HU176111B - Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group - Google Patents
Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group Download PDFInfo
- Publication number
- HU176111B HU176111B HU78HO2102A HUHO002102A HU176111B HU 176111 B HU176111 B HU 176111B HU 78HO2102 A HU78HO2102 A HU 78HO2102A HU HO002102 A HUHO002102 A HU HO002102A HU 176111 B HU176111 B HU 176111B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- pyridyl
- group
- preparation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/26—Radicals substituted by halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű új naftimidazol-származékok és savaddíciós sóik, továbbá az ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására — ahol
R1, R2, R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy R1 és R2, illetve R3 és R4 együtt egy-egy további szénszén kötést képez, n értéke 0 vagy 1,
R5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport, és X adott esetben egy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2-piridil-csoportot, 2-imidazolilcsoportot, 2-imidazolinil-csoportot, 2-tiazolil-csoportot, 2-tiazolinil-csoportot vagy adott esetben egy rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált 4(5)-imidazolilcsoportot jelent.
A „rövidszénláncú alkil-csoport” megjelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban egyenes vagy elágazó láncú, telített, legföljebb 7, előnyösen legföljebb 4 szénatomot tartalmazó csoportokat, például metil-, etil-, n-propil- és izopropil-csoportot értünk.
Az (I) általános képletű vegyületek előnyös képviselői azok a származékok, amelyekben X adott esetben egy rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált 2-piridilcsoportot jelent. Kiemelkedően előnyösek a metil-szubsztituenst hordozó 2-piridil-csoportot tartalmazó származékok. Az alkil-szubsztituenst hordozó 2-piridiicsoportokban az alkil-csoport (előnyösen metil-csoport) célszerűen az 5-ös vagy 6-0», helyzethez, kapcsolódhat. R? előnyösen hidrogénatomot jelenthet. Előnyösnek tMMMijaikak: azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R( és R2, valamint R3 és R4 együtt egy-egy további szén-szén kötést képez, továbbá azok a származékok, amelyekben n értéke 0.
Az (I) általános képletű vegyületek kiemelkedően előnyös képviselője a 2-[(5-metil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol és a 2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol.
Az (I) általános képletű vegyületeket és azok savaddíciós sóit a találmány értelmében a következő módszerekkel állíthatjuk elő:
olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 0, valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletekben R1, R2, R3, R4, Rs és X jelentése a fenti, míg Y és Y' egyike merkapto-csoportot, másika pedig kilépő csoportot jelent —, és kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 1, a megfelelő (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0, oxidáljuk, és kívánt esetben egy kapott diasztereoizomer-elegyet a megfelelő diasztereoizomer racemátokra és/vagy egy kapott racemátot a megfelelő optikailag aktív izomerekre választunk szét, és/vagy egy kapott szabad bázist savaddíciós sójává alakítunk, és/vagy egy kapott savaddíciós sót a szabad bázissá vagy más savaddíciós sóvá alakítunk.
Az eljárás során tehát a (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk. Amennyiben Y helyén merkapto-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, Y' helyén kilépő csoportot tartalmazó (III) általános képletű reagenseket használunk fel, míg ha Y helyén kilépő csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket alkalmazunk kiindulási anyagokként, e vegyületeket Y' helyén merkapto-csoportot tartalmazó (III) általános képletű reagensekkel reagáltatjuk. A kilépő csoportok közül példaként a következőket említjük meg: halogénatomok, előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom, savmaradékok, például erős szerves szulfonsavak maradékai [így arilszulfoniloxi-csoportok (például toziloxicsoport) vagy alkilszulfoniloxi-csoportok (például meziloxi-csoport)], alkilmerkapto-csoportok (így metilmerkapto-csoport) vagy alkilszulfinil-csoportok (így metilszulfinil-csoport). A (II) általános képletű vegyületeket előnyösen a reakció szempontjából közömbös oldószerben vagy oldószer-elegyben, adott esetben bázis jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyületekkel. Bázisként előnyösen szervetlen bázisokat, így nátrium- vagy káliumhidroxidot, nátrium- vagy káliumhidridet vagy hasonló vegyületeket, továbbá szerves bázisokat, így trietilamint vagy egyéb tercier aminokat alkalmazhatunk.
Oldószerként, illetve oldószer-elegyként elsősorban alkoholokat, így etanolt, alkohol—víz-elegyeket, étereket, így tetrahidrofuránt, halogénezett szénhidrogéneket, így metilénkloridot vagy kloroformot, különösen előnyösen pedig dimetilformamidot alkalmazhatunk.
A reakció hőmérséklete viszonylag széles határok között változhat. A reakciót általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, előnyösen a reakcióelegy forráspontján dolgozunk. Egy előnyös módszer szerint úgy járunk el, hogy az Y helyén merkapto-csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket első lépésben például nátriumhidroxid felhasználásával alkálifém-származékaikká alakítjuk, majd az így kapott termékeket olyan (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, amelyekben Y' egy reakcióképes észterből levezethető savmaradékot jelent. A reakciót előnyösen dimetilformamidos közegben, bázis távollétében, melegítés közben hajtjuk végre.
Kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0, oxidáljuk, és így a kénatomot szulfinil-csoporttá alakítjuk. Oxidálószerként az ilyen típusú reakciók végrehajtására általánosan felhasznált anyagokat, például persavakat (így m-klór-perbenzoesavat), hidrogénperoxidot, perésztereket, nátrium-metaperjodátot, szeléndioxidot vagy mangándioxidot alkalmazhatunk. Az oxidációt előnyösen a reakció szempontjából közömbös szerves oldószerben, például egy halogénezett szénhidrogénben (így metilénkloridban, kloroformban vagy diklóretánban) vagy egy szénhidrogénben (így benzolban vagy hasonló anyagokban) hajtjuk végre. Ha oxidálószerként hidrogénperoxidot alkalmazunk, a reakciót vízben, ecetsavban vagy hasonló oldószerekben is végrehajthatjuk. Az oxidálószert előnyösen az oxidálandó vegyületre vonatkoztatva kis fölöslegben adjuk a reakcióelegyhez. A reakciót előnyösen szobahőmérsékleten vagy annál alacsonyabb hőmérsékleteken hajtjuk végre.
Egyes (I) általános képletű vegyületek a kiindulási anyagok szerkezetétől és/vagy az alkalmazott eljárásmódtól függően optikai izomerek, illetve racemátok formájában képződhetnek, vagy ha e vegyületek legalább két aszimmetriacentrumot tartalmaznak, diasztereoizomer elegyeket vagy racemát-elegyeket is alkothatnak. A diasztereoizomer elegyeket és a racemát-elegyeket a komponensek eltérő fizikai-kémiai sajátságai alapján választhatjuk szét a tiszta izomerekre. A racemátokból önmagukban ismert módszerekkel, például optikailag aktív savakkal végzett sóképzés és frakcionált kristályosítás útján különíthetjük el az egyes optikailag aktív izomereket.
Az (I) általános képletű vegyületeket a felhasznált kiindulási anyagok jellegétől és az alkalmazott reakciókörülményektől függően szabad bázisok vagy savaddíciós sók formájában kapjuk. Az (I) általános képletű bázisokat szerves vagy szervetlen savakkal reagáltatva a megfelelő savaddiciós sókká alakíthatjuk. A sóképzéshez előnyösen olyan savakat használunk fel, amelyek az (I) általános képletű bázisokkal gyógyászatiig alkalmazható savaddiciós sókat alkotnak. Savakként például sósavat, hidrogénbromidot, foszforsavat, kénsavat, citromsavat, ecetsavat, borostyánkösavat, maleinsavat, p-toluolszulfonsavat és hasonló vegyületeket alkalmazhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóiból önmagukban ismert módszerekkel szabadíthatjuk fel a bázisokat, illetve e vegyületeket ugyancsak ismert módon más savaddiciós sókká alakíthatjuk. Az (I) általános képletű szulfinil-vegyületek (n = l) savaddiciós sói vizes oldatban csak kevéssé stabilak.
Az (I) általános képletű naftimidazol-származékok és sóik gyomorsav-szekréciót gátló hatással rendelkeznek, továbbá gátolják a stress-okozta gyomorfekély kifejlődését.
Az (I) általános képletű vegyületek gyomorsav-szekréciót gátló hatását a következő kísérlettel vizsgáltuk: Kutyák gyomorfenekének egy részét a Heidenhaintechnika szerint [J. Rudick, L. S. Semb és L. M. Nyhas: J. Surgical Research 7, 383—398 (1967)] zsák alakjában elválasztottuk a gyomor többi részétől. Az így kialakított zsákba acélkanült vezettünk, és a kanült a gyomorszájon keresztül vezettük ki az állatok szervezetéből. A kísérletet az operáció okozta seb begyógyulása után éber kutyákon hajtottuk végre. Az állatoknak intravénás infúzió formájában 40 [zg/kg/óra 4-metii-hisztamin-dihidrokloridot (a hisztamin-H2 receptorok működését szelektíven fokozó hatóanyag) adtunk be a gyomornedv-szekréció fokozása érdekében, és az állatok gyomornedvéböl 15 percenként mintát vettünk. Amikor a minták térfogata és pH-ja állandó értéket ért el, az állatoknak orális úton beadtuk a vizsgálandó hatóanyagot, és meghatároztuk azt a hatóanyag-mennyiséget, amely a 4-metil-hisztaminnal kiváltott gyomorsav-szekréciót 60—80%-kal gátolja. A 2-[(5-metil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol (LD50 egér: =»8000 mg/ kg p. o.) és a 2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol (LD50 egér: >5000 mg/kg p. o.) esetén ez a dózis 3 mg/kg p. o. volt.
A stress-okozta gyomorfekély kifejlődésének gátlását a következő módszerrel vizsgáltuk: A hatóanyagot orális úton 140—160 g testsúlyú nőstény patkányoknak adtuk be, és a patkányokat közvetlenül ezután egy 7 cm magas, 22,5 °C-ra felfűtött vízfürdőbe helyeztük. Minden egyes kísérletsorozatban 10 patkányt használtunk fel. 6 óra elteltével a kezeletlen patkányokon a stresshelyzet következtében gyomorfekély fejlődött ki. A kezelt állatokat 6 óra elteltével leöltük, és megszámláltuk a fekélymentes állatokat. Az állatok 50%-ánál védö2 hatást biztosító dózist (ED50) probit-analízissel számítottuk ki.
E kísérlet szerint a 2-[(5-metil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol ED50-értéke 31 mg/kg p. o., míg a 2-[(2-piridil)-metil-tioJ-lH-naft[2,3-d]imidazol ED50-értéke 12 mg/kg p. o.
Az (I) általános képletű új vegyületeket és gyógyászatilag alkalmazható sóikat ennek megfelelően a gyógyászatban például a gyomorfekély kezelésére használhatjuk fel. A hatóanyagokat enter/ilis, perkután vagy parenterális adagolásra alkalmas, közömbös, szerves vagy szervetlen gyógyszerészeti hordozóanyagokkal, például vízzel, zselatinnal, arabgumival, tejcukorral, keményítővel, magnéziumsztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, poliaíkilén-glikolokkal, vazelinnel és hasonlókkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati készítmények szilárd kompozíciók (például tabletták, drazsék, kúpok és kapszulák), félig szilárd kompozíciók (például krémek) vagy folyékony kompozíciók (például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók) lehetnek. A gyógyászati készítményeket adott esetben sterilizálhatjuk, és/vagy a készítményekhez adott esetben segédanyagokat, így konzerválószereket, stabilizálószereket, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás megváltoztatására alkalmas sókat vagy pufferanyagokat is adhatunk. A gyógyászati készítmények az (I) általános képletű vegyületeket, illetve azok sóit adott esetben egyéb gyógyhatású anyagokkal elegyítve tartalmazhatják.
A gyógyászati készítményeket az egyéni igényeknek megfelelően adagoljuk. Orális adagolás esetén általában 100—400 mg, intravénás adagolás esetén pedig általában 5—20 mg hatóanyagot juttatunk naponta a beteg szervezetébe.
A kiindulási anyagokként felhasznált (II), illetve (III) általános képletű vegyületek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárást az oltalmi kor korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük.
1. példa
Keverővei, hőmérővel, hűtővel és adagoló tölcsérrel felszerelt, 250 ml űrtartalmú szulfonáló lombikba 10,1 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiolt és 100 ml alkoholt mérünk be, és a kapott szuszpenzióba 4,0 g nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. A kapott átlátszó oldatot forrásig melegítjük, majd 8,2 g 2-klórmetil-piridin-hidrokloridot adunk hozzá, és az elegyet éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 600 ml etilacetát és 200 ml víz keverékében felvesszük, és az etilacetátos fázist 2x200 ml vízzel mossuk. Az etilacetátos oldatot nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot etiiacetát és petroléter elegyéből egyszer átkristályosítjuk. 165—167 °C-on olvadó 2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; a termék hidrokloridja 230—231 'C-on olvad.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 125,0 g 2,3-dihidroxi-naftalin 3,5 liter 25%-os vizes ammóniumhidroxid-oldattal készített szuszpenzióját 60 órán át 240 °C-on, nitrogén-atmoszférában, 30 bar nyomáson rázzuk. A szilárd anyagot vákuumban leszűrjük, 1,5 liter vízzel mossuk, majd 7 liter etilacetátban oldjuk. Az etilacetátos oldatot 2x1 liter 3 n vizes nátriumhidroxid-oldattal, majd 2 x 1 liter vízzel extraháljuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, csontszénen szűrjük, cs a színtelenített szürletet vákuumban 40cC-on bepároljuk. A maradékhoz 400 ml acetonitrilt adunk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a szilárd anyagot leszűrjük és szárítjuk. 128 g így kapott 2,3-diamino-naftalint 900 ml etanolban szuszpendálunk, és a szuszpenzióba erélyes keverés közben 51,0 g káliumhidroxid 160 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 10 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegybe 71,6 g széndiszuifidot csepegtetünk. A reakcióelegyet 1 órán át körülbelül 20 cC-on, majd éjszakán át forralás közben keverjük. Ezután az elegyhez 91,0 g káliumhidroxid 370 ml vízzel készített oldatát adjuk; ekkor a szilárd anyag feloldódik. A kapott oldatot 50 g csontszénen keresztül szűrjük, és a szűrletet 900 ml vízzel hígítjuk. Az oldatba 60—70 °C-os belső hőmérsékleten, keverés közben 295 ml jégecet és 295 ml víz elegyét csepegtetjük. A kapott szuszpenziót 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten keverjük, majd jégfürdön lehűtjük, és a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük. A szilárd anyagot 300 ml vízzel, majd 100 ml etanolial mossuk, végül vákuumban 60 °C-on szárítjuk. A kapott 158,0 g nyers terméket 600 ml diox^nban szuszpendáljuk, a szuszpenziót 1 órán át körülbelül 20 C-on keverjük, végül a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük. A csapadékot egymás után 100 ml dioxánnal és 300 ml éterrel mossuk, majd vákuumban 60 cC-on szárítjuk.
148,1 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiolt kapunk; op.: 303—305 °C.
120 g 2-hidroximetil-piridin és 2 liter vízmentes benzol elegyébe keverés közben, 0—5 cC-on, lassú ütemben 100 ml tionilkloridot csepegtetünk, és a kapott elegyet éjszakán át körülbelül 20 °C-on keverjük. Az elegyet 0—5 °C-ra hűtjük, és a csapadékot vákuumban kiszűrjük. A csapadékot 1000 ml forró etanolban oldjuk, az oldatot csontszénen szűrjük, majd 50 °C-on bepároljuk. A maradékhoz 400 ml acetonitrilt adunk, az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és a kivált terméket vákuumban leszűrjük. 121—123 cC-on olvadó 2-klórmetil-piridin-hidrokloridot kapunk.
2. példa
Keverövel, hőmérővel, adagoló tölcsérrel és kaiciumkloridos csövei felszerelt, 1 liter űrtartalmú négynyakú gömblombikba 9,4 g 2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]-imidazolt és 250 ml metilénkloridot mérünk be. A szuszpenzióba erélyes keverés és jeges-metanolos hűtés közben 6,7 g m-klór-perbenzoesav 150 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük, és a beadagolás után az elegyet 5—Ί órán át 0—5 cC-on keverjük. Az elegyet 3 x 100 ml nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal mossuk, 2 x 200 ml vizes nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot 500 ml toluolból átkristályosítjuk. 145—146 C-on olvadó 2-[(2-piridil)-metil-szulfinil]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk.
3. példa
0,92 g 2-klór-lH-naft[2,3-d]imidazol, 0,57 g 2-mcrkaptometil-piridin, 15 ml etanol és 4,5 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyhez 50 ml vizet adunk, és két ízben összesen 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és forgó bepárlóban szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml acetonitrilből kristályosítjuk. 0,68 g 2-((2-piridil)-metÍl-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 169—170 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
16,2 g 2-hidroxi-lH-naft[2,3-d]imidazol és 170 ml foszforoxiklorid elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet ammóniával meglúgosítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük és 500 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot használunk.
2,5 g 2-klór-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk, amely metanolos kristályosítás után 300 °C-nál magasabb hőmérsékleten olvad.
4. példa
0,45 g 2-metiltio-lH-naft[2,3-d]imidazol, 0,65 g 2-merkaptometil-pirídin és 10 ml etanol elegyét 40 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A homogén oldathoz 10 ml vizet adunk, és a kivált csapadékot leszűrjük. 0,50 g 2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 170 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
20,0 g lH-naft[2,3-d]imídazol-2-tiol, 4,0 g nátriumhidroxid, 150 ml etanol és 6,5 g metiljodid elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet 500 ml vízzel hígítjuk, és a kivált terméket vákuumban leszűrjük. Dioxános kristályosítás után 12,0 g 2-metiltio-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 242—244 °C.
5. példa
0,165 g 2-metilszulfinil-lH-naft[2,3-d]imidazol, 0,090 g 2-merkaptometil-piridin, 5 ml etanol és 0,72 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószerként etilacetátot használunk. 0,050 g 2-[(2-piridil)-metil-tío]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
4,3 g 2-metiltio-lH-naft[2,3-d]imidazol 500 ml metilénkloriddal készített oldatába 0—5 °C-on 4,2 g m-klór-perbenzoesav 100 ml metílénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 90 percig 0 °C-on keverjük, majd vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer és telített, vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és forgó bepárlókészüléken bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 2,3 g 2-metilszulfinil-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 194 °C.
6. példa
90,0 g !H-naft[2,3-d]imidazoI-2-tiol és 200 ml dimetilformamid elegyét 95 °C-ra melegítjük. A kapott homogén oldathoz 80,1 g 2-kl&metil-5-metil-piridin-hidrokloridot adunk, és az elegyet 10 percig 95 °Con tartjuk.
Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk hűlni, 1 liter étert adunk hozzá, és a csapadékot vákuumban leszűrjük. A csapadékot 2 n vizes kálium-hidrogénkarbonátoldatban felvesszük, és az oldatot összesen 2 liter metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékot 2 liter alkoholból átkristályosítjuk. 106 g 2-[(5-metil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 185—186 °C.
A 2-klórmetil-5-metil-piridin-hidrokloridot a következőképpen állítjuk elő:
ml 120 °C-os ecetsavanhidridbe 11,5 g 2,5-dimetil-piridin-N-oxid 5 ml ecetsavval készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet további 45 percig visszafolyatás közben forraljuk, majd forgó bepárlókészülékben bepároljuk, és a maradékot 115 °C/8 Hgmm-en desztilláljuk. 14,0 g 2-acetoximetil-5-metil-piridint kapunk.
14,0 g 2-acetoximetil-5-metil-piridin és 4,5 g nátriumhidroxid 150 ml vízzel készített oldatát 90 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot lehűtjük, nátriumkloriddal telítjük, és Összesen 100 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és 40 °C/16 Hgmm-en bepároljuk. A kapott olajos maradékot 12 °C/8 Hgmm-en desztilláljuk.
8,7 g 2-hidroximetil-5-metil-piridint kapunk.
ml tionilkloridba 0—10 °C-on 8,7 g 2-hidroximetil-5-metil-piridínt csepegtetünk. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd forgó bepárlókészülékben bepároljuk. A maradékot alkohollal elegyítjük, aktív szénnel kezeljük, végül a terméket alkohol és éter elegyéből kristályosítjuk. 11,5 g 2-klórmetil-5-metil-piridin-hidrokloridot kapunk; op.: 145— 146 °C.
7. példa
8,1 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol, 80 ml etanol és 40 ml víz elegyéhez 3,2 g nátriumhidroxidot és 7,2 g 2-klórmetil-4-metil-piridin-hidrokloridot adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, és a maradékot víz és etilacetát-tetrahidrofurán-elegy között megoszlatjuk. A szerves fázisokat telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és forgó bepárlókészülékben szárazra pároljuk. Az olajos maradékot toluolból kristályosítjuk. 6,5 g 2-[(4-metil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 170— 172 °C.
Hasonló eljárással állítjuk elő a 119—120 °C-ön olvadó 2-[(6-metil-2-piridil)-metil-tio]-l H-naft[2,3-d]-imidazolt.
8. példa g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol és 80 ml etanol elegyéhez 0 °C-on 6,4 g nátriumhidroxid 40 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd az elegybe keverés közben 8,72 g racém 2-(l-klór-etil>piridin 40 mi etanollal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot etilacetát és víz elegyével kezelve feldol gozzuk. 11,5 g nyers terméket kapunk, amelyet tisztítás céljából szilikagélen kromatografálunk, majd etilacetátból kristályosítunk. 6,0 g tisztított racém 2-[l-(2-piridil)-etil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 129— 133 °C.
Az optikailag aktív izomereket (+)-, illetve (—)-di-0,0'-(p-toluoil)-borkősav (DITTA) felhasználásával, 1:1 arányú etilacetát-toluol-elegyben különítjük el.
A következő termékeket kapjuk:
(1) a (+)-bázis (-)-RR-DITTA-sója; op.: 142—143 °C, (a)D=+93,7° (c=l,0, metanolban);
(2) a (+)-bázis; op.: 136—137 °C, (a)D=+413,8°;
(3) a (-)-bázis (+)-SS-DITTA-sója; op.: 136—137 °C, (a)D=—92,1°;
(4) a (-)-bázis; op.: 135,5—136,5 °C, (a)D=-408,6°.
9. példa
10,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol, 9,6 g 2-klórmetil-5-etil-piridin-hidroklorid, 200 ml etanol és 100 ml 1 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet forgó bepárlókészülékben bepároljuk, a maradékot 250 ml vízben felvesszük, és az elegyet 3 x 100 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, végül szárazra pároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 8,2 g 2-[(5-etil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 156— 157 °C.
10. példa
4,09 g 5,6,7,8-tetrahidro-lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol és 50 ml etanol elegyéhez 2,24 g káliumhidroxid 10 ml vízzel készített oldatát, majd 3,28 g 2-klórmetil-piridin-hidroklorid 20 ml etanollal készített oldatát adjuk. Az elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd vákuumban bepároljuk, és a maradékot a szokásos módon, etilacetát és víz elegyének felhasználásával feldolgozzuk. A körülbelül 50 ml végtérfogatra betöményített és 0 °C-ra lehűtött etilacetátos fázisból 4,8 g kristályos termék válik ki (op.: 95—97 °C). Ezt a kristályos anyagot 50 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 4,15 g 5,6,7,8-tetrahidro-2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 98—101 °C.
A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
16,2 g 5,6,7,8-tetrahidro-2,3-diamino-naftalin 100 ml izopropanol és 20 ml etanol elegyével készített, 0 °C-os oldatába 6,16 g káliumhidroxid 20 ml vízzel készített oldatát csepegtetjük, majd az elegybe 7,3 ml széndiszulfidot csepegtetünk. Az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd jégecettel pH=3—4 értékre savanyítjuk, és a kivált fehér kristályokat 0 °C-on vákuumban leszűrjük. A kristályos anyagot 200 ml izopropanolban oldjuk, az oldatot fél órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd 0 °C-ra hűtjük, és a szilárd anyagot vákuumban leszűrjük. 17,8 g 5,6,7,8-tetrahidro-lH-naft[2,3-d]iffirtdazol-2-tiolt kapunk; op.: 282— 289 °C.
11. példa
3,2 g 2-[(5-etil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol és 200 ml metilénklorid elegyébe 0—5 °C-on 1,7 g m-klór-perbenzoesav 50 ml metilénkloriddal készített oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük, majd vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal kétszer és telített, vizes nátriumklorid-oldattal egyszer mossuk, végül szárazra pároljuk. A zöldszínű maradékot acetonitril és metanol elegyében aktív szénnel kezeljük, és a terméket ugyanebből az oldószer-elegyből kristályosítjuk. 2,1 g 2-[(5-etil-2-piridil)-metil-szulfinil]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 177 °C.
12. példa
1,1 g 2-hidroximetiI-tiazol 50 ml kloroformmal készített oldatához 0,82 ml tionilkloridot adunk. Az elegyet 2 órán át 20 °C-on keverjük, majd 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot vákuumban 40 °C-on bepároljuk, a maradékot 20 ml etanolban felvesszük, és a kapott oldatot ismét bepároljuk. A kapott kristályos klórmetil-tiazol-hidrokloridot 1,91 g 1H-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol és 2,14 g káliumhidroxid 50 ml etanol és 10 ml víz elegyével készített oldatához adjuk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot etilacetát és víz elegyében feldolgozzuk. Acetonitrillel végzett kétszeri átkristályosítás után 1,3 g 2-[(2-tiazolil)-metil-tio]-l H-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 153—157 °C.
13. példa
1,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol, 0,8 g 2-klórmetil-imidazol-hidroklorid és 20 ml dimetilformamid elegyét
1,5 órán át 90 °C-on tartjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, kevés acetonitrillel mossuk, és 2 n vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldatban oldjuk. A vizes fázist 3x30 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, bepároljuk, és a maradékot 150 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 150 mg 2-[(imidazol-2-il)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 172 °C.
14. példa
10,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol, 8,0 g 2-klórmetil-imidazolin-hidroklorid és 50 ml dimetilformamid elegyét 3 órán át 90 °C-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, és 200 ml toluollal hígítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, toluollal alaposan mossuk, és 700 ml metanolból 300 ml éter hozzáadásával kristályosítjuk. 10,3 g 2-[(2-imidazolin-2-il)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol-dihidrokloridot kapunk; op.: 227— 228 °C.
15. példa
2,5 g 2-(l-hidroxi-etil)-tiazol és 50 ml vízmentes kloroform elegyéhez 0 °C-on 2,38 g tionilklorid és 10 ml kloroform elegyét adjuk, és a kapott elegyet 1 órán át °C-on, 30 percig 20 °C-on, végül 1 órán át forralás közben keverjük. Az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 20 ml etanolban oldjuk, és a kapott oldatot ismét bepároljuk. Az olajos maradékhoz 4,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol, 80 ml etanol, 4,48 g káliumhidroxid és 40 ml víz elegyét adjuk, és a képződött elegyet 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 300 ml vízben felvesszük, és a vizes oldatot 3 X200 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat szárazra pároljuk, és a maradékot benzolból kristályosítjuk. A kapott terméket benzolból kétszer átkristályosítjuk.
1,8 g 2-[l-(2-tiazolil)-etil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 184—186 °C.
16. példa
2,85 g 5,6,7,8-tetrahidro- ΙΗ-naft[2,3d]imidazol-2-tiol, 50 ml etanol, 2,24 g káliumhidroxid, 10 ml víz és 2,5 g 2-klórmetil-5-metil-piridin elegyét 12 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid és víz felhasználásával feldolgozzuk. 4,8 g így kapott maradékból 80 ml acetonitrillel végzett átkristályosítás után 3,78 g 5,6,7,8-tetrahidro-2-[(5-metil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-djimidazolt különítünk el; op.: 135—136 °C.
Hasonló eljárással állítjuk elő a 124—125 °C-on olvadó 5,6,7,8-tetrahidro-2-[l-(2-piridiI)-etil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazolt.
17. példa
3,05 g 2-[(5-metil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-dJimidazol, 3,0 g káliumkarbonát és 300 ml metilénklorid elegyéhez 0—5 °C-on 1,725 g m-klór-perbenzoesav 50 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk. Az elegyet 30 percig 0 °C-on keverjük, majd vizes kálium-hidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, és 40 “C/16 Hgmm-en bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kétszer átkristályosítjuk. 1,6 g 2-[(5-metil-2-piridil)-metil-szulfinil]-lH-naft[2,3-d]iinidazolt kapunk; op.: 181 °C.
Hasonlóan állítjuk elő a 155—156 °C-on olvadó 5,6,7,8-tetrahidro-2-[(2-piridil)-metil-szulfinil]-lH-naft[2,3-d]imidazolt.
18. példa
8,0 g lH-naft[2,3-d]imidazol-2-tiol és 20 ml dimetilformamid elegyéhez 90 °C-on 6,7 g 4-klórmetil-5-metil-imidazol-hidrokloridot adunk. Az elegyet 10 perc elteltével szobahőmérsékletre hűtjük, és éterrel hígítjuk. A kivált csapadékot vákuumban leszűrjük, és víz és etanol elegyéből átkristályosítjuk. 6,5 g 2-[(5-metil-imidazol-4-il)-metil-tio]-1 H-naft[2,3-d]imidazol-dihidrokloridot kapunk; op.: 265—267 °C.
19. példa
6,2 g 5,6,7,8«tetrahidro-2-[l-(2-piriűiI}-etil-t:io]-lEl-naft[2,3-dlinMfetol és · 50 ml metifénkkmd «legyébe 0 °C-on 35 ml 10%-os m-klór-perbenzoesav-oldatot csepegtetünk. Az elegyet 3 órán át 0 °C-on keverjük,, majd a kivált terméket vákuumban leszűrjük, acetonitrillel feliszapoljuk, ismét szűrjük, végül egymás után éterrel és petroléterrel mossuk. 2,7 g 5,6,7,8-tetrahidro-2-[l-(2-piridil)-etil-szulfinil]-lH-naft[2,3-d]imidazolt kapunk; op.: 152—153 °C.
Hasonlóan állítjuk elő a következő vegyületeket: 5,6,7,8-tetrahidro-2-[(5-metil-2-piridil)-metil-szulfinil]-lH-naft[2,3-d]imidazol, op.: 188—189 °C; 2-[l-(2-piridil)-etil-szuIfinil]-lH-naft[2,3-d]imidazol, op.: 172—173 °C.
20. példa
A következő összetételű tablettákat állítjuk elő:
2-[(5-metil-2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol 50,0mg porított tejcukor 100,0mg fehér kukoricakeményítő 48,0mg magnéziumsztearát 2,0mg
Összesen: 200,0mg
A finoman őrölt hatóanyagot és a tejcukrot összekeverjük a kukoricakeményítő egy részével, a keveréket a kukoricakeményitő más részéből és vízből készített nyákoldattal begyúrjuk, a kapott masszát granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, majd szitáljuk. Ezután a granulátumhoz hozzákeverjük a kukoricakeményítő maradékát, majd a magnéziumsztearátot, és a keveréket 200 mg végsúlyú tablettákká préseljük.
21. példa
A következő összetételű tablettákat állítjuk elő:
2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol 100,0mg porított tejcukor 150,0mg fehér kukoricakeményítő 145,0mg magnéziumsztearát 5,0mg
Összesen: 400,0mg
A finoman őrölt hatóanyagot és a tejcukrot összekeverjük a kukoricakeményítő egy részével, a keveréket a kukoricakeményítő másik részéből és vízből készített nyákoldattal begyúrjuk, a kapott masszát granuláljuk, a granulátumot szárítjuk, majd szitáljuk. Ezután a granulátumhoz hozzákeverjük a kukoricakeményítő maradékát, majd a magnéziumsztearátot, és a keveréket 400 mg végsúlyú tablettákká préseljük.
Claims (11)
1. Eljárás az (I) általános képletű, heterociklusos csoporttal helyettesített metiltio-naftimidazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására — ahol
R1, R2, R3 és R4 egyaránt hidrogénatomot jelent, vagy R1 és R2, illetve R3 és R4 együtt egy-egy további szénszén kötést képez, n értéke 0 vagy 1,
R5 jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil_csoport,és
X -adott esetben egy rövidszénláncú<alkjl*csoporttál szubsztituált 2-piridil-csoportot, 2-imidazolü-csopor tót, 2-imidazolinil-csoportot, 2-tiazolil-csoportot, 2-tiazolinil-csoportot vagy adott esetben egy rövidszénláncú alkil-csoporttal szubsztituált 4(5)-imid:>zolil-csoportot jelent —, azzal jellemezve, hogy az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyekben n értéke 0, valamely (II) általános képletű vegyületet egy (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk — e képletekben R1, R2, R3, R4, R5 és X jelentése a fenti, míg Y és Y' egyike merkapto-csoportot, másika pedig kilépő csoportot, előnyösen halogénatomot, arilszulfoniloxi-, alkilszulfoniloxi-, alkilmerkapto- vagy alkilszulfinil-csoportot jelent —, majd kívánt esetben az olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 1, a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben n értéke 0, oxidáljuk, és/vagy kívánt esetben egy kapott diasztereoizomer-elegyet a megfelelő diasztereoizomer racemátokra és/vagy egy kapott racemátot a megfelelő optikailag aktív izomerekre választunk szét, és/vagy egy kapott szabad bázist savaddíciós sójává alakítunk, és/vagy egy kapott savaddíciós sót a szabad bázissá vagy más savaddíciós sóvá alakítunk. (Elsőbbsége: 1978. július 28.)
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X adott esetben egy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2-piridil-csoportot, 2-imidazolilcsoportot, 2-imidazolinil-csoportot, 2-tiazolil-csoportot vagy 2-tiazolinil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket használunk fel, amelyekben X jelentése a fenti, a képletekben rí—r5 és n jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1977. szeptember 19.)
3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X adott esetben egy rövidszénláncú alkilcsoporttal szubsztituált 2-piridil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket használunk fel, amelyekben X jelentése a fenti, a képletekben R1—R5 és n jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1977. szeptember 19.)
4. A 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X metil-csoporttal szubsztituált 2-piridilcsoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket használunk fel, amelyekben X jelentése a fenti, a képletekben R1—R5 és n jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1977. szeptember 19.)
5. A 4. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben X 5- vagy 6-metíl-2-pirídil-csoportot jelent, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket használunk fel, amelyekben X jelentése a fenti, a képletekben R1—Rs és n jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1977. szeptember 19.)
6. Az 1—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R5 hidrogénatomot jelent, azzaljellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületeket használunk fel, amelyekben R5 jelentése a fenti, a képletekben R1—R4, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1978. július 28.)
7. Az 1—6. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben n értéke 0, azzal jellemezve, hogy a (II) általános képletű vegyületeket (III) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk, majd oxidálunk, a képletekben R1—R5 és X jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1978. július 28.)
8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R1 és R2, valamint R3 és R4 együtt egy-egy további szén-szén kötést képez, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R1, R2, R3 és R4 jelentése a fenti, a képletekben X és n jelentése az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1978. július 28.)
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-[(5-metil-2-piridiI)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazol és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R1 és R2, valamint R3 és R4 együtt egy-egy további szén-szén kötést képez, R5 jelentése hidrogénatom és X jelentése 5-metil-2-piridil-csoport. (Elsőbbsége: 1978. július 28.)
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 2-[(2-piridil)-metil-tio]-lH-naft[2,3-d]imidazoI és savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, amelyekben R’ és R2, valamint R3 és R4 együtt egy-egy további szén-szén kötést képez, R5 jelentése hidrogénatom és X jelentése 2-piridil-csoport. (Elsőbbsége: 1977. szeptember 19.)
11. Az előző igénypontok bármelyike szerinti eljárás továbbfejlesztése gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely (I) általános képletű, heterociklusos csoporttal helyettesített metiltio-naftimidazol-származékot — ahol R1, R2, R3, R4, R5, X és n jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy savaddíciós sóját gyógyászati felhasználásra alkalmas, nem toxikus, inért, az ilyen készítményekben szokásosan felhasznált szilárd és/vagy folyékony hordozó- és/vagy segédanyagokkal, továbbá adott esetben egy vagy több, az I. általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató gyógyhatású anyaggal elegyítjük. (Elsőbbsége: 1978. július 28.)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| LU78140 | 1977-09-19 | ||
| CH814978 | 1978-07-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU176111B true HU176111B (en) | 1980-12-28 |
Family
ID=25702876
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU78HO2102A HU176111B (en) | 1977-09-19 | 1978-09-18 | Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4182766A (hu) |
| EP (1) | EP0001279B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5459274A (hu) |
| AR (1) | AR224350A1 (hu) |
| AT (1) | AT368152B (hu) |
| AU (1) | AU519711B2 (hu) |
| BG (1) | BG28708A3 (hu) |
| BR (1) | BR7806148A (hu) |
| CA (1) | CA1106849A (hu) |
| DD (1) | DD138210A5 (hu) |
| DE (2) | DE2861237D1 (hu) |
| DK (1) | DK406578A (hu) |
| EG (1) | EG13530A (hu) |
| ES (1) | ES473451A1 (hu) |
| FI (1) | FI64365C (hu) |
| FR (1) | FR2403340A1 (hu) |
| GB (1) | GB2004281B (hu) |
| GR (1) | GR73069B (hu) |
| HU (1) | HU176111B (hu) |
| IE (1) | IE47363B1 (hu) |
| IL (1) | IL55557A (hu) |
| IN (1) | IN148930B (hu) |
| IT (1) | IT1098858B (hu) |
| MC (1) | MC1213A1 (hu) |
| MT (1) | MTP835B (hu) |
| NL (1) | NL7809529A (hu) |
| NO (1) | NO149962C (hu) |
| NZ (1) | NZ188405A (hu) |
| OA (1) | OA06054A (hu) |
| PH (1) | PH16342A (hu) |
| PL (1) | PL114494B1 (hu) |
| PT (1) | PT68573A (hu) |
| RO (1) | RO75258A (hu) |
| SE (1) | SE7809792L (hu) |
| SU (1) | SU793390A3 (hu) |
| YU (1) | YU216778A (hu) |
Families Citing this family (58)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4321372A (en) * | 1980-06-16 | 1982-03-23 | Pfizer Inc. | Antiulcer thiazol-2-ylcarbamoyl-carboxylic acids, esters and amides |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| US4368201A (en) * | 1981-07-20 | 1983-01-11 | Usv Pharmaceutical Corporation | Tetrahydronaphthoxazoles |
| IL66340A (en) * | 1981-08-13 | 1986-08-31 | Haessle Ab | Pharmaceutical compositions comprising pyridylmethyl-thiobenzimidazole derivatives,certain such novel derivatives and their preparation |
| HU193408B (en) * | 1983-05-03 | 1987-10-28 | Byk Gulden Lomberg Chem Fqb | Process for production of new tree-cycle compounds |
| ZW4585A1 (en) * | 1984-04-19 | 1985-11-20 | Hoffmann La Roche | Imidazole derivatives |
| EP0174717B1 (en) * | 1984-07-06 | 1992-01-22 | FISONS plc | Benzimidazoles, and their production formulation and use as gastric acid secretion inhibitors |
| GB2161160B (en) * | 1984-07-06 | 1989-05-24 | Fisons Plc | Heterocyclic sulphinyl compounds |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| DE3501497A1 (de) * | 1985-01-18 | 1986-07-24 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue pyrrolo-benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel sowie zwischenprodukte |
| AU5768886A (en) | 1985-05-24 | 1986-11-27 | G.D. Searle & Co. | 2-((1-h-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl)benzenamines |
| US5869513A (en) * | 1985-05-24 | 1999-02-09 | G. D. Searle & Co. | 2- (1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl!benzenamines |
| DK337086A (da) * | 1985-08-12 | 1987-02-13 | Hoffmann La Roche | Benzimidazolderivater |
| SE8505112D0 (sv) * | 1985-10-29 | 1985-10-29 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| SE8600658D0 (sv) * | 1986-02-14 | 1986-02-14 | Haessle Ab | Novel composition of matter |
| US4772619A (en) * | 1986-07-17 | 1988-09-20 | G. D. Searle & Co. | [(1H-benzimidazol-2-ylsulfinyl)methyl]-2-pyridinamines |
| US4687775A (en) * | 1986-07-17 | 1987-08-18 | G. D. Searle & Co. | 2-[(Imidazo[1,2-a]pyridinylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles |
| US4721718A (en) * | 1986-08-18 | 1988-01-26 | G. D. Searle & Co. | 2-[(imidazo[1,2-a]pyridin-3-ylmethyl)sulfinyl]-1H-benzimidazoles useful in the treatment and prevention of ulcers |
| SE8604566D0 (sv) * | 1986-10-27 | 1986-10-27 | Haessle Ab | Novel compunds |
| SE8604998D0 (sv) | 1986-11-21 | 1986-11-21 | Haessle Ab | Novel pharmacological compounds |
| NZ222495A (en) | 1986-11-21 | 1991-04-26 | Haessle Ab | Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions |
| FI91754C (fi) * | 1986-12-02 | 1994-08-10 | Tanabe Seiyaku Co | Analogiamenetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen imidatsolijohdannaisen valmistamiseksi |
| DE3701277A1 (de) * | 1987-01-17 | 1988-07-28 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue tricyclische benzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US4931557A (en) * | 1988-10-17 | 1990-06-05 | Eli Lilly And Company | Method of resolving cis 3-amino-4-(2-furyl)vinyl)-1-methoxycarbonylmethyl-azetidin-2-one and di-p-toluoyl-tartaric acid salts thereof |
| EG19302A (en) * | 1988-12-22 | 1994-11-30 | Haessle Ab | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation |
| SE8804629D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New therapeutically active compounds |
| SE8804628D0 (sv) | 1988-12-22 | 1988-12-22 | Ab Haessle | New compounds |
| US4965269A (en) * | 1989-12-20 | 1990-10-23 | Ab Hassle | Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles |
| US5274099A (en) * | 1989-12-20 | 1993-12-28 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| US5049674A (en) * | 1989-12-20 | 1991-09-17 | Aktiebolaget Hassle | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| SE9002206D0 (sv) | 1990-06-20 | 1990-06-20 | Haessle Ab | New compounds |
| WO1994001107A1 (en) * | 1992-07-08 | 1994-01-20 | Monsanto Company | Benzimidazoles for alleviating stomach ulcers in swine |
| AU2395095A (en) * | 1994-04-29 | 1995-11-29 | G.D. Searle & Co. | Method of using (h+/k+) atpase inhibitors as antiviral agents |
| DK1092434T3 (da) * | 1995-09-21 | 2004-07-26 | Pharma Pass Ii Llc | Hidtil ukendt sammensætning indeholdende lansoprazol og fremgangsmåde til fremstilling deraf |
| US5840737A (en) * | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6699885B2 (en) * | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) * | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| KR100463031B1 (ko) * | 1997-05-26 | 2005-04-06 | 동아제약주식회사 | 5-메톡시-2-[3,5-디메틸-4-메톡시피리딜메틸)설피닐]-1h-벤즈이미다졸의신규제조방법 |
| US6096340A (en) * | 1997-11-14 | 2000-08-01 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6174548B1 (en) | 1998-08-28 | 2001-01-16 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| US6733778B1 (en) | 1999-08-27 | 2004-05-11 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Omeprazole formulation |
| JP2005521662A (ja) * | 2002-01-25 | 2005-07-21 | サンタラス インコーポレイティッド | プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達 |
| WO2004073654A2 (en) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Santarus, Inc. | A novel formulation, omeprazole antacid complex-immediate release for rapid and sustained supression of gastric acid |
| JP2006528182A (ja) * | 2003-07-18 | 2006-12-14 | サンタラス インコーポレイティッド | 薬学的製剤および酸に起因する消化器疾患の治療法 |
| US8993599B2 (en) * | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1648416A4 (en) * | 2003-07-18 | 2012-03-28 | Santarus Inc | PHARMACEUTICAL FORMULATIONS FOR INHIBITING THE ACIDIC ACIDIFICATION AND MANUFACTURING AND USE METHOD |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| US8906940B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) * | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US20060024362A1 (en) | 2004-07-29 | 2006-02-02 | Pawan Seth | Composition comprising a benzimidazole and process for its manufacture |
| GB2459393B (en) | 2006-10-05 | 2010-09-08 | Santarus Inc | Novel capsule formulation for the proton pump inhibitor omeprazole |
| US20090092658A1 (en) * | 2007-10-05 | 2009-04-09 | Santarus, Inc. | Novel formulations of proton pump inhibitors and methods of using these formulations |
| CA2667682A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-15 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2985661A (en) * | 1956-02-06 | 1961-05-23 | American Cyanamid Co | Preparation of 2(omicron-aminophenyl)-benzimidazole |
| GB1234058A (hu) * | 1968-10-21 | 1971-06-03 | ||
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
-
1978
- 1978-08-30 IN IN949/CAL/78A patent/IN148930B/en unknown
- 1978-08-31 MC MC781323A patent/MC1213A1/xx unknown
- 1978-09-11 US US05/941,343 patent/US4182766A/en not_active Expired - Lifetime
- 1978-09-12 IL IL55557A patent/IL55557A/xx unknown
- 1978-09-13 BG BG040865A patent/BG28708A3/xx unknown
- 1978-09-13 NZ NZ188405A patent/NZ188405A/xx unknown
- 1978-09-13 CA CA311,181A patent/CA1106849A/en not_active Expired
- 1978-09-13 AU AU39817/78A patent/AU519711B2/en not_active Expired
- 1978-09-13 EG EG554/78A patent/EG13530A/xx active
- 1978-09-14 OA OA56607A patent/OA06054A/xx unknown
- 1978-09-14 DK DK406578A patent/DK406578A/da not_active Application Discontinuation
- 1978-09-14 FR FR7826420A patent/FR2403340A1/fr active Granted
- 1978-09-14 PH PH21603A patent/PH16342A/en unknown
- 1978-09-14 YU YU02167/78A patent/YU216778A/xx unknown
- 1978-09-15 DD DD78207858A patent/DD138210A5/xx unknown
- 1978-09-18 SE SE7809792A patent/SE7809792L/xx unknown
- 1978-09-18 EP EP78100923A patent/EP0001279B1/de not_active Expired
- 1978-09-18 DE DE7878100923T patent/DE2861237D1/de not_active Expired
- 1978-09-18 ES ES473451A patent/ES473451A1/es not_active Expired
- 1978-09-18 AT AT0673378A patent/AT368152B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 IE IE1878/78A patent/IE47363B1/en unknown
- 1978-09-18 MT MT835A patent/MTP835B/xx unknown
- 1978-09-18 GR GR57249A patent/GR73069B/el unknown
- 1978-09-18 JP JP11371578A patent/JPS5459274A/ja active Pending
- 1978-09-18 FI FI782847A patent/FI64365C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-09-18 SU SU782664651A patent/SU793390A3/ru active
- 1978-09-18 NO NO783155A patent/NO149962C/no unknown
- 1978-09-18 HU HU78HO2102A patent/HU176111B/hu unknown
- 1978-09-18 PT PT68573A patent/PT68573A/pt unknown
- 1978-09-18 GB GB7837156A patent/GB2004281B/en not_active Expired
- 1978-09-18 DE DE19782840591 patent/DE2840591A1/de not_active Withdrawn
- 1978-09-19 AR AR273765A patent/AR224350A1/es active
- 1978-09-19 NL NL7809529A patent/NL7809529A/xx not_active Application Discontinuation
- 1978-09-19 IT IT27861/78A patent/IT1098858B/it active
- 1978-09-19 PL PL1978209693A patent/PL114494B1/pl unknown
- 1978-09-19 RO RO7895228A patent/RO75258A/ro unknown
- 1978-09-19 BR BR7806148A patent/BR7806148A/pt unknown
-
1979
- 1979-07-02 US US06/054,210 patent/US4248880A/en not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU176111B (en) | Process for preparing methylthio-naphtimidazole derivatives substituted with a heterocyclic group | |
| EP0005129B1 (en) | Substituted pyridylsulfinylbenzimidazoles having gastric acid secretion properties, pharmaceutical preparations containing same, and intermediates for their preparation | |
| HU187521B (en) | Process for producing new substituted benzimidazoles | |
| NO841106L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av kondenserte imidazolderivater | |
| US4560693A (en) | [1,3]-Dioxolo[4,5-f]benzimidazoles and [1,4]-dioxino[2,3-f]benzimidazoles | |
| EP0510036B1 (en) | 2-substituted 4,5-diphenyl-imidazoles | |
| HU220062B (hu) | Helyettesített alkil-tio-piridinil-metil-tio-benzimidazol és -imidazo[4,5-b]piridin-származékok és felhasználásuk gyógyszerkészítmények előállítására | |
| JPH10502660A (ja) | ヘリコバクター細菌に対抗するためのピリジルチオ化合物 | |
| CA1256109A (en) | Process for the preparation of derivatives of 4, 5-dihydrooxazoles | |
| US5380723A (en) | Indole derivatives | |
| WO1995007264A1 (en) | Pyridazinone derivatives or their salts, processes for their production, and anti-shock agents containing them | |
| HU193362B (en) | Process for preparing imidazole derivatives | |
| JPS644518B2 (hu) | ||
| HU201059B (en) | Process for producing 6-oxo-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5192774A (en) | Substituted acetamide derivatives, process for their preparation and antiulcer drug containing same | |
| KR810000633B1 (ko) | 이미다졸 유도체의 제조방법 | |
| PT96165A (pt) | Processo de preparacao de derivados do imidazole e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| PL178477B1 (pl) | Nowe związki, pochodne arylotioalkilotiopirydyny, oraz sposób ich wytwarzania i lek zawierający te związki | |
| PL182517B1 (pl) | Tiopirydyny do zwalczania bakterii Helicobacter | |
| JPS61221175A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
| US20040236114A1 (en) | Imidazole derivatives as adenosine deaminase inhibitors | |
| EP0201198B1 (en) | Pyridine derivatives | |
| EP0206623B1 (en) | Pyridine derivatives | |
| JPH0421679A (ja) | ピペリジン誘導体及びそれらを有効成分とする抗潰瘍剤 | |
| JPS59167588A (ja) | チアジアゾ−ル誘導体 |
