HU186904B - Process for producing retarde pharmaceutical compositions - Google Patents
Process for producing retarde pharmaceutical compositions Download PDFInfo
- Publication number
- HU186904B HU186904B HU82449A HU44982A HU186904B HU 186904 B HU186904 B HU 186904B HU 82449 A HU82449 A HU 82449A HU 44982 A HU44982 A HU 44982A HU 186904 B HU186904 B HU 186904B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- polylactide
- polypeptide
- viscosity
- process according
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 48
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 29
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 143
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims abstract description 125
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 125
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 124
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims abstract description 121
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 48
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 35
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 31
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 28
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 27
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical group CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 23
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical group CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 claims description 19
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 claims description 18
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 claims description 17
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 claims description 17
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 claims description 17
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 17
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 claims description 17
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 claims description 14
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 claims description 12
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 6
- VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N [6-(phenylmethoxymethyl)-1,4-dioxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O1C(COC(=O)C)COCC1COCC1=CC=CC=C1 VJMAITQRABEEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 claims 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 claims 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 abstract description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 60
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Natural products OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N L-lactic acid Chemical compound C[C@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 41
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 26
- 108010012944 Tetragastrin Proteins 0.000 description 23
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 23
- RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N tetragastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 RGYLYUZOGHTBRF-BIHRQFPBSA-N 0.000 description 23
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 20
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 16
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 14
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 13
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 11
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 11
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 9
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 7
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 5
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 5
- BABSBRZDEYUBSD-RJPXAACDSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-4-[[(2S)-1-amino-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-oxobutanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 BABSBRZDEYUBSD-RJPXAACDSA-N 0.000 description 4
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKDXDQDKCZPQSZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxoprop Chemical compound CC(O)=O.C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 IKDXDQDKCZPQSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L di(octanoyloxy)tin Chemical compound [Sn+2].CCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCC([O-])=O JQZRVMZHTADUSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940065514 poly(lactide) Drugs 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- -1 somatic Proteins 0.000 description 4
- 101000611570 Bos taurus Prolactin Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 230000012173 estrus Effects 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N dicarbon monoxide Chemical compound [C]=C=O VILAVOFMIJHSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N gonadorelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 XLXSAKCOAKORKW-AQJXLSMYSA-N 0.000 description 2
- 229920006158 high molecular weight polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 238000007151 ring opening polymerisation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 1
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102400000113 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 108010026389 Gramicidin Proteins 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N Ipazine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(Cl)=NC(NC(C)C)=N1 OWYWGLHRNBIFJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101500025418 Mus musculus Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 240000005125 Myrtus communis Species 0.000 description 1
- 235000013418 Myrtus communis Nutrition 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079943 Pentagastrin Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101000857870 Squalus acanthias Gonadoliberin Proteins 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 1
- 150000001553 barium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003630 growth substance Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000031700 light absorption Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- WLGOTMXHWBRTJA-GACYYNSASA-N murodermin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N1)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CC=2NC=NC=2)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H](C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H](C(=O)N2)C(C)C)=O)CSSC1)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WLGOTMXHWBRTJA-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960000444 pentagastrin Drugs 0.000 description 1
- ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N pentagastrin Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1[C]2C=CC=CC2=NC=1)NC(=O)CCNC(=O)OC(C)(C)C)CCSC)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 ANRIQLNBZQLTFV-DZUOILHNSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002685 polymerization catalyst Substances 0.000 description 1
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000013094 purity test Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003813 thumb Anatomy 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- SQBBHCOIQXKPHL-UHFFFAOYSA-N tributylalumane Chemical compound CCCC[Al](CCCC)CCCC SQBBHCOIQXKPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011121 vaginal smear Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PCHQDTOLHOFHHK-UHFFFAOYSA-L zinc;hydrogen carbonate Chemical compound [Zn+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O PCHQDTOLHOFHHK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
- C08G63/02—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
- C08G63/06—Polyesters derived from hydroxycarboxylic acids or from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds derived from hydroxycarboxylic acids
- C08G63/08—Lactones or lactides
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S930/00—Peptide or protein sequence
- Y10S930/01—Peptide or protein sequence
- Y10S930/28—Bound to a nonpeptide drug, nonpeptide label, nonpeptide carrier, or a nonpeptide resin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Polyethers (AREA)
- Biological Depolymerization Polymers (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás gyógyászati hatással rendelkező, savakkal szemben stabilis polipeptideket tartalmazd gyógyászati készítmények előállítására, amelyek vizes, fiziológiás környezetben a hatóanyagot hosszabb idő alatt, folyamatosan adják le.
Már hosszú idő óta felismerték, hogy a klinikai gyakorlatban komoly előnyök származnának olyan gyógyászati készítmények felhasználásából, amelyekből - egyszeri beadás után - a hatóanyag időben elnyújtva, folyamatosan szabadul fel. A klinikai gyakorlatban alkalmazható, nyújtott hatású gyógyászati készítmények előállítását többek között a következő közlemények ismertetik: Remington's Pharmaceutical Sciences [kiadó: Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania; USA; 15. kiadás, 1975, 1618-1631. oldal (orálisan adagolható kompozíciók) és 1631-1646. oldal (parenterálisan adagolható kompozíciók) ], 1 351 409 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás (helyileg adagolható kompozíciók). A parenterálisan adagolható kompozíciók például szubdermális injekciók vagy a hatóanyagot tartalmazó, a testbe beágyazható szilárd készítmények (1 gy tabletták vagy filmek) lehetnek. A szakirodalomban eddig már igen sokféle gyógyhatású anyagot tartalmazó beágyazható készítményt ismertettek. Ezeknél a beágyazható készítményeknél a nyújtott hatást úgy érik el, hogy a gyógyhatású anyagot biológiailag lebontható polimer kapszulába töltik, vagy a gyógyhatású anyagot biológiailag lebontható polimer mátrixában diszpergálják; ekkor a gyógyhatású anyag a polimer mátrix lebomlásával párhuzamosan szabadul fel.
A nyújtott hatású gyógyszerkészítmények előállításában felhasználható, biológiailag lebontható polimerek számos képviselője ismert. Ilyen anyagok például a vizes, fiziológiás környezetben hidrolízis révén fokozatosan lebomló poliészterek, E poliészterek közül a szakirodalomban elsősorban a hidroxi-karbonsav-alapú vegyületeket, köztük az a-hidroxi-karbonsavakból (1gy racém vagy optikailag aktív tejsavból vagy glikolsavból) levezethető észter-homopolimereket és -kopolimereket ismertették [3 773 919 és 3 887 699 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás; Jackanicz és munkatársai: Contraception 8, 227-234 (1973); Anderson és munkatársai: Contraception 11, 375-384 (1976); Wise és munkatársai: Life Sciences 19, 867-874 (1976); Woodland és munkatársai: J. Med. Chem. 16, 897-901 (1973); Yolles és munkatársai: Bulletin of the Parenteral Drug Association 30, 306-312 (1976); Wise és munkatársai: J. Pharm. and Pharmacol. 30, 686-689 (1978) és 31, 201-204 (1979)].
A leírásban és az igénypontsorozatban a polilaktid megjelölést a legszélesebb értelemben alkalmazzuk, azaz ezen a megjelölésen a racém vagy optikailag aktív tejsav homopolimerjeit, glikolsavval képzett kopolimerjeit, valamint e polimerek és/vagy kopolimerek egymással képzett elegyeit egyaránt értjük. A savakkal szemben stabilis megjelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban azt értjük, hogy a polipeptid a gyógyszerkészítmény felhasználásának környezeti körülményei között (azaz 2-es pH-értéken, az emlősök testhőmérsékletén, például 40 °C-ig terjedő hőmérsékleteken) az elérni kívánt hatástartam (például 6 hónapig terjedő időtartam) alatt nem szenved jelentős mértékű hidrolízist.
Polipeptideket tartalmazó, nyújtott vagy késleltetett hatású gyógyszerkészítményeket korábban csak az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban (és az annak megfelelő 3 773 919 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban), valamint a 3 887 669 sz. Amerikai Egyesült Allamok-beli szabadalmi leírásban említettek. Az utóbbi közlemény a polipeptidek közül csak az inzulint említi meg. Polipeptideket tartalmazó, nyújtott vagy késleltetett hatású gyógyszerkészítmények konkrét összetételéről vagy elöálHtásmódjáról az idézett közlemények semmiféle információt nem tartalmaznak, A közlemények a polipeptideket csak a készítménybe bevihető hatóanyagok felsorolásánál említik meg; a megadott felsorolások pedig a lehető legkülönfélébb hatóanyag-típusokat tartalmazzák. Az idézett szabadalmi leírásokban említett, polipeptidektöl eltérő hatóanyagok csaknem mindegyike viszonylag kis molekulasúlyú, többé-kevésbé hidrofób jellegű vegyület, és a szabadalmi leírások nem számolnak be azokról a problémákról és megoldási módjukról, amelyek a viszonylag nagy molekulasúlyú, hidrofil jellegűnek tekinthető polipeptidek feldolgozásakor fellépnek.
Rá kell mutatnunk arra, hogy a hatóanyag nyújtott vagy késleltetett felszabadulása folyamatosan és szakaszosan egyaránt végbemehet. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy ha a szakirodalomban - elsősorban az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban - ismertetett gyógyszertechnológiai eljárásokat savakkal szemben stabilis polipeptideket tartalmazó készítmények előállítására alkalmazzuk, a kapott készítményekből ugyan késleltetetten szabadul fel a hatóanyag, a felszabadulás azonban rendszerint szakaszos. így például az 1 325 209 sz. nagybritanniai szabadalmi leírásban ismertetett polilaktid polimerből a polipeptid gyakran csak egy meglehetősen hosszó indukciós periódus után kezd felszabadulni, vagy a polipeptid lépcsősen szabadul fel, azaz a kezdeti időszakban bizonyos mennyiségű polipeptid eltávozik a készítményből, az ezt követő időszak alatt polipeptid egyáltalán nem vagy csak elenyészően kis mennyiségben szabadul fel, és a maradék polipeptid felszabadulása csak a harmadik időszakban következik be. A találmány szerint ezzel szemben olyan gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyekből a savakkal szemben stabilis polipeptid - egy esetleg igen rövid, kezdeti indukciós periódustól eltekintve - folyamatosan szabadul fel, azaz nincs olyan időszak, amikor csak csekély mértékű hatóanyag-felszabadulást észlelnénk, illetve hatóanyag-felszabadulást egyáltalán nem észlelnénk. A folyamatos hatóanyag-felszabadulás megjelölésen a leírásban és az igénypontsorozatban tehát gyakorlatilag azt értjük, hogy a hatóanyag megszakítás nélkül szabadul fel a készítményből; grafikusan ábrázolva a hatóanyagfelszabadulást, a görbének inflexiós pontja lehet ugyan, telítési szakasza (platója) azonban nincs.
A találmány tehát az előző meghatározásnak megfelelő polilaktidot és savakkal szemben stabilis polipeptidet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A találmány szerint előállított készítményekből - vizes,fiziológiai környezetben - a polipeptid gyakorlatilag a teljes mértékű elfogyásig folyamatosan szabadul fel.
A találmány szerinti eljárásban - a szerkezettől és a molekulasúlytól függetlenül - bármilyen polipeptidet felhasználhatunk (egyetlen követelmény az, hogy a polipeptid savakkal szemben stabilis legyen), előnyösen azonban viszonylag hidrofil jellegi! polipeptideket dolgozunk fel. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítmények hatóanyagokként például a következő polipeptideket tartalmazhatják: oxitocin, vazopresszin, adrenokortikotrop hormon (ACTH), epidermisz-növekedési faktor (EGF), prolaktin, luliberin vagy luteinizáló hormont felszabadító hormon (LH-RH), inzulin, szomatosztatin, glükagon,interferon, gasztrin, tetragasztrin, pentagasztrin, urogasztron, szekretin, kalcitonin, enkefalinok, endorfinok, angiotenzinek, renin, bradykinin, bacitracinok, polimixinek, kolisztinek, tyrocidin, gramicidinek, valamint a felsorolt anyagok szintetikusan előállított analógjai, módosított formái és gyógyászati hatással rendelkező fragmensei.
Azt tapasztaltuk azonban, hogy a savas körülmények között instabil polipeptidek a találmány szerinti eljárással nem dolgozhatók fel, ezek az anyagok ugyanis a polilaktid hidrolizises bomlása révén (amikor a polimerben karbonsav-végcsoportok képződnek) kialakuló savas környezetben elbomlanak.
A leírásban és az igénypontsorozatban a vizes, fiziológiai közeg, illetve környezet megjelölésen a melegvérűek testét, elsősorban izomzatát vagy keringési szervrendszerét értjük; a laboratóriumi vizsgálatok során ilyen környezetet 35-40 °C-os vizes folyadékok felhasználásával hozuk létre, és a folyadékok pH-ját szükség esetén pufferanyagokkal állítjuk be a fiziológiás értékre.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítményeket például intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában, vagy sebészeti beavatkozással, bőr alatti implantációs készítményként juttathatjuk a kezelendő egyed szervezetébe.
A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményekben a polipeptid folyamatos felszabadulását különféle paraméterek, illetve kombinációik megfelelő megválasztása révén érhetjük el. így például változtathatjuk a polilaktid összetételét, kopolimerek esetén elsősorban a tejsav/glikolsav arányt; szabályozhatjuk a polilaktid molekulasúlyát, pontosabban a molekulasúly súly szerinti átlagát és a polidiszperzitást [az utóbbi érték a molekulasúly súly szerinti átlagának (Μω) és szám szerinti átlagának (Mn) hányadosával jellemezhető!; változtathatjuk a polipeptid/poli1aktid arányt; továbbá változtathatjuka szilárd implantációs készítmény mértani formáját, illetve az injekciós kompozíciókban a szilárd anyag szemcseméretét. A hatóanyag felszabadulási jellemzőit bizonyos mértékig maga a felhasznált polipeptid is befolyásolja. Azt tapasztaltuk, hogy kisebb (6000 alatti) molekulasúlyú polipeptidek felhasználásakor lényegesen nagyobb szabadsággal választhatjuk meg a készítmény egyéb paramétereit, mint ha nagyobb (6000 fölötti) molekulasúlyú polipeptidekböl indulunk ki.
Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a polilaktidot és polipeptidet tartalmazó kompozíciókból a polipeptid két különböző és egymástól független folyamat révén szabadul fel. A polipeptid először a polilaktid-polipeptid mátrix felületéről oldódik le, és diffuzió-kontrollált folyamatban szabadul fel (ehhez járul kis molekulasúfíyú polipeptidek esetén egy alárendelt, a polipeptid megoszlásától függő diffúziós folyamat); majd ezután, a polilaktid bomlásának előrehaladtával vizes polipeptid-oldat diffundál ki a kompozícióból a képződő, vízzel telt csatornákon keresztül.
A polipeptidek és poli1aktid-polimerek összedolgozhatósága általában korlátozott; kivételt képeznek a kis (körülbelül 6000-ig terjedő) molekulasúlyú polipeptidek, amelyek a poli1 aktáddal kölcsönhatásba léphetnek (1gy például a bázikus kis molekulasúlyú polipeptidek a polilaktid karbonsav-végcsoportjaival léphetnek kölcsönhatásba). E korlátozott összedőlgozhatóság következtében a vizes környezetbe helyezett pol ipeptid/poli1 aktid készítményekből a polimer mátrixon keresztül történő diffúzió révén csak igen kis mennyiségű polipeptid szabadul fel. Ez a tétel általánosan érvényes az összes polipeptid/poli1aktid kombinációra. A mátrixon keresztül lezajló diffúzió a nagynolekulasúlyú polipeptideket nagymolekulasúlyú poli1 aktidokban tartalmazó készítményekben a minimális. Ha a vizes környezetbe helyezett kompozícióból mátrixon keresztül lezajló diffúzió révén (elsősorban a felületről) kezdetben el is távozik egy bizonyos mennyiségű polipeptid, ez a folyamat hamar befejeződik, mert a polipeptid diffúziósebessége a poli 1 aktidba nem elég nagy ahhoz, hogy folyamatosan biztosítsa a szükséges polipeptid-utánpótlist a készítmény felületén.
Ha a polipeptid/polilaktid kompozíciót vizes környezetbe helyezzük, viz diffundál a mátrixba, és a mátrixba jutóit víz megoszlik a polipeptid és a polilaktid között, így a mátrixban vizes polipeptid-oldatból álló szigetecskék alakulnak ki. Az igy képződött vizes polipeptid-oldat összadolgozhatatlan a poli1 akti dokkal és oldhatatlan a poli1aktidokban - elsősorban a nagymolekulasúlyú anyagokban -, ennek következtében a vlzfelvétel révén tovább csökken a mátrixon keresztül lezajló diffúzió lehetősége. Ha a vlzfelvételkor képződő vizes polipeptid-szigetecskék különállóak és egymással egyáltalán nem érintkeznek, a kompozícióból nem szabadul fel polipeptid. A kompozíció pol ipeptid-koncentrációjának növekvésével azonban fokozódik annak a valószínűsége, hogy a vizes polipeptid-oldatból álló szigetecskék érintkeznek egymással (ugyanezt a hatást eredményezi az abszorbeált vízmennyiség növekedése!, és amikor a vizes polipeptid-oldat szigetecskéi a kompozíció felületéig nyúló, összefüggő láncolatot alkotnak, megindul a polipeptid felszabadulása a kompozícióból. A polipeptid ebben az esetben is diffúzió révén szabadul fel, a diffúzió azonban nem a polilaktid mátrixon keresztül zajlik le, hanem a vízzel töltött csatornákon keresztül. A vizes polipeptid-oldatot tartalmazó elszigetelt területekről azonban a polipeptid fel szabadulása még ekkor sem indul be; ezekről a területekről csak akkor szabadul fel a polipeptid, ha a diffúzió számára szekunder hidrcfil utak képződnek a mátrixban. Ilyen szekunder hidrofil utak akkor alakulnak ki, amikor a polilaktid mátrix már megfelelő mértékben lebomlott, azaz jelentősen megnőtt a vizabszorpció sebessége. Ekkor a polilaktidmátrixban vízzel telt pórusok vagy csatornák képződnek, amelyeken keresztül - vizes oldat formájában - jelentős mennyiségű polipeptid szabadul fel a korábban elzárt területekről.
Miként mér közöltük, az ismert módon - elsősorban az 1 325 209 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett eljárással - előállított, nyújtott hatású polipeptid-kompoziciókból a polipeptid lépcsőzetesen szabadul fel. Ez azzal magyarázható, hogy a kezdeti (mátrixon keresztül történő) diffúziós szakasz időben jelentősen elkülönül a későbbi (a mátrix bomlásakor bekövetkező) diffúziós szakasztól. Az Ismert módon előállított készítményekből tehát kezdetben viszonylag kis mennyiségű polipeptid szabadul fel, ezt követi egy holt szakasz, amikor polipeptid-felszabadulás gyakorlatilag nincs, majd a harmadik szakaszban a polipeptid maradéka gyakorlatilag teljes egészében felszabadul. Azt tapasztaltuk, hogy a kompozíció paramétereinek megfelelő megválasztásával elérhetjük, hogy - a mátrixon keresztül lezajló, kezdeti diffúziós szakasz időben átfedjen a mátrix bomlásakor bekövetkező, második diffúziós szakasszal.
A találmány szerint tehát olyan polilaktidot és savakkal szemben stabilis polipeptidet tartalmazó, újtipusú készítményeket is előállítunk, amelyekből vizes, fiziológiai környezetben a polipeptid két egymást követő lépésben (azaz mátrixon keresztül történő diffúzió és polilaktid bomlásakor lezajló diffúzió révén) szabadul fel. Az újtipusú készítményekben a hatóanyagfelszabadulás két szakasza időben átfed egymással.
A hatóanyagfelszabadulás két szakaszának időbeli átfedését úgy érhetjük el, hogy megnyújtjuk a kezdeti diffúziós szakaszt és/vagy gyorsítjuk a polilaktid mátrix lebomlását.
Az első szakaszt (a mátrixon keresztül történő diffúziót) nehéz megnyújtani; megjegyezzük azonban, hogy ez a szakasz a polipeptid koncentrációjától és bizonyos mértékben a polipeptid jellegétől - elsősorban hidrofilitásától - függően változik időben.
A mátrix lebomlásával összefüggő hatóanyag-felszabadulás beindulását ügy gyoslthatjuk meg, hogy megfelelően módosítjuk a polilaktid összetételét (a glükolidokban dúsabb polimer molekulák a laktid-dús molekuláknál gyorsabban bomlanak), Miértekét (a kis molekulasólyú polimer molekulák gyorsabban bomlanak le addig a szintig, amikor a mátrixban már vízzel töltött csatornák jelennek meg) és a polipeptid koncentrációját (a polipeptid koncentrációjának növelésével fokozódik a v1zabszorpció sebessége, következésképpen gyorsabban alakulnak ki a polipeptid felszabadulását lehetővé tevő, egybefüggő, vízzel töltött csatornák a mátrixban).
A mátrix lebomlása során azonban szabályoznunk kell a polipeptid felszabadulásának sebességét annak érdekében, hogy a hatóanyag a humán- vagy állatgyógyászati célnak megfelelő ideig rendelkezésre álljon a kezelt szervezetben. A mátrix lebomlásának kezdetét tehát gyorsítanunk kell, tartamát viszont rendszerint el kell nyújtanunk. A mátrix lebomlásával összefüggő hatóanyag-felszabadulási szakasz tartamát például úgy nyújthatjuk el, hogy laktidban dús polilaktid-molekulákat használunk fel, ezek ugyanis a glükolidokban dús molekuláknál lassabban bomlanak le. Eljárhatunk úgy is, hogy nagymolekulasúlyú polilaktidokat használunk fel, az ilyen anyagokból készített mátrixok ugyanis hosszabb idő alatt bomlanak le addig a szintig, amíg a mátrixban vízzel töltött csatornák képződnek.
A fentiekből megállapítható, hogy a mátrix-bomlás gyors beindulásának a glükolidokban dús polimer molekulák és/vagy a kismolekulasúlyú polimerek kedveznek, míg a mát-ix bomlásával összefüggő hatóanyag-felszabadulási szakasz elnyújtásához laktidokban dús molekulákat és/vagy nagymolekulasúlyú polimereket célszerű felhasználnunk. Következésképpen a találmány szerint a gyógyászati készítmények előállításához célszerűen olyan polilaktidokat használunk fel, amelyek a glükolidokban dús polimer molekulák számát tekintve nagymértékben heterogének, vagy polidiszperzitásuk nagy érték.
Ugyanilyen eredményeket érhetünk el, ha a mátrixot két vagy több polilaktid keverékéből alakítjuk ki, ahol az egyedi polilaktidok a 1 aktid/glükolid arány és/vagy a M^-érték szempontjából eltérnek egymástól. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy ha kis -értékű poli 1 aktidokhoz viszonylag kis mennyiségű nagy Mu-érték(l polilaktidokat keverünk, különösen kedvező fizikai tulajdonságokkal rendelkező, könnyen gyártható és feldolgozható kompozíciókhoz jutunk.
Vizsgálataink során azt tapasztaltuk, hogy az ismert polilaktid-mátrixu, valamint az új polilaktid-mátrixu kompozíciók esetén a polipeptid-felszabadul ás és a vízabszorpció gyakorlatilag pontosan párhuzamos görbe szerint zajlik le időben. Ez más szavakkal azt jelenti, hogy ha a kompozícióból a polipeptid szakaszosan szabadul fel, a kompozíció lényegében ugyanilyen szakaszosan abszorbeál vizet, míg ha a polipeptid felszabadulása folyamatos, a kompozíció a vizet is folyamatosan abszorbeálja. Azt tapasztaltuk továbbá, hogy a polipeptid felszabadulásának je’legét módosító, fent ismertetett tényezők gyakorlatilag ugyanúgy módosítják a kompozíció vlzabszorpciójának jellegét is.
A találmány szerint tehát a fenti meghatározásnak megfelelően polilaktidot és savakkal szemben stabilis polipeptidet tartalmazó olyan gyógyászati készítményeket is előállítunk, amelyek vizes, fiziológiai környezetbe helyezve a polilaktid lebomlásáig és a polipeptid felszabadu ásáig folyamatosan abszorbeálnak vizet.
A következőkben azokat a kísérleteket és eredményeiket ismertetjük, amelyek során azt vizsgáltuk, hogy a korábban felsorolt paraméterek hogyan befolyásolják a polipeptid felszabadulásának jellegét és/vagy a kompozíció vlzabszorpcióját.
A. A polilaktid-komponens molekulasúlyának hatása
A.l. Kis molekulasúlyú polipeptidekkel végzett kísérletek:
A.1.1. D,L-Laktid- és glükolid-egységek^t ekvimoláris aranyban tartalmazó polilaktidba 20 súly %iTrp-Met-Asp-Phe-NH2.HCI-t (molekulasúly = 633; a polipeptid a tetragasztrin-hidroklorid néven ismert gasztrikus peptid-fragmens) dolgoztunk be, és a keverékből 0,2 mm vastagságú fi’meket készítettünk. Az egyes filmdarabokat 37 °C-os vízbe merítettük, és a vizet naponta cseréltük. A naponként felszabadult tetragasztrin mennyiségét a 277 nm-nél mért ultraibolya abszorpció alapján határoztuk meg.
Az ismert típusú polilaktidot (Μω~ 240000, határviszkozitás: 1,36) tartalmazó filmekből kezdetben tetragaszt5 rin szabadult fel, ezután holt szakasz következett, amikor csak csekély mennyiségű tetragasztrin-felszabadulást észleltünk, A holt szakasz általában a kísérlet 5. napjától a 21. ipapig tartott. A tetragasztrin fötömegének felszabadulása csak a kísérlet 24. napjától indult meg.
Az egyik vizsgált újtlpusú polilaktidot (Μω~15000, határviszkozitás: 0,25) tartalmazó filmeknél hasonló jellegű hatóanyag-felszabadulást észleltünk, azonban a holt szakasz csak a kísérlet 4. vagy 5. napjától a kísérlet 8. vagy 9. napjáig tartott.
Egy kis Μ,,,-értékü polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) tartalmazó film esetén holt szakasz-t nem észleltünk; a tetragasztrin a To időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel.
A.1.2. Az A.1.1. pontban ismertetettekhez hasonló, azonban 10 súly % ICI 118 630-at [ C£lu-His-Trp-Ser-Tyr-D-SerfO-tBul-Leu-Arg-Pro-Azgly-NHz, egy szintetikus luliberin-analóg, molekulasúly: 1269] tartalmazó filmeket készítettünk.
Az ismert polilaktidot (M -240000, határviszkozitás: 1,36) tartalmazó filmekből a polipeptid két lépcsőben szabadult fel; a holt szakasz körülbelül 15 napig tartott.
Az egyik vizsgált újtlpusú polilaktidot (Μω~15000, határviszkozitás: 0,25) tartalmazó filmekből a polipeptid rövid indukciós periódus után folyamatosan szabadult fel.
Egy másik vizsgált újtlpusú polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) tartalmazó filmekből a polipeptid a To időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel.
A.2. Közepes molekulasúlyú polipeptidekkel végzett kísérletek:
D,L-Laktid- és glükolid-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, különböző M^értékü poli1aktidokba 0,1 sóly % egér epidermisz-növekedési faktort (EGF; molekulasúly: 6041) dolgoztunk be, és a kapott kompozíciókat 7,4-es pH-értékü pufferoldatba merítettük. Az EGF felszabadulását radio-immunológiai módszerrel mértük.
Az ismert típusú polilaktidot Μω-200000, határviszkozitás: 1,08) tartalmazó kompozíciókból kezdetben nem szabadult fel polipeptid, és a kísérlet 13-20. napjáig jelentős polipeptid-felszabadulást nem észleltünk. Ezután a polipeptid folyamatosan szabadult fel a készítményekből.
Az egyik vizsgált újtlpusú polilaktidot (Μω~80000, határviszkozitás: 0,58) tartalmazó készítményekből sem szabadult fel kezdetben polipeptid, és a kísérlet 6-10. napjáig jelentős polipeptid-felszabadulást nem észleltünk. Ezután a polipeptid folyamatosan szabadult fel a készítményből .
Egy másik vizsgált, kis l^-értékü polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) tartalmazó készítményekből a polipeptid a T, időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel.
A.3. Nagymolekulasúlyú polipeptidekkel végzett klsér1 etek:
D,L-Tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, kis Mü)-értékű, újtlpusú polilaktidba (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) 20 súly % szarvasmarha-prolaktint (molekulasúly: körülbelül 22000) dolgoztunk be. A polipeptid fel6 szabadulását in vivő körülmények között patkányokon, valamint radio-immunológiai módszerrel mértük. Miként az A.1.1., A.1.2. és A.2. pontban ismertetett kísérleti eredmények alapján várható volt, a polipeptid a készítményből a Toidőponttól kezdve folyamatosan szabadult fel.
Az A.1.-A.3. pontokban ismertetett kísérletek eredményei alapján megállapítható, hogy ha a kompozíció előállításához felhasznált polilaktid molekulasúlyát, ^értékét vagy viszkozitását csökkentjük, a kis és közepes molekulasúlyú polipeptidek esetén időben közeledik egymáshoz a hatóanyag-felszabadulás két szakasza, illetve közepes és nagy molekulasúlyú polipeptidek esetén megrövidül a kezdeti indukciós szakasz. Mindezek eredményeként a polipeptid a To időponttól kezdve folyamatosan szabadul fel a készítményből.
B. A poli1aktid-komponensben lévő laktid- és glükolidegységek arányának hatása
Laktid- és glükolid-egységeket változó arányban tartalmazó, nagymolekulasúlyú (Μω~300000) poli1aktidokból 100 vg (3 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítottunk elő. A készítmények hatását normális ivarzású, kifejlett nőstény patkányokon vizsgáltuk. Minden esetben azt tapasztaltuk, hogy a hatóanyag a készítményből két lépcsőben szabadult fel; a kezdeti hatóanyag-felszabadulás a beadást követően körülbelül 6 napig tartott, és ezt követte egy holt szakasz, amikor csak csekély mértékű hatóanyag-felszabadulást észleltünk. A holt szakasz időtartama - miként az 1. táblázat adataiból megállapítható - a 1aktid/glükol id arány (L/G) csökkenésével párhuzamosan csökkent.
1. táblázat
| L/G | Holt szakasz időtartama, napok |
| 100/ 0 | nincs hatóanyag-felszabadulás |
| 75/25 | 51 |
| 67/35 | 34 |
| 50/50 | 15 |
A kísérlet eredményeiből megállapítható, hogy ha a polilaktidokban a glükolid-egységek részarányát körülbelül 50%-ra növeljük, időben közeledik egymáshoz a hatóanyag'elszabadulás két szakasza.
C. A polipeptid/poli1 aktid arány változásának hatása
Laktid- és glükolid-egységeket 50/50 arányban tartalmazó, ismert típusú (Μω~20000υ) polilaktidba változó mennyiségű ICI 118630-at dolgoztunk be. A keverékekből implantációs készítményeket állítottunk elő, és a készítményeket in vivő körülmények között, a korábbiakban közöltek szerint patkányokon vizsgáltuk. Az 5 és 10 súly % hatóanyagot tartalmazó készítményekből a polipeptid két lépcsőben szabadult fel, míg a 15 és 20 súly % hatóanyagot tartalmazó készítmények esetén a hatóanyag-felszabadulás folyamatos volt.
Az eredményekből megállapítható, hogy ha nagymolekulasúlyú (tehát eleve kétlépcsős hatóanyag-felszabadulást
-511 biztosító) polilaktidba megfelelően nagy mennyiségű polipeptidet dolgozunk be, folyamatos hatóanyag-felszabadulást érhetünk el.
D. A polilaktid molekulasúly-eloszlásának hatása súlyrész kis M^-értékü, D,L-laktid- és glükolid-egységeket 50/50 mól arányban tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,115) oldatéhoz 1 súlyrész nagymolekulasúlyú (Μω~200000, határviszkozitás: 1,08), D,L-laktid- és glükolid-egységeket 50/50 mólarányban tartalmazó polilaktid oldatát kevertük. Széles molekulasúly-eloszlású (nagymértékben polidiszperz) polimer oldatot kaptunk. Az oldathoz 1 súlyrész tetragasztrint adtunk, és a keverékből öntéssel poli1aktid/tetragasztrin kompozíciókat készítettünk. A kapott, 20 súly % tetragasztrint tartalmazó szilárd kompozícióból 0,02 cm vastag lemezeket vágtunk, a lemezeket 37 °C-os vízbe merítettük, és vizsgáltuk a tetragasztrin felszabadulását. A tetragasztrin a készítményekből a To időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel, és a hatóanyag-felszabadulás legalább 44 napon át tartott.
Széles molekulasúly-eloszlású poli1aktidokat úgy állíthatunk elő, hogy előre elkészített, különböző molekulasúlyú polimereket megfelelő arányban összekeverünk egymással, vagy a polimerizációt ismert módon szabályozzuk. A széles molekulasúly-eloszlású polilaktidok felhasználásából számos előny származik. így például a kis molekulasúlyú poli1aktid-frakció lehetővé teszi, hogy a készítményből gyakorlatilag azonnal meginduljon a hatóanyag felszabadulása, míg a nagyobb molekulasúlyú polilaktidfrakció hatására megnyúlik a hatóanyag felszabadulásának időtartama, és csökken a hatóanyag felszabadulásának sebessége A kis és nagy IV-értekü polilaktid frakciókat tartalmazó keverékekben ezzel párhuzamosán változik a polilaktid vizabszorpciója.
E. Az implantációs készítmények vastagságának hatása
E.l. D,L-Tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, kis molekulasúlyú (Μω~15000) polilaktid oldatához 10 súly % tetragasztrint adtunk, és az oldatból öntéssel 0,02, 0,06 és 0,12 cm vastag filmeket <ész1tettünk. A hatóanyag mindhárom filmből a To időponttól kezdve folyamatosan szabadult fel, és a kísérlet 28. napján a vizsgált filmek a hatóanyag-tartalom 85%-át, 75%-át, illetve 66%-át adták le.
E.2. D,L-Tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, nagy molekulasúlyú (Μω~200000) határviszkozitás: 1,08) poli1 aktidból 0,02, 0,06, 0,12 és 0,20 cm vastag lemezeket készítettünk, és a lemezeket tricium15 rial jelzett vizet tartalmazó, 7,4-es pH-értékü pufferoldatba merítettük. A lemezeket időről-időre kiemeltük a pufféróldatból, és szcintillációs számlálóval meghatároztuk a megkötött tricium mennyiségét. 5 hetes kísérleti időszak után a fenti vastagságú lemezek rendre 44, 20, 15, illetve 11 súly % vizet abszorbeáltak.
A kisérletsorozat eredményei azt igazolják, hogy a kompozíció vizabszorpcióját - következésképpen a polipeptid felszabadulásának sebességét - az implantációs készítmény vastagsága is befolyásolja: a vastagabb készítményekből lassabban szabadul fel a polipeptid, mint a 'vékonyabb készítményekből.
Miként korábban már közöltük, a találmány értelmében szubdermálisan injektálható szilárd készítményeket, szilárd implantációs készítményeket, továbbá intramuszkuláris vagy szubkután injekció formájában beadható, folyékony készítményeket állíthatunk elő.
A szubdermális injekciós vagy implantációs szilárd készítmények például rúd-, gömb-, film- vagy pasztillaalakúak lehetnek. Különösen előnyösek a hengeres rudak formájában kialakított készítmények, amelyek megfelelő t'J segitségével a bőr alá injektál hatók. Ezeket a készítményeket önmagukban ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő.
A 2. és 3. táblázatban néhány előnyös összetételű, új40 típusú gyógyászati készítményt sorolunk fel. A 2. táblázatban a polipeptidek molekulasúly-tartománya szerint osztályozzuk a készítményeket, a 3. táblázatban pedig egyes különösen jelentős polipeptideket tartalmazó készítmények összetételét közöljük.
2. táblázat
| A készítmény sorszáma | A polipeptid | Polipeptid, % | |||
| molekulasúly- határai | A poli1aktid határviszkozitása | G/L arány | |||
| Általános | Előnyös | ||||
| 1. | <2000 | >0,5 | 0,5-3 | 5-50 | |
| 2. | <2000 | 0,2-0,5 | 0,2-3 | 5-50 | 10-30 |
| 3. | <2000 | >0,2 | 0-3 | 0,1-50 | |
| 4. | 1500-10000 | 0,4-0,8 | 0,5-3 | 10-50 | 20-50 |
| 5. | 1500-10000 | 0,15-0,4 | 0,2-3 | 5-30 | 10-30 |
| 6. | 1500-10000 | <0,15 | 0-3 | 0,1-20 | 1-20 |
| 7. | 8000-30000 | 0,15-0,4 | 0-3 | 0,1-50 | |
| 8. | 8000-30000 | 0,1-0,15 | 0,7-3 | 10-50 | |
| 9. | 8000-30000 | <0,1 | 0-3 | 0,1-50 |
-613
3. táblázat
| A készítmény sorszáma | Polipeptid | A polilaktid határvi szkozitása | G/L arány | Polipeptid % |
| 10. | Tetragasztrin | >0,5 | 1-3 | 5-50 |
| 11. | Tetjragasztrin | 0,2-0,5 | 0,5-3 | 5-50 |
| 12. | Tetragasztrin | <0,2 | 0-3 | 0,1-50 |
| 13. | ICI. 118630 | >0,5 | 0,8-3 | 5-50 |
| 14. | ICI. 118630 | 0,2-0,5 | 0,2-3 | 5-50 |
| 15. | ICI. 118630 | <0,2 | 0-3 | 0,1-50 |
| 16. | EGF | 0,4-0,8 | 0,5-3 | 10-50 |
| 17. | EGF | 0,15-0,4 | 0-3 | 0,1-50 |
| 18. | Prolaktin | <0,15 | 0-3 | 0,1-50 |
Az újtlpusú kompozíciókat továbbá injekciós célokra alkalmas szuszpenziók formájában is kikészíthetjük. A szuszpenziókat önmagukban ismert gyógyszertechnológiai módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a poli1 aktid/polipeptid keveréket megfelelő száltávolságú (1 gy 120 mesh száltávolságú) szitával felszerelt ultracentrifugában őröljük, és az őrölt, szitált szemcsés anyagot injekciós célokra alkalmas hordozófolyadékban (például propilénglikolban, adott esetben megfelelő viszkozitásnövelö anyagot vagy szuszpendálószert tartalmazó vízben, olajokban stb.) szuszpendáljuk.
Az ICI 118630-tartalmú készítmények hatását és a hatóanyag felszabadulási folyamatát normál ivarzási ciklusú, Ivarérett nőstény patkányokon vizsgáltuk. A patkányoknak 3 súly % ICI 118630-at polilaktidba (D,L-tejsav- és gl i kolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, nagymolekulasúlyú polimer; Μω~240000, határviszkozitás: 1,36) bedolgozva tartalmazó injekciót adtunk be szubkután úton. Az injektált szuszpenzió 120 mesh átlagos szemcseméretü szilárd részecskéket tartalmazott, propilén-glikolban szuszpendálva. Az összehasonlító vizsgálatokban a patkányoknak fiziológiás sóoldatban oldva adtuk be a hatóanyagot, 100, 200 vagy 300 ug ICI 118630/állat dózisban. A hatóanyag-oldattal kezelt állatokon azonnal dioestrus lépett fel, ez a szakasz azonban csak körülbelül 3 napig tartott, és ezután helyreállt az állatok normális ivarzási ciklusa. Ezzel szemben a találmány szerinti készítménnyel kezelt állatok az injekció beadását követő 40. napon is még lényegében a dioestrusos szakaszban maradtak. Hasonló eredményeket tapasztaltunk az 1 % ICI 118630-at a fentiekkel egyébként megegyező, azonban 0,5-nél nagyobb határviszkozitású polilaktidba bekeverve tartalmazó injekciós készítmények beadásakor is.
A találmány szerint tehát továbbá szuszpenziós készítményeket állítunk elő, amelyek 1-50 súly % szilárd anyagot és 50-99 súly %, emlősök injekciós kezelésére alkalmas folyékony hordozóanyagot tartalmaznak. Ezekben a készítményekben a szilárd anyag 0,1-50 súly %, a fenti meghatározásnak megfelelő, savakkal szemben stabilis polipepiidből és 50-99,9 súly % poli1aktidból áll, a felhasznált poli1 aktidban a glükolid/1aktid egységek aránya 0-3, és a felhasznált polilaktid benzolban oldható, és 1 súly/ térfogat X-os benzolos oldatának viszkozitása 0,5-nél kisebb, vagy a felhasznált polilaktid benzolban oldhatatlan, és 1 súly/térfogat %-os kloroformos vagy dioxános oldatának viszkozitása 4-nél kisebb. A szuszpenziós ké25 szitmény a szilárd anyagot finom eloszlású szemcsék formájában tartalmazza.
Megjegyezzük, hogy egyes szilárd készítmények, amelyek implantációs célokra nem vagy kevéssé alkalmasak, a szemcseméret csökkentése révén igen előnyösen felhasználható szuszpenziós készítményekké dolgozhatók fel. így például az előzőekben ismertetett összetételű szuszpenziós készítmények kevesebb polipeptidet (ICI 118630-at) tartalmaznak, mint a 2. és 3. táblázatban feltüntetett, implantációs (élokra alkalmas készítmények.
Az előzőekben közöltekböl egyértelműen megállapítható, hogy a találmány szerinti célra különösen előnyösen alkalmazhatók a kis-közepes (60000-ig terjedő) Mü)-értékű, nagymértékben polidiszperz (nagy 1^,/M értékű) polilaktidok. A technika állásához tartozó közlemények a polilaktidokat és a tejsav- és glikolsav-egységeket tartalmazó kopolin.ereket általánosságban ismertetik, és sem a speciálisan kis molekulasúlyó kopolimerek, sem a nagymértékben policiszperz kopolimerek előállításának konkrét körülményeiről rém adnak tájékoztatást. A korábbi közleményekben ismer45 tetett polilaktidok M^értéke általában 30000-60000-nél nagyobb (a polimerek határviszkozitása meghaladja a C,5-öt), és a polilaktidok polidiszperzitása csekély. Ez annak tulajdonítható, hogy a technika állásához tartozó közlemények szerint a polilaktidokat vízmentes körülmények között, láncletöröszer beadagolása nélkül állítják elő. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a tejsav és a glikolsav gyűrűs dimerjeinek reakciókészsége azonos polimerizációs körülmények között eltérő; 1gy a polimer-összetétel szempontjából nagymértékben heterogén végtermékeket állíthatunk elő akkor, ha a két gyűrűs dimer elegyét láncletöröszer jelenlétében gyürünyitásos polimerizációnak vetjük alá. Ezzel az eljárással 0,5-nél kisebb határviszkozitású polilaktidokat kapunk. Adott polimerizációs
-715 körülmények között a glikolsav gyűrűs dimerje a reakcióképesebb komponens, Így a polimerizáció kezdeti szakaszában képződő kopolimer molekulák glikolsav-egységekben dús anyagok. A polimerizació későbbi szakaszában szükségszerűen csak tejsav-egységekben dús kopolimer molekulák képződhetnek; Így a kialakuló végtermék az összetétel szempontjából mindig nagymértékben heterogén.
A kívánt, kis Mu-értékű kopolimerek képződését úgy biztosítjuk, hogy a gyürőfelnyllásos kopolimerizációt víz, víztartalmú tejsav vagy valamely egyéb ismert, láncnövekedést szabályozó anyag jelenlétében végezzük.
. A polimerizációhoz katalizátorként például cink-oxidot, cink-karbonátot, bázikus cink-karbonátot, dietil-cinket, szerves ónvegyül eteket, igy ón(II)-oktanoátot, tributi 1•alumíniumot, titán-, magnézium- vagy bárium-vegyületeket vagy ólom-oxidot használhatunk fel. Különösen előnyös katalizátornak bizonyult az ón(II)-oktanoát.
A gyűrűs dimerek kopolimerizációját a fentiektől eltekintve ismert körülmények között végezzük. A reakció hőmérsékletét és idejét az ismert, szokásos értékhatárok között tartjuk.
Kis molekulasúlyú poli1aktidokat úgy is előállíthatunk, hogy a kopolimerizáció során a gyűrűs dimerek helyett magukból a megfelelő hidroxi-karbonsavakból indulunk ki. Noha ekkor az előzőnél kevésbé heterogén összetételű végterméket kapunk, ezeket az anyagokat is előnyösen alkalmazhatjuk a hatóanyagot folyamatosan leadó gyógyszerkészítmények mátrix-anyagaiként akkor, ha a termékeket ugyanezzel az eljárással előállított, azonban eltérő ~ összetételű polilakti dokkal, vagy a gyürűnyitásos kopolimerizáció során képződő végtermékekkel keverjük össze.
Az előzőekben ismertetett tejsav/glikolsav kopolimerek egyes képviselői új anyagok. Újak azok a heterogén polilaktidok, amelyek 25-100 mól % tejsav-egységböl és 0-75 mól % glikolsav-egységböl állnak, benzolban oldhatók, és 1 súly/térfogat %-os benzolos oldatuk határviszkozitása 0,5-nél kisebb, vagy benzolban oldhatatlanok, és 1 súly/ térfogat %-os kloroformos vagy dioxános oldatuk határviszkozitása 4-nél kisebb. A heterogén polilaktid megjelölésen a glükolidban dús és laktidban dús molekulák szempontjából nagymértékben heterogén összetételű polilaktidokat vagy nagymértékben polidiszperz poli1aktidokat, továbbá két vagy több, egymástól a 1 aktid/glükolid összetétel és/vagy az Mu-érték tekintetében eltérő polilaktid keverékeit értjük.
Azt a tényt, hogy egy adott kopolimer a fenti értelemben heterogénnek tekinthető-e vagy sem, a kopolimer 25 MHz-en felvett nC-NMR sprektumának vizsgálata alapján dönthetjük el. A spektrumot például hexadeutero-dimeti 1 szulfoxidos közegben vehetjük fel. Homogén kopolimerek esetén (ilyenek például az ismert eljárásokkal, tejsavés glikolsav-monomerekből kialakított kopolimerek) a glikol sav-egységek karboni 1-szénatomjának í= 166,0-166,2 ppm-nél megjelenő vonala két dublettet képez, ami megfelel annak, hogy ez a szénatom négy különböző molekuláris környezetben létezhet lényegében egyforma valószínűséggel. Ez a. négy különböző molekuláris környezet a G§G, lSg, gSl és LGL szerkezet (itt G glikolsav-egységet, L tejsav-egységet jelent, a csillag pedig az éppen vizsgált glikolsav-egységet jelöli). Heterogén kopolimerekben - 1gy a találmány szerint felhasznált kopolimerekben - azonban az LGL szerkezet előfordulásának valószínűsége csekély; ezért az NMR spektrum említett tartományában egy dublett és egy szingulett jelenik meg. Sok esetben azt tapasztaltuk, hogy a heterogén kopolimerekben a gl ikol sav-egységek karboni1szénatomjának s = 166,0-166,2 ppm-nél megjelenő vonala csak két szingulett. A heterogén kopolimer megjelölésen tehát spektroszkópiai szempontból olyan kopolimereket értünk, amelyekben a glikolsav-egységek karboni1-szénatomjának vonala a 13C-NMR spektrumban dublett-pártól eltérő.
Azt a tényt, hogy egy adott tejsav/glikolsav kopolimer homogén vagy heterogén-e, a polimer bomlásának vizsgálatával is eldönthetjük. A vizsgálat sorén a' kopolimer mirtáját 7,4-es pH-értékü, 37 °C-os pufferoldatba helyezzük, a mintát időről-időre kiemeljük a pufféróldatból, megszárltjuk, és NMR-spektrum alapján meghatározzuk a tejsav/gl ikol sav egységek részarányát. Ha a kopolimer heterogén, az L/G arány az idő előrehaladtával nő, mert a glikolsav-egységek a tejsav-egységeknél könnyebben hidrolizálnak. Homogén kopolimerek esetén ezzel szemben az L/G arány időben gyakorlatilag változatlan, állandó érték marad.
A kopolimerek tejsav-komponensként előnyösen racém (D, J-tejsavat vagy L-tejsavat tartalmazhatnak.
Miként már közöltük, az újtipusú tejsav/glikolsav kopolimereket egy lehetséges módszer szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a tejsav és a glikolsav gyűrűs dimerjeinek elegyéc adott esetben láncnövekedést szabályozó anyag jelenlétében gyürőfelnyllásos kopolimerizációnak vetjük alá.
láncnövekedést szabályozó szerekként például vizet, tejsavat, glikolsavat vagy egyéb hidroxisavakat, alkoholokét vagy karbonsavakat használhatunk fel.
A találmányt az oltalmi kör korlátozása nélkül az alátbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban a teljesség érdekében a po 1 i1 aktidók előállítását is közöljük.
A. példa
Keverövel, hőmérővel és vízhűtőhöz csatlakozó desztilláló feltéttel felszerelt, 2 liter ürtartalmú, háromnyakú gömblombikba 800 g D,L-tejsavat és 16 g cink-oxidot mérünk be. Az elegyet keverés közben körülbelül 135 °C-ra melegítjük; ekkor megindul a víz eltávozása. A melegítést 8 órán át folytatjuk, ezalatt az elegy hőmérsékletét körülbelül 190 °C-ra növeljük. Amikor az elegyből több víz már nem desztillál ki, csökkentjük a nyomást, és a desztillációt addig folytatjuk, amíg a hűtőben szilárd anyag nem kezd kondenzálódni. Ekkor a vízhűtőt léghűtőre cseréljük, a maradékot lehűtjük, majd csökkentett nyomáson (2-8 Hgmm) desztilláljuk. A 130-160 °C-cn desztilláló, kb. 300 g súlyú frakciót összegyűjtjük. Ez a termék a D,L-tejsav gyűrűs dimerje (D,L-laktid, azaz 3,6-dimetil-l,4-dioxán-2,5-dion).
A kapott nyers D,L-laktidot körülbelül 600 ml éti 1-acetátból háromszor átkristályositjuk, majd a tisztított terméket 24-48 órán át 45 °C-on, 2 Hgmm nyomáson szárítjuk. A tisztitott termék 124-125 °C-on olvad.
B. példa
W. R. Sorenson és T. W. Campbell módszerével [prepa9
-817 rative Methods in Polymer Chemistry, 2. kiadás, 363. oldal (kiadó: Interscience;1968) ] glikolidot (1,4-dioxán-2,5-diont) állítunk elő. Ez a vegyület a glikolsav gyűrűs dimerje. A kapott nyers glikolidot tisztítás céljából vízmentes etil-acetátból háromszor átkristályosltjuk, majd 24-48 órán át 45 °C-on, 2-8 Hgmm nyomáson szárítjuk. A tisztított vegyület 82-84 °C-on olvad.
1-13. példa
A kővetkezőképpen állítunk elő D,L-1aktid/glikol id polimereket:
Előzetesen kiszárított üvegcsőbe az A. példa szerint előállított, tiszta, száraz D,L-laktidot és a B. példa szerint előállított, tiszta, száraz glikolidot töltünk.
A két gyűrűs dimert minden esetben 42 g összmennyiségben használjuk fel. A gyűrűs dimerhez, illetve dimer-keverékhez, a 4. táblázatban megadott mennyiségű, körülbelül 12 súly % víztartalmú kereskedelmi D,L-tejsavat és 1 ml 8 súly %-os hexános ón(II)-oktanoát-oldatot adunk. A hexánt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a reaktorcsövet 160 °C-ra fütjük, és az elegyet 6 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezalatt az elegyet lehetőség szerint folyamatosan keverjük. A reaktorcsövet porított, szilárd széndioxiddal lehűtjük, a képződött poli1 akti dót eltávolítjuk a reaktorcsöböl, apró darabokra zúzzuk, majd 400 ml kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot szűrjük, és a szürletet 2 liter metanolba öntjük. A kivált szilárd polilaktidot leszűrjük, és 24 órán át 40 °C-on, majd 24 órán át 80 °C-on, csökkentett nyomáson szárítjuk. A reagens-arányokat a 4. táblázatban közöljük.
Valamennyi 1 gy kapott polilaktid oldódik kloroformban és dioxánban. Az 1-9. sz. termék benzolban is oldódik, a 10-13. sz. termék azonban benzolban oldhatatlan.
4.
14. példa ml dioxánban 50 mg, glikolsav- és D,L-tejsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (határviszkozitás: 1,36) oldunk, és az oldathoz 50 ul 233 mg/ml koncentrációjú desztillált vizes ICI 118630-acetát-oldatot (Ql u-Hi s-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(0-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2-acetát; 200 mg/ml szabad bázissal egyenértékű mennyiség) adunk. A kapott zavaros oldatból filmet öntünk, az oldó „ szert nitrogén-áramban, fénytől védve elpárologtatjuk, és a filmet 48 órán át 40 °C-on, 0,02 Hgmm nyomáson szárítjuk. A kapott keveréket, amely a poli1aktidban körülbelül 17 súly % ICI 118630-at tartalmaz, homogenizálás céljából 110 °C-on, 10 másodpercig háromszor préseljük, majd a homogenizátumot 0,038 cm vastag, 1,5 mg súlyú, '5 darabonként 309±7 pg (körülbelül 17 súly %) hatóanyagot tartalmazó implantációs készítményekké préseljük.
Az implantációs készítmények hatóanyagának felszabadulási jellemzőit a következő kísérlettel vizsgáltuk: Az implantációs készítményeket normális ivarzási ciklusú nös20 tény patkányokba ültettük be, és ezután folyamatosan vizsgáltuk az állatok hüvelykenetét. A készítmény beültetését követő 31-40. napig az állatok hüvelykenetében elszarusodott részeket nem észleltünk, ami azt igazolja, hogy az állatok eddig az időpontig folyamatosan dioestrus-állapot25 bán voltak. Ez a tény egyúttal azt is igazolja, hogy a hatóanyag a készítményekből folyamatosan szabadul fel.
A 14. példában közöltek szerint járunk el, azonban_ 50 pl vizes ICI-118630-acetát-oldatot használunk fel (az oldat milliliterenként 150 mg szabad peptid-bázisnak meg30 felelő sót tartalmaz), és a homogenizátumból 2 mg súlyú,. 0,038 cm vastag, 306+6 pg (13 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő. Az előzőekben ismertetett biológiai vizsgálat szerint ezekből a készítményekből a hatóanyag 30-38 nap alatt folyamatosan szabadul fel. táblázat
| D,L-laktíd | G1ikolid | |||||
| A példa | (L) | (G) | L/0 | D,L-tejsav | Határ- | M ω |
| száma | 9 | 9 | mólar ány | pl | vi szkozi tás | (közelítő) |
| 1 . | 42,0 | 0 | 100/ 0 | 0 | 1,385 | 440000 |
| 2. | 33,5 | 9,0 | 75/25 | 0 | 1,084 | 400000 |
| 3. | 32,4 | 8,7 | 75/25 | 920 | 0,108* | csekély |
| 4. | 30,0 | 12,1 | 67/33 | 0 | 0,97 | 370000 |
| 5. | 30,0 | 12,1 | 67/33 | 0 | 0,94 | 214000 |
| 6. | 30,0 | 12,1 | 67/33 | 30 | 0,67 | 107000 |
| 7. | 30,0 | 12,1 | 67/33 | 60 | 0,51 | 63000 |
| 8. | 30,0 | 12,1 | 67/33 | 120 | 0,37 | 33000 |
| 9. | 30,0 | 12,1 | 67/33 | 920 | 0,121* | csekély |
| 10. | 23,0 | 18,5 | 50/50 | 0 | 1,045 | 300000 |
| 11. | 23,0 | 18,5 | 50/50 | 400 | 0,25 | 15200 |
| 12. | 23,0 | 18,5 | 50/50 | 920 | 0,126* | csekély |
| 13. | 23,0 | 18,5 | 50/50 | 1380 | 0,108* | csekély |
Az Mu-értékeket polisztirol standardra vonatkoztatva adtuk meg.
* A termék 1 súly/térfogat %-os kloroformcs oldatának redukált fajlagos viszkozitása.
Eljárhatunk úgy is, hogy a laktid, a glikolid és az adott esetben jelenlévő tejsav elegyét először 160 °C-ra melegítjük, és ezután indítjuk be a polimerizációt 0,08 g ón(II)-oktanoát hozzáadásával.
Humán gyógyászati célokra a fenti eljárással hengeres rúd-alakú, kanüllel beültethető, 2 mg-1 g súlyú, 1-100 mg (5-50 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő.
-919
15. példa
A 14. példában közöltek szerint járunk el, azonban D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 0,33, illetve 0,25 határviszkozitású polilaktidokat használunk fel. Körülbelül 3 mg súlyú, 0,08 cm vastag, 10 súly % ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő.
A hatóanyag felszabadulásának vizsgálata céljából a készítményeket szabályos ivarzási ciklusú nőstény patkányok szervezetébe ültettük be. Minden kísérietsorozatban 5-5 állatot vizsgáltunk. A 0,33 határviszkozitású polilaktid felhasználásával készített implantációs készítményekből a hatóanyag 5 napos indukciós periódus után kezdett felszabadulni, és ezután az állatok körülbelül 26 napig maradtak dioestrus-állapotban. A 0,25 határviszkozitású polilaktid felhasználásával készített implantációs készítmények esetén az indukciós periódus 3-4 napig, a dioestrus-periódus pedig körülbelül 25 napig tartott.
A fentiekkel azonosan előállított', azonban 20 súly % ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítmények biológiai vizsgálata során indukciós periódust nem észleltünk; a dioestrus-periódus hossza gyakorlatilag nem változott.
Humán gyógyászati célokra a fenti eljárással hengeres rúd-alakú, kanüllel beültethető, 2 mg-1 g súlyú, 1-100 mg (5-50 súly %) ICI 118630-at tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő.
16. példa
A 14. példában közöltek szerint járunk el, azonban D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 1,36 határviszkozitású polilaktidból indulunk ki, és 3 súly %, illetve 1 súly % ICI 118630-at tartalmazó keveréket állítunk elő. A keveréket 120 mesh száltávolságú szitával felszerelt ultracentrifuga-malomban szobahőmérsékleten aprítjuk, és az aprított terméket injekciós célokra alkalmas propilén-glikolban szuszpendáljuk. Milliliterenként 100 mg szilárd anyagot tartalmazó szuszpenziókat készítünk.
A készítményeket a következőképpen vizsgáltuk: Szabályos ivarzási ciklusú nőstény patkányoknak szubkután injekció formájában 0,1 ml 3 súly %-os szuszpenziót, illetve 0,3 ml 1 súly %-os szuszpenziót adtunk be. A patkányoktól naponta hüvelykenetet vettünk, és vizsgáltuk a hüvelykenet szarusodását. A hatóanyag beadását követő 20-24. napig időnként észleltünk elszarusodott részeket a hüvelykenetben; ezt az időszakot a hatóanyag beadását követő 38-42. napig határozott dioestrus-periódus követte. Az utóbbi időszak alatt tehát a hatóanyag folyamatosan szabadult fel a készítményekből.
17. példa
200 mg tetragasztrin-hidrokloridot (Trp-Met-Asp-Phe-NH2.HCI) 9 ml dioxán és 1 ml víz elegyében oldunk, és az oldathoz 1,8 g, a 11. példában meghatározott minőségű polilaktidot adunk. Az elegyből filmet öntünk, és az oldószereket nitrogén-áramban elpárologtatjuk. A kapott filmet 48 órán át 40 °C-on 0,02 Hgmm nyomáson szárítjuk, majd háromszor 80 °C-on 10 másodpercig préselve homogenizáljuk. A homogenizátumból öntéssel 80 mg súlyú, 0,02, 0,06, illetve 0,12 cm vastag filmeket készítünk.
A tetragasztrin felszabadulásának vizsgálata céljából a filmeket desztillált vízbe hegyeztük. A vizet naponta cseréltük, és az áztatóvlz mintájának ultraibolya fény-abszorpcióját 277 nm hullámhossznál mértük. Az észlelt eredményeket az 5. táblázatban közöljük. A táblázat adataiból megállapítható, hogy a tetragasztrin mindhárom filmből folyamatosan szabadul fel. Az eredményeket az 1. ábrán grafikusan szemléltetjük.
5. táblázat
| Idő (nap) | Felszabadult tetragasztrin, % (kumulatív adatok) | ||
| 0,02 cm vastag filmből | 0,06 cm vastag filmből | 0,12 cm vastag filmből | |
| 1. | 9,6 | 5,6 | 4,0 |
| 4. | 14,9 | 10,5 | 9,0 |
| 7. | 20,3 | 13,9 | 11,7 |
| 9. | 25,3 | 17,7 | 14,8 |
| 11. | 33,1 | 22,6 | 19,4 |
| 14. | 48,6 | 33,2 | 28,1 |
| 17. | 61,9 | 45,9 | 40,5 |
| 21. | 74,7 | 59,8 | 53,2 |
| 24. | 81,8 | 68,1 | 60,2 |
| 28. | 85,2 | 74,9 | 66,4 |
| 31. | 86,9 | 77,7 | 70,9 |
| 36. | 88,5 | 82,5 | 77,5 |
| 39. | 89,2 | 85,1 | 82,6 |
18. példa (a) 120 mg, 0,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/ térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,115), illetve (b) 40 mg, D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 1,08 határviszkozitású polilaktid ml dioxánnal készített oldatához 40 mg tetragasztrin-hidroklorid 1:9 térfogatarányú vizes dioxánnal készített oldatát adjuk. A kapott elegyekböl a 14. példában közöltek szerint filmet készítünk, majd a filmekből öntéssel körülbelül 50 mg súlyú, 0,02 cm vastag implantációs készítményeket állítunk elő.
A tetragasztrin felszabadulását az implantációs készítményekből a 17. példában közölt eljárással vizsgáljuk. Az észlelt eredményeket - amelyek a tetragasztrin folyamatos felszabadulását igazolják - a 6. táblázatban közöljük, és a 2. ábrán grafikusan szemléltetjük.
-1021
6. táblázat
Idő Felszabadult tetragasztrin, % (nap) (kumulatív adatok
| 1. | 0,6 |
| 2. | 1,0 |
| 3. | 1,6 |
| 4. | 2,7 |
| 7. | 8,6 |
| 10. | 17,2 |
| 14. | 29,4 |
| 18. | 43,1 |
| 23. | 56,3 |
| 28. | 64,9 |
| 32. | 71,2 |
| 36. | 79,0 |
| 39. | 83,9 |
| 44. | 90,5 |
19. példa mg, D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,11) 1 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz 0,05 mg egér epidermisz-növekedési faktor (EGF) 0,05 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyből poli-tetrafluoretilén vászonra filmet öntünk és az oldószert fénytől védve, nitrogén-atmoszférában elpárologtatjuk. A kapott filmet 48 órán át 60 °C-on, 0,8 Hgmm nyomáson szárítjuk, majd 120 °C-on 10 másodpercig préseljük. 0,02 cm vastag, 10 mg súlyú implantációs készítményeket kapunk.
Az implantációs készítményeket sötét üvegbe helyezzük, és a készítményekre 0,02 súly % nátrium-azidot tartalmazó ml Mcllvain-pufferoldatot [pH = 7,4; Documenta Geigy, Scientific Tables; szerk,: K. Diem és C. Leutner; kiadó: J. R. Geigy S.A., Basel, Svájc (1970), 7. kiadás, 280. oldal] töltünk. A pufferoldatot naponta frissre cseréljük, és az eltávolított pufferoldat EGF-tartalmát radio-immunológiai módszerrel mérjük. A mérések eredményei szerint a hatóanyag felszabadulása azonnal megkezdődik, és legalább hétig tart. Naponta 100-200 pg hatóanyag szabadul fel a készítményből.
20. példa
400 mg, D,L-tejsav- és glikolid-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,11) 2 ml dioxánban oldunk, és az oldathoz 100 mg szarvasmarha-prolaktin 0,5 ml desztillált vízzel készített oldatát, illetve szuszpenzióját adjuk erélyes keverés közben. A keveréket poli-tetrafluoretilén-vászonra öntjük, és először nitrogén-áramban, majd 24 órán át 40 °C-on, 0,01 Hgnin nyomáson szárítjuk. Az 1gy kapott heterogén keveréket homogenizálás céljából négyszer egymás után 60 °C-on préseljük, majd a keverékből 0,2 cm vastag lemezt öntünk. A kapott lemezből 60 mg súlyú implantációs készítményeket vágunk le.
A hatóanyag felszabadulását a következőképpen vizsgáltuk: Az implantációs készítményeket kifejlett nőstény patkányok bőre alá ültettük be, majd az állatok farokvénájából időről-időre vérmintát vettünk, és radio-immunológiai úton meghatároztuk a vérminták prolaktin-tartalmát. Az eredményeket a prolaktint nem tartalmazó placébókészltménnyel kezelt állatokon észlelt adatokkal hasonlítottuk össze. Az észlelt eredményeket a 7. táblázatban közöljük, és a 3. ábrán grafikusan szemléltetjük.
7. táblázat
| Idő | A vérplazma prolaktin-szintje, „g/ml | |
| Placébóval kezelt állatok | Hatóanyaggal kezelt állatok | |
| 1. | 0,38 | 24,7 |
| 2. | 0,45 | 105,9 |
| 6. | 0,54 | 7,7 |
| 9. | 0,72 | 17,8 |
| 13. | 0,52 | 65,4 |
| 16. | 0,56 | 89,7 |
| 20. | 0,75 | 288 |
| 23. | 0,81 | 142 |
| 26. | 0,84 | 562 |
| 42. | 1,25 | 1250 |
21. példa
Az 1-13. példákban közöltek szerint járunk el, azonban a polilaktidot kloroform helyett dioxánban oldjuk. Az 1-13. példákban megadottakhoz hasonló poli1aktidokat kapunk.
22-29. példa
Az 1-13. példákban közöltek szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a polilaktidot jégecetben oldjuk, és a jégecetes oldatot a polimer kicsapása céljából metanolba csepegtetjük. A kivált polilaktidot leszűrjük, majd csökkentett nyomáson 24 órán át 40 °C-on, ezután 24 órán át 80 °C-on szárítjuk.
A kapott termékek összetételét és minőségi jellemzőit a 8. táblázatban közöljük.
-1123
8. táblázat
| A példa száma | D,L-Laktid (L), g | Glikolid (G), g | L/G mól arány | D,L-Tejsav | Határ- viszkozitás | Molekulasúly (közelítő) | 0n(II)- -oktanoát | ||
| 22. | 33,3 | 26,7 | 50/50 | 360 | vl | 0,234 | 13500 | 93 | ul |
| 23. | 11,1 | 8,9 | 50/50 | 120 | pl | 0,243 | 14450 | 31 | vl |
| 24. | 11,1 | 8,9 | 50/50 | 120 | 111 | 0,265 | 16800 | 31 | pl |
| 25. | 111,0 | 89,0 | 50/50 | 1,2 | ml | 0,257 | 15850 | 0,31 | ml |
| 26. | 111,0 | 89,0 | 50/50 | 1,2 | ml | 0,239 | 14200 | 0,31 | ml |
| 27. | 88,8 | 71,2 | 50/50 | 0,96 | ni | 0,262 | 16600 | 0,25 | ml |
| 28. | 22,2 | 17,8 | 50/50 | 1,38 | Fii | 0,09* | 62 | pl | |
| 29. | 20,0 | — | 100/ 0 | 0,12 | ni | 0,260 | 16200 | 31 | pl |
* 1 súly/térfogat %-os kloroformos\oldat viszkozitása
30. példa
Glikolsav- és D,L-tejsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 0,25 határviszkozitású polilaktidot jégecetben oldunk, és az oldatot fagyasztva szárítjuk. 540,7 mg 1gy kapott port és 142,1 mg ICI 118630-acetátot (124 mg szabadbázissal egyenértékű mennyiség) 6,8 ml ecetsav-anhidrid-mentes jégecetben oldunk, és az oldatot 24 órán át fagyasztva szárítjuk. (Az ecetsav-anhidrid eltávolítása céljából a jégecetet előzetesen 1 % vízzel 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk.) A fagyasztva szárított terméket atmoszferikusnál nagyobb nyomáson, 70 “C-on 1 mm átmérőjű rúddá extrudáljuk, és a rúdból a kívánt súlyú implantációs készítményeket vágjuk le. Az implantációs készítményeket a hatóanyagtartalom és a tisztaság vizsgálata céljából megfelelő oldószerben, például acetonitrilben oldjuk. A vizsgálat szerint a készítmények 16,1 súly % ICI 118630-at (szabad bázis) tartalmaznak.
A hatóanyag felszabadulásának vizsgálata során 10 mg súlyú implantációs készítményeket 37 °C-on Mcllvain-pufferoldatban (pH - 7,4) tartottunk, és időről-időre mértük a pufferoldat hatóanyag-tartalmát. Az implantációs készítményből a hatóanyag folyamatosan, legalább 5 hét alatt szabadult fel.
Egy további vizsgálatban körülbelül 390 pg, 860 pg, 1500 yg, 3000 yg és 6000 yg súlyú implantációs készítményeket szabályos ivarzási ciklusú, kifejlett nőstény patkányok bőre alá ültettünk be. A készítmény beültetése utáni 28. napon az állatokon nem észlelhető ivarzásra utaló jel, ami azt igazolja, hogy ezalatt az idő alatt a hatóanyag folyamatosan szabadult fel a készítményekből.
31. példa
170,8 mg ICI 118630-acetátot 5 ml, acetsav-anhidrid-mentes jégecetben oldunk (a jégecetet az ecetsavanhidrid eltávolítása céljából előzetesen 1 % vízzel 2 órán át forraljuk). A kapott oldat nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzés szerint milliliterenként 25,21 mg ICI 118630at (szabad bázis) tartalmaz. 4,5 ml igy kapott ecetsavas oldatban 442,5 mg, a 25. példa szerint előállított polilaktidot oldunk fel, és a kapott oldatot 25 órán át fagyasztva szárítjuk. A fagyasztva szárított terméket atmoszferikusnál nagyobb nyomáson, 74 °C-on 1 mm átmérőjű rúddá extrudáljuk, és a rúdból a kívánt súlyú implantációs készítményeket vágjuk le. Minőségellenőrzés céljából az implantációs készítményeket megfelelő oldószerben, például acetonitrilben oldjuk, és az oldatot nagynyomású folyadékkromatográfiás elemzésnek vetjük alá. Az implantációs készítmények az elemzés szerint 20 súly % -tiszta ICI
118630-at (szabad bázis) tartalmaznak.
32. példa
240 mg, D.L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,126) 5 ml ecetsavban oldunk, és az oldathoz erélyes keverés közben 60 mg tetragasztrin-hidroklorid 5 ml jégecettel készített oldatát adjuk. A kapott oldatot
24 órán át fagyasztva szárítjuk, majd a szilárd anyagot másodpercig 50 “C-on préseljük. 35-40 mg súlyú, 0,2 cm VEStag implantációs készítményeket állítunk elő.
A fenti eljárást ismételjük meg, azzal a különbséggel, hogy a következő polimereket használjuk fel:
(a) 67 mól % D.L-tejsav- és 33 mól % glikolsav-egységeket tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,121);
(b) 75 mól % D,L-tejsav- és 25 mól % glikolsav-egysé45 geket tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,108);
(c) Teljes mértékben D,L-tejsav-egységekböl álló polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatá50 nak redukált fajlagos, viszkozitása 0,100).
A tetragasztrin felszabadulását az egyes implantációs készítményekből a 17. példában közöltek szerint mértük. Az eredményeket a 9. táblázatban közöljük, és a 4. ábrán grafikusan szemléltetjük.
-1225
9. táblázat
| Idő (nap) | Felszabadult tetragasztrin, % (kumulatív adatok) | |||
| L/G: 50/50 | L/G: 67/33 | L/G: 75/25 | L/G: 100/0 | |
| 1, | 6,0 | 1,0 | 1,7 | 1,9 |
| 3. | 12,9 | 2,1 | 3,2 | 3,0 |
| 7. | 23,3 | 7,1 | 8,0 | 5,1 |
| 9. | 27,2 | 12,2 | 11,6 | 6,5 |
| 11. | 30,3 | 20,2 | 15,8 | 8,2 |
| 15. | 36,7 | 40,0 | 27,0 | 14,0 |
| 17. | 39,3 | 45,0 | 29,7 | 17,9 |
| 21. | 44,5 | 51,8 | 35,1 | 25,5 |
| 24. | 49,6 | 55,6 | 37,9 | 30,4 |
| 28. | 58,8 | 59,6 | 41,1 | 36,1 |
| 31. | 68,8 | 62,3 | 42,8 | 40,1 |
| 35. | 81,5 | 67,3 | 45,0 | 45,6 |
| 39. | 91,0 | 74,3 | 47,6 | 50,7 |
| 42. | 95,9 | 81,9 | 50,6 | 55,3 |
| 46. | 96,5 | 89,1 | 55,5 | 60,4 |
| 49. | 97,5 | 93,2 | 60,0 | 65,2 |
| 53. | 95,4 | 64,8 | 70,0 | |
| 56. | 96,3 | 68,6 | 73,6 | |
| 59. | 97,0 | 73,1 | 77,8 | |
| 63. | 97,2 | 77,1 | 81,5 | |
| 70. | 82,7 | 86,1 | ||
| 74. | 85,0 | 87,5 | ||
| 84. | 90,4 | 89,5 |
A 9. táblázat adataiból megállapítható, hogy kis molekulasúlyó polilaktidok felhasználásakor a tetragasztrin folyamatosan szabadul fel a készítményből, és a hatóanyag felszabadulásának időtartamát a hidrolizáló poliészter összetétele szabja meg.
33. példa
9,5 mg, D,L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,126) 0,25 ml desztillált dioxánban oldunk, és az oldathoz 0,5 mg egér epidermisz-növekedési faktor (EGF) 0,1 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet poli-tetrafluoretilén-vászonra öntjük, és a képződött filmből fény kizárása közben, nitrogén-áramban elpárologtatjuk az oldószert. A filmet 48 órán át 40 °C-on, 0,01 Hgmm nyomáson szárítjuk, majd a filmből 70 °C-on 10 másodpercig végzett préseléssel 0,02 cm vastag, körülbelül 9 mg súlyú implantációs készítményt állítunk elő. Ugyanezzel az eljárással hatóanyagot nem tartalmazó (piacéból készítményeket is elöál 1 ltunk.
A készítményeket carotis-kanülön keresztül tengerimalacok bőre alá ültettük be, az állatoktól időről-időre vérmintát vettünk, és radio-immunológiai vizsgálattal mértük a vérplazma EGF-tartalmát. A vérplazma EGF-tartalma a 3. naptól kezdve növekedett, és a hatás legalább 1 héten át tartott.
A 33. példában közöltek szerint járunk el, azonban D.L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 1,06 határviszkozitású polilaktidot használunk fel, és a filmet 120 °C-on préseljük implantációs készítménnyé .
Az előzőekben ismertetett vizsgálat során csak a beültetést követő 17. naptól kezdve észleltük a vérplazma EGF-szintjének emelkedését.
34. példa mg, D.L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktidot (a polimer 1 súly/tér-. fogat %-os kloroformos oldatának viszkozitása 0,093) 1 ml, ecetsavanhidrid-mentes jégecetben oldunk, és az oldathoz 8,15 mg egér epidermisz-növekedési faktor (EGF) 0,5 ml víz' és 3 ml ecetsavanhidrid-mentes jégecet elegyével készített oldatát adjuk. A kapott oldatot 24 órán át fagyasztva szárítjuk, majd a kapott poralakú terméket 50 °C-on 36,1 mg súlyú, 2 mm x 2 mm x 10 ram mérető implantációs készítménnyé préseljük.
Az implantációs készítményt macska bőre alá ültettük be, a macska szervezetéből kanülön keresztül idöröl-idöre vérmintát vettünk, és radio-immunológiai módszerrel meghatároztuk a vérplazma EGF-tartalmát. Az EGF-tartalom növekedését a 3. naptól kezdve észleltük; a hatás legalább 40 napon át tartott.
35. példa
A 20. példában ismertetett eljárással szarvasmarha prolaktint tartalmazó implantációs készítményeket állítunk elő, azzal a különbséggel, hogy (a) 400 mg, D.L-tejsav- és gl ikol sav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó polilaktid (a polimer 1 súly/térfogat %-os kloroformos oldatának redukált fajlagos viszkozitása 0,11) 4 ml dioxánnal készített oldatát, i1letve (b) 400 mg, D.L-tejsav- és glikolsav-egységeket ekvimoláris arányban tartalmazó, 1,06 határviszkozitású polilaktid 4ml dioxánnal készített oldatát használjuk fel. Az utóbbi esetben a mintát 110 °C-on préseljük.
A hatóanyag felszabadulását a 20. példában ismertetett in vivő módszerrel vizsgáltuk. Az (a) készítmény esetében a hatóanyag felszabadulása már legkésőbb a 4. napon meg-, indult, és legalább 85 napon át tartott, míg a (b) készítmény esetén a hatóanyag felszabadulása legkésőbb a 8. napon indult meg, és legalább 85 napig tartott.
Claims (19)
- Szabadalmi igénypontok1. Eljárás hatóanyagként savakkal szemben stabilis, a felhasználás körülményei között egyáltalán nem vagy csak kis mértékben hidrolizáló polipeptidet - elsősorban a növekedésre, az immunrendszerre, a gyomor- és bélrendszerre vagy a hormonfüggö daganatokra ható peptid-tipusú hormonok működését befolyásoló vagy antibakteriális hatással rendelkező polipeptidet - és mátrixanyagként polilaktidot tartalmazó, humán- vagy állatgyógyászati készítmények előállítására,a) amelyekből vizes, fiziológiai környezetben a polipeptid a gyakorlatilag teljes mértékű elfogyásig folya14-1327 matosan, platószakasz nélküli, de adott esetben inflexiós ponttal rendelkező felszabadult hatóanyag/idö görbe szerint szabadul fel, vagyb) amelyekből vizes, fiziológiai környezetben a polipeptid két, egymással időben átfedő szakaszban szabadul fel, és az első szakaszban a hatóanyag-felszabadulás a mátrixon keresztül történő diffúzió révén, a második szakaszban pedig a polilaktid bomlása révén zajlik le, vagyc) amelyek vizes, fiziológiai környezetben a polilaktid lebomlásáig és a polipeptid gyakorlatilag teljes mértékű felszabadulásáig folyamatosan, platószakasz nélküli, de adott esetben inflexiós ponttal rendelkező vlz/idö görbe szerint abszorbeálnak vizet, azzal jellemezve, hogy 0,001-50 sóly % polipeptidet és 50-99,999 súly % poli1aktidot, amely (0-3) : 1 arányban tartalmaz glikolid- és optikailag aktiv vagy racém laktid-egységeket, és a polilaktid benzolban oldható és 1 súly/térfogat %-os benzolos oldatának határviszkozitása 0,5-nél kisebb, vagy a polilaktid benzolban oldhatatlan, és 1 súly/térfogat %-os kloroformos vagy dioxános oldatának határviszkozitása 4-nél kisebb, vagy ilyen polilaktid homo- és/vagy -kopolimerek keverékét oldószerben oldjuk, az oldószert eltávolítjuk, és a kapott szilárd anyagot önmagában ismert módon humán- vagy állatgyógyászati készítménnyé kikészítjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként jégecetet használunk fel, amit liofilizálással távolítunk el.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy oldószerként dioxánt vagy vizes dioxánt használunk 30 fel, az oldatból öntéssel filmet készítünk, és a filmből elpárologtatjuk az oldószert.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilárd anyagot préseléssel szilárd, humán- vagy állatgyógyászati implantációs készít- 35 ménnyé alakítjuk.
- 5. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a szilárd anyagot őröljük, az őrleményből szitálással elkülönítjük a 0,125 mm-nél kisebb átmérőjű részecskéket, és az elkülönített részecskéket injekciós célokra alkalmas oldószerben szuszpendáljuk.
- 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-50 súly % 2000-nél kisebb molekulasúlyú polipeptidet és 50-95 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,5-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,5-nél 45 nagyobb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 7. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-50 súly % 2000-nél kisebb molekulasúlyú polipeptidet és 50-95 súly %, a glikolid- és laktid-e'gységeket 0,2-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,2 és 0,5 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 8. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-50 súly % 2000-nél kisebb molekulasúlyé polipeptidet és 50-99,9 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,2-nél 55 kisebb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10-50 súly % 1500 és 10000 közötti molekulasúlyú polipeptidet és 50-90 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,5-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,4 és 0,8 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 10. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-30 súly % 1500 és 10000 közötti5 molekulasúlyú polipeptidet és 70-95 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,2-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,15 és 0,4 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 11. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-20 súly % 1500 és 10000 közötti10 molekulasúlyú polipeptidet és 80-99,9 súly %, a glikolid és laktid-egységeket 0-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,15-nél kisebb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 12. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-50 súly % 8000 és 30000 közötti15 molekulasúlyú polipeptidet és 50-99,9 súly %, a glikolid és laktid-egységeket 0-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,15 és 0,4 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 13. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10-50 súly % 8000 és 30000 közötti20 molekulasúlyú polipeptidet és 50-90 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,7-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,1 és 0,15 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 14. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti- eljárás,25 azzal jellemezve, hogy 0,1-50 súly % 8000 és 30000 közötti molekulasúlyú polipeptidet és 50-99,9 súly %, a glikolidés laktid-egységeket 0-3 : 1 arányban tartalmazó, 0,1-nél kisebb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 15. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-50 súly % ffilu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(0-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2-acetátot (ICI 118630-at) és 50-95 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,8-3:1 arányban tartalmazó, 0,5-nél nagyobb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 16. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5-50 súly % tSlu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(0-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2-acetátot (ICI 118630-at) és 50-95 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0,2-3:1 arányban tartalmazó, 0,2 és 0,5 közötti határviszkozitású40 polilaktidot használunk fel.
- 17. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-50 súly % ülu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(0-tBu)-Leu-Arg-Pro-Azgly-NH2-acetátot (ICI 118630at) és 50-99,9 súly %, a glikolid- és laktid-egységeket 0-3:1 arányban tartalmazó, 0,2-nél kisebb határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 18. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 10-50 súly % epidermisz-növekedési faktort vagy urogasztront és 50-80 súly %, a glikolid- és50 laktid-egységeket 0,5-3:1 arányban tartalmazó, 0,4 és 0,8 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
- 19. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 0,1-50 súly % epidermisz-növekedési faktort vagy urogasztront és 50-99,9 súly %, a glikolidés laktid-egységeket 0-3:1 arányban tartalmazó, 0,15 és 0,4 közötti határviszkozitású polilaktidot használunk fel.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8104734 | 1981-02-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU186904B true HU186904B (en) | 1985-10-28 |
Family
ID=10519727
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU82449A HU186904B (en) | 1981-02-16 | 1982-02-15 | Process for producing retarde pharmaceutical compositions |
| HU85213A HU199695B (en) | 1981-02-16 | 1982-02-15 | Process for producing lactic adid - glycolic acid kopolymeres |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU85213A HU199695B (en) | 1981-02-16 | 1982-02-15 | Process for producing lactic adid - glycolic acid kopolymeres |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5004602A (hu) |
| EP (1) | EP0058481B2 (hu) |
| JP (4) | JPS57150609A (hu) |
| AT (1) | ATE22535T1 (hu) |
| AU (3) | AU560829B2 (hu) |
| CA (1) | CA1169090A (hu) |
| DE (1) | DE3273501D1 (hu) |
| DK (1) | DK164845B (hu) |
| ES (1) | ES8307845A1 (hu) |
| FI (1) | FI80594B (hu) |
| GR (1) | GR76791B (hu) |
| HK (1) | HK107890A (hu) |
| HU (2) | HU186904B (hu) |
| IE (1) | IE52535B1 (hu) |
| MY (1) | MY101545A (hu) |
| NO (1) | NO162103C (hu) |
| NZ (1) | NZ199732A (hu) |
| PT (1) | PT74434B (hu) |
| YU (1) | YU44066B (hu) |
| ZA (1) | ZA82565B (hu) |
Families Citing this family (1021)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US4637905A (en) * | 1982-03-04 | 1987-01-20 | Batelle Development Corporation | Process of preparing microcapsules of lactides or lactide copolymers with glycolides and/or ε-caprolactones |
| FR2537980B1 (fr) * | 1982-12-17 | 1986-12-19 | Sandoz Sa | Derives d'acides hydroxycarboxyliques oligomeres, leur preparation et leur utilisation |
| US4652443A (en) * | 1983-06-07 | 1987-03-24 | Japan Atomic Energy Research Institute | Slow-release composite and process for producing the same |
| CA1196864A (en) * | 1983-06-10 | 1985-11-19 | Mattheus F.A. Goosen | Controlled release of injectable and implantable insulin compositions |
| CH656884A5 (de) * | 1983-08-26 | 1986-07-31 | Sandoz Ag | Polyolester, deren herstellung und verwendung. |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| JPS6097918A (ja) * | 1983-11-01 | 1985-05-31 | Sumitomo Chem Co Ltd | インタ−フエロン持続性製剤 |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| JPS60181029A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Toyo Jozo Co Ltd | 徐放性製剤の製法 |
| GB8416234D0 (en) * | 1984-06-26 | 1984-08-01 | Ici Plc | Biodegradable amphipathic copolymers |
| CA1256638A (en) * | 1984-07-06 | 1989-06-27 | Motoaki Tanaka | Polymer and its production |
| US4666885A (en) * | 1985-02-08 | 1987-05-19 | Fernand Labrie | Combination therapy for treatment of female breast cancer |
| US4760053A (en) * | 1984-08-02 | 1988-07-26 | Fernand Labrie | Combination therapy for selected sex steroid dependent cancers |
| US4880635B1 (en) * | 1984-08-08 | 1996-07-02 | Liposome Company | Dehydrated liposomes |
| DE3434345A1 (de) * | 1984-09-19 | 1986-03-27 | Hoechst Ag, 6230 Frankfurt | Verwendung von (alpha)-interferonen zur bekaempfung von durchfaellen |
| EP0190833B1 (en) * | 1985-02-07 | 1991-03-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing microcapsule |
| NZ216122A (en) * | 1985-05-10 | 1989-07-27 | Univ Melbourne | Stimulating ovulation in mares by administering gonadotrophin-releasing hormones |
| US5059422A (en) * | 1985-07-29 | 1991-10-22 | American Cyanamid Company | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions |
| US5169633A (en) * | 1985-07-29 | 1992-12-08 | American Cyanamid Company | Continuous release phenylethanolamine derivative compositions |
| US5137874A (en) * | 1985-07-29 | 1992-08-11 | American Cyanamid Co. | Partially coated C10 -C20 fatty acid salts of peptides having molecular weights up to about 5,000 |
| US5102872A (en) * | 1985-09-20 | 1992-04-07 | Cetus Corporation | Controlled-release formulations of interleukin-2 |
| US4643191A (en) * | 1985-11-29 | 1987-02-17 | Ethicon, Inc. | Crystalline copolymers of p-dioxanone and lactide and surgical devices made therefrom |
| JPH0725688B2 (ja) * | 1986-03-31 | 1995-03-22 | 住友製薬株式会社 | Ｃｓｆ徐放性製剤 |
| GB8609537D0 (en) * | 1986-04-18 | 1986-05-21 | Ici Plc | Polyesters |
| EP0248531A3 (en) * | 1986-05-02 | 1988-09-28 | Southern Research Institute | Encapsulated nucleic acids |
| CA1257199A (en) * | 1986-05-20 | 1989-07-11 | Paul Y. Wang | Preparation containing bioactive macromolecular substance for multi-months release in vivo |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| US6150328A (en) | 1986-07-01 | 2000-11-21 | Genetics Institute, Inc. | BMP products |
| JPH0725689B2 (ja) * | 1986-10-07 | 1995-03-22 | 中外製薬株式会社 | 顆粒球コロニ−刺激因子を含有する徐放性製剤 |
| US5811128A (en) * | 1986-10-24 | 1998-09-22 | Southern Research Institute | Method for oral or rectal delivery of microencapsulated vaccines and compositions therefor |
| US4981696A (en) * | 1986-12-22 | 1991-01-01 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| DE3701625A1 (de) * | 1987-01-21 | 1988-08-04 | Boehringer Ingelheim Kg | Perorale arzneimittelzubereitung mit verzoegerter wirkstofffreigabe |
| DE3710175A1 (de) * | 1987-02-12 | 1988-08-25 | Hoechst Ag | Mehrteilige implantierbare arzneizubereitung mit langzeitwirkung |
| AU606383B2 (en) * | 1987-03-06 | 1991-02-07 | Research Triangle Institute | Polymer blends for selective biodegradability |
| US5028430A (en) * | 1987-05-08 | 1991-07-02 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Delivery systems for the controlled administration of LHRH analogs |
| US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| DE3822557C2 (de) * | 1987-07-10 | 1998-07-02 | Ciba Geigy Ag | Arzneimittel, enthaltend Somatostatine |
| GB8716324D0 (en) * | 1987-07-10 | 1987-08-19 | Sandoz Ltd | Organic compounds |
| US4866226A (en) * | 1987-07-13 | 1989-09-12 | Mitsubishi Denki Kabushiki Kaisha | Multi-phase circuit breaker employing arc extinguishing apparatus |
| JPH0613602B2 (ja) * | 1987-07-14 | 1994-02-23 | 三井東圧化学株式会社 | ｄ▲ｌ▼−乳酸−グリコール酸共重合物の製造方法 |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| US5212154A (en) * | 1987-08-14 | 1993-05-18 | Akzo N.V. | Preparation for treating complications in diabetes |
| NZ226171A (en) * | 1987-09-18 | 1990-06-26 | Ethicon Inc | Gel formulation containing polypeptide growth factor |
| US5457093A (en) * | 1987-09-18 | 1995-10-10 | Ethicon, Inc. | Gel formulations containing growth factors |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
| JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| US4902515A (en) * | 1988-04-28 | 1990-02-20 | E. I. Dupont De Nemours And Company | Polylactide compositions |
| FR2634770B1 (fr) * | 1988-07-29 | 1990-10-05 | Rhone Poulenc Chimie | Composition polyester erodable contenant de l'iode pour le traitement des eaux |
| US5180765A (en) * | 1988-08-08 | 1993-01-19 | Biopak Technology, Ltd. | Biodegradable packaging thermoplastics from lactides |
| US5216050A (en) * | 1988-08-08 | 1993-06-01 | Biopak Technology, Ltd. | Blends of polyactic acid |
| US5424346A (en) * | 1988-08-08 | 1995-06-13 | Ecopol, Llc | Biodegradable replacement of crystal polystyrene |
| US5252642A (en) * | 1989-03-01 | 1993-10-12 | Biopak Technology, Ltd. | Degradable impact modified polyactic acid |
| US6323307B1 (en) | 1988-08-08 | 2001-11-27 | Cargill Dow Polymers, Llc | Degradation control of environmentally degradable disposable materials |
| US5444113A (en) * | 1988-08-08 | 1995-08-22 | Ecopol, Llc | End use applications of biodegradable polymers |
| US5502158A (en) * | 1988-08-08 | 1996-03-26 | Ecopol, Llc | Degradable polymer composition |
| US5250584A (en) * | 1988-08-31 | 1993-10-05 | G-C Dental Industrial Corp. | Periodontium-regenerative materials |
| US5633002A (en) * | 1988-10-04 | 1997-05-27 | Boehringer Ingelheim Gmbh | Implantable, biodegradable system for releasing active substance |
| US5247013A (en) * | 1989-01-27 | 1993-09-21 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Biocompatible polyester and production thereof |
| US4990336A (en) * | 1989-02-08 | 1991-02-05 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
| US5116964A (en) | 1989-02-23 | 1992-05-26 | Genentech, Inc. | Hybrid immunoglobulins |
| DE69022722T2 (de) * | 1989-03-10 | 1996-05-02 | Endorecherche Inc., Ste-Foy, Quebec | Kombinationstherapie zur behandlung von estrogenempfindlichen erkrankungen. |
| NZ234227A (en) * | 1989-06-30 | 1991-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Delayed release dosage form |
| US5538739A (en) * | 1989-07-07 | 1996-07-23 | Sandoz Ltd. | Sustained release formulations of water soluble peptides |
| PH30995A (en) * | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
| EP0485392B1 (en) * | 1989-07-07 | 1998-09-09 | Endorecherche Inc. | Androgen derivatives for use in the inhibition of sex steroid activity |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
| DE69034035T2 (de) * | 1989-07-07 | 2004-01-22 | Endorecherche Inc., Ste-Foy | Methode zur behandlung androgenbedingter krankheiten |
| US5225205A (en) * | 1989-07-28 | 1993-07-06 | Debiopharm S.A. | Pharmaceutical composition in the form of microparticles |
| CH679207A5 (hu) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| US5439688A (en) * | 1989-07-28 | 1995-08-08 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Process for preparing a pharmaceutical composition |
| EP0423484B1 (de) * | 1989-10-16 | 1993-11-03 | PCD-Polymere Gesellschaft m.b.H. | Pressling mit retardierter Wirkstofffreisetzung |
| US5126147A (en) * | 1990-02-08 | 1992-06-30 | Biosearch, Inc. | Sustained release dosage form |
| DK0528978T3 (da) * | 1990-05-16 | 2003-02-17 | Southern Res Inst | Mikrokapsler til reguleret afgivelse og deres anvendelse i stimulering af nervefibervækst |
| US6517859B1 (en) | 1990-05-16 | 2003-02-11 | Southern Research Institute | Microcapsules for administration of neuroactive agents |
| CA2046830C (en) | 1990-07-19 | 1999-12-14 | Patrick P. Deluca | Drug delivery system involving inter-action between protein or polypeptide and hydrophobic biodegradable polymer |
| IE912365A1 (en) * | 1990-07-23 | 1992-01-29 | Zeneca Ltd | Continuous release pharmaceutical compositions |
| US5620959A (en) * | 1990-07-31 | 1997-04-15 | Glaxo Wellcome Inc. | Bombesin antagonists |
| US6353030B1 (en) | 1990-08-01 | 2002-03-05 | Novartis Ag | Relating to organic compounds |
| GB9016885D0 (en) * | 1990-08-01 | 1990-09-12 | Scras | Sustained release pharmaceutical compositions |
| ZA918168B (en) * | 1990-10-16 | 1993-04-14 | Takeda Chemical Industries Ltd | Prolonged release preparation and polymers thereof. |
| US5342557A (en) * | 1990-11-27 | 1994-08-30 | United States Surgical Corporation | Process for preparing polymer particles |
| US7285531B1 (en) * | 1991-04-10 | 2007-10-23 | Acorda Therapeutics, Inc. | Method for prophylaxis or treatment of a nervous system, pathophysiological condition involving a glial growth factor sensitive cell by administration of a glial growth factor |
| US5486362A (en) * | 1991-05-07 | 1996-01-23 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for treating drug dependency |
| US5403595A (en) * | 1991-05-07 | 1995-04-04 | Dynagen, Inc. | Controlled, sustained release delivery system for smoking cessation |
| ZA924811B (en) * | 1991-06-28 | 1993-12-29 | Endorecherche Inc | Controlled release systems and low dose androgens |
| HU222501B1 (hu) * | 1991-06-28 | 2003-07-28 | Endorecherche Inc. | MPA-t vagy MGA-t tartalmazó nyújtott hatóanyag-felszabadulású gyógyászati készítmény és eljárás előállítására |
| CH683149A5 (fr) * | 1991-07-22 | 1994-01-31 | Debio Rech Pharma Sa | Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable. |
| ATE238417T1 (de) | 1991-11-04 | 2003-05-15 | Inst Genetics Llc | Rekombinante knochenmorphogenetische protein heterodimere, zusammensetzungen und verfahren zur verwendung |
| WO1995006415A1 (en) | 1993-08-30 | 1995-03-09 | Baylor College Of Medicine | Senescent cell-derived inhibitors of dna synthesis |
| US6013853A (en) * | 1992-02-14 | 2000-01-11 | The University Of Texas System | Continuous release polymeric implant carrier |
| US5876452A (en) * | 1992-02-14 | 1999-03-02 | Board Of Regents, University Of Texas System | Biodegradable implant |
| AU668384B2 (en) * | 1992-03-12 | 1996-05-02 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Controlled release ACTH containing microspheres |
| US5912015A (en) | 1992-03-12 | 1999-06-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Modulated release from biocompatible polymers |
| US5656297A (en) * | 1992-03-12 | 1997-08-12 | Alkermes Controlled Therapeutics, Incorporated | Modulated release from biocompatible polymers |
| US5429822A (en) * | 1992-03-13 | 1995-07-04 | Cambridge Scientific, Inc. | Biodegradable bursting release system |
| US5780051A (en) * | 1992-04-02 | 1998-07-14 | Dynagen, Inc. | Methods and articles of manufacture for nicotine cessation and monitoring nicotine use |
| WO1993023053A1 (en) * | 1992-05-21 | 1993-11-25 | Endorecherche Inc. | INHIBITORS OF TESTOSTERONE 5α-REDUCTASE ACTIVITY |
| GB9211268D0 (en) * | 1992-05-28 | 1992-07-15 | Ici Plc | Salts of basic peptides with carboxyterminated polyesters |
| US5674534A (en) * | 1992-06-11 | 1997-10-07 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US20030035845A1 (en) * | 1992-06-11 | 2003-02-20 | Zale Stephen E. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| US5716644A (en) * | 1992-06-11 | 1998-02-10 | Alkermes, Inc. | Composition for sustained release of non-aggregated erythropoietin |
| JP2651320B2 (ja) * | 1992-07-16 | 1997-09-10 | 田辺製薬株式会社 | 徐放性マイクロスフェア製剤の製造方法 |
| FR2693905B1 (fr) * | 1992-07-27 | 1994-09-02 | Rhone Merieux | Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues. |
| US5922340A (en) | 1992-09-10 | 1999-07-13 | Children's Medical Center Corporation | High load formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US5281419A (en) * | 1992-09-28 | 1994-01-25 | Thomas Jefferson University | Biodegradable drug delivery system for the prevention and treatment of osteomyelitis |
| CA2150803C (en) * | 1992-12-02 | 2006-01-31 | Henry Auer | Controlled release growth hormone containing microspheres |
| UA61046C2 (en) | 1992-12-07 | 2003-11-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | Sustained-release preparation and method for its manufacture |
| TW333456B (en) * | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
| WO1994015587A2 (en) * | 1993-01-06 | 1994-07-21 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US5863985A (en) * | 1995-06-29 | 1999-01-26 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US6221958B1 (en) | 1993-01-06 | 2001-04-24 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US5672659A (en) * | 1993-01-06 | 1997-09-30 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US5456917A (en) * | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
| US5569467A (en) * | 1993-05-15 | 1996-10-29 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications (S.C.R.A.S.) | Process for the preparation of microballs and microballs thus obtained |
| GB9310030D0 (en) * | 1993-05-15 | 1993-06-30 | Scras | Dry processed particles and process for the preparation of the same |
| US6440457B1 (en) | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
| US5635216A (en) * | 1993-12-16 | 1997-06-03 | Eli Lilly And Company | Microparticle compositions containing peptides, and methods for the preparation thereof |
| CA2163860A1 (en) * | 1993-06-30 | 1995-01-12 | Chung C. Hsu | Method for preparing liposomes |
| US6291206B1 (en) | 1993-09-17 | 2001-09-18 | Genetics Institute, Inc. | BMP receptor proteins |
| US5496923A (en) * | 1993-09-20 | 1996-03-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Purification process of aliphatic polyester |
| US6080429A (en) * | 1993-10-25 | 2000-06-27 | Genentech, Inc. | Method for drying microspheres |
| US5643605A (en) * | 1993-10-25 | 1997-07-01 | Genentech, Inc. | Methods and compositions for microencapsulation of adjuvants |
| US6913767B1 (en) | 1993-10-25 | 2005-07-05 | Genentech, Inc. | Compositions for microencapsulation of antigens for use as vaccines |
| PT733109E (pt) | 1993-12-07 | 2006-07-31 | Genetics Inst Llc | Proteinas morfogeneticas dos 0ss0s pmo-12 e pmo-13 e as suas composicoes para inducao de tendao |
| US5942496A (en) * | 1994-02-18 | 1999-08-24 | The Regent Of The University Of Michigan | Methods and compositions for multiple gene transfer into bone cells |
| US6074840A (en) | 1994-02-18 | 2000-06-13 | The Regents Of The University Of Michigan | Recombinant production of latent TGF-beta binding protein-3 (LTBP-3) |
| US20020193338A1 (en) * | 1994-02-18 | 2002-12-19 | Goldstein Steven A. | In vivo gene transfer methods for wound healing |
| US5962427A (en) * | 1994-02-18 | 1999-10-05 | The Regent Of The University Of Michigan | In vivo gene transfer methods for wound healing |
| US5763416A (en) * | 1994-02-18 | 1998-06-09 | The Regent Of The University Of Michigan | Gene transfer into bone cells and tissues |
| DE4406172C2 (de) * | 1994-02-25 | 2003-10-02 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Polyester |
| US6551618B2 (en) * | 1994-03-15 | 2003-04-22 | University Of Birmingham | Compositions and methods for delivery of agents for neuronal regeneration and survival |
| US5877016A (en) | 1994-03-18 | 1999-03-02 | Genentech, Inc. | Human trk receptors and neurotrophic factor inhibitors |
| US5708142A (en) | 1994-05-27 | 1998-01-13 | Genentech, Inc. | Tumor necrosis factor receptor-associated factors |
| GB9412273D0 (en) | 1994-06-18 | 1994-08-10 | Univ Nottingham | Administration means |
| US6093697A (en) * | 1994-11-07 | 2000-07-25 | The University Of Virginia Patent Foundation | Synthetic insulin mimetic substances |
| US5607686A (en) * | 1994-11-22 | 1997-03-04 | United States Surgical Corporation | Polymeric composition |
| WO1996026716A1 (en) * | 1995-02-28 | 1996-09-06 | Innapharma, Inc. | Elcatonin controlled release microsphere formulation for treatment of osteoporosis |
| US5665702A (en) * | 1995-06-06 | 1997-09-09 | Biomeasure Incorporated | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
| US6479457B2 (en) | 1995-06-06 | 2002-11-12 | Kinerton Limited | Ionic molecular conjugates of N-acylated derivatives of poly(2-amino-2-deoxy-D-glucose) and polypeptides |
| US5674888A (en) * | 1995-06-07 | 1997-10-07 | University Of California | Method for the treatment of a trabecular meshwork whose cells are subject to inhibition of cell division |
| US5599535A (en) * | 1995-06-07 | 1997-02-04 | Regents Of The University Of California | Methods for the cyto-protection of the trabecular meshwork |
| US5968542A (en) * | 1995-06-07 | 1999-10-19 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system as a device |
| US6413536B1 (en) * | 1995-06-07 | 2002-07-02 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| US5747058A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Southern Biosystems, Inc. | High viscosity liquid controlled delivery system |
| US7833543B2 (en) * | 1995-06-07 | 2010-11-16 | Durect Corporation | High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device |
| JP2897964B2 (ja) * | 1995-06-09 | 1999-05-31 | ユーロ−セルティーク，エス．エイ． | 持続性の局所麻酔を施すための製剤および方法 |
| US5955574A (en) | 1995-07-13 | 1999-09-21 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A. | Analogs of parathyroid hormone |
| US5925351A (en) | 1995-07-21 | 1999-07-20 | Biogen, Inc. | Soluble lymphotoxin-β receptors and anti-lymphotoxin receptor and ligand antibodies as therapeutic agents for the treatment of immunological disease |
| US6020473A (en) * | 1995-08-25 | 2000-02-01 | Genentech, Inc. | Nucleic acids encoding variants of vascular endothelial cell growth factor |
| US7005505B1 (en) | 1995-08-25 | 2006-02-28 | Genentech, Inc. | Variants of vascular endothelial cell growth factor |
| DE69611513T2 (de) * | 1995-08-29 | 2001-07-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Verfahren zur herstellung von polyhydroxycarbonsäure |
| EP0850051A2 (en) * | 1995-08-31 | 1998-07-01 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Composition for sustained release of an agent |
| US5942253A (en) * | 1995-10-12 | 1999-08-24 | Immunex Corporation | Prolonged release of GM-CSF |
| CA2192773C (en) | 1995-12-15 | 2008-09-23 | Hiroaki Okada | Production of sustained-release preparation for injection |
| US5980945A (en) * | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
| WO1997031049A1 (fr) * | 1996-02-23 | 1997-08-28 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Procede d'elaboration d'acide polyhydroxycarboxylique |
| US5747060A (en) * | 1996-03-26 | 1998-05-05 | Euro-Celtique, S.A. | Prolonged local anesthesia with colchicine |
| CZ299398A3 (cs) * | 1996-04-23 | 1999-01-13 | Kinerton Limited | Kyselé polylaktické polymery |
| IE960308A1 (en) * | 1996-04-23 | 1997-11-05 | Kinerton Ltd | Sustained release ionic conjugate |
| US6100071A (en) | 1996-05-07 | 2000-08-08 | Genentech, Inc. | Receptors as novel inhibitors of vascular endothelial growth factor activity and processes for their production |
| US5766877A (en) * | 1996-05-10 | 1998-06-16 | Amgen Inc. | Genes encoding art, an agouti-related transcript |
| US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
| EP0954301A4 (en) | 1996-06-24 | 2006-03-08 | Euro Celtique Sa | SAFE METHODS OF LOCAL ANESTHESIA |
| US6046187A (en) * | 1996-09-16 | 2000-04-04 | Children's Medical Center Corporation | Formulations and methods for providing prolonged local anesthesia |
| US5952455A (en) * | 1996-10-11 | 1999-09-14 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Process for producing polyhydroxycarboxylic acid |
| AU731553B2 (en) | 1996-10-25 | 2001-04-05 | Human Genome Sciences, Inc. | Neutrokine alpha |
| ES2221019T3 (es) | 1996-10-31 | 2004-12-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Preparacion de liberacion mantenida. |
| US6593290B1 (en) | 1996-11-01 | 2003-07-15 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
| US6156728A (en) | 1996-11-01 | 2000-12-05 | Genentech, Inc. | Treatment of inner ear hair cells |
| US6919373B1 (en) | 1996-11-12 | 2005-07-19 | Alza Corporation | Methods and devices for providing prolonged drug therapy |
| US5919656A (en) | 1996-11-15 | 1999-07-06 | Amgen Canada Inc. | Genes encoding telomerase protein 1 |
| US7390891B1 (en) | 1996-11-15 | 2008-06-24 | Amgen Inc. | Polynucleotides encoding a telomerase component TP2 |
| US20020111603A1 (en) | 1996-12-02 | 2002-08-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process |
| US6171788B1 (en) | 1997-01-28 | 2001-01-09 | The Regents Of The University Of California | Methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders |
| US7138511B1 (en) | 1997-01-28 | 2006-11-21 | The Regents Of The University Of California | Nucleic acids, kits and methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders |
| US6475724B1 (en) | 1997-01-28 | 2002-11-05 | The Regents Of The University Of California | Nucleic acids, kits, and methods for the diagnosis, prognosis and treatment of glaucoma and related disorders |
| US7235524B2 (en) * | 1997-01-31 | 2007-06-26 | Applied Research System Ars Holding N.V. | Medicaments for initiating ovulation |
| US5945126A (en) * | 1997-02-13 | 1999-08-31 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Continuous microsphere process |
| US6071982A (en) * | 1997-04-18 | 2000-06-06 | Cambridge Scientific, Inc. | Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same |
| US20060025328A1 (en) * | 1997-05-28 | 2006-02-02 | Burns Patrick J | Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs |
| CA2291221A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Human Genome Sciences, Inc. | 32 human secreted proteins |
| US6867181B1 (en) | 1997-06-02 | 2005-03-15 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, S.A.S. | Ionic molecular conjugates of biodegradable polyesters and bioactive polypeptides |
| US6113947A (en) * | 1997-06-13 | 2000-09-05 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
| US6663899B2 (en) | 1997-06-13 | 2003-12-16 | Genentech, Inc. | Controlled release microencapsulated NGF formulation |
| IL129951A0 (en) | 1997-07-02 | 2000-02-29 | Euro Celtique Sa | Prolonged anesthesia in joints and body spaces |
| US6977074B2 (en) | 1997-07-10 | 2005-12-20 | Mannkind Corporation | Method of inducing a CTL response |
| US6994851B1 (en) | 1997-07-10 | 2006-02-07 | Mannkind Corporation | Method of inducing a CTL response |
| US7923250B2 (en) | 1997-07-30 | 2011-04-12 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Methods of expressing LIM mineralization protein in non-osseous cells |
| AU745122B2 (en) | 1997-07-30 | 2002-03-14 | Emory University | Novel bone mineralization proteins, DNA, vectors, expression systems |
| US6342220B1 (en) | 1997-08-25 | 2002-01-29 | Genentech, Inc. | Agonist antibodies |
| WO1999014240A1 (en) | 1997-09-17 | 1999-03-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Interleukin-17 receptor-like protein |
| JP2001522812A (ja) | 1997-11-07 | 2001-11-20 | カイロン コーポレイション | Ｉｇｆ−１持続放出性処方物の作製方法 |
| US6372880B1 (en) * | 1997-12-25 | 2002-04-16 | Mitsui Chemicals, Inc. | Copolymer and process for preparing the same |
| US5906979A (en) * | 1998-01-27 | 1999-05-25 | Insmed Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic diseases characterized by hyperandrogenism and/or anovulation and/or infertility |
| WO1999038535A1 (en) | 1998-01-29 | 1999-08-05 | Kinerton Limited | Process for making absorbable microparticles |
| PT1053020E (pt) * | 1998-01-29 | 2004-06-30 | Poly Med Inc | Microparticulas absorviveis |
| NZ525914A (en) | 1998-03-10 | 2004-03-26 | Genentech Inc | Novel polypeptides and nucleic acids encoding the same |
| US20030180368A1 (en) * | 1998-03-14 | 2003-09-25 | Cenes Drug Delivery Limited | Production of microparticles |
| DK2016951T3 (da) | 1998-03-17 | 2012-09-24 | Genentech Inc | VEGF- og BMP1-homologe polypeptider |
| EP1982990A1 (en) | 1998-03-19 | 2008-10-22 | Human Genome Sciences, Inc. | Cytokine receptor common gamma chain like |
| US6344541B1 (en) | 1998-09-25 | 2002-02-05 | Amgen Inc. | DKR polypeptides |
| US7662409B2 (en) * | 1998-09-25 | 2010-02-16 | Gel-Del Technologies, Inc. | Protein matrix materials, devices and methods of making and using thereof |
| US20030007991A1 (en) * | 1998-09-25 | 2003-01-09 | Masters David B. | Devices including protein matrix materials and methods of making and using thereof |
| KR100888832B1 (ko) | 1998-10-09 | 2009-03-17 | 바이오겐 아이덱 엠에이 인코포레이티드 | 림프독소 베타 경로의 차단에 의한 바이러스-유도성 전신 쇼크 및 호흡 장애의 반전 |
| US6143314A (en) * | 1998-10-28 | 2000-11-07 | Atrix Laboratories, Inc. | Controlled release liquid delivery compositions with low initial drug burst |
| US6270802B1 (en) | 1998-10-28 | 2001-08-07 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Method and apparatus for formulating microspheres and microcapsules |
| US6565874B1 (en) * | 1998-10-28 | 2003-05-20 | Atrix Laboratories | Polymeric delivery formulations of leuprolide with improved efficacy |
| AU1603500A (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-22 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques (S.C.R.A.S.) | Lactone bearing absorbable polymers |
| AUPP785098A0 (en) | 1998-12-21 | 1999-01-21 | Victor Chang Cardiac Research Institute, The | Treatment of heart disease |
| US6365173B1 (en) | 1999-01-14 | 2002-04-02 | Efrat Biopolymers Ltd. | Stereocomplex polymeric carriers for drug delivery |
| US6303749B1 (en) | 1999-01-29 | 2001-10-16 | Amgen Inc. | Agouti and agouti-related peptide analogs |
| US6727224B1 (en) | 1999-02-01 | 2004-04-27 | Genetics Institute, Llc. | Methods and compositions for healing and repair of articular cartilage |
| US7708993B2 (en) | 1999-02-03 | 2010-05-04 | Amgen Inc. | Polypeptides involved in immune response |
| US7435796B1 (en) | 1999-02-03 | 2008-10-14 | Amgen Inc. | Antibodies which bind B7RP1 |
| CN1309734C (zh) | 1999-02-03 | 2007-04-11 | 安姆根有限公司 | 与免疫应答有关的新颖多肽 |
| US8624010B1 (en) | 1999-02-03 | 2014-01-07 | Steven K. Yoshinaga | Nucleic acids encoding B7RP1 |
| CA2363779A1 (en) | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Human Genome Sciences, Inc. | Human endokine alpha and methods of use |
| US8206749B1 (en) | 1999-02-26 | 2012-06-26 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microemulsions with adsorbed macromolecules and microparticles |
| AU3556400A (en) | 1999-03-17 | 2000-10-04 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions |
| AU3770800A (en) | 1999-03-26 | 2000-10-16 | Amgen, Inc. | Beta secretase genes and polypeptides |
| US6635249B1 (en) | 1999-04-23 | 2003-10-21 | Cenes Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating congestive heart failure |
| US20030166561A1 (en) * | 1999-06-18 | 2003-09-04 | Cooper Garth J. S. | Peptide |
| WO2001000832A1 (en) | 1999-06-28 | 2001-01-04 | Genentech, Inc. | Methods for making apo-2 ligand using divalent metal ions |
| US7713739B1 (en) | 2000-11-17 | 2010-05-11 | Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. | Microparticle-based transfection and activation of dendritic cells |
| US7459540B1 (en) | 1999-09-07 | 2008-12-02 | Amgen Inc. | Fibroblast growth factor-like polypeptides |
| US7408047B1 (en) | 1999-09-07 | 2008-08-05 | Amgen Inc. | Fibroblast growth factor-like polypeptides |
| US7189392B1 (en) | 1999-10-15 | 2007-03-13 | Genetics Institute, Llc | Injectable carrier formulations of hyaluronic acid derivatives for delivery of osteogenic proteins |
| US7078382B1 (en) | 1999-11-02 | 2006-07-18 | Genentech, Inc. | Modulation of eNOS activity and therapeutic uses thereof |
| US6682754B2 (en) | 1999-11-24 | 2004-01-27 | Willmar Poultry Company, Inc. | Ovo delivery of an immunogen containing implant |
| US6465425B1 (en) | 2000-02-10 | 2002-10-15 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of biologically active acid-stable or free sulfhydryl-containing proteins |
| US20030103978A1 (en) | 2000-02-23 | 2003-06-05 | Amgen Inc. | Selective binding agents of osteoprotegerin binding protein |
| DK1265630T3 (da) * | 2000-03-24 | 2006-10-09 | Genentech Inc | Anvendelse af insulin til behandling af brusksygdomme |
| US7514239B2 (en) | 2000-03-28 | 2009-04-07 | Amgen Inc. | Nucleic acid molecules encoding beta-like glycoprotein hormone polypeptides and heterodimers thereof |
| CA2747325A1 (en) | 2000-04-12 | 2001-10-25 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| IL153058A0 (en) * | 2000-05-24 | 2003-06-24 | Jordan Loyal Holtzman | Agents and methods for increasing brain chaperonin levels |
| US20040170665A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-09-02 | Allergan, Inc. | Intravitreal botulinum toxin implant |
| US6306423B1 (en) | 2000-06-02 | 2001-10-23 | Allergan Sales, Inc. | Neurotoxin implant |
| US20040033241A1 (en) * | 2000-06-02 | 2004-02-19 | Allergan, Inc. | Controlled release botulinum toxin system |
| AU2001282856A1 (en) | 2000-06-15 | 2001-12-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Human tumor necrosis factor delta and epsilon |
| EP2042597B1 (en) | 2000-06-23 | 2014-05-07 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
| CA2709771A1 (en) | 2000-06-23 | 2002-01-03 | Genentech, Inc. | Compositions and methods for the diagnosis and treatment of disorders involving angiogenesis |
| EP1294879B1 (en) | 2000-06-28 | 2008-12-31 | Amgen Inc. | Thymic stromal lymphopoietin receptor molecules and uses thereof |
| KR100772950B1 (ko) * | 2000-08-07 | 2007-11-02 | 와꼬 쥰야꾸 고교 가부시키가이샤 | 젖산 중합체 및 이의 제조 방법 |
| US6362308B1 (en) | 2000-08-10 | 2002-03-26 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Acid end group poly(d,l-lactide-co-glycolide) copolymers high glycolide content |
| US6565888B1 (en) | 2000-08-23 | 2003-05-20 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Methods and compositions for the targeted delivery of biologically active agents |
| ATE515271T1 (de) | 2000-09-14 | 2011-07-15 | Biogen Idec Inc | Tweak rezeptoragonisten als anti-angiogene agenzien |
| WO2002028366A2 (en) * | 2000-10-06 | 2002-04-11 | Durect Corporation | Devices and methods for management of inflammation |
| DE10055742B4 (de) | 2000-11-10 | 2006-05-11 | Schwarz Pharma Ag | Neue Polyester, Verfahren zu ihrer Herstellung und aus den Polyestern hergestellte Depot-Arzneiformen |
| US8470359B2 (en) | 2000-11-13 | 2013-06-25 | Qlt Usa, Inc. | Sustained release polymer |
| WO2004026111A2 (en) | 2000-11-16 | 2004-04-01 | Microspherix Llc | Flexible and/or elastic brachytherapy seed or strand |
| AU1796902A (en) | 2000-11-28 | 2002-06-11 | Amgen Inc | Novel polypeptides involved in immune response |
| US6989247B2 (en) | 2000-11-28 | 2006-01-24 | Celltech R & D, Inc. | Compositions and methods for diagnosing or treating psoriasis |
| AU2001298061A1 (en) | 2000-12-13 | 2003-07-09 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation of drugs by solvent exchange |
| WO2002058670A1 (en) * | 2001-01-25 | 2002-08-01 | Euroceltique S.A. | Local anesthetic, and method of use |
| US7087726B2 (en) | 2001-02-22 | 2006-08-08 | Genentech, Inc. | Anti-interferon-α antibodies |
| GB0111628D0 (en) | 2001-05-11 | 2001-07-04 | Scancell Ltd | Binding member |
| DK1399023T3 (da) | 2001-06-01 | 2008-08-18 | Wyeth Corp | Sammensætninger til systemisk indgivelse af sekvenser, der koder for knoglemorfogenese-proteiner |
| AUPR546801A0 (en) | 2001-06-05 | 2001-06-28 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Recombinant antibodies |
| TWI267378B (en) | 2001-06-08 | 2006-12-01 | Wyeth Corp | Calcium phosphate delivery vehicles for osteoinductive proteins |
| JP2004535431A (ja) * | 2001-06-22 | 2004-11-25 | サザン バイオシステムズ， インコーポレイテッド | ゼロ次長期放出同軸インプラント |
| RS54274B1 (en) | 2001-06-26 | 2016-02-29 | Amgen Fremont Inc. | Opgl antibodies |
| TW200526267A (en) | 2001-06-29 | 2005-08-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Controlled release composition and method of producing the same |
| JP4399260B2 (ja) | 2001-08-24 | 2010-01-13 | ニューレン ファーマシューティカルズ リミテッド | 神経再生ペプチドおよび脳損傷治療におけるその使用方法 |
| MXPA04001720A (es) | 2001-08-29 | 2004-05-31 | Genentech Inc | Acido nucleicos bv8 y polipeptidos con actividad mitogenica. |
| US7048934B2 (en) * | 2001-08-30 | 2006-05-23 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Combined regulation of neural cell production |
| GB0122113D0 (en) * | 2001-09-11 | 2001-10-31 | Astrazeneca Ab | Composition |
| WO2003024472A2 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-27 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Prolactin induced increase in neutral stem cell numbers and therapeutical use thereof |
| US20030054551A1 (en) * | 2001-09-18 | 2003-03-20 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Effect of growth hormone and IGF-1 on neural stem cells |
| US7459432B2 (en) | 2001-09-24 | 2008-12-02 | Imperial College Innovations Ltd. | Modification of feeding behavior |
| CA2461292A1 (en) | 2001-10-02 | 2003-04-10 | Genentech, Inc. | Apo-2 ligand variants and uses thereof |
| AR045702A1 (es) | 2001-10-03 | 2005-11-09 | Chiron Corp | Composiciones de adyuvantes. |
| US7521053B2 (en) | 2001-10-11 | 2009-04-21 | Amgen Inc. | Angiopoietin-2 specific binding agents |
| US7138370B2 (en) | 2001-10-11 | 2006-11-21 | Amgen Inc. | Specific binding agents of human angiopoietin-2 |
| MXPA04003291A (es) | 2001-10-12 | 2004-07-23 | Schering Corp | Uso de anticuerpos biespecificos para ragular respuestas inmunes. |
| EP1450847B1 (en) | 2001-11-13 | 2010-09-29 | Genentech, Inc. | APO2 ligand/ TRAIL formulations and uses thereof |
| JP5170935B2 (ja) * | 2001-11-14 | 2013-03-27 | デュレクト コーポレーション | 注入可能なデポー組成物 |
| HK1077740A1 (en) | 2001-12-20 | 2006-02-24 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Use of epidermal growth factor in the manufacture of a pharmaceutical injection composition for preventing diabetic limb amputation |
| CA2471363C (en) | 2001-12-21 | 2014-02-11 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
| US8058233B2 (en) | 2002-01-10 | 2011-11-15 | Oregon Health And Science University | Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1 |
| JP4733922B2 (ja) | 2002-01-10 | 2011-07-27 | インペリアル・イノベ−ションズ・リミテッド | 摂食行動の修正 |
| US7662924B2 (en) | 2002-02-22 | 2010-02-16 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Beta chain-associated regulator of apoptosis |
| WO2003079990A2 (en) * | 2002-03-19 | 2003-10-02 | Purdue Research Foundation | Microencapsulation using ultrasonic atomizers |
| US7718776B2 (en) | 2002-04-05 | 2010-05-18 | Amgen Inc. | Human anti-OPGL neutralizing antibodies as selective OPGL pathway inhibitors |
| JP4386741B2 (ja) | 2002-04-15 | 2009-12-16 | 中外製薬株式会社 | ｓｃＤｂライブラリーの作成方法 |
| EP1505148B1 (en) | 2002-04-26 | 2009-04-15 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of screening for agonistic antibodies |
| CA2483778A1 (en) | 2002-04-29 | 2003-11-13 | Gel-Del Technologies, Inc. | Biomatrix structural containment and fixation systems and methods of use thereof |
| WO2003099320A1 (en) | 2002-05-24 | 2003-12-04 | Zensun (Shanghai) Sci-Tech.Ltd | Neuregulin based methods and compositions for treating viral myocarditis and dilated cardiomyopathy |
| EP2305710A3 (en) | 2002-06-03 | 2013-05-29 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
| DE10227232A1 (de) * | 2002-06-18 | 2004-01-15 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität |
| AU2003247609A1 (en) | 2002-06-24 | 2004-01-06 | Genentech, Inc. | Apo-2 ligand/trail variants and uses thereof |
| US20040001889A1 (en) | 2002-06-25 | 2004-01-01 | Guohua Chen | Short duration depot formulations |
| US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
| WO2004011497A1 (en) * | 2002-07-31 | 2004-02-05 | Stem Cell Therapeutics Inc. | Method of enhancing neural stem cell proliferation, differentiation, and survival using pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (pacap) |
| US20040142393A1 (en) * | 2002-08-01 | 2004-07-22 | Cooper Garth James Smith | Methods of use of compounds with preptin function |
| US8075585B2 (en) * | 2002-08-29 | 2011-12-13 | Stryker Corporation | Device and method for treatment of a vascular defect |
| WO2007068784A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Licentia Ltd | Novel neurotrophic factor protein and uses thereof |
| CA2497884C (en) | 2002-09-06 | 2013-10-22 | Brian Varnum | Therapeutic human anti-il-1r1 monoclonal antibody |
| US7335743B2 (en) | 2002-10-16 | 2008-02-26 | Amgen Inc. | Human anti-IFN-γ neutralizing antibodies as selective IFN-γ pathway inhibitors |
| US20040086532A1 (en) * | 2002-11-05 | 2004-05-06 | Allergan, Inc., | Botulinum toxin formulations for oral administration |
| US7824851B2 (en) | 2002-11-15 | 2010-11-02 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | 2′-branched nucleosides and Flaviviridae mutation |
| ATE472556T1 (de) | 2002-12-02 | 2010-07-15 | Amgen Fremont Inc | Gegen den tumor nekrose faktor gerichtete antikörper und deren verwendungen |
| EP2218448B1 (en) | 2002-12-13 | 2015-09-23 | Durect Corporation | Oral drug delivery system comprising high viscosity liquid carrier materials |
| US7022481B2 (en) | 2002-12-19 | 2006-04-04 | Rosetta Inpharmatics Llc | Methods of using glucan synthase pathway reporter genes to screen for antifungal compounds |
| EP1578782A4 (en) | 2002-12-30 | 2007-09-12 | Amgen Inc | COSTIMULATING FACTORIAL THERAPY |
| GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
| EP1440992A1 (fr) * | 2003-01-21 | 2004-07-28 | Société de Conseils de Recherches et d'Applications Scientifiques ( S.C.R.A.S.) | Système catalytique de (co)polymérisation du lactide et du glycolide |
| BRPI0407071B8 (pt) | 2003-01-28 | 2021-05-25 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | peptídeo purificado, seu método de produção e composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios gastrointestinais |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| GB0304726D0 (en) * | 2003-03-01 | 2003-04-02 | Ardana Bioscience Ltd | New Process |
| CA3007908A1 (en) | 2003-03-07 | 2005-04-14 | Dsm Ip Assets B.V. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| KR101118340B1 (ko) | 2003-03-12 | 2012-04-12 | 제넨테크, 인크. | 조혈을 촉진하기 위한 ｂｖ８ 및(또는) ｅｇ-ｖｅｇｆ의용도 |
| ATE510605T1 (de) * | 2003-03-14 | 2011-06-15 | Univ Columbia | Systeme und verfahren für auf blut basierende therapien mit einer membranlosen mikrofluid- austauschvorrichtung |
| US20060076295A1 (en) | 2004-03-15 | 2006-04-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods of blood-based therapies having a microfluidic membraneless exchange device |
| EP3000886A1 (en) | 2003-03-19 | 2016-03-30 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen and uses thereof |
| SI1606409T1 (sl) | 2003-03-19 | 2011-01-31 | Biogen Idec Inc | Vezavni protein receptorja Nogo |
| CN102174102A (zh) | 2003-05-15 | 2011-09-07 | 塔夫茨大学信托人 | 肽和多肽药物的稳定类似物 |
| WO2004103313A2 (en) | 2003-05-20 | 2004-12-02 | The American National Red Cross | Methods of reducing vascular permeability in tissue by inhibition of tissue plasminogen activator (tpa) and tpa inhibitors useful therein |
| CN104059147A (zh) | 2003-06-27 | 2014-09-24 | 艾默根佛蒙特有限公司 | 针对表皮生长因子受体的缺失突变体的抗体及其使用 |
| ES2600554T3 (es) * | 2003-07-18 | 2017-02-09 | Oakwood Laboratories L.L.C. | Prevención de la reducción del peso molecular del polímero, de la formación de impurezas y de la gelificación en composiciones poliméricas |
| PT1648998E (pt) | 2003-07-18 | 2014-11-04 | Amgen Inc | Agentes de ligação específica ao factor de crescimento do hepatócito |
| US8541051B2 (en) * | 2003-08-14 | 2013-09-24 | Halliburton Energy Services, Inc. | On-the fly coating of acid-releasing degradable material onto a particulate |
| US9149440B2 (en) * | 2003-09-02 | 2015-10-06 | University Of South Florida | Nanoparticles for drug-delivery |
| GB0320806D0 (en) * | 2003-09-05 | 2003-10-08 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| BRPI0413720A (pt) | 2003-09-12 | 2006-10-17 | Wyeth Corp | bastões e pastas sólidas de fosfato de cálcio injetável para liberação de proteìnas osteogênicas |
| ES2373783T3 (es) | 2003-09-12 | 2012-02-08 | Tercica, Inc. | Métodos para el tratamiento de la deficiencia de factor 1 de crecimiento similar a la insulina (igf-1). |
| WO2005035753A1 (ja) | 2003-10-10 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体 |
| US20050080313A1 (en) * | 2003-10-10 | 2005-04-14 | Stewart Daren L. | Applicator for radiation treatment of a cavity |
| WO2005035754A1 (ja) | 2003-10-14 | 2005-04-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | 機能蛋白質を代替する二重特異性抗体 |
| US7783006B2 (en) * | 2003-10-10 | 2010-08-24 | Xoft, Inc. | Radiation treatment using x-ray source |
| US7309232B2 (en) * | 2003-10-10 | 2007-12-18 | Dentigenix Inc. | Methods for treating dental conditions using tissue scaffolds |
| CA2543484C (en) | 2003-10-27 | 2014-02-04 | Amgen Inc. | Modulation of immune response to an immunogen with ctla-4 and tnfbp |
| PT1682537E (pt) | 2003-11-05 | 2012-06-20 | Sarcode Bioscience Inc | Moduladores de adesão celular |
| EP1711159B1 (en) * | 2003-12-30 | 2013-03-20 | Durect Corporation | Solid implants containing a block copolymer for controlled release of a gnrh compound |
| CN100534527C (zh) * | 2003-12-30 | 2009-09-02 | 杜雷科特公司 | 用于控制释放优选为GnRH的活性剂的优选含有PEG和PLG的混合物的聚合植入物 |
| JP2007517522A (ja) * | 2004-01-07 | 2007-07-05 | トリメリス，インコーポレーテッド | ＨＩＶｇｐ４１ＨＲ２由来の合成ペプチド、およびヒト免疫不全ウイルスの伝播を阻止する治療におけるその使用 |
| CA2553034A1 (en) | 2004-02-02 | 2005-08-18 | Ambrx, Inc. | Modified human interferon polypeptides and their uses |
| US20070066525A1 (en) * | 2004-02-04 | 2007-03-22 | Lee John C | Compositions and therapeutic methods using morphogenic proteins |
| CA2556266A1 (en) | 2004-02-13 | 2005-08-25 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Use of luteinizing hormone (lh), and chorionic gonadotropin (hcg) for proliferation of neural stem cells and neurogenesis |
| MXPA06010673A (es) | 2004-03-19 | 2007-06-20 | Amgen Inc | Reduccion del riesgo de anticuerpos humanos anti-humano a traves de manipulacion del gen v. |
| JP4705026B2 (ja) | 2004-03-19 | 2011-06-22 | ジェノミディア株式会社 | 血管内皮増殖促進遺伝子 |
| NZ550518A (en) | 2004-03-23 | 2009-11-27 | Biogen Idec Inc | Agents that cross link TNF receptors for treating cancer |
| GB0410627D0 (en) | 2004-05-12 | 2004-06-16 | Scancell Ltd | Specific binding members |
| EP1598428A1 (en) | 2004-05-18 | 2005-11-23 | Georg Dewald | Methods and kits to detect Hereditary angioedema type III |
| CN106434833A (zh) | 2004-05-23 | 2017-02-22 | 杰勒德·M·豪斯 | Theramutein调节剂 |
| EP2298335B1 (en) | 2004-05-25 | 2014-09-03 | Stryker Corporation | Use of OP-1 for treating cartilage defects |
| CA2568952C (en) | 2004-06-18 | 2019-05-21 | Ambrx, Inc. | Novel antigen-binding polypeptides and their uses |
| US20100098663A2 (en) | 2004-06-22 | 2010-04-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods of Inhibiting Tumor Cell Proliferation with FoxM1 siRNA |
| PT1776136E (pt) | 2004-06-24 | 2012-12-05 | Biogen Idec Inc | Tratamento de estados que envolvem desmielinização |
| US20080280973A1 (en) * | 2004-06-28 | 2008-11-13 | Wender Paul A | Laulimalide Analogues as Therapeutic Agents |
| US20060004185A1 (en) * | 2004-07-01 | 2006-01-05 | Leese Richard A | Peptide antibiotics and peptide intermediates for their prepartion |
| ME00226B (me) | 2004-07-15 | 2011-02-10 | Medarex Llc | Humana anti-ngf neutrališuća antitijela kao selektivni inhibitori ngf signalne kaskade |
| EP1789070B1 (en) | 2004-08-03 | 2012-10-24 | Biogen Idec MA Inc. | Taj in neuronal function |
| PT1781264E (pt) * | 2004-08-04 | 2013-10-16 | Evonik Corp | Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma |
| AU2005267722B2 (en) | 2004-08-04 | 2009-10-08 | Amgen Inc. | Antibodies to Dkk-1 |
| KR101231856B1 (ko) | 2004-08-12 | 2013-02-08 | 큐피에스 엘엘씨 | 생물학적 활성 화합물의 제어 방출 전달용 약학 조성물 |
| CA2577442A1 (en) | 2004-08-17 | 2006-03-02 | The Johns Hopkins University | Pde5 inhibitor compositions and methods for treating cardiac indications |
| EP1802326A2 (en) * | 2004-09-09 | 2007-07-04 | Stryker Corporation | Methods for treating bone tumors using bone morphogenic proteins |
| ES2602273T3 (es) | 2004-09-17 | 2017-02-20 | Durect Corporation | Composición anestésica local prolongada que contiene Saib |
| WO2006037182A1 (en) | 2004-10-06 | 2006-04-13 | Agri-Biotech Pty Ltd | Antibody production method |
| FR2876379B1 (fr) * | 2004-10-08 | 2008-09-05 | Isochem Sa | Procede de polymerisation des o-carboxy anhydrides |
| US8034345B2 (en) | 2004-10-15 | 2011-10-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-PCI antibody for regulating liver regeneration/repair |
| MX2007005866A (es) | 2004-11-17 | 2007-11-12 | Amgen Inc | Anticuerpos monoclonales totalmente humanos para il-13. |
| US7619007B2 (en) | 2004-11-23 | 2009-11-17 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for administering an NMDA receptor antagonist to a subject |
| GB0425854D0 (en) * | 2004-11-25 | 2004-12-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic treatment |
| TW200635946A (en) | 2004-12-20 | 2006-10-16 | Abgenix Inc | Binding proteins specific for human matriptase |
| RS52036B (en) | 2004-12-21 | 2012-04-30 | Medimmune Limited | ANGIOPOETIN-2 ANTIBODIES AND ITS USES |
| CN104803865A (zh) | 2004-12-22 | 2015-07-29 | Ambrx公司 | 含有非天然氨基酸和多肽的组合物、涉及非天然氨基酸和多肽的方法以及其用途 |
| EP1836314B1 (en) | 2004-12-22 | 2012-01-25 | Ambrx, Inc. | Modified human growth hormone |
| WO2006071208A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-07-06 | Durect Corporation | Polymeric implants, preferably containing a mixture of peg and plg, for controlled release of a gnrh |
| EP2351577A1 (en) * | 2004-12-29 | 2011-08-03 | Mannkind Corporation | Methods to trigger, maintain and manipulate immune responses by targeted administration of biological response modifiers into lymphoid organs |
| US7566772B2 (en) | 2005-01-26 | 2009-07-28 | Amgen Fremont Inc. | Antibodies against interleukin-1β |
| WO2006121560A2 (en) * | 2005-04-06 | 2006-11-16 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treatment of cns disorders |
| PL1876236T3 (pl) | 2005-04-08 | 2015-01-30 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Przeciwciała zastępujące czynność czynnika krzepnięcia VIII |
| US20090054320A1 (en) * | 2005-04-20 | 2009-02-26 | Protemix Discovery Limited | Vesiculins |
| AU2006241072A1 (en) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Biodegradable peptide sustained release compositions containing porogens |
| DE602006000381T2 (de) | 2005-04-28 | 2008-12-18 | Nipro Corp., Osaka | Bioabsorbierbare pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen PLGA-Copolymer |
| US7417072B2 (en) | 2005-05-12 | 2008-08-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Blockade of Pin1 prevents cytokine production by activated immune cells |
| WO2006125119A1 (en) * | 2005-05-17 | 2006-11-23 | Sarcode Corporation | Compositions and methods for treatment of eye disorders |
| US8431110B2 (en) | 2005-05-23 | 2013-04-30 | Hmi Medical Innovations, Llc. | Compounds and method of identifying, synthesizing, optimizing and profiling protein modulators |
| WO2006132341A1 (ja) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | sc(Fv)2部位特異的変異体 |
| WO2006132363A1 (ja) | 2005-06-10 | 2006-12-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | メグルミンを含有するタンパク質製剤の安定化剤、およびその利用 |
| SG162788A1 (en) | 2005-06-14 | 2010-07-29 | Amgen Inc | Self-buffering protein formulations |
| JP4931919B2 (ja) | 2005-06-21 | 2012-05-16 | ゾーマ テクノロジー リミテッド | ＩＬ−１β結合抗体およびその断片 |
| CN101495509B (zh) | 2005-07-08 | 2015-04-22 | 比奥根艾迪克Ma公司 | Sp35抗体及其用途 |
| AU2006270009A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-25 | Amgen Inc. | Human anti-B7RP1 neutralizing antibodies |
| US20070027105A1 (en) | 2005-07-26 | 2007-02-01 | Alza Corporation | Peroxide removal from drug delivery vehicle |
| US20100004156A1 (en) | 2005-07-27 | 2010-01-07 | Shalesh Kaushal | Small Compounds That Correct Protein Misfolding and Uses Thereof |
| AU2006287562B2 (en) | 2005-09-08 | 2012-05-10 | Trustees Of Tufts College | Stabilized GLP-1 analogs |
| EP1928488A4 (en) * | 2005-09-27 | 2009-07-22 | Stem Cell Therapeutics Corp | REGULATION OF OLIGODENDROCYTE PRECURSOR CELL PROLIFERATION WITH PROLACTIN |
| SI1937262T1 (sl) | 2005-09-29 | 2019-09-30 | Ipsen Pharma | Spojina za uporabo pri zdravljenju gastrointestinalne dismotilitete |
| US8852638B2 (en) | 2005-09-30 | 2014-10-07 | Durect Corporation | Sustained release small molecule drug formulation |
| WO2007142667A2 (en) | 2005-10-13 | 2007-12-13 | Human Genome Sciences, Inc. | Treatment of patients with autoantibody positive disease |
| CN101330929B (zh) | 2005-10-14 | 2014-03-05 | 学校法人福冈大学 | 胰岛移植中的移植胰岛障碍抑制剂 |
| KR101239051B1 (ko) | 2005-10-21 | 2013-03-04 | 추가이 세이야쿠 가부시키가이샤 | 심장질환 치료제 |
| AU2006311828B2 (en) | 2005-11-04 | 2013-07-11 | Biogen Ma Inc. | Methods for promoting neurite outgrowth and survival of dopaminergic neurons |
| US7942867B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-05-17 | The Invention Science Fund I, Llc | Remotely controlled substance delivery device |
| EP2548583A3 (en) | 2005-11-10 | 2013-02-27 | Curagen Corporation | Method of treating ovarian and renal cancer using antibodies against t cell immunoglobulin domain and mucin domain 1 (tim-1) antigen |
| PE20070684A1 (es) | 2005-11-14 | 2007-08-06 | Amgen Inc | MOLECULAS QUIMERICAS DE ANTICUERPO RANKL-PTH/PTHrP |
| EP2338517A1 (en) | 2005-11-14 | 2011-06-29 | Ribomic Inc | Method for treatment or prevention of disease associated with functional disorder of regulatory T cell |
| AR057582A1 (es) | 2005-11-15 | 2007-12-05 | Nat Hospital Organization | Agentes para suprimir la induccion de linfocitos t citotoxicos |
| CN101454461A (zh) | 2005-11-16 | 2009-06-10 | Ambrx公司 | 包括非天然氨基酸的方法和组合物 |
| EP1967209B1 (en) | 2005-11-25 | 2012-06-06 | Keio University | Therapeutic agent for prostate cancer |
| US20100003287A1 (en) | 2005-12-01 | 2010-01-07 | The Provost, Fellows And Scholars Of The Coll. Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth | Compositions and Methods Relating to Treatment of Cancer and Infectious Diseases |
| NZ598421A (en) | 2005-12-02 | 2013-11-29 | Biogen Idec Inc | Treatment of Conditions Involving Demyelination |
| US20070213264A1 (en) | 2005-12-02 | 2007-09-13 | Mingdong Zhou | Neuregulin variants and methods of screening and using thereof |
| AU2006322887A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | The Provost, Fellows And Scholars Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth Near Dublin | Compositions and methods for modulating an immune response |
| US8158588B2 (en) | 2005-12-05 | 2012-04-17 | Simon Delagrave | Loop-variant PDZ domains as biotherapeutics, diagnostics and research reagents |
| BRPI0619786A2 (pt) | 2005-12-13 | 2011-10-18 | Astrazeneca Ab | proteìna de ligação especìfica, molécula de ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, anticorpo monoclonal humano, método para determinar o nìvel de fator de crescimento tipo insulina-ii (igf-1i) e fator de crescimento tipo insulina i (igf-1) em uma amostra de paciente, uso da proteìna de ligação especìfica, e, conjugado |
| BRPI0619853A2 (pt) | 2005-12-15 | 2016-08-23 | Astrazeneca Ab | combinação, composição farmacêutica, e, métodos de antagonização da atividade biológica, de tratamento de angiogênese relacionada à doença em um mamífero e de tratamento de câncer em um mamífero |
| US20070154546A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Zhang Jack Y | Sustained release pharmaceutical compositions |
| EP3363455A1 (en) | 2005-12-30 | 2018-08-22 | Zensun (Shanghai) Science & Technology, Co., Ltd. | Extended release of neuregulin for improved cardiac function |
| WO2007083644A1 (ja) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | Dnavec Corporation | 新規タンパク質発現系 |
| MX2008009125A (es) | 2006-01-18 | 2008-10-23 | Qps Llc | Composiciones farmaceuticas con estabilidad mejorada. |
| EP3135298B1 (en) | 2006-01-27 | 2018-06-06 | Keio University | Therapeutic agents for diseases involving choroidal neovascularization |
| WO2007089601A2 (en) | 2006-01-27 | 2007-08-09 | Biogen Idec Ma Inc. | Nogo receptor antagonists |
| US7756524B1 (en) | 2006-01-31 | 2010-07-13 | Nextel Communications Inc. | System and method for partially count-based allocation of vocoder resources |
| CU23388B6 (es) * | 2006-01-31 | 2009-07-16 | Ct Ingenieria Genetica Biotech | Composición farmacéutica de microesferas para prevenir la amputación del pie diabético |
| US20070178138A1 (en) * | 2006-02-01 | 2007-08-02 | Allergan, Inc. | Biodegradable non-opthalmic implants and related methods |
| AU2007218025A1 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-30 | Trimeris, Inc. | HIV fusion inhibitor peptides with improved biological properties |
| WO2007092314A2 (en) | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Verenium Corporation | Esterases and related nucleic acids and methods |
| CA2644116A1 (en) * | 2006-03-17 | 2007-09-27 | Stem Cell Therapeutics Corp. | Continuous dosing regimens for neural stem cell proliferating agents and neural stem cell differentiating agents |
| EP1837014A1 (en) * | 2006-03-21 | 2007-09-26 | Hexal Ag | Subcutaneous implants containing a degradation-resistant polylactide polymer and a LH-RH analogue |
| WO2007116962A1 (ja) | 2006-04-07 | 2007-10-18 | Osaka University | 筋再生促進剤 |
| TW200813091A (en) | 2006-04-10 | 2008-03-16 | Amgen Fremont Inc | Targeted binding agents directed to uPAR and uses thereof |
| ES2429225T3 (es) | 2006-05-17 | 2013-11-13 | The Ludwig Institute For Cancer Research | Anticuerpos anti VEGF-B para tratamiento o profilaxis de diabetes de tipo II o síndrome metabólico |
| EP2540310A1 (en) | 2006-05-17 | 2013-01-02 | Stryker Corporation | Methods of treating cartilage defects using a soluble morphogenic protein complex |
| US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
| AU2007253702A1 (en) * | 2006-05-22 | 2007-11-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Systems and methods of microfluidic membraneless exchange using filtration of extraction fluid outlet streams |
| US20100022457A1 (en) | 2006-05-26 | 2010-01-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release glp-1 receptor modulators |
| EP2049570B1 (en) | 2006-06-01 | 2016-08-10 | President and Fellows of Harvard College | Purification of a bivalently active antibody using a non-chromatographic method |
| UA100116C2 (ru) | 2006-06-08 | 2012-11-26 | Чугей Сейяку Кабусики Кайся | Профилактика или лечение воспалительного заболевания |
| GB0611405D0 (en) | 2006-06-09 | 2006-07-19 | Univ Belfast | FKBP-L: A novel inhibitor of angiogenesis |
| EP2046435A4 (en) * | 2006-07-13 | 2012-06-27 | Medtronic Inc | METHOD AND FORMULATIONS FOR OPTIMAL LOCAL ADMINISTRATION OF CELL THERAPY BY MEANS OF MINIMALLY INVASIVE PROCEDURES |
| CA2657385A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-01-17 | Naoki Kimura | Cell death inducer |
| EP2574625B1 (en) | 2006-07-21 | 2015-02-25 | HuBit genomix, Inc. | Remedy for renal disease |
| US7666423B2 (en) | 2006-07-28 | 2010-02-23 | Children's Memorial Hospital | Methods of inhibiting tumor cell aggressiveness using the microenvironment of human embryonic stem cells |
| CL2007002225A1 (es) | 2006-08-03 | 2008-04-18 | Astrazeneca Ab | Agente de union especifico para un receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (pdgfr-alfa); molecula de acido nucleico que lo codifica; vector y celula huesped que la comprenden; conjugado que comprende al agente; y uso del agente de un |
| WO2008019368A2 (en) | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Teva Biopharmaceuticals Usa, Inc. | Albumin-insulin fusion proteins |
| WO2008030558A2 (en) | 2006-09-08 | 2008-03-13 | Ambrx, Inc. | Modified human plasma polypeptide or fc scaffolds and their uses |
| US7767206B2 (en) | 2006-10-02 | 2010-08-03 | Amgen Inc. | Neutralizing determinants of IL-17 Receptor A and antibodies that bind thereto |
| SG154441A1 (en) | 2006-10-20 | 2009-08-28 | Biogen Idec Inc | Treatment of demyelinating disorders |
| US8338376B2 (en) | 2006-10-20 | 2012-12-25 | Biogen Idec Ma Inc. | Compositions comprising variant LT-B-R-IG fusion proteins |
| PT2117521E (pt) | 2006-11-03 | 2012-09-10 | Durect Corp | Sistemas de administração transdérmica que compreendem bupivacaína |
| RU2447449C2 (ru) | 2006-11-14 | 2012-04-10 | Дженентек, Инк. | Модуляторы нейрональной регенерации |
| WO2008073300A2 (en) | 2006-12-08 | 2008-06-19 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | Monoclonal antibodies against angptl3 |
| TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
| NZ577281A (en) | 2006-12-18 | 2011-12-22 | Takeda Pharmaceutical | Sustained-release composition and method for producing the same |
| RU2554747C9 (ru) | 2006-12-20 | 2015-10-20 | Ксома (Сша) Ллс | Способы лечения il-1бета-зависимых заболеваний |
| GEP20125693B (en) | 2007-01-09 | 2012-11-26 | Biogen Idec Inc | Sp35 antibodies and usage thereof |
| US8128926B2 (en) | 2007-01-09 | 2012-03-06 | Biogen Idec Ma Inc. | Sp35 antibodies and uses thereof |
| CA2675625C (en) | 2007-01-23 | 2016-09-13 | Shinshu University | Chronic rejection inhibitor |
| MX2009008178A (es) | 2007-02-02 | 2009-10-26 | Biogen Idec Inc | Uso de semaforina 6a para promover la mielinizacion y la diferenciacion de oligodendrocitos. |
| US8501678B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-08-06 | Atara Biotherapeutics, Inc. | Variant activin receptor polypeptides and uses thereof |
| WO2013106175A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-07-18 | Amgen Inc. | Variant activin receptor polypeptides, alone or in combination with chemotherapy, and uses thereof |
| TWI454479B (zh) | 2007-03-06 | 2014-10-01 | Amgen Inc | 變異之活動素受體多肽及其用途 |
| CL2008000719A1 (es) | 2007-03-12 | 2008-09-05 | Univ Tokushima Chugai Seiyaku | Agente terapeutico para cancer resistente a agentes quimioterapeuticos que comprende un anticuerpo que reconoce hla de clase i como ingrediente activo; composicion farmaceutica que comprende dicho anticuerpo; y metodo para tratar cancer resistente a |
| ES2385114T3 (es) | 2007-03-30 | 2012-07-18 | Ambrx, Inc. | Polipéptidos de FGF-21 modificados y sus usos |
| BRPI0809995A2 (pt) * | 2007-04-03 | 2015-07-21 | Trimeris Inc | Composição, e, métodos para a liberação prolongada de um peptídeo em um paciente e para melhorar um sintoma associado com uma infecção por hiv |
| US20100290982A1 (en) * | 2007-04-13 | 2010-11-18 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Solid in oil/water emulsion-diffusion-evaporation formulation for preparing curcumin-loaded plga nanoparticles |
| JP2010524859A (ja) | 2007-04-13 | 2010-07-22 | ユニバーシティー オブ ノース テキサス ヘルス サイエンス センター アット フォートワース | 標的型癌ナノ治療に用いる、活性剤が負荷された活性化ｐｌｇａナノ粒子製剤 |
| US20110065673A1 (en) | 2007-05-11 | 2011-03-17 | Bizen Chemical Co., Ltd. | Novel leukotriene receptor agonist |
| CA2686137C (en) | 2007-05-18 | 2021-01-12 | Durect Corporation | Improved depot formulations |
| EP2907524A1 (en) | 2007-05-25 | 2015-08-19 | RB Pharmaceuticals Limited | Sustained delivery formulations of risperidone compounds |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| GB0710976D0 (en) | 2007-06-07 | 2007-07-18 | Bioalvo | Am Screening method |
| WO2008157356A2 (en) | 2007-06-14 | 2008-12-24 | Biogen Idec Ma Inc. | Antibody formulations |
| EP3666284A1 (en) | 2007-06-22 | 2020-06-17 | Children's Medical Center, Corp. | Methods and uses thereof of a fragment of saposin a |
| MX2009013765A (es) | 2007-06-27 | 2010-02-01 | Auckland Uniservices Ltd | Polipeptidos y polinucleotidos para artemina y ligandos relacionados, y metodos de uso de los mismos. |
| US20100129355A1 (en) | 2007-07-26 | 2010-05-27 | Osaka University | Therapeutic agents for ocular inflammatory disease comprising interleukin 6 receptor inhibitor as active ingredient |
| DE102007036101A1 (de) | 2007-08-01 | 2009-02-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue glycolidreiche Copolymere |
| TW200916113A (en) | 2007-08-08 | 2009-04-16 | Sod Conseils Rech Applic | Method for inhibiting inflammation and pro-inflammatory cytokine/chemokine expression using a ghrelin analogue |
| HUE037265T2 (hu) | 2007-08-21 | 2018-08-28 | Amgen Inc | Humán c-fms antigént kötõ proteinek |
| EP4248976A3 (en) | 2007-08-23 | 2024-04-10 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins to proprotein convertase subtilisin kexin type 9 (pcsk9) |
| JOP20080381B1 (ar) | 2007-08-23 | 2023-03-28 | Amgen Inc | بروتينات مرتبطة بمولدات مضادات تتفاعل مع بروبروتين كونفيرتاز سيتيليزين ككسين من النوع 9 (pcsk9) |
| US7982016B2 (en) | 2007-09-10 | 2011-07-19 | Amgen Inc. | Antigen binding proteins capable of binding thymic stromal lymphopoietin |
| US20090156488A1 (en) | 2007-09-12 | 2009-06-18 | Zensun (Shanghai) Science & Technology Limited | Use of neuregulin for organ preservation |
| TW200918553A (en) | 2007-09-18 | 2009-05-01 | Amgen Inc | Human GM-CSF antigen binding proteins |
| EP2040075A1 (en) | 2007-09-24 | 2009-03-25 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Compounds and markers for surface-enhanced raman scattering |
| CA2700354A1 (en) * | 2007-09-25 | 2009-04-02 | Trimeris, Inc. | Novel methods of synthesis for therapeutic antiviral peptides |
| EP2497783A3 (en) | 2007-09-26 | 2013-04-17 | U3 Pharma GmbH | Heparin-binding epidermal growth factor-like growth factor antigen binding proteins |
| WO2009044402A1 (en) * | 2007-10-02 | 2009-04-09 | Ariel - University Research And Development Company Ltd. | Endocannabinoids for enhancing growth and development in infants |
| US8529895B2 (en) | 2007-10-02 | 2013-09-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method for suppressing the development of graft-versus-host-disease by administering interleukin 6 receptor antibodies |
| US20090123508A1 (en) * | 2007-10-04 | 2009-05-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Implantable Drug Depot for Intrathecal Drug Delivery System for Pain Management |
| AU2008317473B2 (en) | 2007-10-19 | 2014-07-17 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Compositions and methods for treatment of diabetic retinopathy |
| CA2705520C (en) * | 2007-11-13 | 2016-06-28 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Viscous terpolymers as drug delivery platform |
| AU2008322523B2 (en) | 2007-11-16 | 2013-10-10 | The Rockefeller University | Antibodies specific for the protofibril form of beta-amyloid protein |
| NZ603812A (en) | 2007-11-20 | 2014-06-27 | Ambrx Inc | Modified insulin polypeptides and their uses |
| EP2236604B1 (en) | 2007-12-05 | 2016-07-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-nr10 antibody and use thereof |
| AU2008332276B2 (en) | 2007-12-05 | 2014-02-27 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Therapeutic agent for pruritus |
| AU2008347158B8 (en) | 2007-12-06 | 2013-08-22 | Durect Corporation | Oral pharmaceutical dosage forms |
| US20110262425A1 (en) | 2007-12-12 | 2011-10-27 | National Cancer Center | Therapeutic agent for mll leukemia and moz leukemia of which molecular target is m-csf receptor, and use thereof |
| MX2010006823A (es) | 2007-12-20 | 2010-09-30 | Xoma Technology Ltd | Metodos para el tratamiento de la gota. |
| US20090181068A1 (en) * | 2008-01-14 | 2009-07-16 | Dunn Richard L | Low Viscosity Liquid Polymeric Delivery System |
| BRPI0907473A2 (pt) * | 2008-02-04 | 2019-09-24 | Univ Columbia | métodos, sistemas e dispositivos de separação de fluidos |
| NZ586947A (en) | 2008-02-08 | 2012-11-30 | Ambrx Inc | Modified leptin polypeptides and their uses |
| JO2913B1 (en) | 2008-02-20 | 2015-09-15 | امجين إنك, | Antibodies directed towards angiopoietin-1 and angiopoietin-2 proteins and their uses |
| PT2251006T (pt) * | 2008-02-22 | 2017-10-13 | Toray Industries | Micropartículas e suas composições farmacêuticas |
| WO2009139817A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| FI20080326A0 (fi) | 2008-04-30 | 2008-04-30 | Licentia Oy | Neurotroofinen tekijä MANF ja sen käytöt |
| JOP20190083A1 (ar) | 2008-06-04 | 2017-06-16 | Amgen Inc | بولي ببتيدات اندماجية طافرة لـfgf21 واستخداماتها |
| CA2728243C (en) | 2008-06-05 | 2020-03-10 | National Cancer Center | Il-6 inhibitor for suppressing neuroinvasion in pancreatic cancer |
| PL2307381T3 (pl) | 2008-06-09 | 2021-07-05 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Nowe leki do hamowania agregacji białek związanych z chorobami związanymi z agregacją białka i/lub chorobami neurodegeneracyjnymi |
| EP2307456B1 (en) | 2008-06-27 | 2014-10-15 | Amgen Inc. | Ang-2 inhibition to treat multiple sclerosis |
| US8058406B2 (en) | 2008-07-09 | 2011-11-15 | Biogen Idec Ma Inc. | Composition comprising antibodies to LINGO or fragments thereof |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| CN106928339A (zh) | 2008-07-23 | 2017-07-07 | Ambrx 公司 | 经修饰的牛g‑csf多肽和其用途 |
| DK2326336T3 (en) | 2008-07-30 | 2015-07-27 | Mesynthes Ltd | Tissue support structures from the extracellular matrix of a preform |
| US8153391B2 (en) | 2008-08-29 | 2012-04-10 | Bunge Oils, Inc. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US8357503B2 (en) | 2008-08-29 | 2013-01-22 | Bunge Oils, Inc. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| US8198062B2 (en) * | 2008-08-29 | 2012-06-12 | Dsm Ip Assets B.V. | Hydrolases, nucleic acids encoding them and methods for making and using them |
| CN102149728B (zh) | 2008-09-10 | 2014-10-15 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 抑制眼部血管生成的方法 |
| WO2010032060A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Medimmune Llc | Antibodies directed to dll4 and uses thereof |
| BRPI0919031A2 (pt) | 2008-09-26 | 2014-09-23 | Ambrx Inc | Micro-organismos e vacinas dependentes de replicação através do uso de aminoácidos não naturais |
| CN107022020A (zh) | 2008-09-26 | 2017-08-08 | Ambrx公司 | 修饰的动物促红细胞生成素多肽和其用途 |
| AU2009303304A1 (en) | 2008-10-10 | 2010-04-15 | Anaphore, Inc. | Polypeptides that bind TRAIL-RI and TRAIL-R2 |
| UA105016C2 (uk) | 2008-10-10 | 2014-04-10 | Амген Інк. | Fgf21 мутанти і їх застосування |
| MX2011004306A (es) | 2008-10-22 | 2011-07-28 | Genentech Inc | Modulacion de degeneracion de axones. |
| EP3011953A1 (en) | 2008-10-29 | 2016-04-27 | Ablynx N.V. | Stabilised formulations of single domain antigen binding molecules |
| US20100260844A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-10-14 | Scicinski Jan J | Oral pharmaceutical dosage forms |
| US8722052B2 (en) | 2008-11-17 | 2014-05-13 | The Provost, Fellows, Foundation Scholars, And The Other Members Of Board, Of The College Of The Holy And Undivided Trinity Of Queen Elizabeth, Near Dublin | Vaccinia virus protein A46 peptide and use thereof |
| CN104371024A (zh) | 2008-11-26 | 2015-02-25 | 安姆根有限公司 | 激活素iib受体多肽的变异体及其用途 |
| US20120087870A1 (en) | 2008-12-19 | 2012-04-12 | Hentges Francois | Novel caviidae allergens and uses thereof |
| WO2010072684A1 (en) | 2008-12-22 | 2010-07-01 | Universität Regensburg | Norrin in the treatment of diseases associated with an increased tgf-beta activity |
| US8974808B2 (en) * | 2008-12-23 | 2015-03-10 | Surmodics, Inc. | Elastic implantable composites and implants comprising same |
| JO3382B1 (ar) | 2008-12-23 | 2019-03-13 | Amgen Inc | أجسام مضادة ترتبط مع مستقبل cgrp بشري |
| US8951546B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-02-10 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Flexible implantable composites and implants comprising same |
| US20100158978A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Peter Markland | Bioactive spray coating compositions and methods of making and uses thereof |
| US9415197B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-08-16 | Surmodics, Inc. | Implantable suction cup composites and implants comprising same |
| US8343912B2 (en) | 2008-12-23 | 2013-01-01 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
| EP2379595A2 (en) | 2008-12-23 | 2011-10-26 | AstraZeneca AB | Targeted binding agents directed to 5 1 and uses thereof |
| US20100168807A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Burton Kevin W | Bioactive terpolymer compositions and methods of making and using same |
| US20110294733A1 (en) | 2009-01-20 | 2011-12-01 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Modified human thrombopoietin polypeptide fragment and manufacturing method thereof |
| US20100216948A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-08-26 | Tipton Arthur J | Polymer mixtures comprising polymers having different non-repeating units and methods for making and using same |
| JP2012515791A (ja) * | 2009-01-23 | 2012-07-12 | サーモディクス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | ポリマー混成物由来の放出制御システム |
| US20110014190A1 (en) | 2009-02-12 | 2011-01-20 | Human Genome Sciences, Inc. | Use of b lymphocyte stimulator protein antagonists to promote transplantation tolerance |
| EA020118B1 (ru) | 2009-02-13 | 2014-08-29 | Новартис Аг | Молекула нуклеиновой кислоты биосинтетического кластера, кодирующая нерибосомальные пептидсинтазы, и ее применение |
| TW201031436A (en) * | 2009-02-16 | 2010-09-01 | Univ Nat Taiwan | Pharmaceutical composition for inhalation delivery and fabrication method thereof |
| EP2398467A1 (en) | 2009-02-18 | 2011-12-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Particles comprising drospirenone encapsulated in a polymer |
| JP2010210772A (ja) | 2009-03-13 | 2010-09-24 | Dainippon Screen Mfg Co Ltd | 液晶表示装置の製造方法 |
| EP4353247A3 (en) | 2009-05-05 | 2024-07-17 | Amgen Inc. | Fgf21 mutants and uses thereof |
| US20120052069A1 (en) | 2009-05-05 | 2012-03-01 | Amgen Inc | Fgf21 mutants and uses thereof |
| EP2260857A1 (en) | 2009-06-11 | 2010-12-15 | Alfact Innovation | Novel applications of HIP/PAP or derivatives thereof |
| WO2010144797A2 (en) | 2009-06-12 | 2010-12-16 | Vaccine Technologies, Incorporated | Influenza vaccines with enhanced immunogenicity and uses thereof |
| IN2012DN00352A (hu) | 2009-06-16 | 2015-08-21 | Bikam Pharmaceuticals Inc | |
| MX2011013903A (es) | 2009-06-17 | 2012-05-08 | Amgen Inc | Polipeptidos quimericos y usos de los mismos. |
| WO2011010132A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Astrazeneca Ab | Sustained-release composition comprising compound 600 |
| WO2011010131A1 (en) | 2009-07-21 | 2011-01-27 | Astrazeneca Ab | Compositions comprising an oxoisoquinoline methylbenzamide and a polymer |
| NZ598127A (en) | 2009-07-31 | 2014-03-28 | Shin Maeda | Cancer metastasis inhibitor |
| TW201118166A (en) | 2009-09-24 | 2011-06-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | HLA class I-recognizing antibodies |
| EP2305285A1 (en) | 2009-09-29 | 2011-04-06 | Julius-Maximilians-Universität Würzburg | Means and methods for treating ischemic conditions |
| EP2305810A1 (en) | 2009-10-02 | 2011-04-06 | Technische Universität München | miRNAs in the treatment of fibrosis |
| EP2308478A1 (en) | 2009-10-06 | 2011-04-13 | Abbott GmbH & Co. KG | Delivery system for sustained release of a calcium-channel blocking agent |
| TW201117824A (en) | 2009-10-12 | 2011-06-01 | Amgen Inc | Use of IL-17 receptor a antigen binding proteins |
| WO2011046457A1 (en) | 2009-10-16 | 2011-04-21 | Auckland Uniservices Limited | Anti-neoplastic uses of artemin antagonists |
| KR101278690B1 (ko) | 2009-10-19 | 2013-06-24 | 한올바이오파마주식회사 | 변형된 인간 종양 괴사 인자 수용체-1 폴리펩티드 또는 그의 절편 및 그의 제조방법 |
| WO2011050175A1 (en) * | 2009-10-21 | 2011-04-28 | Sarcode Corporation | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| EP2490698A4 (en) | 2009-10-22 | 2013-09-25 | Hoffmann La Roche | MODULATION OF THE AXONDEGENERATION |
| WO2011056650A2 (en) | 2009-10-27 | 2011-05-12 | Michael Zasloff | Methods and compositions for treating and preventing viral infections |
| DK3202898T3 (en) | 2009-11-02 | 2019-01-14 | Univ Washington | THERAPEUTIC NUCLEASE COMPOSITIONS AND PROCEDURES |
| US20130123181A1 (en) | 2009-11-13 | 2013-05-16 | Kathleen Pratt | Factor VIII T Cell Epitope Variants Having Reduced Immunogenicity |
| SMT202000195T1 (it) | 2009-11-24 | 2020-05-08 | Medimmune Ltd | Agenti leganti direzionati contro b7-h1 |
| WO2014121221A1 (en) | 2013-02-01 | 2014-08-07 | Santa Maria Biotherapeutics, Inc. | Administration of an anti-activin-a compound to a subject |
| US8623416B2 (en) | 2009-11-25 | 2014-01-07 | Michael Zasloff | Formulations comprising aminosterols |
| CA2782556C (en) | 2009-12-02 | 2018-03-27 | Adamas Pharmaceuticals, Inc. | Amantadine compositions and methods of use |
| US8491927B2 (en) | 2009-12-02 | 2013-07-23 | Nimble Epitech, Llc | Pharmaceutical composition containing a hypomethylating agent and a histone deacetylase inhibitor |
| UA109888C2 (uk) | 2009-12-07 | 2015-10-26 | ІЗОЛЬОВАНЕ АНТИТІЛО АБО ЙОГО ФРАГМЕНТ, ЩО ЗВ'ЯЗУЄТЬСЯ З β-КЛОТО, РЕЦЕПТОРАМИ FGF І ЇХНІМИ КОМПЛЕКСАМИ | |
| CA2822026C (en) | 2009-12-17 | 2018-06-12 | Children's Medical Center Corporation | Saposin-a derived peptides and uses thereof |
| MX2012006980A (es) | 2009-12-21 | 2012-07-17 | Ambrx Inc | Polipeptidos de somatotropina porcina modificados y sus usos. |
| EP2805964A1 (en) | 2009-12-21 | 2014-11-26 | Ambrx, Inc. | Modified bovine somatotropin polypeptides and their uses |
| CA2787208C (en) | 2010-01-15 | 2017-06-06 | University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey | Use of vanadium compounds to accelerate bone healing |
| US20130053438A1 (en) | 2010-01-19 | 2013-02-28 | Universitat Innsbruck | Pharmaceutical compositions comprising lignans and their derivatives for the medical management of angiogenesis and hypovascularity |
| EP2528938A4 (en) | 2010-01-27 | 2013-10-23 | Childrens Medical Center | PROANGIOGENIC FRAGMENTS OF PROMININ-1 AND USES THEREOF |
| JP2013517782A (ja) | 2010-01-28 | 2013-05-20 | ノヴォ・ノルディスク・ヘルス・ケア・アーゲー | 因子ｖｉｉ融合ポリペプチド |
| US8778416B2 (en) | 2010-02-10 | 2014-07-15 | Nayacure Therapeutics Ltd. | Pharmaceutical compositions and methods for the treatment and prevention of cancer |
| GB201003559D0 (en) | 2010-03-03 | 2010-04-21 | Proteo Biotech Ag | Novel use of elafin |
| WO2011112906A2 (en) | 2010-03-12 | 2011-09-15 | Children's Medical Center Corporation | Novel immunogens and methods for discovery and screening thereof |
| JPWO2011118804A1 (ja) | 2010-03-26 | 2013-07-04 | 国立大学法人徳島大学 | 新規抗ｃｄ９８抗体とその用途 |
| WO2011130417A2 (en) | 2010-04-15 | 2011-10-20 | Amgen Inc. | HUMAN FGF RECEPTOR AND β-KLOTHO BINDING PROTEINS |
| EP2561068A1 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-27 | Medizinische Universität Innsbruck | Tmem195 encodes for tetrahydrobiopterin-dependent alkylglycerol monooxygenase activity |
| CA2796756A1 (en) | 2010-04-22 | 2011-10-27 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Substituted pyrido(3',4':4,5)pyrrolo(1,2,3-de)quinoxalines for the treatment of central nervous system disorders |
| GB201007531D0 (en) | 2010-05-05 | 2010-06-23 | Imp Innovations Ltd | Composition |
| US9320756B2 (en) | 2010-05-07 | 2016-04-26 | Centre National De La Recherche Scientifique | UCP1 (thermogenin)—inducing agents for use in the treatment of a disorder of the energy homeostasis |
| EP2571987B1 (en) | 2010-05-21 | 2017-03-01 | Peptimed, Inc. | Reagents for treating cancer |
| WO2011149046A1 (ja) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | 独立行政法人国立がん研究センター | 膵癌治療剤 |
| EP4115906A1 (en) | 2010-05-28 | 2023-01-11 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antitumor t cell response enhancer |
| CN104203275A (zh) | 2010-06-09 | 2014-12-10 | 疫苗技术股份有限公司 | 用于增强抗逆转录病毒治疗的hiv感染者的治疗性免疫 |
| US11576891B2 (en) | 2010-06-16 | 2023-02-14 | Endorecherche, Inc. | Methods of treating or preventing estrogen-related diseases |
| WO2011157819A2 (en) | 2010-06-18 | 2011-12-22 | Xiberscience Gmbh | Peptides as active agents to stabilize biological barriers |
| US8415307B1 (en) | 2010-06-23 | 2013-04-09 | Biosource Pharm, Inc. | Antibiotic compositions for the treatment of gram negative infections |
| WO2011161531A1 (en) | 2010-06-24 | 2011-12-29 | Torrent Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical composition containing goserelin for in-situ implant |
| US9211175B2 (en) | 2010-07-08 | 2015-12-15 | Covidien Lp | Self-detachable medical devices |
| FR2962646B1 (fr) | 2010-07-16 | 2012-06-22 | Sofradim Production | Prothese avec element radio-opaque |
| CA2805572A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Martin Hegen | Modified single domain antigen binding molecules and uses thereof |
| UY33517A (es) | 2010-07-19 | 2012-02-29 | Astrazeneca Ab | Depósito farmacéutico para 5-fluoro-2-[[(1S)-1-(5-fluoro-2-piridil)etil]amino]-6-[(5-isopropoxi-1H-pirazol-3-il)amino]piridin-3-carbonitrilo?. |
| PT2605789T (pt) | 2010-08-17 | 2019-09-03 | Ambrx Inc | Polipeptidos de relaxina modificados e suas utilizações |
| US9567386B2 (en) | 2010-08-17 | 2017-02-14 | Ambrx, Inc. | Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides |
| WO2012030819A1 (en) | 2010-08-30 | 2012-03-08 | Surmodics Pharmaceuticals, Inc. | Terpolymers as pressure-sensitive adhesives |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| AR083006A1 (es) | 2010-09-23 | 2013-01-23 | Lilly Co Eli | Formulaciones para el factor estimulante de colonias de granulocitos (g-csf) bovino y variantes de las mismas |
| KR101886890B1 (ko) | 2010-09-28 | 2018-08-08 | 세키스이가가쿠 고교가부시키가이샤 | 항인간 ｃｃｒ７ 항체, 하이브리도마, 핵산, 벡터, 세포, 의약 조성물 및 항체 고정화 담체 |
| CA2813304A1 (en) | 2010-10-01 | 2012-04-05 | Biogen Idec Ma Inc. | Interferon-beta for use as monotherapy or in combination with other cancer therapies |
| US9572907B2 (en) | 2010-10-01 | 2017-02-21 | Covidien Lp | Implantable polymeric films |
| US9861590B2 (en) | 2010-10-19 | 2018-01-09 | Covidien Lp | Self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
| US8632839B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-01-21 | Covidien Lp | Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
| US8920867B2 (en) | 2010-10-19 | 2014-12-30 | Covidien Lp | Methods of forming self-supporting films for delivery of therapeutic agents |
| BR112013010136A2 (pt) | 2010-10-25 | 2019-09-24 | Univ Minnesota | vacina, composição terapêutica e métodos para o tratamento ou inibição de gliblastoma |
| TWI636993B (zh) | 2010-10-27 | 2018-10-01 | 安美基公司 | Ｄｋｋ１抗體及使用方法 |
| WO2012061443A2 (en) | 2010-11-01 | 2012-05-10 | NanoOncology, Inc. | Compositions of a peptide-based system for cell-specific targeting |
| AU2011330184B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-03-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Multi-specific antigen-binding molecule having alternative function to function of blood coagulation factor VIII |
| GB201019467D0 (en) | 2010-11-17 | 2010-12-29 | Biotecnol Sa | Therapeutic agent |
| US9023791B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-05 | Novartis Ag | Fibroblast growth factor 21 mutations |
| JP6033229B2 (ja) | 2010-11-24 | 2016-11-30 | レクシコン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Ｎｏｔｕｍペクチンアセチルエステラーゼと結合する抗体 |
| TWI807362B (zh) | 2010-11-30 | 2023-07-01 | 日商中外製藥股份有限公司 | 細胞傷害誘導治療劑 |
| US8754037B2 (en) | 2010-12-23 | 2014-06-17 | Hanall Biopharma Co., Ltd. | Modified human tumor necrosis factor receptor-1 polypeptide or fragment thereof, and method for preparing same |
| WO2012092539A2 (en) | 2010-12-31 | 2012-07-05 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Antibodies to dll4 and uses thereof |
| US9144634B2 (en) | 2011-01-14 | 2015-09-29 | Covidien Lp | Medical device with intrapore films |
| SG10201600531TA (en) | 2011-01-24 | 2016-02-26 | Univ Singapore | Pathogenic mycobacteria-derived mannose-capped lipoarabinomannan antigen binding proteins |
| US9708366B2 (en) | 2011-01-27 | 2017-07-18 | Neuren Pharmaceuticals Ltd. | Treatment of fragile X syndrome using glycyl-L-2-methylprolyl-L-glutamate |
| AU2012223358A1 (en) | 2011-03-01 | 2013-09-05 | Amgen Inc. | Sclerostin and DKK-1 bispecific binding agents |
| AU2012225248A1 (en) | 2011-03-10 | 2013-09-19 | Genentech, Inc. | Treatment of disorders with altered vascular barrier function |
| KR20140027211A (ko) | 2011-04-04 | 2014-03-06 | 유니버시티 오브 아이오와 리써치 파운데이션 | 백신 면역원성의 개선 방법 |
| WO2012138997A1 (en) | 2011-04-07 | 2012-10-11 | Amgen Inc. | Novel egfr binding proteins |
| US10752664B2 (en) | 2011-04-08 | 2020-08-25 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using growth differentiation factor 15 (GDF-15) |
| ES2749864T3 (es) | 2011-04-25 | 2020-03-24 | Shan Dong Luye Pharm Co Ltd | Composición de risperidona de microesferas de liberación controlada |
| PL2704737T3 (pl) | 2011-04-29 | 2018-07-31 | University Of Washington | Terapeutyczne kompozycje nukleaz i sposoby |
| JP2014513128A (ja) | 2011-05-03 | 2014-05-29 | ジェネンテック， インコーポレイテッド | 血管破壊剤とその使用 |
| MX362218B (es) | 2011-05-04 | 2019-01-09 | Balance Therapeutics Inc | Derivados de pentilentetrazol. |
| JOP20200043A1 (ar) | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
| AU2012254160A1 (en) | 2011-05-10 | 2013-11-21 | Amgen Inc. | Method of identifying compounds that specifically modulate the interaction of FGFR1 and beta-Klotho |
| WO2012155053A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Children's Medical Center Corporation | Modified biotin-binding protein, fusion proteins thereof and applications |
| US9574002B2 (en) | 2011-06-06 | 2017-02-21 | Amgen Inc. | Human antigen binding proteins that bind to a complex comprising β-Klotho and an FGF receptor |
| WO2012174064A1 (en) | 2011-06-14 | 2012-12-20 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
| JP2014520123A (ja) | 2011-06-17 | 2014-08-21 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｃｌｅｃ−２を使用して代謝性障害を治療または改善させる方法 |
| FR2977790B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
| US20140234330A1 (en) | 2011-07-22 | 2014-08-21 | Amgen Inc. | Il-17 receptor a is required for il-17c biology |
| US8579924B2 (en) | 2011-07-26 | 2013-11-12 | Covidien Lp | Implantable devices including a mesh and a pivotable film |
| WO2013017656A1 (en) | 2011-08-02 | 2013-02-07 | Medizinische Universität Wien | Antagonists of ribonucleases for treating obesity |
| EP3348575A1 (en) | 2011-08-16 | 2018-07-18 | Emory University | Jaml specific binding agents, antibodies, and uses related thereto |
| US9328386B2 (en) | 2011-08-16 | 2016-05-03 | Evotec (München) Gmbh | Markers for susceptibility to an inhibitor of an Src-family kinase |
| US9745288B2 (en) | 2011-08-16 | 2017-08-29 | Indiana University Research And Technology Corporation | Compounds and methods for treating cancer by inhibiting the urokinase receptor |
| DK2744508T3 (en) | 2011-08-19 | 2018-02-19 | Harvard College | VEGF BINING PROTEIN TO BLOCK ANGIOGENESES |
| US9782957B2 (en) | 2011-08-24 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Medical device films |
| CA2845357A1 (en) | 2011-08-31 | 2013-03-07 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating type 1 diabetes using fgf21 |
| WO2013039916A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Dept. Of Health And Human Services | Compositions for and methods of treatment and enhanced detection of non-pituitary tumors |
| JO3625B1 (ar) | 2011-09-22 | 2020-08-27 | Amgen Inc | بروتينات رابطة للأنتيجين cd27l |
| US9006400B2 (en) | 2011-09-26 | 2015-04-14 | Novartis Ag | Fibroblast growth factor-21-Fc fusion proteins |
| UY34347A (es) | 2011-09-26 | 2013-04-30 | Novartis Ag | Proteínas de función dual para tratar trastornos metabólicos |
| CA2850322C (en) | 2011-09-30 | 2023-10-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antigen-binding molecule inducing immune response to target antigen |
| DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
| WO2013053076A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Zensun （Shanghai）Science & Technology Limited | Compositions and methods for treating heart failure |
| US8906860B2 (en) | 2011-10-14 | 2014-12-09 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions inhibiting tumor cell proliferation |
| WO2013056255A1 (en) | 2011-10-14 | 2013-04-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Methods and compositions for inhibiting tumor cell proliferation |
| AU2012325341B2 (en) | 2011-10-19 | 2017-01-05 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
| US9179994B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-11-10 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite |
| US8932621B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-01-13 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite |
| US9005308B2 (en) | 2011-10-25 | 2015-04-14 | Covidien Lp | Implantable film/mesh composite for passage of tissue therebetween |
| CN104168922A (zh) | 2011-11-16 | 2014-11-26 | 安姆根有限公司 | 治疗表皮生长因子缺失突变体viii相关疾病的方法 |
| GR1007832B (el) | 2011-11-21 | 2013-02-14 | Ιδρυμα Ιατροβιολογικων Ερευνων Ακαδημιας Αθηνων, | Αδρανοποιητες της ακτιβινης και χρηση τους για την θεραπεια ασθενειων που σχετιζονται με παρεκκλινουσα ενεργοποιηση της "αμυντικης αποκρισης του ξενιστη" |
| CA2862807A1 (en) | 2011-11-30 | 2013-06-06 | Bikam Pharmaceuticals, Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
| CN107898790B (zh) | 2011-11-30 | 2024-06-21 | 埃默里大学 | 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂 |
| US10040749B2 (en) | 2011-12-01 | 2018-08-07 | Bikam Pharmaceuticals Inc. | Opsin-binding ligands, compositions and methods of use |
| CA2858572C (en) | 2011-12-08 | 2023-01-17 | Amgen Inc. | Human lcat antigen binding proteins and their use in therapy |
| EP2788500A1 (en) | 2011-12-09 | 2014-10-15 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Identification of non-responders to her2 inhibitors |
| US20150017157A1 (en) | 2011-12-19 | 2015-01-15 | Xoma (Us) Llc | Methods for treating acne |
| EP4306123A3 (en) | 2011-12-22 | 2024-04-17 | Children's Medical Center Corporation | Saposin-a derived peptides and uses thereof |
| EP2802603A4 (en) | 2012-01-09 | 2015-11-04 | Scripps Research Inst | REGIONS DETERMINING ULTRALONGUAL COMPLEMENTARYITY AND USES THEREOF |
| AU2013208007A1 (en) | 2012-01-09 | 2014-07-31 | The Scripps Research Institute | Humanized antibodies with ultralong CDR3 |
| US9512212B2 (en) | 2012-01-11 | 2016-12-06 | Arizona Board Of Regents, A Body Corporate Of The State Of Arizona, Acting For And On Behalf Of Arizona State University | Bispecific antibody fragments for neurological disease proteins and methods of use |
| EA201491413A1 (ru) | 2012-01-26 | 2015-03-31 | Эмджен Инк. | Полипептиды фактора роста и дифференцировки 15 (gdf-15) |
| EP2626066A1 (en) | 2012-02-10 | 2013-08-14 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Combination therapy comprising selective VEGFR-2 inhibitors and MEK inhibitors |
| JP6216766B2 (ja) | 2012-03-29 | 2017-10-18 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ コロラド，ア ボディー コーポレイトＴＨＥ ＲＥＧＥＮＴＳ ＯＦ ＴＨＥ ＵＮＩＶＥＲＳＩＴＹ ＯＦ ＣＯＬＯＲＡＤＯ，ａ ｂｏｄｙ ｃｏｒｐｏｒａｔｅ | クリック核酸 |
| US10206769B2 (en) | 2012-03-30 | 2019-02-19 | Covidien Lp | Implantable devices including a film providing folding characteristics |
| US8753643B1 (en) | 2012-04-11 | 2014-06-17 | Life-Science Innovations, Llc | Spray dried compositions and methods of use |
| EP2836213B1 (en) | 2012-04-14 | 2018-07-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Fused gamma carbolines |
| EP2843051B1 (en) | 2012-04-23 | 2018-06-06 | GeneFrontier Corporation | Anti-human cd69 antibody, and use thereof for medical purposes |
| EA039663B1 (ru) | 2012-05-03 | 2022-02-24 | Амген Инк. | Применение антитела против pcsk9 для снижения сывороточного холестерина лпнп и лечения связанных с холестерином расстройств |
| NZ702178A (en) | 2012-05-14 | 2017-01-27 | Biogen Ma Inc | Lingo-2 antagonists for treatment of conditions involving motor neurons |
| UY34813A (es) | 2012-05-18 | 2013-11-29 | Amgen Inc | Proteínas de unión a antígeno dirigidas contra el receptor st2 |
| US9844582B2 (en) | 2012-05-22 | 2017-12-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with extended-PK IL-2 and therapeutic agents |
| FR2992662B1 (fr) | 2012-06-28 | 2014-08-08 | Sofradim Production | Tricot avec picots |
| FR2992547B1 (fr) | 2012-06-29 | 2015-04-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie |
| AU2013285537B2 (en) | 2012-07-02 | 2017-10-12 | Medizinische Universitat Wien | Complement split product C4d for the treatment of inflammatory conditions |
| EP2687225A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-22 | Alfact Innovation | HIP/PAP protein and derivatives thereof for use in treating cancer |
| IN2015DN00847A (hu) | 2012-07-25 | 2015-06-12 | Sarcode Bioscience Inc | |
| DE102013011399A1 (de) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Amw Gmbh | Implantat mit Risperidon |
| EP2695950A1 (en) | 2012-08-10 | 2014-02-12 | Blackfield AG | Markers for responsiveness to an inhibitor of the fibroblast growth factor receptor |
| US9119858B2 (en) | 2012-08-21 | 2015-09-01 | Genesys Research Institute, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing anthracycline induced cardiotoxicity |
| ES2703913T3 (es) | 2012-10-17 | 2019-03-13 | Vascular Biogenics Ltd | Métodos de tratamiento que emplean adenovirus |
| US9309318B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-04-12 | Amgen, Inc. | Compositions relating to anti-IL-21 receptor antibodies |
| CN104937099B (zh) | 2012-11-09 | 2018-03-30 | 基因先端领域株式会社 | 用于治疗癌症的抗adam28抗体 |
| UY35148A (es) | 2012-11-21 | 2014-05-30 | Amgen Inc | Immunoglobulinas heterodiméricas |
| BR112015012644A2 (pt) | 2012-11-30 | 2017-12-19 | Hoffmann La Roche | método para determinar a necessidade de um paciente com câncer, método de tratamento do câncer, composição farmacêutica, uso de um ácido nucleico ou anticorpo e kit; |
| TW201425336A (zh) | 2012-12-07 | 2014-07-01 | Amgen Inc | Ｂｃｍａ抗原結合蛋白質 |
| WO2014100143A2 (en) | 2012-12-20 | 2014-06-26 | Medimmune, Llc | Liquid antibody formulation with improved aggregation properties |
| WO2014114801A1 (en) | 2013-01-25 | 2014-07-31 | Amgen Inc. | Antibodies targeting cdh19 for melanoma |
| JO3519B1 (ar) | 2013-01-25 | 2020-07-05 | Amgen Inc | تركيبات أجسام مضادة لأجل cdh19 و cd3 |
| EP4272750A3 (en) | 2013-02-07 | 2024-01-24 | Children's Medical Center, Corp. | Protein antigens that provide protection against pneumococcal colonization and/or disease |
| US9545446B2 (en) | 2013-02-25 | 2017-01-17 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| US20140308352A1 (en) | 2013-03-11 | 2014-10-16 | Zogenix Inc. | Compositions and methods involving polymer, solvent, and high viscosity liquid carrier material |
| US9737605B2 (en) | 2013-03-11 | 2017-08-22 | Durect Corporation | Injectable controlled release composition comprising high viscosity liquid carrier |
| US9458246B2 (en) | 2013-03-13 | 2016-10-04 | Amgen Inc. | Proteins specific for BAFF and B7RP1 |
| PH12022550138A1 (en) | 2013-03-13 | 2023-03-06 | Amgen Inc | Proteins specific for baff and b7rp1 and uses thereof |
| US20140271629A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Chrdl-1 antigen binding proteins and methods of treatment |
| US9580486B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-02-28 | Amgen Inc. | Interleukin-2 muteins for the expansion of T-regulatory cells |
| DK2968320T3 (da) | 2013-03-15 | 2021-02-01 | Intra Cellular Therapies Inc | Organiske forbindelser |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| EP2970449B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-09-25 | Amgen Research (Munich) GmbH | Single chain binding molecules comprising n-terminal abp |
| WO2014151834A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Amgen Inc. | Methods and compositions relating to anti-ccr7 antigen binding proteins |
| EP2968480B1 (en) | 2013-03-15 | 2020-10-14 | Amgen Inc. | Treating metabolic disorders using pla2g12a polypeptides and pla2g12a mutant polypeptides |
| EP2983468A4 (en) | 2013-03-15 | 2016-09-07 | Durect Corp | COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY |
| US9676851B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-06-13 | Amgen Inc. | Human PAC1 antibodies |
| US9505849B2 (en) | 2013-03-15 | 2016-11-29 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Antibody constructs for influenza M2 and CD3 |
| WO2014144553A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Secreted frizzle-related protein 5 (sfrp5) binding proteins and methods of treatment |
| WO2014144817A2 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Amgen Inc. | Inhibitory polypeptides specific to wnt inhibitors |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| WO2014169816A1 (zh) * | 2013-04-18 | 2014-10-23 | 山东绿叶制药有限公司 | 戈舍瑞林缓释微球药物组合物 |
| US10501803B2 (en) | 2013-05-21 | 2019-12-10 | Max-Planck Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Isoforms of GATA6 and NKX2-1 as markers for diagnosis and therapy of cancer and as targets for anti-cancer therapy |
| JP6568052B2 (ja) | 2013-05-22 | 2019-09-04 | ゼンサン （シャンハイ） サイエンス アンド テクノロジー，シーオー．，エルティーディー． | 心不全を治療するためのニューレグリンの徐放 |
| WO2014193800A2 (en) | 2013-05-28 | 2014-12-04 | The Johns Hopkins University | Aptamers for the treatment of sickle cell disease |
| KR102258460B1 (ko) | 2013-05-30 | 2021-06-02 | 키닉사 파마슈티컬스, 리미티드 | 온코스타틴 m 수용체 항원 결합 단백질 |
| EP2810648A1 (en) | 2013-06-04 | 2014-12-10 | Daniel Rauh | Targeting domain-domain interaction for the identification of kinase modulators |
| EP3009518B1 (en) | 2013-06-11 | 2020-08-12 | National Center of Neurology and Psychiatry | Method for predicting post-therapy prognosis of relapsing-remitting multiple sclerosis (rrms) patient, and method for determining applicability of novel therapy |
| US20160129089A1 (en) | 2013-06-13 | 2016-05-12 | Antisense Therapeutics Ltd | Combination therapy |
| US10154971B2 (en) | 2013-06-17 | 2018-12-18 | Adamas Pharma, Llc | Methods of administering amantadine |
| EP2835135A3 (en) | 2013-06-19 | 2015-06-24 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Berlin | Means and methods for treating pseudomonas infection |
| CA2916259C (en) | 2013-06-28 | 2024-02-20 | Amgen Inc. | Methods for treating homozygous familial hypercholesterolemia |
| EP3022224A2 (en) | 2013-07-18 | 2016-05-25 | Fabrus, Inc. | Antibodies with ultralong complementarity determining regions |
| US10640574B2 (en) | 2013-07-18 | 2020-05-05 | Taurus Biosciences, Llc | Humanized antibodies with ultralong complementary determining regions |
| DK3027642T3 (da) | 2013-07-31 | 2020-11-02 | Amgen Inc | Vækstdifferentieringsfaktor 15 (gdf-15)-konstruktioner |
| WO2015022326A1 (en) | 2013-08-12 | 2015-02-19 | Xiber Science Gmbh | Peptides as active agents for treating primary graft dysfunction |
| TW201605896A (zh) | 2013-08-30 | 2016-02-16 | 安美基股份有限公司 | Gitr抗原結合蛋白 |
| EP3712166A1 (en) | 2013-09-05 | 2020-09-23 | Amgen Inc. | Fc-containing molecules exhibiting predictable, consistent, and reproducible glycoform profiles |
| AU2014318748B2 (en) | 2013-09-11 | 2019-02-28 | Duquesne University Of The Holy Ghost | Novel anthranilic amides and the use thereof |
| TWI688401B (zh) | 2013-09-13 | 2020-03-21 | 美商安進公司 | 用於治療骨髓性白血病的表觀遺傳因子與靶向ｃｄ３３及ｃｄ３之雙特異性化合物的組合 |
| KR102302634B1 (ko) | 2013-09-13 | 2021-09-14 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 변형된 치료제 및 이의 조성물 |
| DK3020727T4 (da) | 2013-09-16 | 2021-04-19 | Cemm Forschungszentrum Fuer Molekulare Medizin Gmbh | Mutant calreticulin til diagnose af myeloide maligniteter |
| GB201316738D0 (en) | 2013-09-20 | 2013-11-06 | Rainbow Medical Engineering Ltd | Implantable Medical Devices |
| WO2015041310A1 (ja) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | 中外製薬株式会社 | 抗プロテインｃ抗体による出血性疾患の治療 |
| EP3521431A1 (en) | 2013-09-25 | 2019-08-07 | Cornell University | Compounds for inducing anti-tumor immunity and methods thereof |
| EP3650023A1 (en) | 2013-10-04 | 2020-05-13 | Aptose Biosciences Inc. | Compositions for treating cancers |
| CA2926691A1 (en) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions |
| US20150238631A1 (en) | 2013-10-15 | 2015-08-27 | The California Institute For Biomedical Research | Chimeric antigen receptor t cell switches and uses thereof |
| JP6734774B2 (ja) | 2013-10-15 | 2020-08-05 | ザ スクリプス リサーチ インスティテュート | ペプチドキメラ抗原受容体ｔ細胞スイッチおよびその使用 |
| SMT202400288T1 (it) | 2013-10-15 | 2024-09-16 | Genefrontier Corp | Anticorpo umano contro specie di adamts di tipo aggrecanasi per terapia di malattie correlate ad aggrecanasi |
| EP3057605A1 (en) | 2013-10-18 | 2016-08-24 | Novartis AG | Methods of treating diabetes and related disorders |
| EP3063168B1 (en) | 2013-10-30 | 2019-03-06 | University of Western Australia | Neuroprotective peptides |
| DK3063275T3 (da) | 2013-10-31 | 2019-11-25 | Resolve Therapeutics Llc | Terapeutiske nuklease-albumin-fusioner og fremgangsmåder |
| GB201319374D0 (en) | 2013-11-01 | 2013-12-18 | Univ Nottingham | Glycans as functional cancer targets abd antibodies thereto |
| IL305990A (en) | 2013-12-03 | 2023-11-01 | Intra Cellular Therapies Inc | Compressed gamma-carboline heterocyclic compounds are modified for use in the treatment of type I and/or type II bipolar disorders |
| KR102455171B1 (ko) | 2013-12-18 | 2022-10-14 | 더 스크립스 리서치 인스티튜트 | 변형된 치료제, 스테이플드 펩티드 지질 접합체, 및 이의 조성물 |
| CN103965357B (zh) | 2013-12-31 | 2016-08-17 | 嘉和生物药业有限公司 | 一种抗人rankl抗体 |
| WO2015110930A1 (en) | 2014-01-24 | 2015-07-30 | Pfizer Inc. | Modified interleukin 21 receptor proteins |
| US10189908B2 (en) | 2014-02-05 | 2019-01-29 | The University Of Chicago | Chimeric antigen receptors recognizing cancer-specific TN glycopeptide variants |
| EP3104873B1 (en) | 2014-02-13 | 2019-09-04 | Technische Universität München | Fgf-8 for use in treating diseases or disorders of energy homeostasis |
| SG11201606842RA (en) | 2014-02-20 | 2016-09-29 | Allergan Inc | Complement component c5 antibodies |
| RU2673036C2 (ru) | 2014-02-27 | 2018-11-21 | Аллерган, Инк. | АНТИТЕЛА К ФАКТОРУ КОМПЛЕМЕНТА Bb |
| WO2015134973A1 (en) | 2014-03-07 | 2015-09-11 | The Johns Hopkins University | Inhibitors of histone lysine specific demethylase (lsd1) and histone deacetylases (hdacs) |
| CN106414415A (zh) | 2014-03-14 | 2017-02-15 | 北卡罗来纳大学教堂山分校 | 用于抑制雄性生育力的小分子 |
| MX365969B (es) | 2014-04-04 | 2019-06-21 | Intra Cellular Therapies Inc | Gamma-carbolinas fusionadas con heterociclos sustituidas con deuterio. |
| KR20170012209A (ko) | 2014-04-04 | 2017-02-02 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 유기 화합물 |
| US10507227B2 (en) | 2014-04-15 | 2019-12-17 | The Hospital For Sick Children | Cationic antimicrobial peptides |
| US9956164B2 (en) | 2014-04-16 | 2018-05-01 | Veyx-Pharma Gmbh | Veterinary pharmaceutical composition and use thereof |
| EP3143143A1 (en) | 2014-05-15 | 2017-03-22 | CeMM - Forschungszentrum für Molekulare Medizin GmbH | Antagonists of slc38a9 and their use in therapy |
| WO2015179415A1 (en) | 2014-05-19 | 2015-11-26 | Novartis Ag | Methods of treating anorexia |
| US11357748B2 (en) | 2014-05-30 | 2022-06-14 | The Johns Hopkins University | Methods for treating mendelian disorders of the epigenetic machinery |
| WO2015187779A1 (en) | 2014-06-03 | 2015-12-10 | Xbiotech, Inc. | Compositions and methods for treating and preventing staphylococcus aureus infections |
| WO2015191554A1 (en) | 2014-06-09 | 2015-12-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Compounds and methods of use to treat schizophrenia |
| JP6808493B2 (ja) | 2014-06-09 | 2021-01-06 | ウルトラジェニクス ファーマシューティカル インク．Ｕｌｔｒａｇｅｎｙｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｉｎｃ． | 最適な骨形成のための血清リンの効果的かつ効率的な制御 |
| PE20170471A1 (es) | 2014-06-13 | 2017-05-14 | Santa Maria Biotherapeutics Inc | Polipeptidos receptores formulados y metodos relacionados |
| TW201625299A (zh) | 2014-06-20 | 2016-07-16 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | 用於因第ｖｉｉｉ凝血因子及／或活化的第ｖｉｉｉ凝血因子的活性降低或欠缺而發病及／或進展的疾病之預防及／或治療之醫藥組成物 |
| WO2016007919A2 (en) | 2014-07-11 | 2016-01-14 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibody fragments for detecting cancer and methods of use |
| EP2977758A1 (en) | 2014-07-24 | 2016-01-27 | Université De Nice Sophia Antipolis | Methods and kits for monitoring membranous nephropathy |
| UY36245A (es) | 2014-07-31 | 2016-01-29 | Amgen Res Munich Gmbh | Constructos de anticuerpos para cdh19 y cd3 |
| CA2956471A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Optimized cross-species specific bispecific single chain antibody constructs |
| US20170224777A1 (en) | 2014-08-12 | 2017-08-10 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and a cancer vaccine |
| AU2015301753B2 (en) | 2014-08-12 | 2021-04-08 | Massachusetts Institute Of Technology | Synergistic tumor treatment with IL-2 and integrin-binding-Fc-fusion protein |
| JP6683686B2 (ja) | 2014-08-22 | 2020-04-22 | オークランド ユニサービシーズ リミティド | チャネル調節剤 |
| BR112017003986A2 (pt) | 2014-08-27 | 2018-02-27 | Peptimed Inc | composições e métodos anti-tumor |
| WO2016040767A2 (en) | 2014-09-12 | 2016-03-17 | Amgen Inc. | Chrdl-1 epitopes and antibodies |
| CA2962451C (en) | 2014-10-21 | 2023-01-17 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cancer with immune stimulators |
| EP3209316A2 (en) | 2014-10-24 | 2017-08-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified fgf-21 polypeptides and uses thereof |
| WO2016069889A1 (en) | 2014-10-31 | 2016-05-06 | Resolve Therapeutics, Llc | Therapeutic nuclease-transferrin fusions and methods |
| WO2016079321A1 (en) | 2014-11-20 | 2016-05-26 | Cemm Forschungszentrum Für Molekulare Medizin Gmbh | Antagonists of setdb2 for use in the therapy of infectious diseases |
| EP3085709B1 (en) | 2014-12-28 | 2019-08-21 | Genor Biopharma Co., Ltd | Humanized anti-human rankl antibody, pharmaceutical composition and use thereof |
| EP3242893A1 (en) | 2015-01-08 | 2017-11-15 | Biogen MA Inc. | Lingo-1 antagonists and uses for treatment of demyelinating disorders |
| JP7264592B2 (ja) | 2015-01-26 | 2023-04-25 | ザ ユニバーシティー オブ シカゴ | ＩＬ１３Ｒα２結合剤及び癌治療におけるその使用 |
| WO2016123143A1 (en) | 2015-01-26 | 2016-08-04 | The University Of Chicago | CAR T-CELLS RECOGNIZING CANCER-SPECIFIC IL 13Rα2 |
| US9744239B2 (en) | 2015-01-30 | 2017-08-29 | Par Pharmaceutical, Inc. | Vasopressin formulations for use in treatment of hypotension |
| RU2722832C2 (ru) | 2015-02-23 | 2020-06-04 | Сигалл Терапьютикс Сас | Неприродные семафорины класса 3 и их медицинское применение |
| US10800828B2 (en) | 2015-03-26 | 2020-10-13 | The Scripps Research Institute | Switchable non-scFv chimeric receptors, switches, and methods of use thereof to treat cancer |
| CR20170510A (es) | 2015-04-10 | 2018-02-26 | Amgen Inc | Muteínas de interuquina 2 para la expansión de células t regulatorias |
| EP3283113A4 (en) | 2015-04-15 | 2018-12-05 | The California Institute for Biomedical Research | Optimized pne-based chimeric receptor t cell switches and uses thereof |
| JP6907124B2 (ja) | 2015-04-17 | 2021-07-21 | アムゲン リサーチ （ミュンヘン） ゲーエムベーハーＡＭＧＥＮ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｍｕｎｉｃｈ）ＧｍｂＨ | Ｃｄｈ３及びｃｄ３に対する二重特異性抗体構築物 |
| EP3294072A4 (en) * | 2015-05-15 | 2019-03-13 | The Johns Hopkins University | NOVEL PRENATAL FOOD SUPPLEMENT WITH FLUORIDE |
| US20160361380A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Nymox Corporation | Combination compositions for treating disorders requiring removal or destruction of unwanted cellular proliferations |
| CN107921098A (zh) | 2015-06-17 | 2018-04-17 | 加州生物医学研究所 | 修饰的治疗剂及其组合物 |
| EP3319613B1 (en) | 2015-07-07 | 2023-02-22 | The Research Foundation for The State University of New York | Use of amine carboxyboranes as therapeutic delivery of carbon monoxide and as general drug delivery system in the presence of reactive oxygen species |
| ES2546566B2 (es) * | 2015-07-23 | 2016-09-14 | Universidade De Santiago De Compostela | Sistema para la administración de sustancias biológicamente activas preparado por técnicas de espumado empleando gases comprimidos o fluidos supercríticos |
| TWI744242B (zh) | 2015-07-31 | 2021-11-01 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Egfrviii及cd3抗體構築體 |
| TWI829617B (zh) | 2015-07-31 | 2024-01-21 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體 |
| TWI793062B (zh) | 2015-07-31 | 2023-02-21 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Ｄｌｌ３及ｃｄ３抗體構築體 |
| TWI717375B (zh) | 2015-07-31 | 2021-02-01 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Ｃｄ７０及ｃｄ３抗體構築體 |
| SI3328827T1 (sl) | 2015-07-31 | 2023-11-30 | The Johns Hopkins University | Predzdravila glutamin analogov |
| WO2017023787A1 (en) | 2015-07-31 | 2017-02-09 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for treating metabolic reprogramming disorders |
| TWI796283B (zh) | 2015-07-31 | 2023-03-21 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體 |
| EP3328374A4 (en) | 2015-07-31 | 2019-03-13 | The Johns Hopkins University | GLUTAMINANTAGONISTS FOR THE TREATMENT OF COGNITIVE DEFICITES |
| US10842763B2 (en) | 2015-07-31 | 2020-11-24 | The Johns Hopkins University | Methods for cancer and immunotherapy using prodrugs of glutamine analogs |
| JO3620B1 (ar) | 2015-08-05 | 2020-08-27 | Amgen Res Munich Gmbh | مثبطات نقطة فحص مناعية للاستخدام في علاج سرطانات محمولة عبر الدم |
| JP2018529729A (ja) | 2015-10-01 | 2018-10-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | 胆汁酸障害の処置 |
| CA3004048A1 (en) | 2015-11-03 | 2017-05-11 | Regents Of The University Of Minnesota | Cd200 inhibitors and methods of use thereof |
| JP6931649B2 (ja) | 2015-11-03 | 2021-09-08 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 新規な抗ｃｄ３抗体およびその使用 |
| JP2019503985A (ja) | 2015-11-03 | 2019-02-14 | グリコミメティクス， インコーポレイテッド | モノクローナル抗体、造血幹細胞の産生のための方法および組成物、ならびにそれらを使用する方法 |
| EP3378488A4 (en) | 2015-11-18 | 2019-10-30 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | METHOD FOR ENHANCING THE HUMORAL IMMUNE RESPONSE |
| JP6931329B2 (ja) | 2015-11-18 | 2021-09-01 | 中外製薬株式会社 | 免疫抑制機能を有する細胞に対するｔ細胞リダイレクト抗原結合分子を用いた併用療法 |
| US20170157215A1 (en) | 2015-12-04 | 2017-06-08 | Jomoco, Corp. | Compositions and methods to mitigate or prevent an immune response to an immunogenic therapeutic molecule in non-human primates |
| JP6783870B2 (ja) | 2015-12-18 | 2020-11-11 | タレンゲン インターナショナル リミテッドＴａｌｅｎｇｅｎ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 心血管病を予防及び治療するための新しい方法 |
| CN117106085A (zh) | 2015-12-23 | 2023-11-24 | 美国安进公司 | 使用gipr结合蛋白与glp-1激动剂的组合来治疗或改善代谢病症的方法 |
| EP3395835B1 (en) | 2015-12-25 | 2021-02-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody having enhanced activity, and method for modifying same |
| CA3009814A1 (en) | 2016-01-11 | 2017-07-20 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations and methods for treating ulcerative colitis |
| TWI797073B (zh) | 2016-01-25 | 2023-04-01 | 德商安美基研究（慕尼黑）公司 | 包含雙特異性抗體建構物之醫藥組合物 |
| DK3407888T3 (da) | 2016-01-26 | 2021-04-06 | Intra Cellular Therapies Inc | Pyridopyrroloquinoxalinforbindelser, deres sammensætninger og anvendelser |
| WO2017134134A1 (en) | 2016-02-03 | 2017-08-10 | Amgen Research (Munich) Gmbh | BCMA and CD3 Bispecific T Cell Engaging Antibody Constructs |
| MY195542A (en) | 2016-02-03 | 2023-01-31 | Amgen Res Munich Gmbh | Psma and CD3 Bispecific T Cell Engaging Antibody Constructs |
| EA039859B1 (ru) | 2016-02-03 | 2022-03-21 | Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх | Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3 |
| US10098909B2 (en) | 2016-02-05 | 2018-10-16 | University Of South Florida | Ionic cocrystal of lithium, lispro, for the treatment of fragile X syndrome |
| EP4299072A3 (en) | 2016-02-10 | 2024-05-01 | Rutgers, the State University of New Jersey | Novel anti-lam antibodies |
| EP3216458A1 (en) | 2016-03-07 | 2017-09-13 | Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Modified vascular endothelial growth factor a (vegf-a) and its medical use |
| AU2017233658B2 (en) | 2016-03-14 | 2023-09-21 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cell injury inducing therapeutic drug for use in cancer therapy |
| PL3407889T3 (pl) | 2016-03-25 | 2021-11-22 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Związki organiczne i ich zastosowanie w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniom ośrodkowego układu nerwowego |
| WO2017172795A1 (en) | 2016-03-28 | 2017-10-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
| JP7422480B2 (ja) | 2016-05-04 | 2024-01-26 | アムジエン・インコーポレーテツド | 制御性ｔ細胞の増殖のためのインターロイキン－２変異タンパク質 |
| US10183058B2 (en) | 2016-06-17 | 2019-01-22 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the progression of prostate cancer |
| CA3029627A1 (en) | 2016-07-01 | 2018-01-04 | Resolve Therapeutics, Llc | Optimized binuclease fusions and methods |
| WO2018013924A1 (en) | 2016-07-15 | 2018-01-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Synthetic nanoparticles for delivery of immunomodulatory compounds |
| US10172910B2 (en) | 2016-07-28 | 2019-01-08 | Nymox Corporation | Method of preventing or reducing the incidence of acute urinary retention |
| KR20190037261A (ko) | 2016-08-08 | 2019-04-05 | 암젠 인크 | 항-스클레로스틴 항체를 사용한 결합 조직 부착 개선 방법 |
| US10981976B2 (en) | 2016-08-31 | 2021-04-20 | University Of Rochester | Human monoclonal antibodies to human endogenous retrovirus K envelope (HERV-K) and use thereof |
| AU2017325240B9 (en) | 2016-09-06 | 2025-02-13 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Methods of using a bispecific antibody that recognizes coagulation factor IX and/or activated coagulation factor IX and coagulation factor X and/or activated coagulation factor X |
| US10532081B2 (en) | 2016-09-07 | 2020-01-14 | Nymox Corporation | Method of ameliorating or preventing the worsening or the progression of symptoms of BPH |
| MX2019000735A (es) | 2016-09-16 | 2019-12-02 | Res Triangle Inst | Antagonistas opioides kappa de tetrahidroisoquinolina. |
| WO2018071233A1 (en) | 2016-10-12 | 2018-04-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Amorphous solid dispersions |
| CN110267982B (zh) | 2016-10-19 | 2024-02-23 | 斯克利普斯研究所 | 具有人源化靶向部分和/或经过优化的嵌合抗原受体相互作用结构域的嵌合抗原受体效应细胞开关以及其用途 |
| CN110114081A (zh) | 2016-12-15 | 2019-08-09 | 泰伦基国际有限公司 | 一种改善心脏病变的方法 |
| CN110191718A (zh) | 2016-12-15 | 2019-08-30 | 泰伦基国际有限公司 | 一种预防和治疗组织器官纤维化的方法 |
| WO2018108161A1 (zh) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种预防和治疗肥胖症的方法和药物 |
| JP7531080B2 (ja) | 2016-12-15 | 2024-08-09 | タレンゲン インターナショナル リミテッド | 骨粗鬆症を予防及び治療するための薬物およびその用途 |
| WO2018107700A1 (zh) | 2016-12-15 | 2018-06-21 | 深圳瑞健生命科学研究院有限公司 | 一种预防和治疗病理性肾组织损伤的方法 |
| TW201822809A (zh) | 2016-12-15 | 2018-07-01 | 深圳瑞健生命科學硏究院有限公司 | 一種預防和治療高脂血症的方法 |
| TW201822803A (zh) | 2016-12-15 | 2018-07-01 | 深圳瑞健生命科學硏究院有限公司 | 一種抑制胰島β細胞凋亡的方法 |
| WO2018126140A1 (en) | 2016-12-29 | 2018-07-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| EP3562484B1 (en) | 2016-12-29 | 2021-08-25 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pyrido[3',4':4,5]pyrrolo[1,2,3-de]quinoxaline derivatives useful in the treatment of cns disorders |
| CA3049110A1 (en) | 2017-01-06 | 2018-07-12 | Abl Bio Inc. | Anti-.alpha.-syn antibody and use thereof |
| MX2019008029A (es) | 2017-01-06 | 2019-12-11 | Abl Bio Inc | Anticuerpo anti-alfa-sinucleina y su uso. |
| US11529391B2 (en) | 2017-01-09 | 2022-12-20 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Reversing deficient hedgehog signaling restores deficient skeletal regeneration |
| US10350266B2 (en) | 2017-01-10 | 2019-07-16 | Nodus Therapeutics, Inc. | Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein |
| CA3049656A1 (en) | 2017-01-10 | 2018-07-19 | Nodus Therapeutics | Combination tumor treatment with an integrin-binding-fc fusion protein and immune modulator |
| EP4364799A3 (en) | 2017-01-11 | 2024-07-17 | Paracelsus Medizinische Privatuniversität Salzburg - Privatstiftung | Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles and their medical use |
| JOP20190177A1 (ar) | 2017-01-17 | 2019-07-16 | Amgen Inc | طريقة لعلاج أو تحسين اضطرابات أيضية باستخدام مساعدات مستقبل glp-1 مقترنة بمناهضات لمستقبل ببتيد مثبط معوي (gipr) |
| JOP20190189A1 (ar) | 2017-02-02 | 2019-08-01 | Amgen Res Munich Gmbh | تركيبة صيدلانية ذات درجة حموضة منخفضة تتضمن بنيات جسم مضاد يستهدف الخلية t |
| US10266578B2 (en) | 2017-02-08 | 2019-04-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof |
| US10335453B2 (en) | 2017-03-01 | 2019-07-02 | Nymox Corporation | Compositions and methods for improving sexual function |
| WO2018160791A1 (en) | 2017-03-03 | 2018-09-07 | Massachusetts Institute Of Technology | Antimicrobial constructs and uses thereof |
| US10421968B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-09-24 | Versitech Limited | Amphiphilic dendrimers complexed with siRNA for treatment of cancer |
| US10716786B2 (en) | 2017-03-24 | 2020-07-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Transmucosal and subcutaneous compositions |
| US11851486B2 (en) | 2017-05-02 | 2023-12-26 | National Center Of Neurology And Psychiatry | Method for predicting and evaluating therapeutic effect in diseases related to IL-6 and neutrophils |
| MX2019013157A (es) | 2017-05-04 | 2020-08-03 | Helsingin Yliopisto | Fragmentos de cdnf y manf c-terminales, composiciones farmaceuticas que los comprenden y usos de los mismos. |
| MX2019013142A (es) | 2017-05-05 | 2019-12-16 | Amgen Inc | Composicion farmaceutica que comprende construcciones de anticuerpos biespecificas para mejorar el almacenamiento y la administracion. |
| AU2018265584B2 (en) | 2017-05-12 | 2023-09-28 | Ludwig-Maximilians-Universität München | Phenyl-heterocycle-phenyl derivatives for use in the treatment or prevention of melanoma |
| JOP20190259A1 (ar) | 2017-05-31 | 2019-10-31 | Amgen Inc | بروتينات ربط مولد ضد مضادة لـ jagged1 |
| JP7335609B2 (ja) | 2017-06-19 | 2023-08-30 | タレンゲン インターナショナル リミテッド | Ｇｌｐ－１／ｇｌｐ－１ｒを調節制御する方法および薬剤 |
| US20190062428A1 (en) | 2017-06-19 | 2019-02-28 | Surface Oncology, Inc. | Combination of anti-cd47 antibodies and cell death-inducing agents, and uses thereof |
| AU2018288854A1 (en) | 2017-06-20 | 2019-11-21 | Amgen Inc. | Method of treating or ameliorating metabolic disorders using binding proteins for gastric inhibitory peptide receptor (GIPR) in combination with GLP-1 agonists |
| CA3069438A1 (en) | 2017-07-11 | 2019-01-17 | Compass Therapeutics Llc | Agonist antibodies that bind human cd137 and uses thereof |
| WO2019018691A1 (en) | 2017-07-19 | 2019-01-24 | Auckland Uniservices Limited | MODULATION OF CYTOKINE |
| WO2019023063A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | ORGANIC COMPOUNDS |
| EP3658145A4 (en) | 2017-07-26 | 2021-04-21 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | ORGANIC COMPOUNDS |
| EP3665202A1 (en) | 2017-08-09 | 2020-06-17 | Massachusetts Institute Of Technology | Albumin binding peptide conjugates and methods thereof |
| US11485781B2 (en) | 2017-08-17 | 2022-11-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Multiple specificity binders of CXC chemokines |
| EP3672986A1 (en) | 2017-08-22 | 2020-07-01 | Sanabio, LLC | Soluble interferon receptors and uses thereof |
| CA3076337A1 (en) | 2017-09-19 | 2019-03-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Compositions for chimeric antigen receptor t cell therapy and uses thereof |
| WO2019070901A1 (en) | 2017-10-04 | 2019-04-11 | Amgen Inc. | IMMUNOGLOBULIN FUSIONS OF TRANSTHYRETIN |
| EP3698808B1 (en) | 2017-10-20 | 2025-01-01 | Hyogo College Of Medicine | Anti-il-6 receptor antibody-containing medicinal composition for preventing post-surgical adhesion |
| MA50536A (fr) | 2017-10-30 | 2020-09-09 | Enterin Inc | Nouvelles formes solides de squalamine et procédés pour les produire |
| WO2019089753A2 (en) | 2017-10-31 | 2019-05-09 | Compass Therapeutics Llc | Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof |
| US11851497B2 (en) | 2017-11-20 | 2023-12-26 | Compass Therapeutics Llc | CD137 antibodies and tumor antigen-targeting antibodies and uses thereof |
| AU2018383679A1 (en) | 2017-12-11 | 2020-05-07 | Amgen Inc. | Continuous manufacturing process for bispecific antibody products |
| WO2019117685A2 (ko) | 2017-12-14 | 2019-06-20 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항-igf1r 항체 및 그 용도 |
| WO2019114839A1 (zh) | 2017-12-15 | 2019-06-20 | 泰伦基国际有限公司 | 一种预防或治疗骨关节炎的方法和药物 |
| KR20200101954A (ko) | 2017-12-19 | 2020-08-28 | 메사추세츠 인스티튜트 오브 테크놀로지 | 항원-아주반트 커플링 시약 및 사용 방법 |
| US11667713B2 (en) | 2017-12-28 | 2023-06-06 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Cytotoxicity-inducing therapeutic agent |
| UY38041A (es) | 2017-12-29 | 2019-06-28 | Amgen Inc | Construcción de anticuerpo biespecífico dirigida a muc17 y cd3 |
| WO2019151418A1 (ja) | 2018-01-31 | 2019-08-08 | 元一 加藤 | Ｉｌ－６阻害剤を含有する喘息の治療剤 |
| SG11202007558YA (en) | 2018-02-09 | 2020-09-29 | Nestle Skin Health Sa | Nemolizumab in the treatment of atopic dermatitis with moderate to severe excoriation |
| NZ767596A (en) | 2018-03-14 | 2022-01-28 | Surface Oncology Inc | Antibodies that bind cd39 and uses thereof |
| CA3094204A1 (en) | 2018-03-16 | 2019-09-19 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| US11332524B2 (en) | 2018-03-22 | 2022-05-17 | Surface Oncology, Inc. | Anti-IL-27 antibodies and uses thereof |
| US20210009592A1 (en) | 2018-03-23 | 2021-01-14 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compounds |
| JP7462568B2 (ja) | 2018-03-23 | 2024-04-05 | イントラ－セルラー・セラピーズ・インコーポレイテッド | 有機化合物 |
| MX2020010301A (es) | 2018-03-29 | 2020-10-20 | Helsingin Yliopisto | Fragmentos de cdnf c-terminales, composiciones farmaceuticas que los comprenden y usos de los mismos. |
| WO2019191534A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Amgen Inc. | C-terminal antibody variants |
| CN111954537A (zh) | 2018-04-09 | 2020-11-17 | 美国安进公司 | 生长分化因子15融合蛋白 |
| WO2019200357A1 (en) | 2018-04-12 | 2019-10-17 | Surface Oncology, Inc. | Biomarker for cd47 targeting therapeutics and uses therefor |
| CN112105733B (zh) | 2018-04-19 | 2024-10-29 | 查美特制药公司 | 合成rig-i样受体激动剂 |
| WO2019207051A1 (en) | 2018-04-25 | 2019-10-31 | Università Degli Studi Di Torino | Medical use of combinations of non-natural semaphorins 3 and antimetabolites |
| TW202003580A (zh) | 2018-05-21 | 2020-01-16 | 美商坎伯斯治療有限責任公司 | 用於增強nk細胞對標靶細胞之殺死之組合物及方法 |
| WO2019226658A1 (en) | 2018-05-21 | 2019-11-28 | Compass Therapeutics Llc | Multispecific antigen-binding compositions and methods of use |
| WO2019225777A1 (ko) | 2018-05-23 | 2019-11-28 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항-ror1 항체 및 그 용도 |
| WO2019225787A1 (ko) | 2018-05-24 | 2019-11-28 | 에이비엘바이오 주식회사 | 항-b7-h3 항체 및 그 용도 |
| WO2019237037A1 (en) | 2018-06-08 | 2019-12-12 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| KR20210031455A (ko) | 2018-06-11 | 2021-03-19 | 인트라-셀룰라 써래피스, 인코퍼레이티드. | 치환된 헤테로환 융합 감마-카르볼린 합성 |
| WO2020011938A1 (en) | 2018-07-11 | 2020-01-16 | Medizinische Universität Wien | Glucocorticoids for the topical treatment of autoimmune gastritis |
| US20220275043A1 (en) | 2018-07-17 | 2022-09-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Soluble multimeric immunoglobulin-scaffold based fusion proteins and uses thereof |
| WO2020033925A2 (en) | 2018-08-09 | 2020-02-13 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
| US20210388089A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-12-16 | Compass Therapeutics Llc | Antigen binding agents that bind cd277 and uses thereof |
| US20210309746A1 (en) | 2018-08-09 | 2021-10-07 | Compass Therapeutics Llc | Antibodies that bind cd277 and uses thereof |
| JP2021535140A (ja) | 2018-08-28 | 2021-12-16 | アンブルックス, インコーポレイテッドAmbrx, Inc. | 抗ｃｄ３抗体葉酸生物複合体およびその使用 |
| WO2020047241A1 (en) | 2018-08-29 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel compositions and methods |
| US10695345B2 (en) | 2018-08-31 | 2020-06-30 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Pharmaceutical capsule compositions comprising lumateperone mono-tosylate |
| CA3108553A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| CN116948006A (zh) | 2018-09-11 | 2023-10-27 | 北京泰德制药股份有限公司 | 白介素-2多肽偶联物及其用途 |
| WO2020053808A1 (en) | 2018-09-12 | 2020-03-19 | Georg Dewald | Method of diagnosing vasoregulatory disorders |
| WO2020068261A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof |
| WO2020077212A1 (en) | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Amgen Inc. | Downstream processing of bispecific antibody constructs |
| US20220009986A1 (en) | 2018-10-19 | 2022-01-13 | Ambrx, Inc. | Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses |
| CN113597319A (zh) | 2019-01-04 | 2021-11-02 | 分解治疗有限责任公司 | 用核酸酶融合蛋白治疗干燥症 |
| US11680105B2 (en) | 2019-01-17 | 2023-06-20 | Regents Of The University Of Minnesota | Antibody fragments for detecting cancer and methods of use |
| WO2020154032A1 (en) | 2019-01-23 | 2020-07-30 | Massachusetts Institute Of Technology | Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade |
| US11236157B2 (en) | 2019-01-28 | 2022-02-01 | Galderma Holding SA | Treatment of skin lesions and pruritus in prurigo nodularis patients |
| GB201901305D0 (en) | 2019-01-30 | 2019-03-20 | Immunocore Ltd | Specific binding molecules |
| US20220226488A1 (en) | 2019-02-12 | 2022-07-21 | Ambrx, Inc. | Compositions containing, methods and uses of antibody-tlr agonist conjugates |
| WO2020191305A2 (en) | 2019-03-20 | 2020-09-24 | Massachusetts Institute Of Technology | Uses of amphiphiles in immune cell therapy and compositions therefor |
| US20220220210A1 (en) | 2019-03-29 | 2022-07-14 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Anti-il-6 receptor antibody-containing inhibitor for inhibiting deterioration of bbb function |
| MX2021012163A (es) | 2019-04-17 | 2022-01-31 | Univ Hiroshima | Agente terapeutico para cancer urologico que se caracteriza por ser administrado con un inhibidor de il-6 y un inhibidor de ccr2 en combinacion. |
| JP7455457B2 (ja) | 2019-05-10 | 2024-03-26 | タレンゲン インターナショナル リミテッド | 筋萎縮性側索硬化症を治療するための方法と薬剤 |
| WO2020241816A1 (ja) | 2019-05-31 | 2020-12-03 | 国立大学法人大阪大学 | 新規な消化器がん治療剤およびそのスクリーニング方法 |
| CA3142676A1 (en) | 2019-06-05 | 2020-12-10 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Antibody cleavage site binding molecule |
| MA56131A (fr) | 2019-06-10 | 2022-04-13 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molécule de liaison à l'antigène anti-lymphocytes t à utiliser en association avec un inhibiteur de cytokines |
| MX2021014644A (es) | 2019-06-13 | 2022-04-06 | Amgen Inc | Control de perfusion basado en biomasa automatizado en la fabricacion de productos biologicos. |
| JP2022538974A (ja) | 2019-06-26 | 2022-09-07 | マサチューセッツ インスチテュート オブ テクノロジー | 免疫調節融合タンパク質－金属水酸化物錯体およびその方法 |
| CA3141223A1 (en) | 2019-07-07 | 2021-01-14 | Sharon Mates | Novel methods |
| KR20220032065A (ko) | 2019-07-08 | 2022-03-15 | 암젠 인크 | 다중특이성 트랜스타이레틴 면역글로불린 융합 |
| PE20220392A1 (es) | 2019-07-10 | 2022-03-18 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Moleculas de union a claudina-6 y usos de las mismas |
| AU2020323901A1 (en) | 2019-07-26 | 2022-02-24 | Amgen Inc. | Anti-IL13 antigen binding proteins |
| GB201910900D0 (en) | 2019-07-31 | 2019-09-11 | Scancell Ltd | Modified fc-regions to enhance functional affinity of antibodies and antigen binding fragments thereof |
| GB201910899D0 (en) | 2019-07-31 | 2019-09-11 | Scancell Ltd | Binding members |
| JP2022544236A (ja) | 2019-08-13 | 2022-10-17 | アムジエン・インコーポレーテツド | 制御性ｔ細胞の増殖のためのインターロイキン－２変異タンパク質 |
| GB201912657D0 (en) | 2019-09-03 | 2019-10-16 | Scancell Ltd | Binding members |
| GB201912882D0 (en) | 2019-09-06 | 2019-10-23 | Scancell Ltd | Ssea-4 binding members |
| AU2020351122A1 (en) | 2019-09-16 | 2022-02-17 | Surface Oncology, Inc. | Anti-CD39 antibody compositions and methods |
| BR112022004302A2 (pt) | 2019-09-25 | 2022-06-21 | Surface Oncology Inc | Anticorpos anti-il-27 e usos dos mesmos |
| WO2021070885A1 (ja) | 2019-10-11 | 2021-04-15 | 中外製薬株式会社 | 後天性血友病ａの予防および／または治療に用いられる医薬組成物、および当該医薬組成物を含む製品 |
| WO2021081353A1 (en) | 2019-10-23 | 2021-04-29 | Checkmate Pharmaceuticals, Inc. | Synthetic rig-i-like receptor agonists |
| EP4048405A2 (en) | 2019-10-24 | 2022-08-31 | Minotaur Therapeutics, Inc. | Chimeric cytokine modified antibodies and methods of use thereof |
| WO2021080682A1 (en) | 2019-10-24 | 2021-04-29 | Massachusetts Institute Of Technology | Monoclonal antibodies that bind human cd161 and uses thereof |
| CA3156683A1 (en) | 2019-11-13 | 2021-05-20 | Amgen Inc. | METHOD FOR REDUCING AGGREGATE FORMATION IN DOWNSTREAM PROCESSING OF BI-SPECIFIC ANTIGEN-BINDING MOLECULES |
| CN114728927A (zh) | 2019-11-19 | 2022-07-08 | 莫达戈有限公司 | 用于诊断、治疗和预防与α-突触核蛋白的聚集相关的疾病的新颖化合物 |
| WO2021119334A1 (en) | 2019-12-11 | 2021-06-17 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Organic compound |
| WO2021127262A1 (en) | 2019-12-17 | 2021-06-24 | Amgen Inc. | Dual interleukin-2 /tnf receptor agonist for use in therapy |
| EP3838912A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-23 | Herantis Pharma Oyj | Retro-inverso peptides |
| EP3838345A1 (en) | 2019-12-20 | 2021-06-23 | Herantis Pharma Oyj | Macrocyclic peptides |
| NZ788662A (en) | 2020-01-06 | 2024-11-29 | Vaccinex Inc | Anti-ccr8 antibodies and uses thereof |
| JP2023515918A (ja) | 2020-01-13 | 2023-04-17 | デュレクト コーポレーション | 不純物が低減された徐放性薬物送達システム及び関連の方法 |
| US20230066726A1 (en) | 2020-01-17 | 2023-03-02 | Talengen International Limited | Method for treatment of nerve injury and related disease |
| CN115427066A (zh) | 2020-02-06 | 2022-12-02 | 泰伦基国际有限公司 | 一种预防和治疗多发性硬化症的方法和药物 |
| EP4094776A4 (en) | 2020-02-11 | 2023-05-17 | Talengen International Limited | METHOD AND MEDICATION FOR TREATING VIRAL PNEUMONIA |
| WO2021173889A1 (en) | 2020-02-26 | 2021-09-02 | Ambrx, Inc. | Uses of anti-cd3 antibody folate bioconjugates |
| US20230139956A1 (en) | 2020-02-26 | 2023-05-04 | Talengen International Limited | Method and drug for preventing and treating abnormal blood pressure condition |
| CA3174114A1 (en) | 2020-03-11 | 2021-09-16 | Ambrx, Inc. | Interleukin-2 polypeptide conjugates and methods of use thereof |
| BR112022018111A2 (pt) | 2020-03-19 | 2022-10-25 | Amgen Inc | Anticorpos contra mucina 17 e usos dos mesmos |
| TW202144000A (zh) | 2020-03-24 | 2021-12-01 | 大陸商深圳瑞健生命科學研究院有限公司 | 一種治療帕金森氏症的方法和藥物 |
| WO2021190562A1 (zh) | 2020-03-24 | 2021-09-30 | 泰伦基国际有限公司 | 一种促进错误折叠蛋白及其聚集物降解的方法和药物 |
| US20230173039A1 (en) | 2020-03-24 | 2023-06-08 | Talengen International Limited | Method and drug for treating alzheimer disease |
| EP4122481A4 (en) | 2020-03-24 | 2023-04-05 | Talengen International Limited | METHOD AND MEDICATION FOR TREATING HUNTINGTON'S DISEASE |
| JP2023106635A (ja) | 2020-04-17 | 2023-08-02 | 中外製薬株式会社 | 二重特異性抗原結合分子ならびに、それに関連する組成物、組成物の製造のための使用、キット、および方法 |
| WO2021221783A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
| WO2021221782A1 (en) | 2020-05-01 | 2021-11-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Chimeric antigen receptor-targeting ligands and uses thereof |
| CA3182911A1 (en) | 2020-05-11 | 2021-11-18 | Talengen International Limited | Method and drug for treating spinal muscular atrophy |
| EP4161520A1 (en) | 2020-06-05 | 2023-04-12 | The J. David Gladstone Institutes, A Testamentary Trust Established under The Will of J. David Gladstone | Acvr1 (alk2) receptor inhibition to treat neurological diseases |
| GB202101299D0 (en) | 2020-06-09 | 2021-03-17 | Avacta Life Sciences Ltd | Diagnostic polypetides and methods |
| BR112022025536A2 (pt) | 2020-06-19 | 2023-01-17 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Molécula de ligação ao antígeno de células anti-t para uso em combinação com o inibidor da angiogênese |
| CA3165342A1 (en) | 2020-06-29 | 2022-01-06 | James Arthur Posada | Treatment of sjogren's syndrome with nuclease fusion proteins |
| BR112023000537A2 (pt) | 2020-07-31 | 2023-01-31 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Composições farmacêuticas incluindo célula que expressa o receptor quimérico |
| WO2022023292A2 (en) | 2020-07-31 | 2022-02-03 | Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg | Corona virus spike protein-targeting antibodies and use thereof |
| TW202227449A (zh) | 2020-08-20 | 2022-07-16 | 美商Ａｍｂｒｘ 公司 | 抗體－ｔｌｒ促效劑偶聯物、其方法及用途 |
| WO2022043400A1 (en) | 2020-08-26 | 2022-03-03 | Scancell Limited | Nucleic acids encoding a polypeptide comprising a modified fc region of a human igg1 and at least one heterologous antigen |
| EP4229081A1 (en) | 2020-10-15 | 2023-08-23 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Antibody specific for sars-cov-2 receptor binding domain and therapeutic methods |
| WO2022087274A1 (en) | 2020-10-21 | 2022-04-28 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that neutralize type-i interferon (ifn) activity |
| AU2021374839A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-06-08 | Amgen Inc. | Multitargeting bispecific antigen-binding molecules of increased selectivity |
| EP4248954A4 (en) | 2020-11-17 | 2024-06-26 | Talengen International Limited | METHODS AND DRUGS TO INCREASE BDNF LEVELS |
| KR20230107634A (ko) | 2020-11-17 | 2023-07-17 | 탈렌젠 인터내셔널 리미티드 | Ngf 수준의 향상을 위한 방법 및 약물 |
| US20240228593A9 (en) | 2021-02-19 | 2024-07-11 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services | SINGLE DOMAIN ANTIBODIES THAT NEUTRALIZE SARS-CoV-2 |
| TW202302143A (zh) | 2021-03-12 | 2023-01-16 | 日商中外製藥股份有限公司 | 重症肌無力症之治療或預防用之醫藥組合物 |
| CA3213805A1 (en) | 2021-04-03 | 2022-10-06 | Feng Tian | Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof |
| CN118251420A (zh) | 2021-04-28 | 2024-06-25 | 米诺陶治疗公司 | 人源化嵌合牛抗体和使用方法 |
| AU2022269312A1 (en) | 2021-05-06 | 2023-10-19 | Amgen Research (Munich) Gmbh | Cd20 and cd22 targeting antigen-binding molecules for use in proliferative diseases |
| CA3215856A1 (en) | 2021-05-07 | 2022-11-10 | Alison O'neill | Anti-il-27 antibodies and uses thereof |
| IL308496A (en) | 2021-05-14 | 2024-01-01 | Claris Biotherapeutics Inc | Growth factor compounds for the treatment of eye diseases |
| WO2023031881A1 (en) | 2021-09-03 | 2023-03-09 | University Of Bern | Compositions and methods for treating long qt syndrome |
| JPWO2023053282A1 (hu) | 2021-09-29 | 2023-04-06 | ||
| EP4426433A1 (en) | 2021-11-03 | 2024-09-11 | Affimed GmbH | Bispecific cd16a binders |
| MX2024005106A (es) | 2021-11-03 | 2024-07-02 | Affimed Gmbh | Ligandos biespecificos de cd16a. |
| KR102707065B1 (ko) | 2022-03-08 | 2024-09-19 | 동국제약 주식회사 | 코아세르베이션법을 이용하여 현탁성이 개선된 미립구의 제조방법 |
| AU2023255339A1 (en) | 2022-04-19 | 2024-12-05 | Sasha A. PHILBERT | Treatment of brain copper disorders |
| CN119137147A (zh) | 2022-05-12 | 2024-12-13 | 安进研发（慕尼黑）股份有限公司 | 具有增加的选择性的多链多靶向性双特异性抗原结合分子 |
| WO2023225620A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Novel methods |
| US20240026001A1 (en) | 2022-05-25 | 2024-01-25 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
| WO2023230116A1 (en) | 2022-05-25 | 2023-11-30 | Surface Oncology, Inc. | Use of anti-il-27 antibodies |
| WO2023243689A1 (ja) | 2022-06-16 | 2023-12-21 | 国立大学法人大阪大学 | 新規な炎症性疾患治療剤およびそのスクリーニング方法 |
| US20240141050A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-05-02 | Galderma Holding S.A. | Treatments for prurigo nodularis |
| WO2024050526A1 (en) | 2022-09-02 | 2024-03-07 | Biomarin Pharmaceutical Inc. | Compositions and methods for treating long qt syndrome |
| WO2024059675A2 (en) | 2022-09-14 | 2024-03-21 | Amgen Inc. | Bispecific molecule stabilizing composition |
| WO2024076995A1 (en) | 2022-10-03 | 2024-04-11 | Insigna Inc. | Compositions for non-surgical prevention of boar taint and aggressive behavior |
| WO2024121796A1 (en) | 2022-12-07 | 2024-06-13 | Fondazione Matilde Tettamanti E Menotti De Marchi Onlus | Methods for generating genetically modified cytokine induced killer (cik) cells |
| CN115804830B (zh) * | 2022-12-16 | 2024-08-20 | 浙江圣兆药物科技股份有限公司 | 一种缩短迟滞期的戈舍瑞林缓释植入剂 |
| WO2024145659A1 (en) | 2022-12-30 | 2024-07-04 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Heterocycle fused gamma-carbolines acting on the serotonine 5-ht2a receptor |
| WO2024173901A1 (en) | 2023-02-17 | 2024-08-22 | Intra-Cellular Therapies, Inc. | Lumateperone and derivatives thereof for modulating the nervous system |
| WO2025006676A2 (en) | 2023-06-27 | 2025-01-02 | Firecyte Therapeutics, Inc. | Insulin-like growth factor binding protein like 1 (igfbpl1) compositions and methods of use thereof |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3887699A (en) * | 1969-03-24 | 1975-06-03 | Seymour Yolles | Biodegradable polymeric article for dispensing drugs |
| US3773919A (en) * | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
| US3839297A (en) * | 1971-11-22 | 1974-10-01 | Ethicon Inc | Use of stannous octoate catalyst in the manufacture of l(-)lactide-glycolide copolymer sutures |
| JPS5324423B2 (hu) * | 1972-04-29 | 1978-07-20 | ||
| JPS5017525A (hu) * | 1973-06-14 | 1975-02-24 | ||
| JPS5035158A (hu) * | 1973-07-24 | 1975-04-03 | ||
| JPS5749532B2 (hu) * | 1974-03-19 | 1982-10-22 | ||
| JPS5726506B2 (hu) * | 1974-03-08 | 1982-06-04 | ||
| JPS5314072B2 (hu) * | 1973-09-29 | 1978-05-15 | ||
| US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
| NZ181036A (en) * | 1975-06-12 | 1978-12-18 | A Schally | Luteinising hormone releasing hormone analogues and intermediates therefor |
| US4010196A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-01 | American Home Products Corporation | Linear polyester salts |
| US4011312A (en) * | 1975-06-25 | 1977-03-08 | American Home Products Corporation | Prolonged release drug form for the treatment of bovine mastitis |
| CA1123984A (en) * | 1977-11-16 | 1982-05-18 | Yuzi Okuzumi | Block copolymers of lactide and glycolide and surgical prosthesis therefrom |
| US4234571A (en) * | 1979-06-11 | 1980-11-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Nonapeptide and decapeptide derivatives of luteinizing hormone releasing hormone |
| NZ194900A (en) * | 1979-09-12 | 1983-04-12 | Lilly Co Eli | Controlled release growth promoting formulations |
| US4293539A (en) * | 1979-09-12 | 1981-10-06 | Eli Lilly And Company | Controlled release formulations and method of treatment |
| US4333919A (en) * | 1979-09-12 | 1982-06-08 | Eli Lilly And Company | Growth promotant controlled release formulations and method of treatment |
| US4331652A (en) * | 1979-09-12 | 1982-05-25 | Eli Lilly And Company | Controlled release parasitic formulations and method |
| US4273920A (en) * | 1979-09-12 | 1981-06-16 | Eli Lilly And Company | Polymerization process and product |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
-
1982
- 1982-01-26 IE IE165/82A patent/IE52535B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-01-27 DE DE8282300416T patent/DE3273501D1/de not_active Expired
- 1982-01-27 EP EP82300416A patent/EP0058481B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1982-01-27 AT AT82300416T patent/ATE22535T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-01-28 ZA ZA82565A patent/ZA82565B/xx unknown
- 1982-01-29 AU AU79986/82A patent/AU560829B2/en not_active Expired
- 1982-02-11 DK DK059182A patent/DK164845B/da not_active IP Right Cessation
- 1982-02-12 FI FI820467A patent/FI80594B/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-02-12 CA CA000396187A patent/CA1169090A/en not_active Expired
- 1982-02-12 GR GR67308A patent/GR76791B/el unknown
- 1982-02-15 HU HU82449A patent/HU186904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 NZ NZ199732A patent/NZ199732A/en unknown
- 1982-02-15 NO NO820433A patent/NO162103C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 HU HU85213A patent/HU199695B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-02-15 PT PT74434A patent/PT74434B/pt unknown
- 1982-02-15 YU YU315/82A patent/YU44066B/xx unknown
- 1982-02-16 JP JP57023497A patent/JPS57150609A/ja active Granted
- 1982-02-16 ES ES509647A patent/ES8307845A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-05-12 US US06/861,839 patent/US5004602A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-11 JP JP61162196A patent/JPS6264824A/ja active Granted
- 1986-11-10 AU AU64988/86A patent/AU582920B2/en not_active Expired
-
1987
- 1987-02-10 MY MYPI87000121A patent/MY101545A/en unknown
- 1987-06-29 US US07/068,760 patent/US4767628A/en not_active Expired - Lifetime
-
1989
- 1989-01-11 AU AU28407/89A patent/AU602623B2/en not_active Expired
-
1990
- 1990-12-18 HK HK1078/90A patent/HK107890A/xx not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-04-30 JP JP3098686A patent/JPH0686390B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-04-30 JP JP3098688A patent/JPH0774143B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU186904B (en) | Process for producing retarde pharmaceutical compositions | |
| US5366734A (en) | Continuous release pharmaceutical compositions | |
| US4130639A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on isomorphic copolyoxalates | |
| FI80284B (fi) | Farmaceutiskt eller veterinaert godtagbar amfipatisk blocksampolymer och dess framstaellning. | |
| DE69434743T2 (de) | Polymermatrize und ihre verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen | |
| GB2165454A (en) | Pharmaceutical depot forms containing bromocriptine | |
| EP0302582A1 (en) | Drug delivery system and method of making the same | |
| JPH08501064A (ja) | ペプチドとカルボキシ末端ポリエステルとの塩 | |
| US4186189A (en) | Absorbable pharmaceutical compositions based on poly(alkylene oxalates) | |
| US5187150A (en) | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances | |
| DE69935614T2 (de) | Lactongruppen tragende absorbierbare polymere | |
| JP2013536177A (ja) | ２−ヒドロキシアルキル酸から調製されたポリマーを含む組成物 | |
| NL8802490A (nl) | Preparaat op basis van polyesters voor de gereguleerde afgifte van geneesmiddelen. | |
| Hutchinson et al. | Biodegradable polymers for sustained release of polypeptides | |
| DK174120B1 (da) | Poly(lactid-co-glycol)polymer omfattende mindst 25 mol% mælkesyreenheder og op til 75 mol% glycosyreenheder samt fremgangsmåde til fremstilling heraf | |
| KR930002707B1 (ko) | 폴리올 에스테르의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee | ||
| HRH9 | Withdrawal of annulment decision | ||
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ZENECA LTD. OF IMPERIAL CHEMICAL HOUSE, GB |
|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: ASTRAZENECA AB, SE |
