FI91754C - Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi - Google Patents

Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi Download PDF

Info

Publication number
FI91754C
FI91754C FI875102A FI875102A FI91754C FI 91754 C FI91754 C FI 91754C FI 875102 A FI875102 A FI 875102A FI 875102 A FI875102 A FI 875102A FI 91754 C FI91754 C FI 91754C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
pyridyl
ring
imidazole
recrystallized
Prior art date
Application number
FI875102A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI875102A (fi
FI91754B (fi
FI875102A0 (fi
Inventor
Yasushi Honma
Hajime Tamaki
Tetsuo Magaribuchi
Mine Takido
Original Assignee
Tanabe Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tanabe Seiyaku Co filed Critical Tanabe Seiyaku Co
Publication of FI875102A0 publication Critical patent/FI875102A0/fi
Publication of FI875102A publication Critical patent/FI875102A/fi
Publication of FI91754B publication Critical patent/FI91754B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI91754C publication Critical patent/FI91754C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

91754
ANALOGIAMENETELMX. LAÅKEAINEENA KAYTTOkELPOISEN IMIDATSOLIJOH-DANNAISEN VALMISTAMISEKSI
Tåmå keksinto koskee menetelmåå uuden lååkeaineena kåyttokel-poisen imidatsolijohdannaisen tai sen farmaseuttisesti hyvåk-syttåvån happoadditiosuolan valmistamiseksi. Tarkemmin se koskee menetelmaå seuraavan kaavan (I) mukaisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi.
j3 A- (5>(CH,) . -N tj (!) " /=I\ r'· R2 jossa rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmå tai 2- tai 4-pyridyy-liryhmå, jolla on yksi tai kaksi substituenttia valittuna seu-raavista: halogeeniatomi, C^-alkyyliryhmå, Ci^-alkoksiryhmå, fenyyli-Ci.i-alkoksiryhmå, nitroryhmå, amino ryhmå, C2_5-alkanoyy-liaminoryhmå, C2_5-alkanoyylioksiryhmå, syanidir^hma, trifluori-C^-alkyyliryhmå, trif luori-C^-alkoksiryhmå, ja hydroksyyli-. ryhmå; rengas B on fenyyliryhmå, jolla on yksi substituentti valittuna seuraavista: aminoryhmå, mono- tai di (C^-alkyyli) aminoryhmå, C2_5-alkanoyyliaminoryhmå, C3_e-sykloalkyyliaminoryhmå, formyy-liaminoryhmå, morfoliiniryhmå, pyrrolyyliryhmå ja piperidiini-ryhmå; • R1 ja R2 ovat vetyatomeita tai ovat liittyneet yhteen ja muo-dostavat kaavan -(CH2)q- mukaisen ryhmån, jossa q on 3 tai 4; m on 1, n on 0/ 1 tai 2.
Liiallinen mahahapon eritys on yksi itsesulatushaavaumasairauk-sia, kuten mahahaavaa ja pohjukaissuolihaavaa, aiheuttavista . tekijoistå. Koska mahan seinåsolujen haponerityksen tiedetåån johtuvan histamiinista, asetyylikoliinista tai gastriinista, on 2 91754 naiden haavaumasairauksien hoitoon kåytetty kolinergisia resep-torisalpaajia (esim. atropiini) ja histamiinin H2-reseptorisal-paajia (esim. kimetidiini), jotka vastustavat nåitå arsykkeita elavisså kudoksissa (Medicina, 23(4) 560-565 (1986)).
Lisaksi askettain on havaittu bentsimidatsoliyhdisteillå, kuten omepratsolilla, olevan eritysta vastustavia vaikutuksia johtuen niiden inhibiittorivaikutuksesta H+/K+-ATPaasin (s.o. entsyymi, jolla on tarkea osuus mahahapon konsentroitumisessa ja/tai eri-tyksesså) entsymaattiseen aktiivisuuteen (JP-patenttijulkaisu (tutkimaton) nro 141783/1979).
Naiden tunnettujen låakkeiden joukossa ovat kolinergiset resep-torisalpaajat kuitenkin vielå epatyydyttåvia kliiniseen kSyt-tddn, koska ne ovat voimakkaasti myr3cyllisia (esim. atropii-nimyrkytystauti). Kimetidiini, eras histamiinin H2-resepto-risalpaajista, tunnetaan myos siitå, etta silla on ei-toivottu-ja sivuvaikutuksia, kuten androgeeninvastainen vaikutus ja prolaktiinin vapautumista stimuloiva vaikutus.
Erilaisten tutkimusten tuloksena olemme nyt havainneet, etta tcunan keksinnon mukaisella menetelmålla valmistettavalla yhdis-teellå (I) ja sen suolalla on voimakas inhiboiva vaikutus mahahapon eritykseen ja se on kåyttokelpoinen itsesulatushaavasai-rauksien terapeuttiseen hoitoon tai ennaltaehkåisyyn. Esimer-kiksi kun koeyhdisteen vaikutusta gastriinin aiheuttamaan mahahapon eritykseen tutkittiin antamalla oraalisesti rotille, ku-kin seuraavista yhdisteistå l-(2-pyridyyli)-2-(2-(l-pyrrolyy-li)-bentsyylisulfinyyli)imidatsoli, l-(3-metyyli-2-pyridyy-li)-2-(2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli)imidatsoli ja * · : l,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-(2-(dietyyliamino)bent- syylisulfinyyli)syklopenta(d)imidatsoli annoksella 30 mg/kg laski mahahapon eritysta 70 %:lla verrattuna rottiin, joille ei lååkettå annettu. Toisaalta, kun tutkittiin koeyhdisteen vaikutusta sian mahan limakalvosta valmistettuun H+/K+-ATPaasiin, 1,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-(2-(dietyyliamino)-bent-syylisulfinyyli)syklopenta(d)imidatsolin IC50-arvo (s.o.
3 91754 pitoisuus, joka vaaditaan aiheuttamaan 50 % inhiboituminen raai-nitussa entsymaattisessa aktiivisuudessa) oli noin 10 μΜ ja 1-(2-pyridyyli)-2-(2-(sykloheksyyliamino)bentsyylisulfinyyli)imi-datsolin ja l-(4-metoksi-6-metyyli-2-pyridyyli)-2-(2-(dietyyli-amino)bentsyylisulfinyyli)imidatsolin IC50-arvo oli alle 10 μΜ.
Esimerkkeja taman keksinnon yhdisteesta ovat ne kaavan (I) yh-disteet, joissa rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhma, jossa voi valinnaisesti olla yksi tai kaksi substituenttia valittuna ha-logeeniatomista, kuten klooriatomi tai bromiatomi, alenunasta alkyyliryhmSsta, kuten metyyliryhmå tai etyyliryhma, alenunasta alkoksiryhmasta, kuten metoksiryhma, etoksiryhma tai isopropok-siryhma, fenyyli-alemmasta alkoksiryhmasta, kuten bentsyyliok-siryhma, nitroryhmasta, aminoryhmasta, alenunasta alkanoyyliam-inoryhmasta, kuten asetyyliaminoryhma tai propionyyliaminoryh-ma, alenunasta alkanoyylioksiryhmasta, kuten asetoksiryhma, sy-anidiryhmåstS, trifluori-alemmasta alkyyliryhmasta, kuten trif-luorimetyyliryhma, trifluori-alemmasta alkoksiryhmåsta, kuten 2,2,2-trifluorietoksiryhma, ja hydroksyyliryhmasta; rengas B on fenyyliryhma, jolla on yksi substituentti valittuna aminoryh-masta, mono- tai di(alempi alkyylij-aminoryhmasta, kuten me-tyyliaminoryhma, etyyliaminoryhma, dimetyyliaminoryhma, dietyy-liaminoryhma, tai dipropyyliaminoryhma, alenunasta alkanoyyli-aminoryhmasta, kuten asetyyliaminoryhma tai propionyyliami-noryhma, alenunasta sykloalkyyliaminoryhmasta, kuten syklohek-syyliaminoryhma, formyyliaminoryhmasta, morfolinoiryhma, pyrro-lyyliryhma, tai piperidinoryhma.
Naiden joukossa edullisia esimerkkeja keksinndn yhdisteesta ovat ne kaavan (I) yhdisteet, joissa rengas A on 2- tai 4-pyri-: dyyliryhma, jolla valinnaisesti voi olla yksi tai kaksi subs tituenttia valittuna C^-alkyyliryhmasta, C^-alkoksiryhmasta ja fenyyli-Ci^-alkoksiryhmasta; rengas B on fenyyliryhma, jolla on yksi substituentti valittuna diiCj^-alkyyliJaminoryhmasta, Ci^-alkanoyyliaminoryhmasta, morfolinoryhmasta, pyrrolyyliryh-masta ja piperidinoryhmasta; R1 ja R2 ovat vetyatomeita tai ovat liittyneita toisiinsa muodostaen trimetyleeniryhman.
4 91754
Edullisempia esimerkkejå keksinndn yhdisteestå ovat ne kaavan (I) yhdisteet, jossa rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmå, 3-, 4- tai 5-(C1.4-alkoksi)-2-pyridyyliryhmå/ 3-, 4-, 5- tai 6- (C^-alkyyli)-2-pyridyyliryhmå, 3- (C1_4-fenyylialkoksi) -2-pyridyyliryhmå tai 2-(C1_4-alkyyli)-4-pyridyyliryhiuå; rengas B on 2-morfolinofenyyliryhmå, 2-di(C1_4-alkyyli)aminofenyyliryhmå, 2- (pyrrolyyli) fenyyliryhmå, 2-piperidinofenyyliryhmå tai 2-(C^-alkanoyyliJaminofenyyliryhmå; R1 ja R2 ovat vetyatomi tai ovat liittyneitå toisiinsa muodostaen trimetyleeniryhmån.
Edullisimpia esimerkkejå keksinnon yhdisteesta ovat ne kaavan (I) yhdisteet, joissa rengas A on 2-pyridyyliryhmå tai 3- (C1_4-alkyyli)-2-pyridyyliryhmå; rengas B on 2-(C1_4-alkyyli)-aminofenyyliryhmå tai 2-(1-pyrrolyyli)fenyyliryhmå, R1 ja R2 ovat vetyatomi tai ovat toisiinsa yhdistyneitå muodostaen trimetyleeniryhman; ja n on 0.
Ko ska tåmån keksinnon mukaisella menetelmållå valmistettava yhdiste (I), voi esiintyå kahden optisesti aktiivisen isomeerin muodossa asymmetrisestå sulfoksidiryhmåstå johtuen, tåmå kek-sinto kåsittåå piirissåån kumman tahansa nåistå isomeereistå ja niiden seoksen.
Tåmån keksinnon mukaan yhdiste (I) tai sen suola voidaan val-mistaa seuraavilla vaiheilla: i) kondensoidaan seuraavan kaavan (III) mukainen merkaptoimi-datsoliyhdiste:
SH
ΓΑ H-(CIIZ) n -N N N (III) R 1 R 2 jossa rengas A, R1, R2 ja n ovat samoja kuin edellå on mååri-telty, tai sen suola, seuraavan kaavan (IV) mukaisen 5 91754 tolueeniyhdisteen kanssas (IV) X-CHr^— v ' jossa X on reaktiivinen jaannos ja rengas B sama kuin edellå on måaritelty, tai sen suolan kanssa, ii) hapetetaan saatu seuraavan kaavan (II) mukainen vålituote: s-cHr^^ i φ-«"*’ (H> R1 Rz jossa rengas A, rengas Bf R1, R2 ja n ovat samoja kuin edellå on måMritelty, iii) tarvittaessa edelleen muutetaan tuote suolakseen.
Vaihtoehtoisesti voidaan yhdiste (I)/ jossa R1 ja R2 ovat yh-distyneet toisiinsa muodostaen kaavan -(0Η2)ς- mukaisen ryhmån (jossa g on sama kuin edellå on mååritelty), tai sen suola valmistaa seuraavien vaiheiden mukaan: iv) dehydrataan seuraavan kaavan (V) mukainen yhdiste: fS 0 : · s - c h 2 — f^VcCHz) π -N^N (V) ^ r A—i / \ R 1 1 R2' jossa R11 ja R21 ovat yhdistyneet toisiinsa muodostaen kaavan 6 91754 -(CH2)q- mukaisen ryhxnån ja rengas A, rengas B, q ja n ovat sa-mat kuin edella on mååritelty, v) hapetetaan saatu kaavan (II) mukainen vålituote, vi) tarvittaessa edelleen muutetaan saatu tuote suolakseen.
Merkaptoimidatsoliyhdisteen (III) ja tolueeniyhdisteen (IV) kondensointi voidaan suorittaa happoakseptorin låsnåollessa tai poissaollessa inertisså liuottimessa. Tolueeniyhdisteen (IV) reaktiivisena jåånnoksenå "X" voidaan kåyttåå mitå tahansa ryh-miå, jotka mahdollistavat C-S-sidoksen muodostumisen reaktiossa merkaptoryhmån kanssa. Tållainen reaktiivinen jåånnos on esi-merkiksi halogeeniatomi, alkyylisulfonyylioksiryhmå (esim. me-tyylisulfonyylioksiryhmå), aryylisulfonyylioksiryhma (esim. tolueenisulfonyylioksiryhmå, bentseenisulfonyylioksiryhmå ) ja vastaavat. Yhdistettå (IV), jossa on aminoryhmå, N-substituoitu aminoryhmå ja vastaava bentseenirenkaassa, voidaan tarvittaessa kåyttåå reaktioon orgaanisen tai epåorgaanisen happoadditio-suolan muodossa, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, formiaatti, oksalaatti tai metaanisulfonaatti. Toi-saalta yhdistettå (III) voidaan tarvittaessa kåyttåå reaktioon orgaanisen tai epåorgaanisen happoadditiosuolan (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraatti, formiaatti, oksalaatti tai metaanisulfonaatti), alkalimetallisuolan (esim. natriumsuola tai kaliumsuola), maa-alkalimetallisuolan (esim. kalsiumsuola tai magnesiumsuola), ja kvaternåårisen ammonium-suolan (esim. tetrametyleeniammoniumsuola) muodossa. Alempi alkanoli, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, vesi ja niiden seokset ovat sopivia liuottimeksi. Sopivia esimerkkejå happoakseptorista ovat epåorgaaniset emåkset, kuten alkalimetal lihydroksidi, maa-alkalimetallihydroksidi, alkalimetallikar-bonaatti, alkalimetallibikarbonaatti, alkalimetallialkoksidi, alkalimetalliamidi, alkalimetallifluoridi, alkalimetallihydri-di, tai orgaaniset emåkset, kuten pyridiini, tri-alempi alkyy-liamiini, alempi alkyylilitium, kvaternåårinen ammoniumhydrok-sidi (esim. tetra-n-butyyliammoniumhydroksidi), ja vastaavat.
li 7 91754
On edullista suorittaa reaktio IMmpotilassa -20°C-170°C, eri-tyisesti låmpotilassa -10-100°C.
Imidatsolijohdannaisen (V) dehydraus voidaan suorittaa dehy-draavan aineen låsnåollessa inertissa liuottimessa. Sopivia esimerkkeja dehydraavasta aineesta ovat orgaaniset hapot, kuten muurahaishappo, trifluorietikkahappo, p-tolueenisulfonihappo, bentseenisulfonihappo tai kamferisulfonihappo, mineraalihapot, kuten vetykloridihappo tai sulfonihappo tai seos halogenoivasta aineesta (esim. fosforitribromidi, fosforitrikloridi tai fosfo-rioksikloridi) ja emåksesta (esim. pyridiini tai trietyyli-amiini) ja vastaavat. Yhdistetta (V) voidaan tarvittaessa kayt-taa reaktioon orgaanisen tai epSorgaanisen happoadditiosuolan muodossa, kuten hydrokloridi, hydrobromidi, sulfaatti, nitraat-ti, formiaatti, oksalaatti tai metaanisulfonaatti. On edullista suorittaa reaktio ISmpdtilassa -20°C-150oC/ erityisesti lampd-tilassa -10eC-100eC.
Edella saadun yhdisteen (II) (mukaanluettuna imidatsolijohdannaisen (V) dehydraustuote) hapettaminen suoritetaan kasittele-mållå hapettavalla aineella.
Reaktioon voidaan kayttaa tavanomaisia hapettavia aineita, kuten peroksihapot (esim. m-klooriperbentsoehappo, perbentsoe-happo tai peretikkahappo), alkalimetallihypokloriitti, alkali-metallikloriitti, alkalimetalliperjodaatti, tetra-n-butyyliam-moniumperjodaatti, tert.butyylihydroperoksidi, jodoksibentsee-nif ja vastaavat. Alempi alkanoli, metyleenikloridi, klorofor-mir tetrahydrofuraani, dioksaani, vesi ja niiden seokset ovat sopivia liuottimeksi. On edullista suorittaa reaktio lMmpdti-lassa -70°C-100°C, erityisesti lampdtilassa -50eC-20eC. Tåssa reaktiossa saadaan sulfinyyli-imidatsoliyhdiste (I) kayttamalla ekvimolaarista maaraa tai pienta ylimaaraa hapettavaa ainetta.
Edella mainitulla reaktiolla saatu valituote (II) on uusi yh-diste/ ja sen substituentti (-tit) renkaassa A ja sen substi-tuentti renkaassa B voidaan tarvittaessa muuntaa tai muuttaa 8 91754 muuksi substituentiksi (muiksi substituenteiksi) ennen hape-tusvaihetta. Esiraerkiksi yhdiste (II), jossa on aminoryhmå renkaassa A ja/tai B, voidaan saada tavanomaisesti pelkistå-mållå yhdiste (II)/ jossa on nitroryhmå. Vaihtoehtoisesti yhdiste (II), jossa on yksi tax kaksi substituenttia valittuna alemmasta alkanoyyliaminoryhmåstå, formyyliaminoryhmåstå, alem-masta alkyyliaminoryhmåstå, sen renkaassa A ja/tai B,<^voidaan saada asyloimalla tai alkyloimalla tavanomaisesti yhdiste (II)/ jossa on aminoryhmå, N-alkyyliaminoryhmå tai N-asyyliaminoryhmå mainitussa renkaassa A ja/tai B.
Tuloksia farmakologisista kokeista: Tåsså kokeessa tutkittiin koeyhdisteiden inhiboivaa vaikutusta mahahapon eritystå vastaan sekå inhibiittorivaikutusta H+/K+ATPaasin entsymaattiseen aktiivisuuteen.
Menetelmåt 1. Inhibiittorivaikutus mahahapon eritvsta vastaan
Koeyhdistettå (30 mg/kg) (suspendoituna tai liuotettuna tislat-tuun veteen) annettiin oraalisesti urospuolisille SD-rotille (6 ··' viikon ikåisiå, 5 rottaa/ryhmå), jotka olivat olleet ilman ruo-kaa 24 tuntia. Tuntia myohemmin annettiin ihon alle pentagast-riinia (1 mg/kg). 30 minuuttia pentagastriinin antamisen jål-keen rottien mahanportti sidottiin ja vatsat tyhjennettiin. Talteenotetusta mahanesteestå mitattiin titraamalla kokonaisha-. poneritys. Inhibiittorivaikutus mahahapon eritystå vastaan on esitetty seuraavasti:
Inhibiittori- /vert. ryhmån kok.') __ / Lååkityn ryhmån kok Λ
indeksi = * haponeritvs_' ' haponeritvs_·_ xlOO
Vert.ryhmån kokonaishaponeritys i.
9 91754
Inhibiittori-indeksi > 70% : ++ 70 > inhibiittori-indeksi >. 40% : + 2. Inhibiittorivaikutus HVK*ATPaasin entsvmaattiseen aktiivi- suuteen
Mahan happoa erittavia soluja irrotettiin syotavåksi kelpaavan karjun tuoreesta mahan limakalvosta Sigrist-Nelson et al.:n me-netelman mukaan [FEBS LETTERS 197. 1-2, 187 (1986)]. Jaksottai-sen tiheysgradientin avulla preparoitiin H*/K*ATPaasia sisålta-vat vesikkelit. H+/K+ATPaasin entsymaattinen aktiivisuus mitat-tiin Keeling et al.:n menetelman mukaan [Biochemical Pharmacology 14, 16, 2967(1985)]. Inhibiitiosuhde laskettiin kayttaen eroa, joka oli HVK+ATP-aasin entsymaattisessa aktiivisuudessa koeyhdisteen låsnåollessa ja poissaollessa. Sitten kunkin yh-disteen IC50-arvo (t.s. koeyhdisteen konsentraatio, joka tarvi-taan aiheuttamaan 50% inhibiitio HVKlATPaasin entsymaattisessa aktiivisuudessa) saatiin muodostamalla konsentraatio-inhibii-tio-kayra, joka perustui koeyhdisteen jokaisen konsentraation inhiboitumissuhteeseen.
Luettelo tutkituista koeyhdisteista: 1. l-(5-trifluorimetyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)-·· bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 2. 1-(6-metyyli-4-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)-bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 3. l-[4-(2,2,2-trifluorimetoksi)-2-pyridyyli]-2-[2-(dimetyy-liamino)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli . 4. 1-(3-hydroksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyy- • lisulfinyyli]imidatsoli 5. 1-(2-metyyli-4-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliaminoJbentsyylisul-finyyli]imidatsoli 6. 1-(5-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 7. 1-[2-(2-pyridyyli)etyyli]-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 10 91754 8. 1-(5-syano-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 9. 1-(3-bentsyylioksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bent-syylisulfinyyli]imidatsoli 10. 1—[(2-pyridyyli)metyyli]-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 11. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli]-imidatsoli 12. 1-(5-kloori-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 13. 1-(4-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli]-imidatsoli 14. 1-(5-nitro-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 15. 1-(4-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulf inyyli] imidatsoli 16. 1-(3-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulf inyyli] imidatsoli 17. 1-(3-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulf inyyli]imidatsoli 18. 1-(4-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliaminoJbentsyylisul-finyyli]imidatsoli 19. 1-(3-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli ·· 20. 1-(6-metyyli-4-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)- bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 21. 1-(3-metoksi-2-pyridyyli)-2-(2-(dietyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 22. l-(2-metyyli-4-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli • 23. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)bentsyylisulfinyyli]- imidatsoli 24. l-(3-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliini)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 25. 1-(5-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliini)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 26. 1-(6-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliiniJbentsyylisul- 11 91754 finyyli]imidatsoli 27. 1-(3-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliini)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 28. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliini)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 29. 1-(3-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(piperidiini)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 30. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(piperidiini)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 31. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(di-isopropyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 32. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(sykloheksyyliamino)bentsyylisulfinyyli ] imidatsoli 33. 1-(2-pyridyy1i)-2-[2-(dimetyy1iamino)bentsyy1i su1f inyy1i]- 4,5,6,7-tetrahydrobents[d]imidatsoli 34. 1-(2-pyridyy1i)-2-[2-(dimetyy1iamino)bentsyylisulfinyyli ] - 1.4.5.6- tetrahydrobents[d]imidatsoli 35. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)bentsyylisulfinyyli]- 1.4.5.6- tetrahydrosyklopenta[d]imidatsoli 36. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(morfoliini)bentsyylisulfinyyli]- 1.4.5.6- tetrahydrosyklopenta[d]imidatsoli 37. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(asetyyliamino)bentsyylisulf inyyli]i-midatsoli 38. l-(2-pyridyyli)-2-[2-(metyyliamino)bentsyylisulfinyyli]imi-v datsoli 39. 1-(2-pyridyyli)-2-[2-(asetyyliamino)bentsyy1isulfinyyli ] - 1.4.5.6- tetrahydrosyklopenta[d]imidatsoli 40. 1—[(2-pyridyyli)metyyli]-2-(2-aminobentsyylisulfinyyli)-imidatsoli 41. l-(2-pyridyyli)-2-[2-(lpyrrolyyli)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli 42. 1-(5-amino-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli 43. 1-(3-metoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(asetyyliamino)bentsyylisul-finyyli]imidatsoli , 44. l-(5-asetyyliamino-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bent- syylisulfinyyli]imidatsoli 12 91754 45. 1-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(formyyliamino)bentsyy-lisulfinyyli]imidatsoli 4 6. 1-(3-as etoks i-2-pyridyy1i)-2-[2-(dimetyy1iamino)bentsyy-lisulfinyyli]imidatsoli 47. 1-(3-isopropoksi-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyy-lisulfinyyli]imidatsoli
Tulokset
Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa 1 ja 2.
Taulukko 1
Yhdiste Inhibiittorivaikutus nro ,, .
mahahapon eritysta vastaan 2 + 5 ++ 6 ++ 7 ++ 9 + 10 ++ 11 ++ 13 ++ 15 ++ 16 ++ 17++ 18 ++ 13 91754
Taulukko 1 jatkuu 19 ++ 20 ++ 21 ++ 22 ++ 23 ++ 24 ++ 25 ++ 26 ++ 27 ++ 28 ++ 29 ++ 30 ++ 31 + 34 ++ 35 ++ 36 ++ 37 ++ 38 + 39 ++ 40 + 41 ++ 42 + 43 ++ 44 + 45 + 47 +
Taulukko 2 14 91754
Yhdiste Inhibi ittor ivaikutus nro H+/K+ATPaasin ents. aktiivi- ____suuteen (M) 1 7.4 X 10'6 2 3.4 x 10'6 3 6.8 x 10'6 4 4.3 x 10'6 6 1.2 xlO’5 7 4.4 x 10-5 8 3.5 x ΙΟ’5 9 1.2xl0-5 10 4.7 x ΙΟ'5 11 5.5 xlO'6 12 1.3x10-5 13 3.6x10-5 14 6.0x10-5 15 2.6 xlO'6 16 3.3x10-5 17 3.3 x ΙΟ'5 18 8.2 xlO'6 20 7.2 xlO’6
Taulukko 2 jatkuu 15 91754 23 3.1 x 10-5 31 2.2xl0-5 32 4.3 x 10'6 33 5.9 x 10‘6 34 3.2 x 10'6 35 1.1 x ΙΟ'5 38 7.0 x 10'6 42 5.7 x ΙΟ"6 44 2.0x 10-5 46 1.2x10-5 47 1.6x10-5
Kuten yllåolevista farmakologisista koetuloksista nåhdåån kai-killa keksinnon mukaisilla yhdisteillå (I) on erittain voimakas inhibiittorivaikutus mahahapon eritykseen ja/tai H+/K+-ATPaasin entsymaattiseen aktiivisuuteen. Taman vuoksi ovat tåmån keksinnon imidatsoliyhdiste (I) ja sen suola kåyttokelpoisia itsesu-latushaavasairauksien, kuten mahahaavan ja pohjukaissuolihaavan terapeuttiseen kasittelyyn ja/tai ennaltaehkåisyyn.
Imidatsoliyhdistetta (I) ja sen suolaa voidaan kayttaå ilman ei-toivottuja sivuvaikutuksia, kuten antiandrogeeniset tai prolaktiinin vapautumista stimuloivat vaikutukset, jotka havai-taan histamiinin H2-reseptorisalpaajissa. Lisåksi koska imidatsoliyhdiste (I) ja sen suola voivat sisåltåå yhdisteryhmån, 16 91754 joka inhiboi tehokkaasti mahahapon eritysta vaikuttamatta H+/K+-ATPaasin entsyymiaktiivisuuteen, voidaan nåitå yhdisteitå kåyttåå haavaumia eståvinå aineina, jotka ovat vaikutusmekanis-miltaan erilaisia kuin tunnetut H+/K+-ATPaasi-inhibiittorit, kuten omepratsoli.
Yhdistetta (I) voidaan antaa farmaseuttiseen kåyttoon joko vapaassa muodossa tai suolansa muodossa. Sopivia yhdisteen (I) suoloja farmaseuttiseen kHyttdon ovat esimerkiksi farmaseutti-sesti sopivat suolat, kuten epSorgaaniset happoadditiosuolat (esim. hydrokloridi, hydrobromidi, hydrojodidi/ sulfaatti, nit-raatti), orgaaniset happoadditiosuolat (esim. formiaatti, oksa-laatti, metaanisulfonaatti, glukuronaatti), ja vastaavat. Nama suolat voidaan saada kasittelemålla yhdisteen (I) vapaata emas-tå stokiometrisesti ekvimolaarisella maåralla happoa.
Yhdisteen (I) tai sen suolan annos voi vaihdella riippuen poti-laiden iastå, tilasta ja ruumiinpainosta, hoidettavien sairauk-sien vaikeudesta ja antotavasta, jne.f mutta voi tavallisesti olla noin 0,05-noin 50 mg/kg, edullisesti noin 0,1-noin 20 mg/kg paivassa.
Yhdistetta (I) ja sen suolaa voidaan antaa joko oraalisesti tai parenteraalisesti. Oraalisesti annettaessa farmaseuttinen val-miste voi olla kiinteåsså muodossa, kuten tabletteina, jauhei-na, kapseleina tai perapuikkoina. NMma valmisteet voivat sisål-tåa farmaseuttisen tåyteaineen, sideaineen, laimennusaineen, hajotusaineen tai liukastusaineen. Farmaseuttinen valmiste oraalisesti annettavaksi voi myos olla nesteen muodossa, kuten vesi- tai oljysuspensio, siirappi tai eliksiiri. Lisåksi annettaessa parenteraalisesti voidaan farmaseuttista valmistetta kSyttåå injektioiden muodossa.
Keksinnon mukaisessa menetelmåssa kaytettSva lahtoyhdiste (III), jossa R1 ja R2 ovat vetyatomi, voidaan valmistaa seuraa-·. vien vaiheiden mukaan antamalla seuraavan kaavan (VI) mukaisen pyridiiniyhdisteen: 17 91754 jtT|V(CHz) „ - N Η 2 (VI) jossa rengas A ja n ovat samoja kuin edellå on mååritelty, rea-goida seuraavan kaavan (VII) mukaisen iso(tio)syanaatin kanssa: Z=C=NCH2CH(OR3)2 (VII) jossa R3 on alkyyliryhmå ja Z on happiatomi tai rikkiatomi, inertisså liuottimessa, kåsittelemållå nåin saatu (tio)ureayh-diste orgaanisella tai epåorgaanisella hapolla, jolloin saadaan vastaava syklinen yhdiste, ja kun Z on happiatomi, edelleen kåsittelemållå syklistå yhdistettå rikkipitoisella aineella, kuten Lawessonin reagenssilla (2,4-bis(4-metoksifenyyli)-1,3-ditia-2,4-difosfetaani-2,4-disulfidi), 2,4-dietoksi-l,3-ditia- 2,4-difosfetaani-2,4-disul£idi tai fosforipentasulfidi.
Vaihtoehtoisesti voidaan låhtoyhdiste (III), jossa R1 ja R2 ovat toisiinsa yhdistyneitå muodostaen kaavan -(CH2)q- mukaisen ryhmån (jossa q on sama kuin edellå on mååritelty), valmistaa kondensoimalla 2-auninosykloheksanoni tai 2-aminosyklopentanoni seuraavan kaavan (VIII) mukaisen yhdisteen kanssa: l^Ty-CCHz) „ -NCS (VIII) 91754 18 jossa rengas A ja n ovat samat kuin edella on mååritelty, trie-tyyliamiinin låsnåollessa, ja dehydraamalla tuote samalla ta-valla kuin kuvattiin imidatsolijohdannaisen (V) dehydrausreak-tiossa.
Låhtoyhdiste (V) voidaan valmistaa kondensoimalla 2-aminosyklo-heksanoni tai 2-aminosyklopentanoni yhdisteen (VIII) kanssa trietyyliamiinin låsnåollessa, ja kondensoimalla tuote sitten tolueeniyhdisteen (IV) kanssa.
Seuraavissa esimerkeisså on kuvattu kaytannollisia ja tasså edullisia taman keksinnon toteutusmuotoja.
Esimerkki 1 (1) 3,0 g 1-(2-pyridyyli)-2-merkaptoimidatsolia liuotetaan 50 mlsaan etanolia, ja 16,9 ml 2N natriumhydroksidin vesiliuosta lisataån siihen jaalla jMShdyttaen. 3,84 g m-dimetyyliamino-bentsyylikloridihydrokloridia lisStaan seokseen ja sekoitetaan huoneenlaxnmossa 2 tuntia. Kun liuotin on tislattu pois, jåån-ndkseen lisataan vetta, ja seos uutetaan etyyliasetaatilla.
.. Uute peståan vedella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåannos uudelleenkiteytetaan etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 3,95 g l-(2-pyridyy-li)-2-(3-dimetyyliaminobentsyylitio)imidatsolia.
Saanto: 75 %
Sp.s 79-80°C
(2) Liuos, jossa on 3,73 g edella saatua tuotetta 100 ml:ssa metyleenikloridia, jååhdytetaan -40eC:een argonkaasuatmosfaå-risså. Siihen lisataån vaiheittain 5,32 g 80 % m-klooriperbent-soehappoa. Seosta sekoitetaan samassa låmpdtilassa 1 tunti. Reaktioseos peståan kyllåstetyllå natriumkarbonaatin ίο 91754 vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poista-miseksi. Jaannos uudelleenkiteytetaån metanolista, jolloin saadaan 1,48 g 1-(2-pyridyyli)-2-(3-dimetyyliaminobentsyyli-sulfinyyli)imidatsolia.
Saanto: 55 %
Sp.: 177-179°C
Esimerkit 2-25 (1) Vastaavia låhtoaineita kasikellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1—(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 1 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 1 SU (CII 3) 2 N — (5V(C!I2) n -N^N -^ S-CI1
N L=J X
i3\tf-(CII2) n - N^N
1:-1 ( 1! - a ) (jolloin n=2 esimerkissa 9, n=l esimerkissa 14, ja n=0 esimerkissa 1-8, 10-13 ja 15-25)
Esim. Yhdiste (II-*a) Ominaisuudet*) nro--.-
Rengas A
2-(1) ςρ3 Sp. 62 - 64 °C ( uud.kiteytetty n-heksaanista)
3_(1) OCIIa OCII3 'oljY
: l XK I _ 20 9 1 7 5 4 4- (1) O C11 3 oljy;NMR» £ :2.46(s,3H, C-CH^ ) , 2.69 ( s , 6H,N(CH3)2) , 3.81 (s , 3H,OCH3) ,4.58
Cll, (s,2H,SCH2) DS (m/e ) :353 (M+ ),134_.
5- (1) O C H z C F 3 oljyj S :2.68(s,6H,H(CH3)2),4.36 (q,2H,OCH2CF3) , 4.57 ( s , 2H , SCH2 ) N Mass (ra/e ) :408( r;+) , 134 6- (1) nil Sp. 158 16 O °C ( uud . kitey tetty jJL^ metanolista , klorof ormista ja isoprDpyyliøetteristå) 7- U) C||3 Sljy V\\
N_V
6 — (1) o c II 3 Sp. 51 - 53.5°C ( uud . kitey tetty etyy 1 iasetaatista ja n-heksaanista 9- (1) oljy;MMR S :2.70(s ,6H,K(CH.).),2.99 (fil 3 ‘ '•"N^ ( t, 2H, J=7Hz , K-CU2 ) ,4.20(s ,2H,J= /Hz , C^CH2),4-3S(s,2K,SCH2) MS (n,/e) :338(M+) , 134 10- (1) Br oljy, N.MR S :2.67(s,6H,K(CH3)2) , XK 4.56(s,2H,SC!-:2)
_ ns u/e) :390,388 (M+), 134 I
2! 91754 11- (1) NC Sp. 130 - 132 °C ( uud. kiteytetty etanolista) 12- (1) oljyj NMR S : 2.96(s,6H,N(CH3)2) , 3.96 (s,3H,OCH,) ,4.61(s,2H,SCH_) 0 C li a J * MS (;a/e) : 340(h) , 134 13- (1) ^^0 ^ Sp. 70 - 72 °C ( u u d . kit ey t etty χ\ etyyliasetaatista ja isopropyylieetterista) 14- (1) eijyi l«iR» 8 :2.66(s/6H/N(CK3)2), 4.38(s,2H,SCH2),5.08(s,2H,HCK2) MS (m/e ) : 324 (i'+) 15~ (1) aljy ; NilR, £ : 2.63 ( s , 6K r N (CH ^ ) 2 ) » 4.53(s,2K,SCH2) MS (r.i/e) :310(M+) 16-(1) Cl\x- oljyjKMR, £ :2.67(s,6H/N(CH3)2) , 4.56(sf2H,SCH2) MS (r.i/e) : 344 , 346(H+) 22 91 754 17-(1) C]|3 o 1 j γ ; ‘'-1 S3 » ^ : 2.3 2 ( s , 3h , II 3 ) > 2.6 7 ( s , 6 Η , N ( C H 5 ) 2 ) , N 4.57(sf2HfSCH2) HS (r.i/e ) :324 ( M+ ) 13-(1) 0 1 j y ; KliR, £ : 2.60 ( s , 6H,N(CH, ) p ) ,
ν' V
\=/ 4.45(s,2K,SCH2> MS (r.-./e ) :310( M+) 19-(1) NOz Sp. 14C - 142CC ( uud. kiteytetty k'loroformista ja etanolista) ~ 1 —" ... - .. . — — — - ., 20-(1) c 11 3 51jyj Ul-iR, s : 2.32 ( s , 2:-1, (^3 ), 2.4S(s,2», ), ^ AN/^C113 r.. 2 . GS { s , 61’, N(c;:^) p ) , LII 3 w» z 4.56(s,2ii,SCK2) MS (e) :338 (H+ ) 21-(1) 0C1|3 oljyj NMR, S : 2.68 ( s, 6K,N(CH3) 2 ) , ' 3.85 ( s , 3H, OCH3 ) , 4.53 ( s , 2H , SCH-2 ) N MS (is/e) :340(M+) 23 9 1 7 5 4 22"il) ol ly. NMH, S :2.54(s,3K, ), - ry·, "N^C!I3 ^ ^ b ( s, 6 Η, Γ; (CH ^ ) 0 ) ,
Cll3 ° 2 4-5t(s,2r,SCH2) MS (a/e) :324 (ϊ:+) 23"(1) ^V/00"3 n.l.iy,UMR, : 5 2.63(s,6H,N(CH3)2), 3*S1(s,3H,OCK3),4.48(s,2HfSCH2) ______ HS (m/e) ;34 0(M+) 24_(1) ^YC11’ 61-iViKMR, <f :2.08(s, 3H, ^j—CIU) , 2*C1(s#6H,N(CH3)2), 4*45(s,2K,SCH2) ______MS (r,-,/e ):324 ( M+)_ *) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa ·· (2) Edellå saatuja tuott.eita kåsitellåån samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkisså 1-(2), jolloin saadaan taulukossa 2 esitetyt. yhdisteet.
Taulukko 2 *! ( CII 3 ) 2 N-- ( U - a ) -^ OS-Clir^^ ( I - a ) (tMHCll2) n -N^N I-1 (jossa n=2 esimerkisså 9, n=l esimerkisså 14, ja n=0 esimer-keissa 1-8, 10-13 ja 15-24) 24 9 1 7 5 4
Esim. Yhdiste 1(1-5) DminaiRuurlRtV nrot rengas A
2- (2) CF 2 p. 1-22 _ 124.5 °C ( uud. kiteytetty \/\ etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
XK
3- (2) 0C113 o CII3 sJT 107 - 111 Cc( uud.kiteytetty kloroformista, isopropyylieetterisra ^ ia n-heksaarista) 4- (2) OCIh Sp. 124 - 128 eC ( uud.kiteytetty etvvliasetaatista)
Cll, 5- ( 2 ) 0CH 2CF 3 106 - ΪΪ0 °C( uud . kiteytetty etyyliasetaatista)
6- (2) 3auhe, sp. noin 60 °C
NMR, % :2.53(s,6H/N(CiI3)2) , 4.76(ABq,2 H,SCH 2),9.3 0(br,IH,OH) Μς (η/e):342(M+) 7- (2) Cj|3 sp, 117 - 119 °C (uud. kiteytetty
Vdv klorof ormista ja i scpropyy 1 ieetteri sta ) f(J/ i 25 9 1 7 5 4 8- (2) Sp. , 81.5 - 33.5 °C( uud.kiteytetty U L11 3 etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 9- (2) sp· ; :2.63(s, 6h,n(ch3) 2) , ^ 4.82(ABc,2H,SCH2) neste IRV (cm_1): 1040 (S-O) ηεχ MS (r;,/e) :339 (H++1) 10- (2) Br Sp. 73 - 75 °C ( uud.kiteytetty rV\ kloroformista ja n-heksaanista) 11- (2) Sp . 137 - 139 cc ( uud.kiteytetty "CvifTi kloroformista ja n-heksaanista) 12- (2) 1 SP* 102 ~ 104 °C( JUd' kitBytetty .. „„ ^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) U LII 3 13-(2) q gp_ 95.5 r 97 °C ( uud. kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 26 91 754 14- (2) Sp. 93 - 94 °C( uud.kiteytetty rfii etyvliasetaatista ja eetterista) 15- (2) Sp · 104 - 105 °C ( uud. kitey tetty
CX
Y etyvliasetaatista ja n-heksaanistf) 16- (2) r. 31 iv NilR, <f :2.62(s,6H,N(CH.,)~) ,
Yit 4.80 (ABq, 2K, J=12.5Hz, SCH2) 17- (2) 51.iv NMR,i :2.38(s,3H,CH3), 2.63(sf6H,N(CH3)2), N 4.85(AIiq#2H,J=12.5Hz,SCH2) 18- (2) --. , Sp. 102 - 104 °c (uud. kitey tetty
N V
'—' _ kloroformista ja isopropyylieetterista) • < 19- (2) no Sp. 133 - 135 °C(uua.kiteytetty ' Yll '''N kl nm-Førmipt? ip icnnrnnv'/) iePtt-Rrlsta) 27 9 1 7 5 4 20- (2) Oksalaatt i 1 1 fK Sp. 96 - 100 cC( haj.) ___Clh__ 21- (2) o C II 3 Sp. °C ( uud · kiteytetty isopropyy1ia1koho1ista ja ^ isopropyylieetteristå) 22- (2) Oksalaatti2
Sp. 32 - 84 °C ( ha j . ) CH g 23- (2) OCII 3 3ljy NKK, s : 2.61 ( s , 6H, N (CH3 ) 2 ) , 3.83 (s,3H,OCH3) f 4.80(ABq,2H, J=12.5Hz,SCH2) NS (π/e):356(M+),134 24- (2) qjj Sp. 39 - 91 °C ( uud. kiteytetty
oc I etyyliasetaatista ja n-heksaanista) I
NKK, £ :2,11(s ,3H, ^Γ^_ς||3),
2.59(s,6H,K(CH3)2),N
______4.80( ABq, 2H , J=12.5Hz , SC«2 ) 1) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa 2
Esimerkit 25-30 (1) Vastaavia lahtoaineita kasit.el3.aan samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkisså 1-(1), jolloin saadaan taulukossa 3 esitetyt yhdisteet.
91754
Taulukko 3
Sil (C 2 Π s) rf/Tj)-(Cll2) „ -N^N -^ S-Cllz
^ 1=1 i^V(CHz) n -N^N
1--J ( Π - b ) (jossa n=0)
Esim. Yhdiste (il-b) Ominaisuudet *) Τ' nrnt; ren gas__ 25-(1) CII3 oliv mR’ £ : °-95( t, 6H,NCH2CH3) , 2.37 ( s , 3H, C-CH3 ) , 2.9 5(q,4H,NCH2CH3) , N 4.56(s,2H, SCH2) M S (n/e):352 (M+),146 26_(1) cl[ oliv NHR, ξ :C.87(t,6H,MCH2CH3), k li 2.0 4(s ,3H,C-CH _) , 2.88 ( σ, 4H , NCH^CH , ) , "'N 3 - ;—^ 3 4.4 4(s,2K, SCH2) MS (m/e):352(M+),146 27-(1) oc II 3 oliv NMR, ζ : 0.96 (t, 6H, NCH2CH3 ) , 2.48(s,3H,C-CH3),2.96(q,4H,NCH2CH3), 3.81(s,3H,OCH-) ,4 .59(s,2H, SCH-) CII 3 3 2 MS (ra/e):382(M+),146 i 29 91 754 28- (1) OCIIj aiJV »MR, S :0.88(t#6H,:;CH2CH3)f 2-8S(q,4H,NCH2CH3) , 3.79(s,3H,OCH3) , 'N ^-47(5,2K, SCH2) MS (m/e) :368 (ii+) ,146 29- (1) CH 3 aiiv b- 30- (1) oijy § :0.94 (t, 6H,NTCH2CH3) , 2.95(q,4H,NCH2CH3), 4.95(s,2H, SCH2) ___MS (ra/e):339(M*+l),146 *) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa (2) Edella saadut tuotteet kasitellaan samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissa 1-(2), jolloin saadaan taulukossa 4 ** esitetyt tuotteet.
Taulukko 4 \ (CiHs)zN — (u - b) —_L. j) / 0S-C1I^---( I - b )
fCfUClIz) n -if^N
l=J
(jossa n=0) 30 91 754
Esim. vhHipfe '(I-b) Ominaisuudet 1) nrot rpncra.qA
25- (2) Cll3 Sp. 110 - 112 °C (uud. kiteytetty eetteristå) 26- (2) Sd_. 81 - 83 °C ( uud. kiteytetty eetteristå .ja n-heksaanista) 27- (2) o CII 3 Sp . 99 - 100 °C ( uud . kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
__C1U
28- (2) 0C113 Tl.iy NMR' δ :0.87(t,6H,MCIi2CH3), 3.81(s,3H, OCH3 ) , N 4.80(AHc,2H, SCH2) DS (m/e):384(M+),162 29- (2) c II3 Sp. 121 - 123 °C ( uud. kiteytetty Ν||Γ\\ isopropyy 1 ieetterista )-
\=J
30_(2) Sp. 118 - 116 °C( uud. kiteytetty ·1· . mety 1 een i klori d i s ta ja n-heksaanista) ί huoxnaa: NMR on mitattu CDCI3 :ssa 31 91754
Esimerkit 31-49 (1) Vastaavat lahtoyhdisteet kasitellaan samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissa 1-(1), jolloin saadaan taulukossa 5 esitetyt yhdisteeX.
Taulukko 5
Sl‘ (5^-tCII.) „ ^ " l=J 7 S.ciir1^
Citl-tciii) . -n^Xi ^ |__J ( π - c ) (jossa n=l esimerkissa 40» ja n=0 esimerkeissa 31-39 ja 41-49)
Esim. Yhdiste (II—c) Bminaisuudet *) nrot rengas A
31- (1) qj Sp. 138.5 - 140 °C uud.kiteytetty N kloroformista ja n-heksaanista) 32- (1) Br S p. 14C - 150°C ( uud.kiteytetty klorof ormista ja n-heksaanista ) 33-(1) CF3 SP· 148 ” 151eC ( uud.kiteytetty
XX etyy1iasetaatista ja n-heksaanista) I
34_^lj SP" 115 " 121 · 5 °C ( uud. kitey tetty . OCIU ^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 32 9 1 7 5 4 «,/ i i O CII3 O C II a Ί& "Iy 36- (1) OH S p. 131 - 193°C (uud.kiteytetty (fy' klorof ormista ja n-heksaanista ) 37- (1) OCII z CF 3 δ1^ν :;'AR' 1 :2.91(rnf 4H,:;CH2) , 3.3 O ( γλ , 4ΙΊ, OCH2 ) , N 4.3 3 ( q, 2Π , OCI^C:·^ ) , 4.5 7 ( s , 2H , SCII2 ) MS (n-i/e ) :450C!+) , 175 38"(1) J?01'3 Sp. 103 - 105 eC ( uud. kitey tetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) C1I 3 39“(1) CII3 ' 61 jy 40-(1) oljy NMR,S :4-29(s,2K,SCH2), tN>k 5.04(s,2KfN,CH2N) MS (rr./e ): 367 (M++l ),175 41_(1v Sp. 137 - 133 °C ( uud.kiteytetty νΛ- '—' etyyliasetaatista ja n-heksaanista] 42-(1) Cll3 sljy NMR, k2.06(s, 3H,CH3) , [flC' 4.44(s,2H,SCH2) MS (m/e):3 66(M+),17 5 33 91 754 43- (1) cil a Sp’ 109 " Hl eC (uud . kiteytetty γ || etyy 1 ia s etaat i sta ja n - he ksaan i sta ) 44- (1) c II 3 Sp. 9^ - 100 »C ( uud. kitey tetty 1^ || etyyliasetaatista ja • isopropyylieetterista) 45“(1) ^ I Sp. 114 - 116 °C uud.kiteytetty lf\ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) CII3 46-(1) CIU Ξρ^ 126 - 128°C ( uud.kiteytetty lT H etyyliasetaatista ja n-heksaanista) ___ CII3 47.m\ I. Sp. 124 - 126 °C ( uud. kitey tetty ' ^/0C H 3
Lcjjetyyliasetaatista ja n-heksaanista) 48"(1) NO z SP‘ 199 ” 202 °c ( uudkiteytetty kloroformista ja n-heksaanista) 49-(1) (^ll Sp. ~ ^ uud. kitey tetty 'N etyyliasetaatista, eetterista ja n-heksaanista) 1 huomaa: NMR on mitattu CDCI3:ssa (2) Edella saadut tuotteet kåsitellåan samalla tavalla kuin . esimerkissa 1—(2) on esitetty, jolloin saadaan taulukossa 6 esitetyt tuotteet.
34 91 754
Taulukko 6 (0-0 -(|-c) / os-ciir"—
ÆjUCllz) n -N^N
L=J
(jossa n=l esimerkisså 40/ ja n=0 esimerkeisså 31-39 ja 41-49 )
Esim. Yhdiste 'i(I-c) ·" Dminaisuudet * ) nrot renga^.
31’(2) r, I Sp 143 - i44 5cq ^uud.kiteytetty clY"ii klbrof ormista ja n-heksaanis)ta ) 32- (2) Sp. 143 - I45°c ( uud.kiteytetty
Yjl kloroformista ja n-heksaanista) 33- (2) CF 3 Sp' 143.5 - 144.5 »c iuud.kiteytetty 'y j) kloroformista ja n-heksaanista) 3^~(2) Sp. 1^9 - 141°C ( uud. kiteytetty OClT^^ etyy 1 iasetaatista ja n-heksaanista) 35~(2) OCll 3 OCIU " Sp. ϊτε Γ 183 °C ( uud. kitey tetty ~ jl - kloroformista, isopropyylieetterista ja n-heksaanista) 35 9 1 7 5 4 36- (2) Sp. 161 - 164 °c C h a j . ) (uud.kiteytetty metanolista, kloroformista ja n - he ksaan i s t a } 37- (2) OCllzCFs Sp. - 144eC ( uud.kiteytetty etyyliasetaatista ja n- heksaan i sta ) _______ 38_^2) oC II a Sp * 151 ' 152°c ( uud.kiteytetty Λ3 jJL^ etyyliasetaatista] CH 3 39- (2) 0|)3 ^ 96 C ( uuc|.Kiteytetty isopropyy 1 ieetterista ) 40- (2) aiJy NMR, S : 4.81 (ABq, 2H , SCK'2 ) , 5.35(ABq,2H,NCK2N) MS (m/e) ; 383(M++l),176 ,-, Sp. iso - 152 °C ( uud.kiteytetty .. fj \\_ etyyliasetaatista] 42-(2)1 QH Sp. 129 “ 130 °C ( uud kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista ] 36 91 754 43- (2) øll3 ΞΡ 155.5 157.5°C_(uucj>kiteytettv kloroform ista ja n-heksaanista) 44- (2) c || 3 333 137 °\, (uud.kiteytetty etyyliasetaatista) 45- (2) Sp· ^-i£i - 12 6 °C ( uud . kiteytetty
XX
etyyliasetaatista ja n-heksaanista) CII3 -- So . - l ' n °p i uud . kiteytetty 46-(2) CII3 p ljj c 1 X|1 etyyliasetaatista ja n-heksaanista) _ Cll 3 47- (2) nri, Sp. 130 - 13 3 °C ( uud . kiteytetty 3 l^· etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 48- (2) noz Sp. 179.5 - L81.5°C (uudkiteytetty kloroformista ja etanolista) 4 9-(2) XX Sp. 112 " 115 °C ^uud.kiteytetty N etyyliasetaatista) 1 *) huomaa: NMR on mitattu CDCI3 : ssa 37 91 754
Esimerkit 50-57 (1) Vastaavat lahtoaineet kåsitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 7 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 7 [5V(C1U) n -N^Sl -^
Sr l-t=~i / s-cnr'—J
n -N^N
Sr L=J ( U - d ) (jossa n=0)
Esim. Yhdlst.p - ( H~<?) Ominaisuudet *) nrot rengasft 50-(1) C H a oljy N®,i S :1.30-1.90(m, 6H,CH2) , 2.36(s,3H,C-CH3) , 2.60-3.00 (m,4H, N NCH2),4.54(s,2H, SCH2) _ MS (m/e) : 3 64 (!·ί+) , 17 3 51~d) Cll3 Sp. 99 - 100 °C ( uud.kiteytetty isopropyy 1 ieetterista ) 52-(1) CII 3 ^ : 1.20-1.34 (ra, 6H,CH2 ) , 2.31(s,3H,CH3) ,2.49( s,3H,CH3) qj|3 2.6B-2.97 (m, 4H,NCH2 ) , 4.53 ( s , 2H , SCH2) |v|5 ; (rn/e ) : 3 79 (M++l) 117 3 38 91754 — - - ] -------1 ------- -- ----- ------- -- 53-(1) 31iv NMR, $ :1.30-1.85(m,6H,CH-), rf il 2.5 0- 2.9 5(m,4 H,NCH _ ) ,3,96(s,3H,OCH^) , OCIi, 4.59(s ,2H, SCH2) i ms 'm/e):380(M+),173 c il 3 q i j y N HR , S :1.33-1.73(rn,6H,CH2)/ 2.05(s,3H,C-CH3),2.70-2.76(m,4H, NCK2),4.43(s,2H, SCH2) __ MR (m/e) : 364 (Π+),173_ 55- (1) OCHa Sp. 123 * 5 - 12 5.5 °C ( UU(j . kitey tetty
CX
etyy1iasetaatista ja n - heksaan i sta 1 56- (1) · oljy NMR, S :1.60(br,6HfCH2), U V/ Il 3 2.48(s#3li,C-CH,), 2 . 77-2.88(m, 4H, jr ji NCH« ) , 3 . SO (s , 3H#OCH-,) , 4.55 ( s# 2 H, SCH?) Cll, 2 + 3 ___MS (m/e):394(M)t173_ 57- (1) .. Sp, 115 - 117 °C ( uud.kiteytetty (fIL . . , N etyvliasetaatista ja n-heksaanista) *) huomaa: NMR on mitattu CDC13 :ssa 39 9 1754 (2) Edellå saadut tuotteet kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 8 esiketyt. tuot-teet..
Taulukko 8 ( D - d ) -^ O ( I - d )
OS-CHi^—J
(JH)-(CII jt) „ - N I-1 (jossa n=0)
Esim. YhHipte I~d) Ominaisuudet *) nrot 'engas ^ 50"(2) CII s Sp. _ 64 C ( uucj. kiteytetty \ \\ klorof ormista ja isopropyylieetteristå) 51 - (2) C|j3 Sp. 108 - 111 °C ( uud. kiteytetty V|f)^ isopropyylialkoholista ja isopropyyli- eetteristå) 52- (2) C il s Sp. 143 - I45°c ( uud.kiteytetty Λ ' jj ^ etyyliasetaatista)
Clh 53- (2) I Sp. 152 -~153 0C ( uud. kiteytetty etyyliasetaatista)
0C1U
r ^ 11 *"" 1 1 **^|| mm m 1 11 -i 40 9 1 7 5 4 ^ ^ 96°C ( uuc . kiteytetty "N"'Λ'"ν etyyliasetaatista j a n-heksaanista) 55"(2) OClIa °ljy *·"«. $ :1.4-1.8(ra,6H,CH2) , 2.5-2.9(31, 4H,NCH2) , 3.00 ( s , 3H , OCH3 ) , N 4.75(AEq,2H, SCH2) ___1 FAB-nS, (rrt/e ) :397 (M++l) , 174_ 56-(2) oc,l3 Sp. 129 - 1·ΊβΟ ( uud. kiteytetty 1'
A
etyyliasetaat ista) CII3 ! 94 9 6 °C ( uud. kiteytetty ~~
Cl N ‘ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) *) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa Esimerkit 58-59 (1) Vastaavat lahtoaineet kasitellåån samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 9 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 9 sil fi%j) £Kj—> \=] ( Π - e )
Esirr. vhrliste (II-e) Ominaisuudet *) ^ orot——__ϋ______________ ‘ 58-(1) -i-(n-C3iI7)2 fjijy 5 :0.79(t,6H, J=7Kz,CCH3) , 4.61(s,2H, SCH,) MS (»>/e) :367 (M++l) ,190 91754 41 59-(1) -HH —^ ^ oljy NMR, J :1.0-2.Km,10H,CH2), 3.1- 3.5(br,IH,CHN), 4 .44 (s, 2K, SCh’2) ,4.7-5.0 (br ,IH,NH) MS (m/s ): 364 ( M+ ),133 *) huomaa: NMR on mitattu CDC13:ssa (2) Edella saatuja tuotteita kasitellåån samalla tavalla kuin esimerkissa 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 10 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 10
Esim. Yhdiste (l~e) Ominaisuudet ) nrot R
« 58- (2) -N(n-C,H..)- .... NMR, C : 0.7 6 (t, 6H, J=7Hz , 372 oljy 0 CH2CH2CH3),4.88(AEq,2H,SCH2) ·· neste ' IRV (cm~1 ) : 1050 (S-O) max 59- (2) -NH ^ oljy NMR, £ :3.05-3.45(m,lK,CH), 4.65(AEq,2H,SCH2),5.3 0(br,IH,NH) neste IRV (c1): 3320,1040 max *) huomaa: NMR on mitattu CDC13:ssa 42 91 754
Esimerkit 60-61 (1) Vastaavia lahtoyhdisteita kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 11 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 11 s" 'Vl] -> s-ciir^ A oA.
<Z>
Esim VKd-i ste ^ ^ Ominaisuudet )
nrot R
60- (1) -N(CH3)2 61jy NMR, £ :1.70-1.97(m,4H,CH2),2.40 -2.87(m,4H,=CCIl2) , 2.60(s,6H,N(CH3)2),4.39(s,2H, SCH2) ___^1S (ra/e ) :364 ( ),134_ 61- (1) |oljy KMPwS :1.76-1.69(m,4H,CH2),2.43 -2.71(^,411,=00112), 2.7 3-2.8 7 (n,4 Η,N(CH 2),3.68 Γ - 3.81 (n., 4 H , OC H_),4.40(s,2H, SCH.,) _I__(n./e) : 406 (:-/)_ 1 huomaa: NMR on mitattu CDCl3:Ssa 43 91754 (2) Edel lå saatuja tuotteita kåsitellåån samalla tavalla kuin esimerkisså 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 12 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 12 ( D - f ) -71 jtj] ( 1 " f ) / os-ciir
Esim. Yhriiste (I~f^ Ominaisuudet 1) nrot__®________________ 60-(2) -N(CH3)2 61 jy Ν.Μ3, i : 2.59 (s, 6H, N (CH3 ) 2 ) ' 4.80(ABq,2H, SCH2) ___________FAR-MR (ffl/e ) :381(M1+l)-------— 61 - ( 2 ) . 61 jy NMR» S : 4.82 (ΑΒσ( 2H, ) -NO + N_/ FAB-MS (ir./e) :423(1-1 +1) 2 2 huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa 44 91 754
Esimerkki 62 (1) Liuosta, jossa on 7,53 g 2-(2-dimetyyliaminobentsyylitio)-1,3a,4,5,6,6a-heksahydro-6a-hydroksi-1-(2-pyridyyli)syklopenta(d)imidatsolia ja katalyyttinen maara p-tolueenisulfonihappoa 100 mlrssa tolueenia, palautusjååhdytetåån 1 tunti. Reaktioseos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, vetta lisatåån jaånnokseen, ja vesiseos neutraloidaan nabriumbikarbonaat.in vesiliuoksella. Seos uutetaan kloroformilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 3,94 g 1.4.5.6- tetrahydro-2-(2-dimetyyliaminobentsyylitio)-1-(2-pyri dyyli)syklopenta(d)imidatsolia.
SaantO: 55 %
Sp.: 115-117°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) (2) Saatu tuote kasitellaån samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1.4.5.6- tetrahydro-2-(2-dimetyyliaminobentsyylisulfinyyli)-1-(2-pyridyyli)syklopenta(d)imidatsoli· 1
SaantO: 74 %
Sp.: 139,5-141°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
Esimerkit 63-65 (1) Vastaavia lahtoyhdisteita kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 62-(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 13 esitetyt yhdisteet.
45 91 754
Taulukko 13
R
s c,,-® Vri j-uiz s-cnr^-^
-> (fV^N
Esim. vhHi ste ^ Ominaisuudet *)
nrot R
63-(1) -:j(C2H5)2 sp. 10G - 108 °C ( uud. kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) ^ 122.5 °C (uud.kiteytetty etyyliasetaatista ja n - heksaan i sta ) 65~(1) _^ Sp. - 116cC ( uud. kiteytetty - N ^ N_X isopropyylieetteristå) - * (2) Edella saatuja tuotteita kasitellåån samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 14 esitetyt yhdisteet.
t 46 9 1 7 5 4
Taulukko 14 ( Π - g )--^Tj] ( 1 “ 6 } / os-cnr^—
EsirTi Vh^iste (I"9) Ominaisuudet *) nrot R
63- (2) - N (C 2H s ) 2 Sp. 107 - 109 °c ( uud . Kitey tetty etyyliasetaatista ja n-heksaamsta) 64- (2) Sp. 147 - 148*5cC ( uud.kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 65-(2) /_ Sp. 135 - 136.5 °C ( uud. kitey tetty -NO . ^ , \_/ etyyliasetaatista) • Esimerkki 66 (1) 1-(2-pyridyyli)-2-merkaptoimidatsolia ja (2,4,6-trimetyy-lifenyyli) sulfonyyliaminobentsyylikloridia kasitellaiin samal-la tavalla kuin esimerkisså 1—(1) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli)-2-(2-(2,4,6-trimetyylifenyyli)sulfonyyliamino ’ bentsyylitio)imidatsolia.
Saanto: 87 %
Sp.: 154-156°C (uudelleenkikeytetty isopropyylialkoholista) (2) Seosta, jossa on 2 g edella saatua tuotetta, 2,5 ml ani- • solia ja 15 ml metaanisulfonihappoa, sekoitetaan huoneenlam- mossa 20 tuntia. Reakkion jalkeen seos lisataan veteen ja 47 91754 uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestaan kyllastetylla nat-riumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuottiraen poistamiseksi, jolloin saadaan 1,1 g 1-(2-pyridyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidatsolia oljyna.
Saanto: 93 %
Massa (m/e): 282(M+), 106 iH-NMR (CDCl3,(Γ): 3,9 (br,2H,NH2), 4,43 (s, 2H,SCH2) (3) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkisså 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyy-li)-2-(2-aminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 145-146°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista)
Esimerkki 67 (1) Seosta, jossa on 4,8 g 1-(2-pyridyyli)-2-(2-aminobentsyy-litio)imidatsolia, 5 ml etikkahappoanhydridiå ja 50 ml pyri-diinia, sekoitetaan huoneenlåmmosså 16 tuntia. Liuotin tisla-taan pois, ja jaannos kiteytetaan tolueenilla ja keråtåan suodattamalla, jolloin saadaan 4,31 g 1-(2-pyridyyli)-2-(2-asetyyliaminobentsyylitio)imidatsolia-
Saanto: 78 %
Sp.: 150-151°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista) (2) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli) -2-(2-asetyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 172-173°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista)
Esimerkki 68 (1) 100 mg 60 % natriumhydridia suspendoidaan 2 ml:aan dime-tyyliformamidia, ja siihen lisataan jaalla jaahdyttaen 91754 48 liuos, jossa on yksi gramma l-(2-pyridyyli)-2-(2-(2,4,6-trime-tyylifenyyli)sulfonyyliaminobentsyylitio)imidatsolia 2 mlsssa dimetyyliformamidia. Seosta sekoitetaan huoneenlåmmosså 30 minuuttia, ja siihen lisataan 320 mg metyylijodidia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia. Reaktioseos kaadetaan veteen ja saatu oljyinen tuote uutetaan etyyliasetaatilla. Uute kuivataan ja haihdutetaan. Jåannos puhdistetaan silikageelipylvåskromato-grafialla (liuotin; n-heksaani : etyyliasetaatti = 3:2), jol- loin saadaan 0,76 g l-(2-pyridyyli-2-{2-(N-metyyli-N-(2,4,6-trimetyylifenyyli)sulfonyyliamino)bentsyylitio}imidatsoli.
Sp.: 131-133°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista).
(2) Edella saatua tuotetta kasitellaan kuten esimerkissa 71-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli)-2-(2-metyyliamino-bentsyylitio)imidatsolia oljyna.
Saanto: 92 %
Massa (m/e): 296(M+), 120 1H-NMR (CDC13,&): 2,83 (d,3H,J=3Hz,NCH3), 4,42 (s,2H,SCH2), 5,20 (br,ΙΗ,ΝΗ) (3) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli ) -2- ( 2-metyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 135-137°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista).
li 91754 49
Esixnerkki 69 (1) 2-(2-Ftaali-imidobentsyylitio)-1,3a,4,5,6,6a-heksahydro-6a-hyd-roksi-l-(2-pyridyyli)syklopenta(d)imidatsolia kåsitellåån sa-malla tavalla kuin esimerkisså 67-(1) on kuvattu, jolloin saadaan 1,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-(ftaali-imidobent-syylitio )syklopenta(d)imidatsoli.
Sp.: 196-197°C (uudelleenkiteytetty kloroformista ja etyy-liasetaatista).
(2)
Seosta, jossa on 1,80 g edellå saatua tuotetta, 0,22 g hydratsiinihydraattia ja 100 ml metanolia, palautusjåahdytetaan 5 tuntia. Kun reaktioseos on jåahdytetty, liuotin tislataan pois ja metyleenikloridia lisataan jåånnokseen. Liukenemattomat aineet suodatetaan pois. Suodos pestaån vedella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Kiteinen jaannos uudel-leenkiteytetåån etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,06 g l,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-(ami-nobentsyylitio)syklopenta(d)imidatsolia vaalean keltaisina levyina.
Saanto: 83 %
Sp.: 121-123 °C
(3)
Liuos, jossa on 0,27 g asetyylikloridia 5 ml:ssa metyleeni-' kloridia, lisataan pisaroittain 20 ml:aan metyleenikloridia, joka sisaltaa 1,0 g edella saatua tuotetta ja 0,35 g trietyy-liamiinia. Mainittu pisaroittain lisååminen suoritetaan jaallå jaåhdyttaen. Tunnin kuluttua reaktioseos pestaån kyllåstetyllå natriumbikarbonaattiliuoksella ja vedellå, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Kiteinen jaannos uudelleen-kiteytetåån kloroformin ja etyyliasetaatin seoksesta, jolloin 50 91754 saadaan 0,83 g 1,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-(asetyy-liaminobentsyylitio)syklopenta(d) imidatsolia.
Saanto: 74 %
Sp.: 214-217eC (haj.) (4) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1,4,5,6-tetra-hydro-1-(2-pyridyyli)-2-(asetyyliaminobentsyylisulfinyyli)-syklopenta(d)imidatsoli.
Sp. 188-191°C (haj., uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
Esimerkki 70 (1) l-(4-pyridyyli)-2-merkaptoimidatsolia ja 2-ftaali-imidobentsyy-likloridia kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(1) on kuvattu, jolloin saadaan l-(4-pyridyyli)-2-(2-ftaali-imido-bentsyylitio)imidatsoli.
Sp.: 145-147°C (uudelleenkiteytetty etanolista) (2)
Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 69-(2) on kuvattu, jolloin saadaan l-(4-pyridyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidatsoli oljyna.
Massa (m/e): 282(M+), 106 1H-NMR (CDC13,<5): 4,21 (br,2H,NH2), 4,30(s ,2H,SCH2 ) 51 91754 (3) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 69-(3) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(4-pyridyy- li)-2-(2-asetyyliaminobentsyylitio)imidatsoli.
Sp · 153—155°C (uudelleenkiteytetty etyyl iasetaatista ja n— heksaanista) (4) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan l-(4-pyridyy-li)-2-(2-asetyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 147-149°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista ja isopropyylieetterista)
Esimerkki 71 (1) 1-(2-Pyridyylimetyyli)-2-merkaptoimidatsolia ja 2-ftaali-imidobentsyylikloridia kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(1) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli-metyyli)-2-(2-ftaali-imidobentsyylitio)imidatsoli.
Sp.: 80-83°C (uudelleenkiteytetty etanolista) (2) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 69-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyy-limetyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidatsoli oljyna.
Massa (m/e): 296(M+), 106 1H-NMR (CDCl3,cf): 4,21(s,2H,SCH2)» 4,31(br,2H,NH2) * 5,10(s,2H,NCH2) (3) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli-metyyli)-2-(2-aminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Massa(m/e): 312(M+), 106 ^H-NMR (CDCI3,): 4,26(br,2H,NH2), 4,59(ABq,2H,NCH2), 5,29(ABq,2H,NCH^) 52 91 754
Esimerkki 72 (1) Liuos, joka sisalsi n-butyylilitiumia (15 %) 14,3 ml:ssa n-heksaania, lisataan -60°C:ssa 50 ml:aan tetrahydrofuraania, joka sisåltåa 4,33 g o-(N-metyyli-N-fenyyliamino)bentsyyli-alkoholia. 20 minuutin kuluttua seokseen lisataan 2,67 g tri-etyy]iamiinia ja siihen lisataan pisaroittain liuos, jossa on 5,03 g p-tolueenisulfonyylikloridia 20 ml:ssa tetrahydro-furaania. Seosta sekoitetaan -20°C:ssa 1 tunti. Viela lisataan 5,0 g trietyyliamiinia ja 3,59 g l-(2-pyridyyli)-2-mer-kaptoimidatsolia. 2 tunnin kuluttua reaktioseokseen lisataan et-yyliasetaattia. Sitten seos pestaan vedella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jaannos puhdistetaan pylvaskromatografialla (liuotin; etyyliasetaatti : kloroformi = 1:9), jolloin saadaan 4,55 g 1-(2-pyridyyli)-2-(N-metyyli-N-fenyyliaminobentsyylitio)imidatsoli.
Saanto: 60 %
Sp.: 90-92°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-hek-saanista) (2) Edella saatua tuotetta kasitellåån samalla tavalla kuin esimerkisså 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli) -2-(N-metyyli-N-fenyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 137-139°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista ja n-heksaanista)
Esimerkit 73-78 (1) Vastaavia lahtoaineita kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 72-(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 15 esitetyt yhdisteet.
53 91 754
Taulukko 15 .. _χ φ-(Ε"*)· '0 κ s-cufl rC+i— (CII*)„ -νΊΪ L=J ( li - h ) (jossa n=0)
Esim. v h Η i s + p (H^h) Ominaisuudet *)
nrot renpasA
73“(1) ^ oljy NMR, 5 : 3.96(s ,3H,OCH3), 4.3 3(s ,2H, SCH2), 6.2 7 (t, 2H , =CH-) MS (m/e ) : 362 (M+) 74- (1) clu oljy NMR,^ :2.33(s,3H,C-CH3), 4.2 6 ( s , 2H , SCH2), 6.2 5 (t, 2H , =CH-) 6.81 (t, 2H, N=CH- ) MS (ιτι/e ) : 349 (M+ ) , 19 2 75- (1) c 11 3 oljy NMR/ Ϊ :2.03(s,3H,C-CH3), 4.11(s ,2H, SCH2), 6.23 (t / 2H , =CH- ) 6.71(t,2H,K=CH-) MS (m/e):346(K+),192 _ _____ ___ 54 91754 76- (1) q c II s oljy NTMR, <T :3.79(s,3H,OCH3) , 4 . 3 8 ( s , 2H , SCH2), 6.24(t,2H,=CH-) 6.72(t,2HfN=CH-) NS (m/e):362(M+),208 77- (1) OCHa oljy A- CU 3 78- (1) 1 Sp.93 - 95 °C ( uud.kiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista ) NMR, £ :4.52(s,2H, SCK2), 6.30 ja 6. S3 (t,2»,J=2Hz, II o“ >N ) __NS .(m/e):332(M+),156_ *) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa (2) Edella saadut tuotteet kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkisså 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 16 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 16 x ^ ( D - h ) -ΓΗ! ( 1 ” h }
OS - CII
f^lHcilz) „ -N^N L=J
(jossa n=0 ) 55 91 754
Esim. Yhdiste (I-h) Ominaisuudet 11 “ ' ' — nrot ΓΒΠρ,ΒΕ^ ^ Sp. (uud. kiteytetty ^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) - QIH a___J_______ 74~(2) qu3 Sp. 106 - 120eC (uud.kiteytetty ' kloroformista ia n-heksaanista] 75~(2) ii _ Sp. HI - 115°C (uud . kiteytetty
(fjT
Ν'’^" etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 76_(21 0CH3 oljy NMR, g :3.84(s,3H,OCH3), 4.5 6 ( s , 2 K, SCH2), 6.24 ja 6.76(t,2H, so" V ) MS (ni/e ) : 379 (M+) , 156 77-(2) OCIh Sp. 127 - 120.5 -C (uud.kiteytetty )1^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) -- C11 3 78_(2) Sp. 116 - 118UC (uutj.kiteytetty “ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) huomaa: NMR on mitattu CDCI3:ssa
Esimerkki 79 56 91754 (1) 19,6 g 1-(5-nitro-2-pyridyyli)-2-(2-(dimetyyliamino)bent-syylitio)imidatsolia liuotetaan 400 ml:aan seosta, jossa on kons. vetykloridihappoa ja 70 % etanolin vesiliuosta (1:5). Siihen lisataan pisaroittain liuos, jossa on 82,7 g tina(ll)-klorididihydraattia 100 ml:ssa vetta 80°C:ssa, ja seosta sekoitetaan 1 tunti samassa lampotilassa. Reaktioseos tehdaan emaksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, ja liukenemat-tomat aineet suodatetaan pois. Suodos uutetaan etyyliasetaa-tilla, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jaannos puhdistetaan silikageelipylvaskromatografialla (liuo-tin; kloroformi : metanoli = 30:1), ja kiteytetåan eetteril-la. Kiteet kerataan suodattamalla, jolloin saadaan 6,27 g 1- (5-amino-2-pyridyyli)-2-(2-(dimetyyliamino)bentsyylitio)imidatsolia .
Sp.: 134-138°C
(2) Edella saatua tuotetta kasitellaån samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan l-(5-amino-2-pyridyyli)-2-(2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli)imidat-soli .
Sp.: 140-143°C (uudelleenkiteytetty etanolista ja eetterista) Esimerkki 80 (1) 1-(5-nitro-2-pyridyyli)-2-merkaptoimidatsolia ja 2-morfo-linobentsyylikloridia kasitellaan samalla tavalla kuin esi- *, merkissa 1-(1) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(5-nitro-2-pyri- dyyli)-2- ( 2-morfolinobentsyylitio) irnidatsoli .
Sp.: 199-202°C (uudelleenkiteytetty kloroformista ja n-hek-saanista) (2) 7,95 g edella saatua tuotetta liuotetaan 120 ml:aan etik-kahappoa, ja sille suoritetaan katalyyttinen hydraus siten, 57 91 754 ettå låsna on 2,5 g 10 % palladium-hiiltå huoneenlåmmosså ilmakehån paineessa. Reaktion jålkeen katalyytti suodatetaan pois ja suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jåån-nokseen lisåtåån vettå, ja vesipitoinen seos neutraloidaan kyllåstetyllå natriumbikarbonaattiliuoksella. Kiteiset sakat keråtåan suodattamalla, ja uudelleenkiteytetåån kloroformista ja n-heksaanista, jolloin saadaan 5,92 g 1-(5-amino-2-pyri-dyyli)-2-(2-morfolinobentsyylitio)imidatsolia.
Saanto: 81 %
Sp. 178-181°C
(3) Edellå saatua tuotetta kåsitellåån samalla tavalla kuin esimerkisså 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(5-amino-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 190-192°C (haj., uudelleenkiteytetty kloroformista ja n-heksaanista)
Esimerkki 81 (1) 1-(5-amino-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylitio)imi-datsolia kåsitellåån samalla tavalla kuin esimerkisså 75-(3) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(5-asetyyliamino-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylitio)imidatsoli.
Saanto: 78 %
Sp.: 164-167°C (uudelleenkiteytetty kloroformista ja n-heksaanista) ·' (2) Edellå saatua tuotetta kåsitellåån samalla tavalla kuin esimerkisså 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1- (5-asetyyli-amino-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylisulfinyyli)imidatsoli .
. Sp.: 207-209°C (haj., uudelleenkiteytetty kloroformista ja n-heksaanista)
Esimerkit 82-85 58 91 754 (1) Vastaavia lahtoyhdisteita kasitellaan samalla tavalla Kuin on kuvattu esimerkissa 1-(1), jolloin saadaan taulukossa 17 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 17 NO 2 v
SH _V
r^V(Cllz) n -N^N ^ S-Cllz » L=J ^ ^
rAH-(Cllz) „ -N^N
Sr l=J ( U - i ) (jossa n=0)
Esim. Vhriisfe (II-i) Ominaisuudet *) nrot rengas ^ 82 £j| Sp. 106 - 107 °c( uud. kitey tetty etyy 1 iasetaat i sta) 83 Cll, So. 96 - 98 «C( uud, kiteytetty -(1) -iK, I Π øtvvliasetaatista ja n-heksaanista) ___Cll_3__ 84 Sp' 112 118 °c( uud. kitey tetty ” -(1) n_n etyyllase*· = ?tista ja n-heksaanista) U LII 3 85 o CII3 SP· 118 - H9 °c( uud . kiteytetty -(1) r^V' . l- Jl etanolista ja isopropyylieetterista)
: |____ N
59 9 1 7 5 4 (2) Edella saatuja tuotteita kåsitellåån samalla tavalla kuin esimerkissa 80-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 18 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 18 NH2v ( D - i ) -^ VfT] ( D - j ) x s-cHr^^
cell.) » -N^N kN^ l=J
(jossa n=0)
Esim. Yhdiste (II-j) Ominaisuudet 1) nrot rengas A
^ CII3 ^P1 " 1·^-® e^( uud. kitey tetty ~12^ etyyliasetaatista ja n-heksaanista) 83 C If 3 Bp· ^ uud . kitey tetty ~^2^ Y I] etyyliasetaatista ja n-heksaanista) CH3 Q4 BP. 112 - 118 °C ( uud. kitey tetty ^2^ °twi sta ia n-heksaanista) OCIi 3 85 0C1Ia oljy NMR S : 3 . S 2 ( S , 3H,OCH ,4.31 ( s r 2H , SCH 2 ) / 4.4 0 (br , 2H, ) _MS (n/g) :312(11+) , 106 huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa 60 9 1 7 5 4 (3) Edellå saatuja tuotteita kåsitellåan samalla tavalla kuin esimerkissa 69-(3) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 19 esitetyt tuotteet.
Taulukko 19 CII 3 CON Ik ( 11 ~ j } ( II - k ) X S-Cllz^---
r^-(CIU)n -N^N
kN^ L=d (jossa n=0)
Esim. Yhdiste (ΙΙ-k) Ominaisuudet *) nrot rRneas A
82 qh3 Sp. 173 - 175 °c(uud.kiteytetty i sopropyy 1 ia 1 kohol i sta ja isopropyylieetterista) • · 83 Cj[3 Sp. 131 - 133 °c ( uud. kiteytetty K ll etyy liasetaatista ja n-heksaan ista )
Cll a_____ 84 ^ 140.5 C( uud. kiteytetty -(3) jl etyyliasetaatista ja n-heksaanista) OCII3 ( uud. kiteytetty .· L I] etyyliasetaatista) * 1___ 61 91754 (4) Edella saatuja tuotteita kasitellaån samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 20 esitetyt yhdisteet-..
Taulukko 20 , . , \ cii3coniiv
(,_k) —> y «Ι-D
os-cnr^^ ^ 1-1 (jossa n=0)
Esim. - vhrJ-iste ^1 ^ OminaisuudEt *) nrnt rengas A
82 Qij sp. 192 - 194 °c (uucl · kiteytetty ‘ metyleenikloridista ja n-heksaanista) ® ^ CH 3 Sp.185 193 °C(uuc|tkiteytetty -(4) metyleenikloridista ja n-heksaanista) __Cll3 y Sp. 155.5 157.5 °C(uud. kiteytetty -(4) qj-.jj metyleenikloridista ja n-heksaanista) 0 CII3 ^ ‘ °c ( uud. kiteytetty -(4) {ϊγ jJk^ etyyliasetaatista) •
Esirnerkki 86 62 9 1 7 5 4 (1) 1-(2-Pyridyylimetyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidatsolia kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 75-(3) on kuvat-tu, jolloin saadaan l-(2-pyridyylimetyyli)-2-(2-asetyyliami-nobentsyylitio)imidatsoli.
Massa (m/e): 338(M+), 106 1H-NMR (CDCI3 , (J* ) : 2,29 (s, 3H,COCH3) , 4,31 ( s, 2H , SCH2 ) / 5,10(s,2H,NCH2) (2) Edellå saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli-metyyli)-2-(2-asetyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 146-148°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
Esirnerkki 87 (1) 0,26 ml asetyylikloridia lisåtaan seokseen, jossa on 0,98 g 1-( 5-amino-2-pyridyyli)-2-(2-(dimetyyliamino)bentsyylitio)-imidatsolia, 1 ml trietyyliamiinia ja 30 ml metyleeniklori-dia, jaalla jaahdyttaen. Seosta sekoitetaan samassa lampoti-lassa 2 tuntia, pestaan vedella ja kyllastetylla natriumbi-karbonaatin vesiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuot-timen poistaniiseksi. Jaannos puhdistetaan silikageelipylvas-kromatografialla (liuotin; kloroformi : metanoli = 30:1), ja kiteytetaan isopropyylieetterilla. Kiteet kerataan suodatta-malla, jolloin saadaan 0,82 g 1-(5-asetyyliamino-2-pyridyy- ·· li)—2—(2—(dimetyyliamino)bentsyylitio)imidatsolia.
Sp.: 137-139°C
(2) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin , esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(5-asetyyli- amino-2-pyridyyli)-2-(2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli)-imidatsoli.
1, 91754 63
Sp.: 168-170°C (nudelleenkiteytetty etanolista ja eetteristå) Esimerkki 88 (1) 1,4 g etikkahappoanhydridiå lis&tåån 2,5 mltaan muurahaishap-poa, ja seosta sekoitetaan 60°C:ssa 30 minuuttia. Reaktio-liuos jSåhdytetåån jaåhauteessa, siihen lisataan liuos, jossa on 1,07 g 1-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidat-solia 4 ml:ssa muurahaishappoa, ja seosta sekoitetaan huoneen-lammossa 1 tunti. Reaktion jalkeen liuotin tislataan pois. Jaannokseen lisataan vettå, ja vesiseos tehdåan emåksiseksi kaliiunkarbonaatilla. Seos uutetaan sitten etyyliasetaatilla, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. JaMnnds puhdistetaan silikageelipylvaskromatografialla (liuotin; etyy-liasetaatti s n-heksaani = 1:1). Edellå saadut epapuhtaat kiteet uudelleenkiteytetaSn sitten etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 0,64 g l-(4,6-dimetyyli-2-pyridyy-li)-2-(2-formyyliaminobentsyylitio)imidatsolia.
Saanto: 55 %
Sp.: 124-126,5°C
(2)
Edellå saatua tuotetta kasitellåån samalla tavalla kuin esi-merkissa 1—(2) on kuvattu, jolloin saadaan l-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-2-(2-formyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidat-solia.
Sp.: 160-162eC (haj., uudelleenkiteytetty metyleenikloridista " ja n-heksaanista)
Esimerkki 89 64 91 754 (1) 0,96 ml asetyylikloridia lisåtaan pisaroittain 100 ml :aan metyleenikloridia, joka sisaltaa 2,94 g 1-(3-hydroksi-2-pyri-dyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylitio)imidatsolia ja 3,76 ml trietyyliamiinia. Mainittu pisaroittain lisaaminen suorite-taan jaalla jåahdyttåen. 2 tunnin kuluttua reaktioseos pes-taan vedella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistami-seksi. Jåannos puhdistetaan silikageelipylvaskromatografialla (liuotin; kloroformi : asetoni = 30:1), ja uudelleenkiteyte-taan etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saa-daan 2,03 g 1-(3-asetoksi-2-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylitio) imidatsolia varittomina neuloina.
Saanto: 63 %
Sp.: 85-87°C
(2) Edella saatua tuotetta kasitellåan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(3-asetoksi-2-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidat-soli oljyna.
FAB-massa (m/e): 385(M++l), 134 ^-H-NMR ( CDCI3 , ) · 2,19 ( s , 3H, COCH3 ) , 2,57 ( s, 6H, N( CH3 ) 2 ) / 4,77(ABq,2H,SCH2) IR V^max (Nujol) (cm“l): 1770 (NHCO) , 1045 (S-0)
Esimerkki 90 (1) 1-(3-Hydroksi-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylitio)-imidatsolia kasitellaån samalla tavalla kuin on kuvattu esimerkissa 98-(1), jolloin saadaan 1-(3-asetoksi-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylitio)imidatsoli.
Saanto: 73 % , Sp. : 89-910(2 (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-hek- saanista) « 91754 (2) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(3-asetoksi-2-pyridyyli)-2-(2-morfolinobentsyylisulfinyyli)imidatsoli.
Sp.: 104-107°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanist,a)
Esimerkki 91 (1) 0,48 g metaanisulfonyylikloridia lisataan 10 ml:aan mety-leenikloridia, joka sisåltåa 1,09 g 1-(4,6-dimetyyli-2-pyri-dyyli)-2-(2-aminobentsyylitio)imidatsolia ja 0,5 ml trietyy-liamiinia. Mainittu pisaroittain lisååminen suoritetaan jaal-la jaahdyttaen. 1 tunnin kuluttua reaktioseos pestaan vedel-la, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jaan-nos puhdistetaan silikageelipylvaskromatografialla (liuotin; kloroformi : etyyliasetaatti = 10:1), ja uudelleenkiteytetaan etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 1,0 g 1-(4,6-dimetyyli-2-pyridyyli)-2-(2-metaanisulfonyyliamino-bentsyylitio)imidatsolia varittomina neuloina.
Saanto: 73 %
Sp.: 121-123°C
« * (2) Edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan l-(4,6-dimetyy-li-2-pyridyyli)-2-(2-metaanisulfonyyliaminobentsyylisulfinyy-li)imidatsoli.
. Sp.: 138-142°C (uudelleenkiteytetty metyleenikloridista ja • n-heksaanista)
Esimerkki 92, 3,26 g 1-(3-hydroksi-2-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyy-. litio)imidatsolia liuotetaan 100 ml:aan dimetyyliformamidia, ja siihen lisataan 0,48 g 60 % natriumhydridia. Kun seosta on sekoitettu 20 ml, lisataan siihen pisaroittain 1,3 ml 66 9 1 7 5 4 isopropyylibromidia, ja seosta sekoitetaan edelleen huoneen-lammossa 17 tuntia. Reaktioseos kaadetaan jaaveteen, uutetaan et.yyliaset.aati3.la, kuivataan ja haihdutetaan liuottiraen pois-tamiseksi. Jaannos uudelleenkiteytetaan etyyliasetadtin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 2,47 g 1-(3-isopropok-si-2-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylitio)imidatsoli.
Saanto: 67 %
Sp.: 85-87°C
(2) Edella saatua tuotetta kasitellåan samalla tavalla kuin esimerkissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan l-(3-isopropok-si-2-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylisulfinyyli)imidatsoli .
Massa (m/e): 384(M+), 134 1H-NMR (CDCl3,(T): 1,32 ja 1,34 (d,3H,CH3,vastaavasti), 2,63(s,6H,N(CH3)2)« 4,81(ABq,2H,SCH2)
Esimerkki 93 (1) Vastaavia lahtdyhdisteitå kåsitellåan samalla tavalla kuin esimerkissa 92-(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 23 esitetty yhdiste.
Taulukko 23 0¾ S - Cll *- (n -«)
L=J
(jossa n=0) 67 91754
Esim. Yhdiste (II-o) gminaisuudet 1) nrot renpas A _______ % 93 0 - i -C 3 Hi Sp.117 - 119 °C(uud.kiteytetty -(1) etyyliasetaatista ja n-heksaanista) (2) Edella saatu tuote kasitellaan samalla tavalla kuin esimer-kissa 1-(2) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 24 esitetty yhdiste.
Taulukko 24 (B-o) -> XC"' (1
N N
Sr L=J
(jossa n=0)
Esim. Yhdiste (i-k) _ . . .„4. 1 >
Cminaisuudet 1 nrot rengas a 93 O-1-C3II7 Sp. 120 - 122 °C ( uud . kitevtettv -(2) etyyliasetaatista ja n-heksaanista) huomaa: NMR on mitattu CDCl3:ssa
Esimerkki 94 se 91754 3,42 g 80 % m-klooriperbentsoehappoa lisataan 100 ml:aan klo-roformia, joka sisaltaå 1,5 g 1-(4-pyridyyli)-2-(2-dimetyyli-aminobentsyylitio)imidatsolia. Mainittu lisaaminen suorite-taan jaalla jaahdyttaen. Kun seosta on sekoitettu 1 tunti, siihen lisataan 8,36 g natriumvetysulfiittia, ja annetaan seistå huoneenlammossa 2 tuntia. Reaktioseos pestaan kyllas-tetyllå natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja vedella, kui-vataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. Jaannos puh-distetaan silikageelipylvaskromatografialla (liuotin; kloro-forrni : metanoli = 40:1), ja uudelleenkiteytetaån kloroformin ja isopropyylieetterin seoksesta, jolloin saadaan 0,91 g 1-(4-pyridyyli)-2-(2-dimetyyliaminobentsyylisulfonyyli)imidat solia.
Sp.: 132-135°C (Lahtoyhdisteiden valmistus)
Valmistus 1 (1) Liuosta, jossa on 3,76 g 2-aminopyridiinia ja 7 g 2,2-di-etoksietyyli-isotiosyanaattia tolueenissa, palautusjaahdyte- • « taan. Reaktion jalkeen liuotin tislataan pois, ja jaannos uudelleenkiteytetaån etyyliasetaatin ja n-heksaanin seoksesta, jolloin saadaan 9 g N-(2,2-dietoksietyyli)-N'-(2-pyridyy-li)tioureaa.
Sp·: 126-128°C
• · (2) Liuosta, jossa on 8,94 g edella saatua tuotetta ja pieni maåra kons. vetykloridihappoa etikkahapossa, palautusjaahdy-tetaan. Reaktion jalkeen liuos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi. jaannos liuotetaan veteen ja siihen lisataan nat-riumbikarbonaattia. Kiteinen sakka kerataan suodattamalla, jolloin saadaan 4,91 g 1-(2-pyridyyli)-2-merkaptoimidatsolia.
69 91 754
Sp.: 159-161°C (uudelleenkiteytetty isopropyylialkoholista, isopropyylieetteristå ja n-heksaanista)
Valmistukset 2-25
Vastaavia liihtoyhdisteitå kåsitellåan samalla tavalla kuin valmistuksessa 1-(1) ja (2) kuvattiin, jolloin saadaan taulu-kossa 25 esitetyt tuotteet.
Taulukko 25 i^V(Cll2) „ -NH2 4 Z*C=NCHzCH (OR3) z ( VI ) (VD )
Sil ^ ^ (DI)
[Ta]}-(CI!z) » -N N
M
R 1 R * (jossa n=l valm. nro 2, n=0 valm. nrot 3-24, ja n=2 valm. nro 25, r! ja r2 ovat vetyatomeita, R^ on etyyli, ja Z on rikki-atomi)
Valm. Yhdiste (III) Ominaisuudet *)
Prot rengas A
. 2 Sp. 181 - 133 °C( uud.kiteytetty
Ok • etanolista) 3 c«, Sp. 209.5 - 211.5 °C(uud.kiteytetty ^'^N^ metanolista) 4 Sd. 267 - 269 ®C( uud.kiteytetty • NO, etanolista 7° 91754 5 ClH Sp. 170 - 172 °C( uud. kiteytetty L il metanolista) __cip______ 6 ocii i So. 223 - 225 °C ( uud. kiteytetty oc etanolista) 7 TTciil Sp. 187 1 190 °C ( uuo. Kiteytetty ΟΧ K etanolista) o ~r ip~! 227 : 229 °C( uud. kiteytetty γχ etanolista) 9 Sp. 188 - 190 °c(uud.kiteytetty •"-'λ ocii, etanolista) 10 ^ Sp. 166 - 168 cC( uud.Kiteytetty
GjX etanolista) 11 Cl ^SP 222 “ 225 °c( uud.kitevtettv
(JX
N etanolista) 12 cf, Sp. 205 °C( |-,aj.. uud.kitevtettv 'N1^X e t vy 1 ia s e taa t i s ta ja isopropyyli- eetterista) ; j 13 ocii, ocii, Sp. 205 - 207 °C ( uud. k i tR\/tpt+-'< i et?npl 1 qfa, ϊ pnnrnnvvl ιρρΗργι pia j i
ja n-hpkeaanista) S
14 ocii, Sp. 163 - 166 °C( uud.kitevtettv j C1|, etyyliasetaatista ja n-heksaanista) |
• 15 ocii i CF, Sp. 162 - 165 °C ( uud.kitevtettv I
* · ‘ I
(TjX etyyliasetaatista ja n - heksaan i s ta ) 16 ^ /Oli Sp. 181 - 183 °C ( uud . Kiteytetty j cc retard istd 17 I Sp.208 "211 CC( uud.kitevtettv
« 1 I
» 91754 cu, N_J^- etyyliasetaatista) 13 π Sp. 263 - 265 °C(uu(ji^^-(:ev-t:ettv "J- etano1 i sta) 19 (fy' Sp' 25"*’ ~ 252 °C^ uud.kitevtettv metanolista) 20 ocilj Sp. 157 - 159 °C ( uu(j. kitevtettv ζΧ metanolista) 21 ^ Sp. noin 185 °C ( haj .
C"J N uud. kitey tetty etanolista) 22 ocilj Sp. 158 - 160 °C ( uu(-i. kitevtettv etanolista) 23 »Cw-, Sp. 279 - 283 °C( uuc). kitevtettv
XX
metanoliste) 24 ‘ Sp. 194 - 200 °C( uud. kiteytetty w etanolista) 25 Sp. 161 163.5 cC( uud. ki t evtettv
* etanolista )_I
Valmistus 26 (1) Liuos, jossa on 57,96 g o-dimetyylikarbamoyylibentsoehap-poa tetrahydrofuraanissa, lisåtåån pisaroittain tetrahydrofu-raanisuspensioon, jossa on 34,05 g natriumboorihydridiå. Huo-neenlammossa tapahtuneen reaktion jalkeen siihen lisåtåån pisaroittain 170,3 g booritrifluoridieteraattia, ja seosta viela palautusjåahdytetaån. Jaåhdytyksen jalkeen siihen lisåtåån liuos, jossa on 54 g oksaalihappoa vedesså ja metanolissa, ja seosta edelleen palautusjååhdytetåån. Reaktioseos kondensoi-daan ja uutetaan etyylasetaatilla emåksisisså olosuhteissa. Uute haihdutetaan liuottimen poistamiseksi ja jåånnos tisla-taan alipaineessa, jolloin saadaan 19,04 g o-dimetyyliamino- metyylibentsyylialkoholia.
• .
72 9 1 7 5 4
Kp.: 106-109°C (4 mmHg = n. 530 Pa) (2) 2,89 g tionyylikloridia lisataan pisaroittain metyleeni-kloridiliuokseen, jossa on 2,9 g edella saatua tuotetta. Huoneenlammossa tapahtuneen reaktion jalkeen seos laimennetaan eetterilla. Kiteinen sakka kerataan suodattamalla, jolloin saadaan 3,78 g o-dimetyyliaminometyylibentsyylikloridihydro-kloridi.
Sp.: 143-147°C
Valmistus 27 (1) Tetrahydrofuraaniliuokseen, jossa on 5,12 g N-fenyyliant-raniliinihappoa, lisataan perakkain 32,2 ml n-butyylilitiumin heksaaniliuosta ja liuosta, jossa on 4,42 g metyylijodidia tetrahydrofuraanissa, -60°C:ssa ja seoksen annetaan reagoida huoneenlammossa. Reaktion jalkeen siihen lisataan vetta ja vesiseos uutetaan etyyliasetaatilla happamissa olosuhteissa. Uute haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 5,06 g N-metyyli-N-fenyyliantraniliinihappoa oljyna.
SaantO: 93 %
Massa (m/e): 227(M+) 1H-NMR (CDCl3,(T): 3,22(s ,3H,NCH3) IR ^max (neste) (cm-1): 1690 (COOH) (2) Liuos, jossa on 5,06 g N-metyyli-N-fenyyliantraniliini-happoa, lisataan pisaroittain tetrahydrofuraanisuspensioon, jossa on 1,7 g litiumalumiinihydridia, jaalla jaahdyttaen.
‘ Huoneenlammossa tapahtuneen reaktion jalkeen seos jaahdyte- taan jaahauteessa. Seokseen lisataan vetta ja kyllastettya natriurnsulfaatin vesiliuosta, ja liukenemattomat aineet suo-datetaan pois. Suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jaannos puhdistetaan silikageelipylvaskromatografialla, jolloin saadaan 4,33 g o-N-metyyli-N-fenyyliaminobentsyyli-alkoholia varittomanå oljyna.
li 73 91 754
Massa (m/e): 213(M+) J-H-NMR ( CDCI3 , j* ) : 2,10(t,IH, J=6Hz , OH) , 3,21 ( s , 3H, NCH3 ) , 4,56(d,2H,J=6Hz,CH20) IR ^max (neste) (cm~I): 3360
Valmistus 28
Liuos, jossa on 9 g etyyli-o-(l-pyrrolyyli)bentsoaattia eet-terissa, lisataan pisaroittain eetterisuspensioon, jossa on 2,4 g litiumalumiinihydridiå, jaalla jaahdyttaen. Reaktion jalkeen seokseen lisataan vetta ja kyllastettyå natriumsul-faatin vesiliuosta ja liukenemattomat aineet suodatetaan pois. Suodos haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, ja jaån-nds tislataan alipaineessa, jolloin saadaan 6,3 g o-(l-pyrro-lyyli)bentsyylialkoholia.
Kp.: 120-135°C (3-4 mmHg = n.400-530 Pa)
Massa (m/e): 173(M+) ^H-NMR (00013,^): 4,52(s,2H,CH20) , 6,30 ja 6,83 (vastaavas-ti, t,2H,J=2Hz, H-r-j-H ) h4J !Lh IR ^max(neste) (cm~I): 3380 Valmistus 29
Seosta, jossa on 6,82 g 2-aminosykloheksanonihydrokloridia, 6,21 g 2-pyridyyli-isotiosyanaattidimeeria ja 100 ml toluee-nia, sekoitetaan lammityksessa. Kun lampbtila on jaahtynyt alle 50°C:een, seokseen lisataan 4,61 g trietyyliamiinia. Reaktion jalkeen reaktioseokseen lisataan vetta ja vesipitoi-nen seos uutetaan etyyliasetaatilla. Uute pestaån kyllaste-tylla natriumkloridiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan liuottimen poistamiseksi, jolloin saadaan 3,2 g N-(2-pyridyy-li)-N'-(2-oksosykloheksyyli)tioureaa.
•
Saanto: 72 %
Sp.: 149-151°G
74 91754
Valmistus 30 2-Aminosyklopentanonia kåsitellåån samalla tavalla kuin val-mistuksessa 29 on kuvattu, jolloin saadaan 2-merkapto-1,3a,4,5,6,6a-heksahydro-6a-hydroksi-l-(2-pyridyyli)syklo-penta(d)imidatsoli.
Saanto: 55 %
Sp·: 126-127°C
Valmistus 31 N-(2-pyridyyli)-N1 -(2-oksosykloheksyyli)tioureaa kasitellåan samalla tavalla kuin esimerkisså 67-(1) on kuvattu, jolloin saadaan 1-(2-pyridyyli)-4,5,6,7-tetrahydrobentsimidatsoli-2-tioni.
Sp.: 203-204°C (uudelleenkiteytetty etyyliasetaatista ja n-heksaanista)
Valmistukset 32-36 2-Merkapto-l,3a,4,5,6,6a-heksahydro-6a-hydroksi-l-(2-pyridyyl i)syklopenta(d)imidatsolia ja vastaavia låhtoyhdisteitå kåsi-” tellåån samalla tavalla kuin esimerkisså 1—(1) on kuvattu, jolloin saadaan taulukossa 26 esitetyt yhdisteet.
Taulukko 26 ^ X X 'jo _ Ί!ο^5 (v >
Valm. VhHjct? nmippisuuHet *) ·* nrnt Λ _______ 32 -3(CH3)2 « 91754 -i'T ((-'2H5 ) 2 n i iy 3q -Q fi1jy 3 5 - \C 'b .., .
\_/ nljy o
t I
^ 6 ^ p . ^ ~ ~ 158 °C (-uud.kitevtetty g eryyliasetaatista)
Valmistus 37 (1) 24,2 g etyyli-o-fluoribentsoaattia ja 9,8 g imidatsolia kuumennetaan natriumhydridin låsnaollessa, jolloin saadaan 23 g etyyli-o-imidatsolyylibentsoaattia.
Kp.: 165-167°C (2 mmHg = n.265 Pa) (2) 5 g edella saatua tuotetta kåsitellåån samalla tavalla kuin valmistuksessa 28 on kuvattu, jolloin saadaan 3,4 g o-imidatsolyylibentsyylialkoholia.
’i (3) 3,4 g edella saatua tuotetta kasitellaan samalla tavalla kuin valmistuksessa 26-(2) on kuvattu, jolloin saadaan 3,3 g o-imidatsolyylibentsyylikloridia.
Sp.: 160-161°C (uudelleenkiteytetty etanolista ja eetterista) »

Claims (11)

  1. 91754
  2. 1. Analogiamenetelmå låakeaineena kayttokelpoisen imidatsoli-johdannaisen valmistamiseksi, jolla on seuraava kaava (I): J (0)„S-CHr^^ .φ-('Η·) · (I) V R2 jossa rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhma tai 2- tai 4-pyridyy-liryhma, jolla on yksi tai kaksi substituenttia valittuna seu-raavista: halogeeniatomi, C^-alkyyliryhma, C^-alkoksiryhinS, fenyyli-C1_4-alkoksiryhmå, nitroryhmå, amino ryhma., C2_5-alkanoyy-liaminoryhma, C2_5-alkanoyylioksiryhma, syanidiryhma, trifluori-C^-alkyyliryhma, trifluori-C^-alkoksiryhma, ja hydroksyyliryh-ma; rengas B on fenyyliryhma, jolla on yksi substituentti valittuna seuraavistas aminoryhma, mono- tai di-iC^s.alkyyli) aminoryhma, C2_5-alkanoyyliaminoryhma, C3_8-sykloalkyyliaminoryhma, formyy-liaminoryhmS, morfoliiniryhma, pyrrolyyliryhma ja piperidiini-ryhma; R1 ja R2 ovat vetyatomeita tai ovat liittyneet yhteen ja muodos-tavat kaavan -(CH2)q- mukaisen ryhmån, jossa q on 3 tai 4; r m on 1 ja n on 0, 1 tai 2; tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttavan happoadditiosuolan valmistamiseksi, tunnettu siitå, ettå menetelma kasit-tåa seuraavat vaiheet: a) hapetetaan seuraavan kaavan (II) mukainen imidatsolijohdan-nainen, tai sen suola: s-cnr"— rtV(CH2) „ -N^N (11) N :. R1 R2 77 91 754 jossa rengas A, rengas B, R1, R2 ja n ovat samat kuin edella maariteltiin, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste tai b) kondensoidaan seuraavan kaavan (III) mukainen merkaptoimidat-soliyhdiste, tai sen suola: SH ^ .....'i> « -N N (HI) R· R2 jossa rengas A, R1, R2 ja n ovat samoja kuin edella måMriteltiin, tolueeniyhdisteen kanssa, jolla on seuraava kaava (IV), tai sen suolan kanssa: j2*j] (IV) jossa X on reaktiivinen jaannos ja rengas B on sama kuin edellS maariteltiin, ja hapetetaan saatu seuraavan kaavan (II) mukainen tuotei :: jSD f5]f(CH2) „ -N^N /TT. \-(II) U' R2 • jossa rengas A, rengas B, R1, R2 ja n ovat samoja kuin edella on måaritelty, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste ja tar-vittaessa muutetaan se farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi happoad-ditiosuolakseen, tai jos halutaan saada seuraavan kaavan (I') mukainen imidatsolijoh-dannainen: 78 9 1 7 5 4 jSn (o)ms-ciir^^ ,T,. fiVail*) „ - N^N ^ /=v R " R *’ jossa R11 ja R21 ovat toisiinsa yhdistyneitå ja muodostavat kaa-van: -(CH2)q- mukaisen ryhmån, ja q, rengas A, rengas B, m ja n ovat kuten edellå on mååritelty, tai sen farxnaseuttisesti hyvåk-syttava happoadditiosuola, suoritetaan seuraavat vaiheet: dehydrataan seuraavan kaavan (V) mukainen yhdiste: jS s-cHr^^ (V) (5V(CU.) „ -H N W-\ HO / \ R" R1‘ jossa Ru, R21/ rengas A, rengas B ja n ovat samoja kuin edellå on mååritelty, hapetetaan saatu seuraavan kaavan (II') mukainen tuote: jSj] s-cHr^^ . - A · '“'i R" R21 jossa rengas Af rengas B, R11, R21 ja n ovat samoja kuin edellå on mååritelty, ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan (I') mukainen yhdiste edelleen farmaseuttisesti hyvåksyttåvåksi happoaddi-tiosuolakseen. • Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmå, tunnettu 79 9 1 7 5 4 siitå, ettå rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmå tai 2- tai 4-pyridyyliryhmå, jolla on yksi tai kaksi substituenttia valittuna seuraavista: C1_4-alkyyliryhma/ C1.4-alkoksiryhma ja C7_8-fenyylial-koksiryhmå; rengas B on fenyyliryhmå, jolla on yksi substituent-ti valittuna seuraavista: aminoryhmå, mono-(C^-alkyyli) aminoryhmå, di-(C^-alkyyli) aminoryhmå, C2_5-alkanoyyliaminoryhmå, morfoliiniryhmå, 1-pyrrolyyliryhmå ja piperidiiniryhmå.
  3. 3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmå, 3-, 4- tai 5-(C1_4-alkoksi)-2-pyridyyliryhmå, 3-, 4-, 5- tai 6-(C1_4-alkyyli)-2-pyridyyliryhmå, 3-(C7_8-fenyylialkoksi)-2-pyridyyliryhmå, 2-(C1_4-alkyyli) -4-pyridyyliryhmå tai 4-(C1_4-alkoksi)-6-(C1_4-alkyyli)-2-pyridyyliryhmå; ja rengas B on 2-morfoliinifenyyliryhmå, 2-ami-nofenyyliryhmå, 2-mono-(C1.4-alkyyli)aminofenyyliryhmå, 2-di-(Ci_4)-al3cyyli)aminofenyyliryhmå, 2-(pyrrolyyli) fenyyliryhmå, 2-piperidiinifenyyliryhmå tai 2-(C2_5-alkanoyyli)aminofenyyliryhmå.
  4. 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå rengas A on 2- tai 4-pyridyyliryhmå, 3-, 4- tai 5-metoksi-2-pyridyyliryhmå, 3-, 4-, 5- tai 6-metyyli-2-pyridyyli-ryhmå, 3-bentsyylioksi-2-pyridyyliryhmå, 2-metyyli-4-pyridyyli-ryhmå tai 4-metoksi-6-metyyli-2-pyridyyliryhmå; ja rengas B on 2-morfoliinifenyyliryhmå, 2-aminofenyyliryhmå, 2-metyyliamino-fenyyliryhmå, 2-etyyliaminofenyyliryhmå, 2-dimetyyliaminofenyy- .. liryhmå, 2-dietyyliaminofenyyliryhmå, 2-(1-pyrrolyyli)fenyyli- ** ryhmå, 2-piperidiinifenyyliryhmå tai 2-asetyyliaminofenyyliryh- må.
  5. 5. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå rengas A on 2-pyridyyliryhmå tai 2-pyridyyliryhmå, . jolla on yksi substituentti valittuna seuraavista ryhmistå: C!.*- ' alkyyliryhmå ja Ci.i-alkoksiryhmå; rengas B on fenyyliryhmå, jolla on yksi substituentti valittuna seuraavista: aminoryhmå, mo-no-(Ci_4-alkyyli)aminoryhmå, di (C1_4-alkyyli) aminoryhmå tai pyr-rolyyliryhmå; ja n on 0.
  6. 6. Patenttivaatimuksen 5 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå rengas A on 2-pyridyyliryhmå tai 3- tai 4-(Cx_4- 80 91754 alkyyli)-2-pyridyyliryhmå tai 3-(C1.4-alkoksi)-2-pyridyyliryhma; ja rengas B on 2-aminofenyyliryhmå, 2-mono(C1_4-alkyyli)amino-fenyyliryhmå, 2-di(C1_4-alkyyli)aminofenyyliryhmå tai 2-(1-pyr-rolyyli)fenyyliryhmå.
  7. 7. Patenttivaatimuksen 6 mukainen menetelmå, tunnettu siitå, ettå rengas A on 2-pyridyyliryhma tai 3- tai 4-metyyli-2-pyridyyliryhmå tai 3-metoksi-2-pyridyyliryhmå; ja rengas B on 2-aminofenyyliryhma, 2-dimetyyliaminofenyyliryhma, 2-dietyyliami-nofenyyliryhma tai 2-(1-pyrrolyyli)fenyyliryhma.
  8. 8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen mentelma, tunnettu siitå, ettå valmistettava yhdiste on l-(2-pyridyyli)-2-[2-(l-pyrrolyyli)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli tai sen farmaseutti-sesti hyvåksyttåva happoadditiosuola.
  9. 9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmS, tunnettu siita, etta valmistettava yhdiste on l-(3-metyyli-2-pyridyyli)-2-[2-(dimetyyliamino)bentsyylisulfinyyli]imidatsoli tai sen far-maseuttisesti hyvaksyttava happoadditiosuola.
  10. 10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen menetelmH, tunnettu siita, etta valmistettava yhdiste on l,4,5,6-tetrahydro-l-(2-pyridyyli)-2-[2-(dietyyliamino)bentsyylisulfinyyli]syklopenta- [d]imidatsoli tai sen farmaseuttisesti hyvaksyttava happoadditiosuola.
  11. 11. Vålituotteena kaavan (I) mukaisen yhdisteen valmistuksessa kayttokelpoinen kaavan (II) mukainen imidatsolijohdannainen tai sen farmaseuttisesti hyvåksyttåva suola, tunnettu sii-tå, ettå sillå on kaava: JSD s-cnr^-^ i ftT«-(CH2) „ -N^N (II) s>=\ R' R2 si 91754 jossa rengas A, rengas B, R1, R2 ja n ovat kuten yllå on maari-telty.
FI875102A 1986-12-02 1987-11-18 Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi FI91754C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP28751286 1986-12-02
JP28751286 1986-12-02
JP8047587 1987-03-31
JP8047587 1987-03-31
JP21581387 1987-08-28
JP21581387 1987-08-28

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI875102A0 FI875102A0 (fi) 1987-11-18
FI875102A FI875102A (fi) 1988-06-03
FI91754B FI91754B (fi) 1994-04-29
FI91754C true FI91754C (fi) 1994-08-10

Family

ID=27303307

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI875102A FI91754C (fi) 1986-12-02 1987-11-18 Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi

Country Status (15)

Country Link
US (3) US5002945A (fi)
EP (1) EP0270091B1 (fi)
JP (1) JPH064623B2 (fi)
KR (1) KR930004843B1 (fi)
CN (1) CN1020902C (fi)
AU (1) AU597446B2 (fi)
DE (1) DE3782621T2 (fi)
DK (1) DK631587A (fi)
ES (1) ES2044901T3 (fi)
FI (1) FI91754C (fi)
FR (1) FR2607502B1 (fi)
GR (1) GR3006257T3 (fi)
HU (2) HU204812B (fi)
IL (1) IL84554A (fi)
TW (1) TW203048B (fi)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
JP2614756B2 (ja) * 1988-08-10 1997-05-28 日本ケミファ株式会社 イミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤
KR910021381A (ko) * 1990-02-20 1991-12-20 모리 히데오 4-3급 부틸이미다졸 유도체, 및 이의 제조방법 및 용도
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
CA2036147A1 (en) * 1990-06-29 1991-12-30 Hiroki Tomioka A 1-pyridylimidazole derivative and its production and use
MY110439A (en) * 1991-02-07 1998-05-30 Ishihara Sangyo Kaisha N-phenylcarbamate compound, process for preparing the same and biocidal composition for control of harmful organisms
US5252590A (en) * 1991-06-28 1993-10-12 Sumitomo Chemical Company, Limited 1-pyridylimidazole derivative
US5635521A (en) * 1991-09-23 1997-06-03 Sandoz Ltd. Imidazolylmethyl-pyridines
DE19541146A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Schering Ag Imidazolderivate und deren Verwendung als Stickstoffmonoxid-Synthase-Inhibitoren
CN101361738A (zh) 2003-11-03 2009-02-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
RU2361872C2 (ru) * 2004-05-26 2009-07-20 Эйсай Ар Энд Ди Менеджмент Ко., Лтд. Циннамидное соединение
EP1810677A1 (en) * 2004-10-08 2007-07-25 Takeda Pharmaceutical Company Limited Receptor function regulating agent
TWI370130B (en) 2005-11-24 2012-08-11 Eisai R&D Man Co Ltd Two cyclic cinnamide compound
US20080207900A1 (en) 2007-02-28 2008-08-28 Teiji Kimura Two cyclic oxomorphorin derivatives
MX2010002098A (es) 2007-08-31 2010-03-30 Eisai R&D Man Co Ltd Compuesto policiclico.

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1234058A (fi) * 1968-10-21 1971-06-03
IN148930B (fi) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
CY1302A (en) * 1978-04-11 1985-12-06 Ciba Geigy Ag Mercapto-imidazole derivatives,their preparation,their pharmaceutical compositions and applications
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4492708A (en) * 1982-09-27 1985-01-08 Eli Lilly And Company Antiviral benzimidazoles
IE56381B1 (en) * 1982-12-20 1991-07-17 Merck & Co Inc 5-(amino or substituted amino)imidazoles
GB8307865D0 (en) * 1983-03-22 1983-04-27 Fujisawa Pharmaceutical Co Benzimidazole derivatives
FI833794A0 (fi) * 1983-10-18 1983-10-18 Farmos Oy Substituerade 2-merkapto-imidazoler
GB8417171D0 (en) * 1984-07-05 1984-08-08 Beecham Group Plc Compounds
EP0174717B1 (en) * 1984-07-06 1992-01-22 FISONS plc Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
US4600430A (en) * 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
US4634711A (en) * 1985-08-02 1987-01-06 Smithkline Beckman Corporation Pyridylalkyl imidazole-2-thiols
US4591377A (en) * 1985-09-10 1986-05-27 Stauffer Chemical Company Herbicidal esters of 2-bromo-4-methylimidazole-5-carboxylic acid
JP2581556B2 (ja) * 1986-05-06 1997-02-12 メレルダウファーマスーティカルズ インコーポレーテッド 新規なドパミンベ−タヒドロキシラ−ゼ抑制剤
JPH0674273B2 (ja) * 1986-06-19 1994-09-21 日産化学工業株式会社 イミダゾ−ルスルホンアミド誘導体、製法および除草剤

Also Published As

Publication number Publication date
ES2044901T3 (es) 1994-01-16
FR2607502A1 (fr) 1988-06-03
GR3006257T3 (fi) 1993-06-21
DE3782621D1 (de) 1992-12-17
DK631587A (da) 1988-06-03
KR930004843B1 (ko) 1993-06-09
AU597446B2 (en) 1990-05-31
FR2607502B1 (fr) 1990-01-19
EP0270091A1 (en) 1988-06-08
US4996217A (en) 1991-02-26
AU8181287A (en) 1988-06-02
CN87108111A (zh) 1988-09-28
DE3782621T2 (de) 1993-04-22
KR880007477A (ko) 1988-08-27
FI875102A (fi) 1988-06-03
TW203048B (fi) 1993-04-01
HUT49128A (en) 1989-08-28
US5053417A (en) 1991-10-01
IL84554A (en) 1992-03-29
DK631587D0 (da) 1987-12-01
HU204812B (en) 1992-02-28
FI91754B (fi) 1994-04-29
US5002945A (en) 1991-03-26
CN1020902C (zh) 1993-05-26
JPH064623B2 (ja) 1994-01-19
HU201751B (en) 1990-12-28
FI875102A0 (fi) 1987-11-18
JPH01131175A (ja) 1989-05-24
IL84554A0 (en) 1988-04-29
EP0270091B1 (en) 1992-11-11
HU905023D0 (en) 1991-01-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI91754C (fi) Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi
US5712392A (en) Certain 4-piperidine- and piperazinoalkyl-2-phenyl imidazole derivatives; dopamine receptor subtype specific ligands
JP4559087B2 (ja) タキキニン受容体アンタゴニストとしてのトリアゾール誘導体
AU599632B2 (en) Sulphonylamido benzoyl- or benzyl-polymethylene-imine derivatives useful as anti-arrythmia agents
EP0748805B1 (en) Naphthalene derivatives, process for the preparation thereof, and intermediates therefor, and pharmaceutical compositions comprising them
US5478934A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
US5681956A (en) 4-aryl substituted piperazinylmethyl phenylimidazole derivatives; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
KR19990022574A (ko) 이미다졸 화합물
US20030187268A1 (en) Imidazole derivatives
EP0458037A1 (en) Bis-aryl amide and urea antagonists of platelet activating factor
NZ230068A (en) Indazole-3-carboxylic acid esters and amides of diaza compounds having 6,7, or 8 ring members: preparatory processes and pharmaceutical compositions
NL7905775A (nl) Pyrimidonderivaten, werkwijzen ter bereiding daarvan, alsmede farmaceutische preparaten die deze derivaten als actieve component bevatten.
CA1266657A (en) Imidazolyl alkyl guanidine derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing these compounds
EP0510036B1 (en) 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles
KR19990028390A (ko) 트리아졸 항진균제
IE873063L (en) Imidazolidinone compound
NO169894B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tetrahydronaftalen-forbindelser
KR850000676B1 (ko) 헤테로사이클릭 화합물의 제조방법
EP1318996B1 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
NO168035B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive omega-((hetero)alkyl)benz(cd)indol-2-aminer.
EP0178438A1 (en) Novel compounds
EP0127371B1 (en) 1,n-diaryl-4,5-dihydro-1h-pyrazol-3-amines, compositions containing them and methods for their preparation
EP1318993A2 (en) Substituted imidazoles as dual histamine h1 and h3 agonists or antagonists
US6002005A (en) Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
JPH0249727A (ja) 抗潰瘍剤

Legal Events

Date Code Title Description
BB Publication of examined application
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: TANABE SEIYAKU CO., LTD.