uud. kiteytetty 'N etyyliasetaatista, eetteristä ja n-heksaanista) 1 huomaa: NMR on mitattu CDCI3:ssa (2) Edellä saadut tuotteet käsitellään samalla tavalla kuin . esimerkissä 1—(2) on esitetty, jolloin saadaan taulukossa 6 esitetyt tuotteet.
34 91 754
Taulukko 6 ( D - c ) -^ <I_c) / os-ciir"— f^iHClU) n -n^n
L=J
(jossa n=l esimerkissä 40/ ja n=0 esimerkeissä 31-39 ja 41-49 )
Esim. Yhdiste i(I-c) '"Ominaisuudet 1 ) n ro t rengas.
31’(2) r, I Sp 143 - i44 5«q ^uud.kiteytetty CIYi) ttjj klörof ormista ja n-heksaanis)ta ) 32- (2) Sp. 143 - I45°c ( uud.kiteytetty
Yli kloroformista ja n-heksaanista) 33- (2) CF 3 Sp' 143.5 - 144.5 «c (uud.kiteytetty 'y |] kloroformista ja n-heksaanista) 3^~(2) Sp. 1 - 141°C ( uud. kiteytetty OClT^^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 35~(2) OCll 3 OCIU " Sp. ϊτε Γ 183 °C ( uud. kiteytetty ~ jl - kloroformista, isopropyylieetteristä ja n-heksaanista) 35 91 754 36- (2) Sp. 161 - 164 °c C h a j . ) (uud.kiteytetty metanolista, kloroformista ja n - heksaanista} 37- (2) OCilzCFs Sp. - 144eC ( uud. kiteytetty r<k>i etyyliasetaatista ja n - he ksa an i st a ) _______ 38_^2) oC II a Sp * 151 ' 152°c ( uud. kiteytetty λ’ etyyliasetaatista] CH 3 39- (2) qh3 ^ 96 C ( uuc| . kiteytetty ^~\y_ isopropyy1ieetteristä) 40- (2) ölJy NMR, S : 4.81 (ABq, 2H , SCK'2 ) , 5.35(ABq,2H,NCK2N) MS (m/e) ; 383(M++l),176 ,-, Sp. iso - 152 °C ( uud.kiteytetty .. fj \\_ etyyliasetaatista] 42-(2)1 QH Sp. 129 “ 130 °C ( uud - kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista ] 36 9 1 7 5 4 43- (2) 0|l3 ΞΡ 155.5 157.5°C (uud. kiteytetty kloroformista ja n-heksaanista) 44- (2) c||3 333 137 °\, (uud. kiteytetty etyyliasetaatista) 45- (2) Sp· ^-i£i - 12ö °C ( uud . kiteytetty
XX
etyyliasetaatista ja n-heksaanista) C II 3 -- So . - l ' n °p ( uud . kiteytetty 46-(2) C II 3 p ljj c 1 X|1 etyyliasetaatista ja n-heksaanista) _ CU 3 47- (2) nri, Sp. 130 - 13 3 °C ( uud . kiteytetty U 3 l^· etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 48- (2) moj Sp. 179.5 - L81.5°C (uudkiteytetty kloroformista ja etanolista) 4 9-(2) fiXl Sp. 112 " 115 °C ^uud.kiteytetty N etyyliasetaatista) 1 *) huomaa: NMR on mitattu CDCI3 : ssa 37 91754
Esimerkit 50-57 (1) Vastaavat lähtöaineet käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1— (1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 7 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 7 (51}-(C1U) n -N^Sl -^
Sr L-^-i / s-cnr'—J
Sr L=J ( U - d ) (jossa n=0)
Esim. Yhdist.p - (Ominaisuudet *) nrot rengas^ 50-(1) C H 3 öljy NMR.» $ :1.30-1.90(m, 6H,CH2) , 2.36(s,3H,C-CH3) , 2.60-3.00 (m,4H, N NCH2),4.54(s,2H, SCH2) _ MS (m/e):364(M+),173 51~d) Cll3 Sp. 99 - 100 °C ( uud.kiteytetty isopropyy 1 ieetteristä 1 52-(1) C II 3 öljy^*'*^' ^ : 1.20_1.34 (m, 6H,CH2 ) , 2.31(s,3H,CK3) ,2.49(s,3H,CH3) 0 j| 3 2.6B-2.97 (m, 4H,NCH2 ) , 4.53 ( s , 2H , SCH2) |v|5 ; (rn/e ) : 379 (M++l) , 173 38 9 1 7 5 4 — - - ] -- -----1— - - -- ----- -- --- -- 53-(1) 31iv N MR, $ :1.30-1.85(m,6H,CH-),
ΓΓ [I
2.5 0- 2.9 5(m,4 H,NCH _ ) ,3,96(s,3H,OCH^) , OCIi, 4.59(s ,2H, SCH2) j yv|c, ( m/e ) : 380 (M+) , 17 3 CII3 öljy N im t i ϊΐ.33—1.73(m,6H,CH2), 2.05(s,3H,C-CH3),2.70-2.76(m,4H, NCK2 ) , 4 . 4 3 ( s, 211, SCH2) __ MS (m/e) : 3 64 (M*),173_ 55- (1) OCHa Sp. 123 * 5 - 12 5.5 °C ( UU(j . kiteytetty ex etyyliasetaatista ja n - heksaanista) 56- (1) · öljy NMR, S :1.60(br,6H,CH2), U V/11 3 2.4 8 ( s , 311, C-CH, ) , 2 . 77-2.88 (m, 4H, jr ji NCH, ) , 3.80 ( s , 3H , OCH-, ) , 4.55 ( s , 2H, SCH?) OI3 2 + 3 ___MS (m/e):394(M )t173_ 57- (1) .. Sp, 115 - 117 °C ( uud.kiteytetty X IL . . 3 N etyvliasetaatista ja n-heksaanista) *) huomaa: NMR on mitattu CDC13 :ssa 39 91 754 (2) Edellä saadut tuotteet käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 8 esitetyt tuotteet.
Taulukko 8 (D-d) -^ (I-d)
os-cnr^—J
(JM)-(CII jt) n - N I-1 (jossa n=0)
Esim. Yhdiste I~d) Ominaisuudet * ) nrot 'engas ^ 50"(2) CII s Sp. _ 64 C ( uucj. kiteytetty \ \\ kloroformista ja isopropyyl ieetteristä) 51 - (2) C|j3 Sp. 108 - 111 °C ( uud. kiteytetty V|f)^ isopropyylialkoholista ja isopropyyli- eetteristä) 52- (2) Clb Sp. 143 - I45°c ( uud.kiteytetty Λ - jj ^ etyyliasetaatista)
Clh 53- (2) I Sp. 152 -~153 0C ( uud. kiteytetty
.· ifX
etyyliasetaatista)
0C1U
r ^ 11 * 1 ' **^il mm m 1 11 -i 40 91 754 ^ ^ 96°C ( uuc . kiteytetty "N"'Λ'"ν etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 55"(2) OClla °ljy *·"«. $ :1.4-1.8(ra,6H,CH2) , CL^ 2.5-2.9(01, 4H,MCH2) , 3.00 ( s , 3H , OCH3 ) , N 4.75(AEq,2H, SCH2) ___1 FAB-nS, (rrt/e ) :397 (M++l) , 174_ 56-(2) oc,l3 Sp. 129 - 1·ΊβΟ ( uud. kiteytetty 1' Λ etyyliasetaatista) CU 3 5^-(2) Sp ] 94 9 6 °C ( uud. kiteytetty ~~
Cl N '^s· ‘ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) *) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa Esimerkit 58-59 (1) Vastaavat lähtöaineet käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1-(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 9 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 9 s. R:o iKJ —> U=J ( Π - e )
Esirr. vhHiste (II-e) Ominaisuudet *) ^ arot——__ϋ_____________ ‘ 58-(1) -i-(n-C3!I7)2 fjijy 5 :0.79(t,6H, J=7Kz,CCH3) , 4.61(s ,2H, SCH,) MS (u«/e) :367(K++l) ,190 91754 41 59-(1) -NH öljy NMR, J :1.0-2.l(rn,10H,CH2) , 3.1- 3.5(br,1H,CHN), 4 .44 (s, 2K, SC 11 ) ,4.7-5.0(br,1H,NH) MS (rV-Ξ) : 364 Ci+) , 133 *) huomaa: NMR on mitattu CDC13:ssa (2) Edellä saatuja tuotteita käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 10 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 10
Esim. Yhdiste (!~e) Ominaisuudet ) nrot R
« 58- (2) -N(n-C,H..)- .... NMR, f : 0.7 6 (t, 6H, J=7Hz , 372 öljy CH2CH2CH3),4.88(AEq,2H,SCH2) ·· neste ' IRV (cm"1): 1050 (S-O) max 59- (2) -NH ^ öljy NMR, £ :3.05-3.45(m,lK,CH), 4.65(AEq,2H,SCH2),5.3 0(br,1H,NH) neste IRV (cm"1): 3320,1040 max *) huomaa: NMR on mitattu CDC13:ssa 42 9 1 7 5 4
Esimerkit 60-61 (1) Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(l) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 11 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 11 su ΒΥϊ] (fM^ -> s-ciir^ C,ö 1¾¾ <Z> (H-f)
Esim VKd-i sie f) Ominaisuudet )
nrot R
60- (1) -N(CH3)2 öljy NMR, S :1-70-1.97(m,4H,CK2),2.40 -2.87(m,4H,=CCIl2) , 2.60(s,6H,W(CH3)2),4.39(s,2H, SCH2) ___^1S U/e);364(H1),134_ 61- (1) |öljy KMPwS :1.76-1.69(m,4H,CK2),2.43 -2.71 (m, 4H, =CCH2 ) , 2.7 3-2.8 7 (m,4 H,N(CH 2),3.68 Γ -3.81(m,4 K,OC H_),4.40(s,2H, SCH-) * Δ L· _I__(n./e ) : 406 (ιί+ )_ huomaa: NMR on mitattu CDCl3:Ssa 43 91754 (2) Edellä saatuja tuotteita käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 12 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 12 ( D - f ) -71 jtj] ( 1 " f ) / os-ciir
Esim. Yhdiste Ominaisuudet 1) nrot__®________________ 60-(2) -N(CH3)2 öljy N.MR, i :2.59(s,6H,N(CH3)2) , 4.80(ABq,2H, SCH2) ___________FAR-MR (m/e ) :381(M1+l)-------— 61 - ( 2 ) öljy NMR» S : 4.82 (ΑΒσ, 2H, ) -NO + N_/ FAB-MS (ir./e) :423(1-1 +1) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa 44 9 1 7 5 4
Esimerkki 62 (1) Liuosta, jossa on 7,53 g 2-(2-dimetyyliaminobentsyylitio)-1,3a,4,5,6,6a-heksahydro-6a-hydroksi-1-(2-pyridyyli)syklopenta(d)imidatsolia ja katalyyttinen määrä p-tolueenisulfonihappoa 100 mlrssa tolueenia, palautusjäähdytetään 1 tunti. Reaktioseos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, vettä lisätään jäännökseen, ja vesiseos neutraloidaan natriumbikarbonaatin vesiliuoksella. Seos uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 3,94 g 1.4.5.6- tetrahydro-2-(2-dimetyyliaminobentsyylitio)-1-(2-pyri dyyli)syklopenta(d)imidatsolia.
saanto: 55 %
Sp.: 115-117°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) (2) Saatu tuote käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1.4.5.6- tetrahydro-2-(2-dimetyyliaminobentsyylisulfinyyli)-1-(2-pyridyyli)syklopenta(d)imidatsoli.
·· Saanto: 74 %
Sp.: 139,5-141°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
Esimerkit 63-65 (1) Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 62-(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 13 esitetyt yhdisteet.
i 45 9 1 7 5 4
Taulukko 13
R
S C„Ä Vj] j-uiz s-cnr^-^ O-ö —> l kN^j^(D-e,
Esim. vhHi ste ^ Ominaisuudet *)
nrot R
63-(1) -:j(C2H5)2 sp. 10G - 108 °C ( uud.kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) ^ 122.5 °C (uud.kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 65~(1) _^ Sp. - 116cC ( uud. kiteytetty - N b N_X isopropyylieetteristä) - — — . - (2) Edellä saatuja tuotteita käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 14 esitetyt yhdisteet.
t 46 91 754
Taulukko 14 ( Π - g )--^Tj] ( 1 “ 6 } / os-cnr^— ’ö
EsirTi Vh^iste (I"9) Ominaisuudet *)
nrot R
63- (2) - N (C 2H s ) 2 Sp. 107 - 109 °c ( uud . Kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaamsta) 64- (2) Sp. 147 - 148*5cC ( uud.Kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heKsaanista) 65-(2) /_ Sp. 135 - 136.5 °C ( uud. Kiteytetty -NO . ^ , \_/ etyyliasetaatista) • Esimerkki 66 (1) 1-(2-pyridyyli)-2-merkaptoimidatsolia ja (2,4,6-trimetyy-lifenyyli)sulfonyyliaminobentsyylikloridia käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(1) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli)-2-(2-(2,4,6-trimetyylifenyyli)sulfonyyliamino ’ bentsyylitio)imidatsolia.
Saanto: 87 %
Sp.: 154-156°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista) (2) Seosta, jossa on 2 g edellä saatua tuotetta, 2,5 ml ani- • solia ja 15 ml metaanisulfonihappoa, sekoitetaan huoneenläm mössä 20 tuntia. Reaktion jälkeen seos lisätään veteen ja 47 91754 uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 1,1 g 1-(2-pyridyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidatsolia öljynä.
Saanto: 93 %
Massa (m/e): 282(M+), 106 iH-NMR (CDCl3,(Γ): 3,9 (br,2H,NH2), 4,43 (s, 2H,SCH2) (3) Edellä saatua tuotettä käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyy-li)-2-(2-aminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 145-146°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista)
Esimerkki 67 (1) Seosta, jossa on 4,8 g 1-(2-pyridyyli)-2-(2-aminobentsyy-litio)imidatsolia, 5 ml etikkahappoanhydridiä ja 50 ml pyri-diiniä, sekoitetaan huoneenlämmössä 16 tuntia. Liuotin tislataan pois, ja jäännös kiteytetään tolueenilla ja kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 4,31 g 1-(2-pyridyyli)-2-(2-asetyyliaminobentsyylitio)imidatsolia.
Saanto: 78 %
Sp.: 150-151°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista) (2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli) -2-(2-asetyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 172-173°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista)
Esimerkki 68 (1) 100 mg 60 % natriumhydridiä suspendoidaan 2 ml:aan dime-tyyliformamidia, ja siihen lisätään jäällä jäähdyttäen 48 91754 liuos, jossa on yksi gramma l-(2-pyridyyli)-2-(2-(2,4,6-trime-tyylifenyyli)sulfonyyliaminobentsyylitio)imidatsolia 2 mlsssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 30 minuuttia, ja siihen lisätään 320 mg metyylijodidia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja saatu öljyinen tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromato-grafiällä (liuotin; n-heksaani : etyyliasetaatti = 3:2), jol loin saadaan 0,76 g l-(2-pyridyyli-2-{2-(N-metyyli-N-(2,4,6-trimetyylifenyyli)sulfonyyliamino)bentsyylitio}imidatsoli.
Sp.: 131-133°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista).
(2) Edellä saatua tuotetta käsitellään kuten esimerkissä 71-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli)-2-(2-metyyliamino-bentsyylitio)imidatsolia öljynä.
Saanto: 92 %
Massa (m/e): 296(M+), 120 1H-NMR (CDC13,&): 2,83 (d,3H,J=3Hz,NCH3), 4,42 (s,2H,SCH2), 5,20 (br,ΙΗ,ΝΗ) (3) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan l-(2-pyridyyli ) -2- ( 2-metyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 135-137°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista).
li 91754 49
Esimerkki 69 (1) 2-(2-Ftaali-imidobentsyylitio)-1,3a,4,5,6,6a-heksahydro-6a-hyd-roksi-l-(2-pyridyyli)syklopenta(d)imidatsolia käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 67-(1) on kuvattu, jolloin saadaan 1,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-(ftaali-imidobent-syylitio)syklopenta(d)imidatsoli.
Sp.: 196-197°C (uudelleenkiteytetty kloroformista ja etyyliasetaatista) .
(2)
Seosta, jossa on 1,80 g edellä saatua tuotetta, 0,22 g hydratsiinihydraattia ja 100 ml metanolia, palautusjäähdytetään 5 tuntia. Kun reaktioseos on jäähdytetty, liuotin tislataan pois ja metyleenikloridia lisätään jäännökseen. Liukenemattomat aineet suodatetaan pois. Suodos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Kiteinen jäännös uudel-leenkiteytetään etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,06 g l,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-(ami-nobentsyylitio)syklopenta(d)imidatsolia vaalean keltaisina levyinä.
Saanto: 83 %
Sp.: 121-123 °C
(3)
Liuos, jossa on 0,27 g asetyylikloridia 5 ml:ssa metyleeni-' kloridia, lisätään pisaroittain 20 ml:aan metyleenikloridia, joka sisältää 1,0 g edellä saatua tuotetta ja 0,35 g trietyy-liamiinia. Mainittu pisaroittain lisääminen suoritetaan jäällä jäähdyttäen. Tunnin kuluttua reaktioseos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Kiteinen jäännös uudelleen-kiteytetään kloroformin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin 50 91754 saadaan 0,83 g 1,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-(asetyy-liaminobentsyylitio)syklopenta(d) imidatsolia.
Saanto: 74 %
Sp.: 214-217eC (haj.) (4) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1,4,5,6-tetra-hydro-1-(2-pyridyyli)-2-(asetyyliaminobentsyylisulfinyyli)-syklopenta(d)imidatsoli.
Sp. 188-191°C (haj., uudelleenkoteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
Esimerkki 70 (1) l-(4-pyridyyli)-2-merkaptoimidatsolia ja 2-ftaali-imidobentsyy-likloridia käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1-(1) on kuvattu, jolloin saadaan l-(4-pyridyyli)-2-(2-ftaali-imido-bentsyylitio)imidatsoli.
Sp.: 145-147°C (uudelleenkiteytetty etanolista) (2)
Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 69-(2) on kuvattu, jolloin saadaan l-(4-pyridyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidatsoli öljynä.
Massa (m/e): 282(M+), 106 1H-NMR (CDC13,<5): 4,21 (br,2H,NH2), 4,30(s ,2H,SCH2 ) 51 91754 (3) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 69-(3) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(4-pyridyy- li)-2-(2-asetyyliaminobentsyylitio)imidatsoli.
Sp· 153—155°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n— heksaanista) (4) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan l-(4-pyridyy-li)-2-(2-asetyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 147-149°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista ja isopropyylieetteristä)
Esimerkki 71 (1) 1-(2-Pyridyylimetyyli)-2-merkaptoimidatsolia ja 2-ftaali-imidobentsyylikloridia käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(1) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli- metyyli)-2-(2-ftaali-imidobentsyy1itiö)imidatsoli.
Sp. : 80-83°C (uudelleenkiteytetty etanolista) (2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 69-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyy-limetyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidatsoli öljynä.
Massa (m/e): 296(M+), 106 1H-NMR (CDCl3,cf): 4,21(s,2H,SCH2)» 4,31(br,2H,NH2)* 5,10(s,2H,NCH2) (3) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli-metyyli)-2-(2-aminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Massa(m/e): 312(M+), 106 ^H-NMR (CDC13,£·): 4,26(br,2H,NH2), 4,59(ABq,2H,NCH2), 5,29(ABq,2H,NCH^)
Esimerkki 72 52 9 1 7 5 4 (1) Liuos, joka sisälsi n-butyylilitiumia (15 %) 14,3 ml:ssa n-heksaania, lisätään -60°C:ssa 50 ml:aan tetrahydrofuraania, joka sisältää 4,33 g o-(N-metyyli-N-fenyyliamino)bentsyyli-alkoholia. 20 minuutin kuluttua seokseen lisätään 2,67 g tri-etyyliamiinia ja siihen lisätään pisaroittaan liuos, jossa on 5,03 g p-tolueenisulfonyylikloridia 20 ml:ssa tetrahydro-furaania. Seosta sekoitetaan -20°C:ssa 1 tunti. Vielä lisätään 5,0 g trietyyliamiinia ja 3,59 g l-(2-pyridyyli)-2-mer-kaptoimidatsolia. 2 tunnin kuluttua reaktioseokseen lisätään etyyliasetaattia. Sitten seos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan pylväskromatografiällä (liuotin; etyyliasetaatti : kloroformi = 1:9), jolloin saadaan 4,55 g 1-(2-pyridyyli)-2-(N-metyyli-N-fenyyliaminobentsyylitio)imidatsoli.
Saanto: 60 %
Sp.: 90-92°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-hek-saanista) (2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli) -2-(N-metyyli-N-fenyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 137-139°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista ja n-heksaanista)
Esimerkit 73-78 (1) Vastaavia lähtöaineita käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 72-(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 15 esitetyt yhdisteet.
53 9 1 7 5 4
Taulukko 15 .. _χ φ-«·*)· -Ö X s-cu-Ö rC+i— (CII*)„ -ΝΊΪ L=J ( 11 - h ) (jossa n=0)
Esim. vhHislp Ominaisuudet *)
nrot renpas A
73“(1) ^ öljy NMR,5 :3.9b(s,3H,OCH3) , 4.3 3(s ,2H, SCH2), 6.2 7 (t, 2H , =CH-) MS (m/e ) : 362 (M+) 74- (1) clu öljy KMR,^ :2.33(s,3H,C-CH3), 4.2 6 ( s , 2H , SCH2), 6.2 5 (t, 2H , =CH-) 6.81 (t, 2H, N=CH- ) MS (m/e):349(M+),192 75- (1) cil 3 öljy NMH, ί :2.03(sf3H,C-CH3), 4.11(s,2H, SCH2), 6.23 (t, 2H , =CH- ) 6.71(t,2H,K=CH-) MS (m/e):346(M+),192 _ _____ ___ 54 91 754 76- (1) q c II s öljy NTMR, <T :3.79(s,3H,OCH3) , 4 . 3 8 ( s , 2H , SCH2), 6.24(t,2H,=CH-) 6.72(t,2H,N=CH-) NS (m/e):362(M+),208 77- (1) OCHa öljy
A
CU 3 78- (1) 1 Sp.93 - 95 °C ( uud. kiteytetty etyyliasetaatista ja n - heksaan ista ) NMR, £ :4.52(s,2H, SCK2), 6.30 ja 6. S3 (t,2»,J=2Hz, II o" >N ) __NS .(m/e):332(M+),156_ *) huomaa: NMR on mitattu CDC^.-ssa (2) Edellä saadut tuotteet käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 16 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 16 \ ( D - h ) -ΓΗ! ( 1 ” h } OS-CIl*^
„ -N^N
L=J
(jossa n=0) 55 91 754
Esim. Yhdiste (I-h) Ominaisuudet 11 “ ' ' — nrot rengas?»· ^ Sp. (uud. kiteytetty ^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) - Otll 3___J______ 74~(2) qu3 Sp. 106 - 120eC (uud.kiteytetty ' kloroformista ia n-heksaanista] 75~(2) pii Sp. Hl - 115°C (uud. kiteytetty
(fjT
N'^' etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 76- (21 OCH3 öljy NMR, g :3.84(s,3H,OCH3), 4.5 6 ( s , 2 K, SCH2), 6.24 ja 6.76(t,2H, >r ) MS (ru/e ) : 379 (M+) , 156 77- (2) OCII, sp. 127 - 128.5 1C ( uud . Ui tey tetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) -CU 3 78_(2) Sp. 116 - 118UC (uutj.kiteytetty “ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) huomaa: NMR on mitattu CDCI3:ssa
Esimerkki 79 m 91754 (1) 19,6 g 1-(5-nitro-2-pyridyyli)-2-(2-(dimetyyliamino)bent-syylitio)imidatsolia liuotetaan 400 ml:aan seosta, jossa on kons. vetykloridihappoa ja 70 % etanolin vesiliuosta (1:5). Siihen lisätään pisaroittain liuos, jossa on 82,7 g tina(ll)-klorididihydraattia 100 ml:ssa vettä 80°C:ssa, ja seosta sekoitetaan 1 tunti samassa lämpötilassa. Reaktioseos tehdään emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja liukenemattomat aineet suodatetaan pois. Suodos uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä (liuotin; kloroformi : metanoli = 30:1), ja kiteytetään eetterillä. Kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 6,27 g 1- (5-amino-2-pyridyyli)-2-(2-(dimetyyliamino)bentsyylitio)imidatsolia .
Sp.: 134-138°C
(2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(5-amino-2-pyridyyli)-2-(2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli)imidat-soli.
Sp.: 140-143°C (uudelleenkiteytetty etanolista ja eetteristä) Esimerkki 80 (1) 1-(5-nitro-2-pyridyyli)-2-merkaptoimidatsolia ja 2-morfo-linobentsyylikloridia käsitellään samalla tavalla kuin esi- *, merkissä l-(l) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(5-nitro-2-pyri- dyyli)-2- ( 2-morfolinobentsyylitio) irnidatsoli .
Sp.: 199-202°C (uudelleenkiteytetty kloroformista ja n-hek-saanista) (2) 7,95 g edellä saatua tuotetta liuotetaan 120 ml:aan etik-kahappoa, ja sille suoritetaan katalyyttinen hydraus siten, 57 9 1 7 5 4 että läsnä on 2,5 g 10 % palladium-hiiltä huoneenlämmössä ilmakehän paineessa. Reaktion jälkeen katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännökseen lisätään vettä, ja vesipitoinen seos neutraloidaan kyllästetyllä natriumbikarbonaattiliuoksella. Kiteiset sakat kerätään suodattamalla, ja uudelleenkiteytetään kloroformista ja n-heksaanista, jolloin saadaan 5,92 g 1-(5-amino-2-pyri-dyyli)-2-(2-morfolinobentsyylitio)imidatsolia.
Saanto: 81 %
Sp. 178-181°C
(3) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(5-amino-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 190-192°C (haj., uudelleenkiteytetty kloroformista ja n-heksaanista)
Esimerkki 81 (1) 1-(5-amino-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylitio)imidatsolia käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 75-(3) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(5-asetyyliamino-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylitio)imidatsoli.
Saanto: 78 %
Sp.: 164-167°C (uudelleenkiteytetty kloroformista ja n-heksaanista) ·' (2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1- (5-asetyyli-amino-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylisulfinyyli)imidatsoli .
. Sp.: 207-209°C (haj., uudelleenkiteytetty kloroformista ja n-heksaanista)
Esimerkit 82-85 58 9 1 7 5 4 (1) Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään samalla tavalla Kuin on kuvattu esimerkissä 1-(1) , jolloin saadaan taulukossa 17 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 17 NO * v
SH _V
r^V(Cllz) n -N^N ^ S-Cllz » L=J ^ ^ rAH-(Cllz) „ -N^N Sr l=J ( U - i ) (jossa n=0)
Esim. Yhdiste (II-i) Ominaisuudet *) nrot rengas ^
Sp. 106 - 107 °c( uud. kiteytetty etyyliasetaatista) 83 CH 3 Sd. 96 - 93 "cl uud.kiteytetty - U ) fit;.
I Π etvvliasetaatista ja n-heksaanista) ___Cll_3__ 84 Sp' 112 118 °c( uud.kiteytetty ” -(1) n_n etyyliasetaatista ia n-heksaanista) U LII 3 85 oC113 SP· 118 - 1]-9 °C( uud.kiteytetty -(1) r^V' . I- Jl etanolista ja isopropyylieetteristä)
: |____ N
59 91 754 (2) Edellä saatuja tuotteita käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 80-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 18 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 18 NH2v ( D - i ) -^ VfTl ( D - j )
fCj)— (CIU)„ -N^N
kN^ l=J
(jossa n=0)
Esim. Yhdiste (II-j) Ominaisuudet 1) nrot rengas A
^ CU 3 ^P1 " 1·^-® °^( uud. kiteytetty ~12^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 83 C113 Bp· ^3 ” ^5 ^ uud. kiteytetty ~^2^ Y I] etyyliasetaatista ja n-heksaanista) CU 3 Q4 BP. 112 - 118 °C ( uud. kiteytetty ^2^ °twi sta ia n-heksaanista) OCIi 3 85 0C1Ia öljy NMR S : 3 . S 2 ( s , 3H,OCH f 4.31 ( s < 2H , SCH 2 ) , 4.4 0 (br , 2H, ) _MS (m/a) :312(11+) , 106 huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa 60 91 754 (3) Edellä saatuja tuotteita käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 69-(3) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 19 esitetyt tuotteet.
Taulukko 19
ClIsCONIk ( a ~ j } J^T] ( H - k ) X S-Cllz^--- r^-(CIU)n -N^N l=d (jossa n=0)
Esim. Yhdiste (ΙΙ-k) Ominaisuudet *) nrot rengas A
82 qj|3 Sp. 173 - 175 °c(uud.kiteytetty i sopropyy 1 ia 1 kohol i sta ja isopropyylieetteristä) • · 83 Cj[3 Sp. 131 - 133 °c ( uud. kiteytetty il il etyyliasetaatista ja n-heksaan ista) CU a_____ 84 ^ 140.5 C( uud. kiteytetty ^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 0 C H 3 ^9 °C ( uud. kiteytetty .· ^ ^ L I] etyyliasetaatista) * 1___ 61 91754 (4) Edellä saatuja tuotteita käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 20 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 20 f π , x \ cii3coniiv (D_k> -> y, (I - n os-cnr^^ ^ l-1 (jossa n=0)
Esim. - vhrJ-iste ^1 ^ Ominaisuudet *) nrnt rengas A
82 £|| Sp. 192 - 194 °c (uucl · kiteytetty ‘ metyleenikloridista ja n-heksaanista) ® ^ CH 3 Sp.185 193 °C(uuc|tkiteytetty -(4) metyleenikloridista ja n-heksaanista) __CU 3 ^ Sp. 155.5 157.5 °C(uud. kiteytetty - ( 4 ) ' ^ Q£U metyleenikloridista ja n-heksaanista) 0 C113 ^ ‘ °c ( uud. kiteytetty -(4) {ϊγ »Cjj etyyliasetaatista) • 62 9 1 7 5 4
Esimerkki 86 (1) 1-(2-Pyridyylimetyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidatsolia käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 75-(3) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyylimetyyli)-2-(2-asetyyliami-nobentsyylitiö)imidatsoli.
Massa (m/e): 338(M+), 106 1H-NMR (CDCI3 ,(£*): 2,29 (s, 3H,COCH3) , 4,31 ( s, 2H , SCH2 ) , 5,10(s,2H,NCH2) (2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli-metyyli)-2-(2-asetyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 146-148°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
Esimerkki 87 (1) 0,26 ml asetyylikloridia lisätään seokseen, jossa on 0,98 g 1-(5-amino-2-pyridyyli)-2-(2-(dimetyyliamino)bentsyylitio)-imidatsolia, 1 ml trietyyliamiinia ja 30 ml metyleeniklori-dia, jäällä jäähdyttäen. Seosta sekoitetaan samassa lämpötilassa 2 tuntia, pestään vedellä ja kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväs-kromatografiällä (liuotin; kloroformi : metanoli = 30:1), ja kiteytetään isopropyylieetterillä. Kiteet kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 0,82 g 1-(5-asetyyliamino-2-pyridyy- ·· li)—2—(2—(dimetyyliamino)bentsyylitiö)imidatsolia.
Sp.: 137-139°C
(2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin , esimerkissä l-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(5-asetyyli- amino-2-pyridyyli)-2-(2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli)-imidatsoli.
1, 63 91754
Sp.: 168-170°C (uudelleenkiteytetty etanolista ja eetteristä) Esimerkki 88 (1) 1,4 g etikkahappoanhydridiä lisätään 2,5 mitään muurahaishappoa, ja seosta sekoitetaan 60°C:ssa 30 minuuttia. Reaktio-liuos jäähdytetään jäähauteessa, siihen lisätään liuos, jossa on 1,07 g 1-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidat-solia 4 mltssa muurahaishappoa, ja seosta sekoitetaan huoneenlämmössä 1 tunti. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois. Jäännökseen lisätään vettä, ja vesiseos tehdään emäksiseksi kaliumkarbonaatilla. Seos uutetaan sitten etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä (liuotin; etyyliasetaatti s n-heksaani = 1:1). Edellä saadut epäpuhtaat kiteet uudelleenkiteytetään sitten etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 0,64 g l-(4,6-dimetyyli-2-pyridyy-li)-2-(2-formyyliaminobentsyylitio)imidatsolia.
Saanto: 55 %
Sp.: 124-126,5°C
(2)
Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan l-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-2-(2-formyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidat-solia.
Sp.: 160-162eC (haj., uudelleenkiteytetty metyleenikloridista " ja n-heksaanista)
Esimerkki 89 64 91 754 (1) 0,96 ml asetyylikloridia lisätään pisaroittaan 100 ml:aan metyleenikloridia, joka sisältää 2,94 g 1-(3-hydroksi-2-pyri-dyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylitio)imidatsolia ja 3,76 ml trietyyliamiinia. Mainittu pisaroittaan lisääminen suoritetaan jäällä jäähdyttäen. 2 tunnin kuluttua reaktioseos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskrornatografialla (liuotin; kloroformi : asetoni = 30:1), ja uudelleenkiteyte-tään etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 2,03 g 1-(3-asetoksi-2-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylitio) imidatsolia värittöminä neuloina.
Saanto: 63 %
Sp.: 85-87°C
(2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(3-asetoksi-2-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidat-soli öljynä.
FAB-massa (m/e): 385(M++l), 134 1- H-NMR ( CDCI3 , ) · 2,19 ( s , 3H, COCH3 ) , 2,57 ( s, 6H, N( CH3 ) 2 ) , 4,77(ABq,2H,SCH2) IR V^max (Nu joi) (cm“l): 1770 (NHCO) , 1045 (S-0)
Esimerkki 90 (1) 1-(3-Hydroksi-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylitio)-imidatsolia käsitellään samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissä 98-(1), jolloin saadaan 1-(3-asetoksi-2-pyridyyli)- 2- (2-morfolinobentsyylitio)imidatsoli.
Saanto: 73 % . Sp. : 89-910(2 (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-hek- saanista) 65 91 754 (2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1— (2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(3-asetoksi-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 104-107°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
Esimerkki 91 (1) 0,48 g metaanisulfonyylikloridia lisätään 10 ml:aan mety-leenikloridia, joka sisältää 1,09 g 1-(4,6-dimetyyli-2-pyri-dyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidatsolia ja 0,5 ml trietyy-liamiinia. Mainittu pisaroittain lisääminen suoritetaan jäällä jäähdyttäen. 1 tunnin kuluttua reaktioseos pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografialla (liuotin,-kloroformi : etyyliasetaatti = 10:1), ja uudelleenkiteytetään etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,0 g 1-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-2-(2-metaanisulfonyyliamino-bentsyylitio)imidatsolia värittöminä neuloina.
Saanto: 73 %
Sp.: 121-123°C
« * (2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(4,6-dimetyy-li-2-pyridyyli)-2-(2-metaanisulfonyyliaminobentsyylisulfinyy-li)imidatsoli.
. Sp.: 138-142°C (uudelleenkiteytetty metyleenikloridista ja • n-heksaanista)
Esimerkki 92, 3,26 g 1-(3-hydroksi-2-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyy-. litio)imidatsolia liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia, ja siihen lisätään 0,48 g 60 % natriumhydridiä. Kun seosta on sekoitettu 20 ml, lisätään siihen pisaroittain 1,3 ml 66 9 1 7 5 4 isopropyylibromidia, ja seosta sekoitetaan edelleen huoneenlämmössä 17 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jääveteen, uutetaan etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 2,47 g 1-(3-isopropok-si-2-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylitio)imidatsoli.
Saanto: 67 %
Sp.: 85-87°C
(2) Edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä l-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(3-isopropok-si-2-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli .
Massa (m/e): 384(M+), 134 1H-NMR (CDCl3,<T): 1,32 ja 1,34 (d,3H,CH3,vastaavasti), 2,63(s,6H,N(CH3)2)» 4,81(ABq,2H,SCH2)
Esimerkki 93 (1) Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 92-(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 23 esitetty yhdiste.
Taulukko 23 0¾ S - Cll fCiMCIU) ( U - O ) '"fr (jossa n=0) 67 91754
Esim. Yhdiste (II-o) Ominaisuudet 1) nrot rengas A _______ % 93 0 - l - C 311 -7 Sp>117 _ 119 °C(uud . kiteytetty -(1) etyyliasetaatista ja n-heksaanista) (2) Edellä saatu tuote käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 24 esitetty yhdiste.
Taulukko 24 (D-o) -> X'"' U '
n- N N
Sr (jossa n=0)
Esim. Yhdiste (i-k) _ . . .4. 1 >
Ominaisuudet 1 nrot rengas ä 93 O-1-C3II7 Sp. 120 - 122 °C ( uud . kitevtettv :1·. -(2) etyyliasetaatista ja n-heksaanista) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa
Esimerkki 94 « 91754 3,42 g 80 % m-klooriperbentsoehappoa lisätään 100 ml:aan kloroformia, joka sisältää 1,5 g 1-(4-pyridyyli)-2-(2-dimetyyli-aminobentsyylitio)imidatsolia. Mainittu lisääminen suoritetaan jäällä jäähdyttäen. Kun seosta on sekoitettu 1 tunti, siihen lisätään 8,36 g natriumvetysulfiittia, ja annetaan seistä huoneenlämmössä 2 tuntia. Reaktioseos pestään kyllästetyllä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä (liuotin; kloroformi : metanoli =40:1), ja uudelleenkiteytetään kloroformin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan 0,91 g 1-(4-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylisulfonyyli)imidat solia.
Sp.: 132-135°C (Lähtöyhdisteiden valmistus)
Valmistus 1 (1) Liuosta, jossa on 3,76 g 2-aminopyridiiniä ja 7 g 2,2-di-etoksietyyli-isotiosyanaattia tolueenissa, palautusjäähdyte- • « tään. Reaktion jälkeen liuotin tislataan pois, ja jäännös uudelleenkiteytetään etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 9 g N-(2,2-dietoksietyyli)-N'-(2-pyridyy-li)tioureaa.
Sp.: 126-128°C
• · (2) Liuosta, jossa on 8,94 g edellä saatua tuotetta ja pieni määrä kons. vetykloridihappoa etikkahapossa, palautusjäähdytetään. Reaktion jälkeen liuos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. jäännös liuotetaan veteen ja siihen lisätään natriumbikarbonaattia. Kiteinen sakka kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 4,91 g 1-(2-pyridyyli)-2-merkaptoimidatsolia.
69 91 754
Sp. : 159-161°C (uudelleenko.teytetty isopropyylialkoholista, isopropyylieetteristä ja n-heksaanista)
Valmistukset 2-25
Vastaavia lähtöyhdisteitä käsitellään samalla tavalla kuin valmistuksessa 1-(1) ja (2) kuvattiin, jolloin saadaan taulukossa 25 esitetyt tuotteet.
Taulukko 25 i^V(Cll2) n -NH2 4 Z*C=NCHzCH (OR3) z ( VI ) (VD )
SH
^ ^ (DI)
[:AH-(CI!z) „ -N^N
M
R 1 R * (jossa n=l valm. nro 2, n=0 valm. nrot 3-24, ja n=2 valm. nro 25, r! ja r2 ovat vetyatomeita, R^ on etyyli, ja Z on rikki-atomi )
Valm. Yhdiste (III) Ominaisuudet *)
Prot rengas A
. 2 Sp. 181 - 133 °C( uud.kiteytetty • etanolista) 3 cu, Sp. 209.5 - 211.5 °C( uud.kiteytetty metanolista) 4 Sd. 267 - 269 ®C( uud.kiteytetty • NO, etanolista ’O 91754 5 0ΰ Sp. i7G - 172 °C( 'Juo. kiteytetty L il metanolista) __cip______ 6 ocii a So. 223 - 225 °C ( uud. Kiteytetty CX etanolista) 7 TTciil Sp. 187 1 190 °C ( uuo. Kiteytetty
<X
K etanolista) o ~r sX 227 : 229 °C( uud. kiteytetty etanolista) 9 Sp. 188 - 190 °c(uud.kiteytetty •"-'λ ocii, etanolista) IÖ ^ Sp. 166 - 168 cC( uud.Kiteytetty G^X etanolista) 11 Cl ^SP 222 “ 225 °c( uud.kitevtettv N etanolista) 12 cf, Sp. 205 °C( da j . . uud.kitevtettv XX e t vy 1 ia s e taa t i s ta ja isopropyyli- eetteristä) j j 13 ocii, ocii, Sp. 205 - 207 °C ( uud. ki te\/tpt+-v i ptpnpl i a, ϊ pnnrnnvvl ιρρΗργι piä j i
ja n-hpksaanista) S
14 ocii, Sp. 163 - 166 °C( uud.kitevtettv j C1|, ΧχΧ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) j
• 15 ocii i CF, Sp. 162 - 165 °C ( uud.kitevtettv I
' f ‘ I
XX etyyliasetaatista ja n - heksaan i s ta ) 16 ^ /Oli Sp. 181 - 183 °C ( uud. Kiteytetty j cc retard isd 1 17 I Sp.208 "211 CC( uud.kitevtettv
« 1 I
» 91754 cu, N_J^- etyyliasetaatista) 13 g-λ Sp. 263 - 265 °C(uu(ji^^-(:ev-t:ettv ύ- etano1i sta) 19 (fy' Sp' 25"*’ ~ 252 °C^ uud.kitevtettv metanolista) 20 ocilj Sp. 157 - 159 °C ( uu(j. kitevtettv ζΧ metanolista) 21 ^ Sp. noin 185 °C ( haj .
C"J N uud. kiteytetty etanolista) 22 ocu j Sp. 158 - 160 °C ( uu(-i. kitevtettv etanolista) 23 new-, Sp. 279 - 283 °C( uuc). kitevtettv
XK
metaroliste) 24 ‘ Sp. 194 - 200 °C( uud. kiteytetty h w etanolista) 25 Sp. 161 163.5 cC( uud. kitevtettv
* _etanolista )_I
Valmistus 26 (1) Liuos, jossa on 57,96 g o-dimetyylikarbamoyylibentsoehap-poa tetrahydrofuraanissa, lisätään pisaroittain tetrahydrofu-raanisuspensioon, jossa on 34,05 g natriumboorihydridiä. Huoneenlämmössä tapahtuneen reaktion jälkeen siihen lisätään pisaroittain 170,3 g booritrifluoridieteraattia, ja seosta vielä palautusjäähdytetään. Jäähdytyksen jälkeen siihen lisätään liuos, jossa on 54 g oksaalihappoa vedessä ja metanolissa, ja seosta edelleen palautusjäähdytetään. Reaktioseos kondensoi-daan ja uutetaan etyylasetaatilla emäksisissä olosuhteissa. Uute haihdutetaan liuottimen poistamiseksi ja jäännös tislataan alipaineessa, jolloin saadaan 19,04 g o-dimetyyliamino- metyylibentsyylialkoholia.
• .
72 9 1 7 5 4
Kp.: 106-109°C (4 mmHg = n. 530 Pa) (2) 2,89 g tionyylikloridia lisätään pisaroittaan metyleeni-kloridiliuokseen, jossa on 2,9 g edellä saatua tuotetta. Huoneenlämmössä tapahtuneen reaktion jälkeen seos laimennetaan eetterillä. Kiteinen sakka kerätään suodattamalla, jolloin saadaan 3,78 g o-dimetyyliaminometyylibentsyylikloridihydro-kloridi.
Sp.: 143-147°C
Valmistus 27 (1) Tetrahydrofuraaniliuokseen, jossa on 5,12 g N-fenyyliant-raniliinihappoa, lisätään peräkkäin 32,2 ml n-butyylilitiumin heksaaniliuosta ja liuosta, jossa on 4,42 g metyylijodidia tetrahydrofuraanissa, -60°C:ssa ja seoksen annetaan reagoida huoneenlämmössä. Reaktion jälkeen siihen lisätään vettä ja vesiseos uutetaan etyyliasetaatilla happamissa olosuhteissa. Uute haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 5,06 g N-metyyli-N-fenyyliantraniliinihappoa öljynä.
Saanto: 93 %
Massa (m/e): 227(M+) 1H-NMR (CDCl3,(T): 3,22(s ,3H,NCH3) IR ^max (neste) (cm-1); 1690 (COOH) (2) Liuos, jossa on 5,06 g N-metyyli-N-fenyyliantraniliini-happoa, lisätään pisaroittain tetrahydrofuraanisuspensioon, jossa on 1,7 g litiumalumiinihydridiä, jäällä jäähdyttäen.
‘ Huoneenlämmössä tapahtuneen reaktion jälkeen seos jäähdyte tään jäähauteessa. Seokseen lisätään vettä ja kyllästettyä natriurnsulfaatin vesiliuosta, ja liukenemattomat aineet suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jäännös puhdistetaan silikageelipylväskromatografiällä, jolloin saadaan 4,33 g o-N-metyyli-N-fenyyliaminobentsyyli-alkoholia värittömänä öljynä.
li 73 91 754
Massa (m/e): 213(M+) J-H-NMR ( CDCI3 , j* ) : 2,10(t,1H, J=6Hz , OH) , 3,21 ( s , 3H, NCH3 ) , 4,56(d,2H,J=6Hz,CH20) IR ^max (neste) (cm-l): 3360
Valmistus 28
Liuos, jossa on 9 g etyyli-o-(l-pyrrolyyli)bentsoaattia eetterissä, lisätään pisaroittain eetterisuspensioon, jossa on 2,4 g litiumalumiinihydridiä, jäällä jäähdyttäen. Reaktion jälkeen seokseen lisätään vettä ja kyllästettyä natriumsul-faatin vesiliuosta ja liukenemattomat aineet suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jäännös tislataan alipaineessa, jolloin saadaan 6,3 g o-(l-pyrro-lyyli)bentsyylialkoholia.
Kp.: 120-135°C (3-4 mmHg = n.400-530 Pa)
Massa (m/e): 173(M+) l-H-NMR (CDCls,^): 4,52(s,2H,CH20) , 6,30 ja 6,83 (vastaavasti, t,2H,J=2Hz, H-r-j-H ) h4J !Lh IR ^max(neste) (cm-1): 3380 Valmistus 29
Seosta, jossa on 6,82 g 2-aminosykloheksanonihydrokloridia, 6,21 g 2-pyridyyli-isotiosyanaattidimeeriä ja 100 ml toluee-nia, sekoitetaan lämmityksessä. Kun lämpötila on jäähtynyt alle 50°C:een, seokseen lisätään 4,61 g trietyyliamiinia. Reaktion jälkeen reaktioseokseen lisätään vettä ja vesipitoinen seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestään kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 3,2 g N-(2-pyridyy-li)-N'-(2-oksosykloheksyyli)tioureaa.
•
Saanto: 72 %
Sp.: 149-151°G
74 91754
Valmistus 30 2-Aminosyklopentanonia käsitellään samalla tavalla kuin valmistuksessa 29 on kuvattu, jolloin saadaan 2-merkapto-1,3a,4,5,6,6a-heksahydro-6a-hydroksi-l-(2-pyridyyli)syklo-penta(d)imidatsoli.
Saanto: 55 %
Sp·: 126-127°C
Valmistus 31 N-(2-pyridyyli)-N1 -(2-oksosykloheksyyli)tioureaa käsitellään samalla tavalla kuin esimerkissä 67-(1) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli)-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-2-tioni.
Sp.: 203-204°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
Valmistukset 32-36 2-Merkapto-l,3a,4,5,6,6a-heksahydro-6a-hydroksi-l-(2-pyridyyl i)syklopenta(d)imidatsolia ja vastaavia lähtöyhdisteitä käsi-” tellään samalla tavalla kuin esimerkissä 1—(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 26 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 26 ^ -X x 'jo _ '!io^5 (v 1
Valm. vhHjct? rimjppisuur'et *) ·* nmt Λ _______ 32 -3(CH3)2 » 91754 -i'T ((-'2H5 ) 2 n l iy 3q -Q fi1jy 3 5 - ^ 'b .., .
\_/ nljy -
t I
^ 6 ^ p . ^ ~ ~ 158 °C (-uud. kiteytetty q etyyliasetaatista)
Valmistus 37 (1) 24,2 g etyyli-o-fluoribentsoaattia ja 9,8 g imidatsolia kuumennetaan natriumhydridin läsnäollessa, jolloin saadaan 23 g etyyli-o-imidatsolyylibentsoaattia.
Kp.: 165-167°C (2 mmHg = n.265 Pa) (2) 5 g edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin valmistuksessa 28 on kuvattu, jolloin saadaan 3,4 g o-imidatsolyylibentsyylialkoholia.
'1 (3) 3,4 g edellä saatua tuotetta käsitellään samalla tavalla kuin valmistuksessa 26-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 3,3 g o-imidatsolyylibentsyylikloridia.
Sp.: 160-161°C (uudelleenkiteytetty etanolista ja eetteristä) »

Claims (11)

  1. 91754
  2. 1. Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsoli-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava (I): jSD (0)„S-CHr^^ ,1^‘c·*) XV (u V R2 jossa rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmä tai 2- tai 4-pyridyyliryhmä, jolla on yksi tai kaksi substituenttia valittuna seu-raavista: halogeeniatomi, C^-alkyyliryhmä, C^-alkoksiryhmä, fenyyli-C1_4-alkoksiryhmä, nitroryhmä, amino ryhmä, C2_5-alkanoyy-liaminoryhmä, C2_5-alkanoyylioksiryhmä, syanidiryhmä, trifluori-C^-alkyyliryhmä, trifluori-C^-alkoksiryhmä, ja hydroksyyliryh-mä; rengas B on fenyyliryhmä, jolla on yksi substituentti valittuna seuraavistas aminoryhmä, mono- tai di-(Ci.j.alkyyli) aminoryhmä, C2_5-alkanoyyliaminoryhmä, C3_8-sykloalkyyliaminoryhmä, formyy-liaminoryhmä, morfoliiniryhmä, pyrrolyyliryhmä ja piperidiini-ryhmä; R1 ja R2 ovat vetyatomeita tai ovat liittyneet yhteen ja muodostavat kaavan -(CH2)q- mukaisen ryhmän, jossa q on 3 tai 4; r monljanonO, 1 tai 2; tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitä, että menetelmä käsittää seuraavat vaiheet: a) hapetetaan seuraavan kaavan (II) mukainen imidatsolijohdannainen, tai sen suola: jSj) s-cnr"— rtV(CH2) „ -N^N (11) N R1 R2 77 9 1 7 5 4 jossa rengas A, rengas B, R1, R2 ja n ovat samat kuin edellä määriteltiin, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai b) kondensoidaan seuraavan kaavan (III) mukainen merkaptoimidat-soliyhdiste, tai sen suola: SH mWCH.) » -N N (III) /^\ R· R2 jossa rengas A, R1, R2 ja n ovat samoja kuin edellä määriteltiin, tolueeniyhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava (IV), tai sen suolan kanssa: j2*j] (IV) jossa X on reaktiivinen jäännös ja rengas B on sama kuin edellä määriteltiin, ja hapetetaan saatu seuraavan kaavan (II) mukainen tuote: :: jS]) ijTfHCHz) „ -N^N /TT. \-1^ (II) r r 2 • jossa rengas A, rengas B, R1, R2 ja n ovat samoja kuin edellä on määritelty, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste ja tarvittaessa muutetaan se farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoad-ditiosuolakseen, tai jos halutaan saada seuraavan kaavan (I') mukainen imidatsolijohdannainen: 78 9 1 7 5 4 (SD (o)ms-ciir^^ ,T,. fiVail*) „ - N^N v /=\ R " R *’ jossa R11 ja R21 ovat toisiinsa yhdistyneitä ja muodostavat kaavan: -(CH2)q- mukaisen ryhmän, ja q, rengas A, rengas B, m ja n ovat kuten edellä on määritelty, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola, suoritetaan seuraavat vaiheet: dehydrataan seuraavan kaavan (V) mukainen yhdiste: j3 s-cHr^^ (V) (5V(C«.) n -NN N w—\ HO / \ R" R1‘ jossa Ru, R21, rengas A, rengas B ja n ovat samoja kuin edellä on määritelty, hapetetaan saatu seuraavan kaavan (II') mukainen tuote: s-cHr^^ f^(C) . Λ (I1,) R" R21 jossa rengas A, rengas B, R11, R21 ja n ovat samoja kuin edellä on määritelty, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I') mukainen yhdiste edelleen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoaddi-tiosuolakseen. • Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu 79 9 1 7 5 4 siitä, että rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmä tai 2- tai 4-pyridyyliryhmä, jolla on yksi tai kaksi substituenttia valittuna seuraavista: C1_4-alkyyliryhmä, C1.4-alkoksiryhmä ja C7_8-fenyylial-koksiryhmä; rengas B on fenyyliryhmä, jolla on yksi substituent-ti valittuna seuraavista: aminoryhmä, mono-(C1_4-alkyyli)amino-ryhmä, di-(C^-alkyyli) aminoryhmä, C2_5-alkanoyyliaminoryhmä/ morfoliiniryhmä, 1-pyrrolyyliryhmä ja piperidiiniryhmä.
  3. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmä, 3-, 4- tai 5-(C1_4-alkoksi)-2-pyridyyliryhmä, 3-, 4-, 5- tai 6-(C1_4-alkyyli)-2-pyridyyliryhmä, 3-(C7_8-fenyylialkoksi)-2-pyridyyliryhmä, 2-(C1_4-alkyyli)-4-pyridyyliryhmä tai 4-(C1_4-alkoksi)-6-(C1_4-alkyyli)-2-pyridyyliryhmä; ja rengas B on 2-morfoliinifenyyliryhmä, 2-ami-nofenyyliryhmä, 2-mono-(C1.4-alkyyli)aminofenyyliryhmä, 2-di-(Ci-4)-alkyyli)aminofenyyliryhmä, 2-(pyrrolyyli)fenyyliryhmä, 2-piperidiinifenyyliryhmä tai 2-(C2_5-alkanoyyli)aminofenyyliryhmä.
  4. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmä, 3-, 4- tai 5-metoksi-2-pyridyyliryhmä, 3-, 4-, 5- tai 6-metyyli-2-pyridyyli-ryhmä, 3-bentsyylioksi-2-pyridyyliryhmä, 2-metyyli-4-pyridyyli-ryhmä tai 4-metoksi-6-metyyli-2-pyridyyliryhmä; ja rengas B on 2-morfoliinifenyyliryhmä, 2-aminofenyyliryhmä, 2-metyyliamino-fenyyliryhmä, 2-etyyliaminofenyyliryhmä, 2-dimetyyliaminofenyy- .. liryhmä, 2-dietyyliaminofenyyliryhmä, 2-(1-pyrrolyyli)fenyyli- ** ryhmä, 2-piperidiinifenyyliryhmä tai 2-asetyyliaminofenyyliryh- mä.
  5. 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rengas A on 2-pyridyyliryhmä tai 2-pyridyyliryhmä, . jolla on yksi substituentti valittuna seuraavista ryhmistä: C^- ' alkyyliryhmä ja C^-alkoksiryhmä; rengas B on fenyyliryhmä, jolla on yksi substituentti valittuna seuraavista: aminoryhmä, mo-no-(Ci_4-alkyyli)aminoryhmä, di(C1_4-alkyyli)aminoryhmä tai pyr-rolyyliryhmä; ja n on 0.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rengas A on 2-pyridyyliryhmä tai 3- tai 4-(Cx_4- 91754 80 alkyyli)-2-pyridyyliryhmä tai 3-(C1.4-alkoksi)-2-pyridyyliryhmä; ja rengas B on 2-aminofenyyliryhmä, 2-mono(C1_4-alkyyli)amino-fenyyliryhmä, 2-di(C1_4-alkyyli)aminof enyyliryhmä tai 2-(1-pyr-rolyyli)fenyyliryhmä.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että rengas A on 2-pyridyyliryhmä tai 3- tai 4-metyyli-2-pyridyyliryhmä tai 3-metoksi-2-pyridyyliryhmä; ja rengas B on 2-aminofenyyliryhmä, 2-dimetyyliaminofenyyliryhmä, 2-dietyyliami-nofenyyliryhmä tai 2-(1-pyrrolyyli)fenyyliryhmä.
  8. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen mentelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on l-(2-pyridyyli)-2-[2-(l-pyrrolyyli)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
  9. 9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on l-(3-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
  10. 10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistettava yhdiste on l,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)bentsyylisulfinyyli]syklopenta- [d]imidatsoli tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
  11. 11. Välituotteena kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistuksessa käyttökelpoinen kaavan (II) mukainen imidatsolijohdannainen tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tunnettu siitä, että sillä on kaava: jSj} s-CHr^-^ (jtp-(CH2) „ -N^N (II) ^=\ R' Rz ei 91754 jossa rengas A, rengas B, R1, R2 ja n ovat kuten yllä on määritelty.
FI875102A 1986-12-02 1987-11-18 Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi FI91754C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28751286 1986-12-02
JP28751286 1986-12-02
JP8047587 1987-03-31
JP8047587 1987-03-31
JP21581387 1987-08-28
JP21581387 1987-08-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875102A0 FI875102A0 (fi) 1987-11-18
FI875102A FI875102A (fi) 1988-06-03
FI91754B true FI91754B (fi) 1994-04-29
FI91754C FI91754C (fi) 1994-08-10

Family

ID=27303307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875102A FI91754C (fi) 1986-12-02 1987-11-18 Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5002945A (fi)
EP (1) EP0270091B1 (fi)
JP (1) JPH064623B2 (fi)
KR (1) KR930004843B1 (fi)
CN (1) CN1020902C (fi)
AU (1) AU597446B2 (fi)
DE (1) DE3782621T2 (fi)
DK (1) DK631587A (fi)
ES (1) ES2044901T3 (fi)
FI (1) FI91754C (fi)
FR (1) FR2607502B1 (fi)
GR (1) GR3006257T3 (fi)
HU (2) HU204812B (fi)
IL (1) IL84554A (fi)
TW (1) TW203048B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
KR910021381A (ko) * 1990-02-20 1991-12-20 모리 히데오 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
CA2036147A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
MY110439A (en) * 1991-02-07 1998-05-30 Ishihara Sangyo Kaisha N-phenylcarbamate compound, process for preparing the same and biocidal composition for control of harmful organisms
US5252590A (en) * 1991-06-28 1993-10-12 Sumitomo Chemical Company, Limited 1-pyridylimidazole derivative
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
DE19541146A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
CN101361738A (zh) 2003-11-03 2009-02-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
RU2361872C2 (ru) * 2004-05-26 2009-07-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Циннамидное соединение
EP1810677A1 (en) * 2004-10-08 2007-07-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
US20080207900A1 (en) 2007-02-28 2008-08-28 Teiji Kimura Two cyclic oxomorphorin derivatives
MX2010002098A (es) 2007-08-31 2010-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto policiclico.

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (fi) * 1968-10-21 1971-06-03
IN148930B (fi) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
CY1302A (en) * 1978-04-11 1985-12-06 Ciba Geigy Ag Mercapto-imidazole derivatives,their preparation,their pharmaceutical compositions and applications
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
IE56381B1 (en) * 1982-12-20 1991-07-17 Merck & Co Inc 5-(amino or substituted amino)imidazoles
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
EP0174717B1 (en) * 1984-07-06 1992-01-22 FISONS plc Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
US4591377A (en) * 1985-09-10 1986-05-27 Stauffer Chemical Company Herbicidal esters of 2-bromo-4-methylimidazole-5-carboxylic acid
JP2581556B2 (ja) * 1986-05-06 1997-02-12 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド 新規なドパミンベ−タヒドロキシラ−ゼ抑制剤
JPH0674273B2 (ja) * 1986-06-19 1994-09-21 日産化学工業株式会社 イミダゾ−ルスルホンアミド誘導体、製法および除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
ES2044901T3 (es) 1994-01-16
FR2607502A1 (fr) 1988-06-03
GR3006257T3 (fi) 1993-06-21
DE3782621D1 (de) 1992-12-17
DK631587A (da) 1988-06-03
KR930004843B1 (ko) 1993-06-09
AU597446B2 (en) 1990-05-31
FR2607502B1 (fr) 1990-01-19
EP0270091A1 (en) 1988-06-08
US4996217A (en) 1991-02-26
AU8181287A (en) 1988-06-02
CN87108111A (zh) 1988-09-28
DE3782621T2 (de) 1993-04-22
KR880007477A (ko) 1988-08-27
FI875102A (fi) 1988-06-03
TW203048B (fi) 1993-04-01
HUT49128A (en) 1989-08-28
US5053417A (en) 1991-10-01
IL84554A (en) 1992-03-29
DK631587D0 (da) 1987-12-01
HU204812B (en) 1992-02-28
US5002945A (en) 1991-03-26
CN1020902C (zh) 1993-05-26
JPH064623B2 (ja) 1994-01-19
HU201751B (en) 1990-12-28
FI875102A0 (fi) 1987-11-18
JPH01131175A (ja) 1989-05-24
IL84554A0 (en) 1988-04-29
EP0270091B1 (en) 1992-11-11
FI91754C (fi) 1994-08-10
HU905023D0 (en) 1991-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91754B (fi) Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
JP4563800B2 (ja) ヒスタミンｈ３アンタゴニストとしての１−（４−ピペリジニル）ベンズイミダゾロン
AU599632B2 (en) Sulphonylamido benzoyl- or benzyl-polymethylene-imine derivatives useful as anti-arrythmia agents
KR100755577B1 (ko) 타키키닌 수용체 길항제로서의 트리아졸 유도체
KR100387157B1 (ko) 이미다졸유도체
WO1993014084A2 (en) Piperidine derivatives
CZ392597A3 (cs) Imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob ošetřování
WO2004037817A1 (ja) Ｎ−オキシド化合物
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
NL7905775A (nl) Pyrimidonderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve component bevatten.
IE873063L (en) Imidazolidinone compound
DK165367B (da) Imidazolylalkylguanidinderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse forbindelser
EP4382527A1 (en) Aromatic acetylene derivative, and preparation method therefor and use thereof
AU674058B2 (en) Substituted heteroarylalkylthiopyridines for controlling helicobacter bacteria
AU2013397913A1 (en) Substituted imidazoles as N-type calcium channel blockers
SK157796A3 (en) Thiopyridines, method of producing same and their use
NL8301063A (nl) Gesubstitueerde 3,4-diamino-1,2,5-thiadiazolen met histamine h2-receptor antagonistische werkzaamheid; gesubstitueerde ethaandiimidamiden.
JPH0249727A (ja) 抗潰瘍剤
NO900131L (no) Aromatiske carboxamider.
NO880872L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av en kjemisk forbindelse.
CZ2001236A3 (cs) Heterocyklické sloučeniny jako inhibitory rotamasy

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TANABE SEIYAKU CO., LTD.