HU197904B - Process for producing carbapenem antibiotics - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás az új (IA) általános képletű karbapenemszármazékok előállítására; ebben a képletben

A jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport,

R¹ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül 1 — szénatomos alkilcsoport,

R¹⁵ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom.

Ilyen kémiai szerkezetű, antibakteriális hatású karbapenemszármazékokata3334937 számú közzétett német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi bejelentés leírása ismertetett. Ezek (I) általános képletében

R⁸* jelentése hidrogénatom;

R' jelentése hidrogénatom; adott esetben helyettesített 1 — 10 szénatomos alkilcsoport, 2—10 szénatomos alkenilcsoport, 2—10 szénatomos alkinilcsoport (3—6 szénatomos) -cikloalkil-(1—6 szénatomos) -alkil -csoport, fenilcsoport, az alifás részben 1—6, illetőleg 2—6 szénatomot tartalmazó fenil-alkil-, fenil-alkenil- vagy fenilalkinil-csoport, heteroatomként 1—4 nitrogén- és/vagy oxigén- vagy kénatomot tartalmazó és adott esetben az alkil-részben 1—6 szénatomos, öt, vagy hattagú heterociklusos vagy heterociklusos-alkil-csoport, mimellett az itt felsorolt csoportok adott esetben egy vagy több alábbi szubsztituenst tartalmazhatnak: fenilcsoport; aralkil-, aralkenil- vagy aralkinilcsoport, ahol az arilcsoport fenilcsoport, az alifás rész pedig I—6 szénatomos; heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos és heterociklusos-alkil-csoport, ahol a fenti heterociklusos csoportok heteroatomként 1—4 oxigén- és/vagy nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmaznak, a heterociklusos csoportokhoz kapcsolódó alkilcsoportok pedig 1—6 szénatomosak; s a fentebb felsorolt csoportok egy vagy több alábbi szubsztituenst tartalmaznak:

1—6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, halogénatommal, hidroxilcsoporttal vagy karboxilcsoporttal helyettesített; halogénatom; -OR³ általános képletű csoport; -OC(O)-NR³R⁴ általános képletű csoport; -C(O)-NR³R⁴ általános képletű csoport; -NR³R⁴ általános képletű csoport; -C( = NR³)-NR³R⁴ általános képletű csoport; -S(O)2-NR³R⁴ általános képletű csoport; -NHC (O)-NR³R⁴ általános képletű csoport; R³-C(O)-NR⁴- vagy -CO2R³ általános képletű csoport; =0 csoport; -OC(O)R³ általános képletű csoport;-SR³ általános képletű csoport; -S(O)R⁹ általános képletű csoport; -S(O)2R⁹ általános képletű csoport; -CN képletű csoport; -N3 képletű csoport; -OSO₃R³ általános képletű csoport; -O-S (O)₂R⁹ általános képletű csoport; -NR³S(O),R⁹ általános képletű csoport; -OP(O) (OR³) (OR⁴) általános 2 képletű csoport; -NR³C (R³)=NR⁴ általános képletű csoport; -NR³CO2R⁴ általános képletű csoport; -NO2 képletű csoport; ahol a felsorolt szubsztituensekkel kapcsolatban R³ és R⁴ jelentése, egymástól függetlenül, hidrogénatom; 1 —10 szénatomos alkil-, alkenil- vagy alkinilcsoport; cikloalkil-, cikloalkil-alkil- vagy alkil-cikloalkil-csoport, ahol a cikloalkilgyűru 3—6 szénatomot, az alkilcsoport pedig 1—6 szénatomot tartalmaz; fenilcsoport; aralkil-, aralkenil- vagy aralkinilcsoport, ahol az arilcsoport jelentése fenilcsoport, az alifás rész pedig 1—6 szénatomos; heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos vagy heterociklusos-alkil-csoport, ahol a felsorolt heterociklusos csoportokban heteroatomként 1—4 oxigén- és/vagy nitrogén- és/vagy kénatom van jelen, és a heterociklusos csoportokkal kapcsolatban lévő alkilcsoportok 1—6 szénatomosak; vagy

R³ és R⁴ a nitrogénatommal együtt, amelyhez legalább az egyikük kapcsolódik, 5vagy 6-tagú, nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt képez;

R⁹ jelentése megegyezik R³ jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy nem lehet hidrogénatom; vagy

R¹ és R⁸ együttesen 2—10 szénatomos alkilidéncsoportot képezhet, amely hidroxilcsoporttal helyettesített;

R^?jelentése 1 —10 szénatomos alkil-, alkenilvagy alkinilcsoport; cikloalkil- vagy cikloalkil-alkil-csoport, ahol a cikloálkilgyűrű 3—6 szénatomos, az alkilcsoport pedig 1—6 szénatomot tartalmaz; fenilcsoport; aralkilcsoport, aralkenil- vagy aralkinilcsoport, ahol az arilcsoport fenilcsoportot jelent, az alifás rész pedig 1—6 szégnatomos; heteroaril-, heteroaralkil-, heterociklusos vagy heterocíklusos-alkil-csoport, ahol a felsorolt heterociklusos csoportokban 1—4 oxigénés/vagy nitrogén- és/vagy kénatom van jelen, és a heterociklusos csoportokkal kapcsolatban lévő alkilcsoportok 1—6 szénatomosak; s az R⁵ jelentésében felsorolt csoportok adott esetben 1—3 alábbi szubsztituenssel helyettesítettek:

1—6 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben aminocsoporttal, fluoratommal, klóratommal, karboxilcsoporttal, hidroxilcsoporttal vagy karbamoilcsoporttal helyettesített; fluoratom, klóratom vagy brómatom; -OR³ általános képletű csoport; -OCO2R³ általános képletű csoport; -OCOR³ általános képletű csoport; -OCÖNR³R⁴ általános képletű csoport; -OS(O)2R⁹ általános képletű csoport; oxocsoport; -NR³R⁴ általános képletű csoport; R³CONR⁴- általános képletű csoport; -NR³CO2R⁴ általános képletű csoport; -NR³CONR³R⁴ általános képletű csoport; -NR³S(O),R⁹ általános képletű csoport; -SR³ általános képletű csoport; -S(O)R⁹ általános képletű csoport; -S(O)2R⁹ általános képletű

-2197904 csoport; -SO₃R³ általános képletű csoport; -CO2R³ általános képletű csoport;-CONR³R⁴ általános képletű csoport; -CN képletű csoport; vagy fenilcsoport, amely adott esetben 1—3 fluoratommal, klóratommal, brómatommal, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal, -OR³, -NR³R⁴, -SO3R³, -CO₂R³ vagy -CONR³R⁴ általános képletű csoporttal helyettesített, ahol R³, R⁴ és R⁹ jelentése a fenti; vagy R⁵ a gyűrű egy másik pontján kapcsolódhat a (b) általános képletű gyűrűhöz, ezáltal kondenzált heterociklusos vagy heteroaromás gyűrűt képezve, amely további oxigén- és/vagykén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazhat heteroatomként;

Árjelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport;

R²*jelentése hidrogénatom, anionos töltés vagy egy szokásos, könnyen eltávolítható, karboxilcsoportot védő csoport, azzal a feltétellel, hogy ha R^jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, akkor egy ellenion is jelen van;

a (b) általános képletű csoport jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen, mono-, bi- vagy policiklusos aromás heterociklusos csoport, amely legalább egy nitrogénatomot tartalmaz a gyűrűben, s a gyűrűnek az egyik szénatomja kapcsolódik A-hoz, és a gyűrű nitrogénatomja R⁵*csoporttal kvaternerezett, kivéve a gyűrű szénatomjain 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített és a gyűrű szénatomjain keresztül az A csoporthoz kapcsolódó piridínium ion —

Az (I) általános képletű vegyületeket az idézett leírás szerint az A., illetőleg egy változatban a B. reakcióvázlatban szemléltetett eljárással állítják elő. Egy (III) általános képletű vegyületet — ahol R'*és R® jelentése a fenti, R²’jelentése védőcsoport — szerves oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban mintegy ekvimoláris mennyiségű R°-L általános képletű reagenssel, így p-toluol-szulfonsavanhidriddel, p-nitro-b^nzol-szulfonsavanhidriddel, 2,4,6-triizopropil-benzol-szulfonsavanhidriddel, metánszulfonsavanhidriddel, trifluor-metán-szulfonsavanhidriddel, difeni 1-klór-foszfáttal, toluol-szulfonil-kloriddal, p-bróm-benzol-szulfonil-kloriddal stb. reagáltatják, ahol L jelentése megfelelő kilépő csoport, például toluol-s.zulfonilox.i-, ρ-nitro-benzol-szulfoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi-csoport stb. Az R°-L általános képletű reagenst ismert és szokásos módszerekkel állítják elő. A kilépő Csoportnak a (III) általános képletű vegyület 2-es helyzetébe történő beviteléhez a reagáltatást előnyösen egy bázis, például diizopropil-etil-amin, trietii-amin, 4- (dimetil-amin)-piridin stb. jelen, létében vitelezzük ki, —20 és -)-40°C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0°C közötti hőmérsékleten. A (IV) általános képletű közbenső termékben az L kilépő csoport halogénatom is lehet. Egy ilyen intermedier előállítására a (III) általános képletű kiindulá4 si vegyületet halogénezőszerrel reagáltatják oldószerben, így diklórmetánban, acetonitrilben, tetrahidrofuránban stb., bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4- (dimetil-amh no)-piridin stb. jelenlétében. A halogénezőszer például 0₃PC1₂, 0₃PBr₂, (0O)₃PBr₂, oxalil-klorid stb.

A (IV) általános képletű közbenső terméket kívánt esetben elkülönítik, célszerűen azonban elkülönítés vagy tisztítás nélkül használják fel a következő reakciólépéshez.

Ezután a (IV) általános képletű közbenső terméket egy olyan szokásos reakciónak vetik alá, amelyben az L kilépő csoport egy kívánt csoportra cserélődik ki. így a (IV) általános képletű közbenső terméket egy (VIII) általános képletű heteroaralkil-merkaptán körülbelül ekvimoláris mennyiségével reagáltatják, ahol A jelentése 1—6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiléncsoport, és a (b) általános képletű csoport jelentése mono-, bi- vagy policiklusos aromás heterociklusos csoport, amely a gyűrűben egy kvarternerezhető nitrogénatomot tartalmaz, és a gyűrűnek egy szénatomja kapcsolódik az A csoporthoz. A reakciót közömbös szerves oldószerben, például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy aetonitrilben folytatják le, egy bázis, például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogénkarbonát, káliumkarbonát vagy 4-(dimetil-amino)-piridin jelenlétében. A hőmérséklet ennél a reakciónál nem kritikus, előnyösen azonban —40 és 25°C között dolgoznak. Különösen előnyösen a reagáltatást hűtés közben, például 0°C és —10°C között folytatják le.

A (II) általános képletű közbenső termék heteroaralkilcsoportjának gyűrűben levő nitrogénatomját oly módon kvaternerezik, hogy a (II) általános képletű vegyületet közömbös szerves oldószerben egy (IX) általános képletű alkilezőszer legalább ekvivalens — vagy legfeljebb mintegy 50%-os mólfeleslegben vett — mennyiségével reagáltatják. A képletben R⁵ jelentése a fenti, X’ jelentése szokásos kilépő csoport, például halogénatom, így klór-, bróm- vagy jódatom, különösen előnyösen jódatom, vagy szulfonát-észter-csoport, így mezilát, tozilát vagy triflát. Alkalmas nem-reakcióképes szerves oldószerként például kloroformot, diklórmetánt, tetrahidrofuránt, dioxánt, acetont, dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot alkalmaznak. Az alkilezési reakciónál a hőmérséklet nem kritikus, és előnyösek a 0 és 40°C közötti értékek. Különösen előnyösen ezt a reakciólépést szobahőmérsékleten vitelezik ki.

Az (Γ) általános képletű közbenső termék tartalmaz egy X’ elleniont, amely például a felhasznált alkilezőszertől származik, és amelyet egy másmilyen ellenionra, amely például gyógyászati szempontból kedvezőbb, cserélhetnek ki a szokásos módszerekkel, az eljárásnak ebben a lépésében vagy egy későbbi lépésben azaz a védőcsoport eltávolítása után. Az ellen3

-3197904 iont a védőcsoport eltávolításával egyidejűleg is eltávolíthatják.

Az (Γ) általános képletű közbenső termékből a karboxiícsoportot védő R²’ csoportot a szokásos módszerekkel, például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel távolítják el. Ha katalitikus hidrogénezéssel eltávolítható védőcsoportot, például p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoportot alkalmaznak, akkor az (Γ) általános képletíí közbenső terméket alkalmas oldószerben, például dioxán, víz és etanol elegyében vagy tetrahidrofurán, vizes dikálium-hidrogénfoszfát és izopropanol elegyében stb. kezelhetik hidrogénnel 100—400 kPa nyomáson, hidrogénező katalizátor, így palládium/szén, palládium-hidroxid, platinaoxid stb. jelenlétében, 0 és 50°C közötti hőmérsékleten, 0,24—4 órán át.

Abban az esetben, ha R²’jelentése például o-nitro-benzil-csoport, az eltávolítására fotolízis is alkalmazható. Az olyan védőcsoportok, mint amilyen a 2,2,2-triklór-etil-csoport, cinkkel végzett enyhe redukcióval távolíthatók el. Az allil védőcsoportot palládiumvegyületbó'l és trifenil-foszfinból álló katalizátor alkalmazásával távolíthatják el alkalmas aprotikus oldószerben, így tetrahidrofuránban, diklórmetánban vagy dietiléterben. Hasonló módon, az egyéb karboxiícsoportot védő csoportokat a szakember számára ismert módszerekkel lehet eltávolítani.

Végül, azokat az (Γ) általános képletű vegyületeket, ahol R²'fiziológiásán hidrolizálható észtercsoportot, például acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-csoportot képez, közvetlenül be lehet adni a kezelt egyednek a védőcsoport eltávolítása nélkül, mivel ezek az észterek in vivő hidrolizálnak fiziológiás körülmények között.

A fenti ismert eljárásnak több hátránya is van. így például számos lépésből áll, s előnyös lehet ezek számának a csökkentése. Az össztermelés egészen csekély; s a kvaternerezést magával a karbapenem vegyülettel végzik. Kívánatos lenne egy olyan új eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely (1) kevesebb lépésből áll, (2) nagyobb kitermelést biztosít, és (3) lehetővé teszi azt, hogy először kialakítsuk a kvaternerezett amint, és csak a szintézis egy későbbi szakaszában kapcsoljuk hozzá a karbapenem gyűrűrendszerhez, végül.

(4) könnyebben szolgáltat kvaterner-amin-tartalmú termékeket sokféle aminból, közöttük térbeli gátlással rendelkező és kis pKb értékű aminokból.

A találmány tehát eljárás a kemoterápiás, előnyös antibakteriális hatású (IA) általános képletű, a 2-helyzetben láncvégi piridíniumcsoportot tartalmazó oldalláncú karbapenemszármazékok előállítására; az (IA) általános képletben

R¹ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített 1—4 szénatomos alkilcsoport

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁵ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom,

A jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport.

Ilyen eljárást a fentebb említett hasonló kémiai szerkezetű, de R⁶ helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására már ismerttünk a jejen találmány elsőbbségi napjánál, sőt magyar be? jelentési napjánál is később engedélyezett 192 431 sz, magyar szabadalom leírásában. Jelen találmányunkkal az új eljárást új, az eddigi szabadalmakban le nem írt, előnyös hatású vegyületek előállítására alkalmazzuk.

A találmány szerinti eljárásnál egy (IV) általános képletű közbenső terméket, ahol R¹ és R¹⁵ jelentése a fenti, R²’jelentése egy szokásos, könnyen eltávolítható, karboxiícsoportot védő csoport, L jelentése egy szokásos kilépő csoport, például toluol-szulfoniloxi-, p-nitro- benzol-szu Ifoniloxi-, difenoxi-foszfiniloxi-csoport vagy halogénatom, közömbös oldószer és bázis jelenlétében valamely (VII) általános képletű tiollal, ahol A, R⁵ és R⁶ jelentése egye?:ik a fent megadottal és X^- jelentése ellenaüíon, reagáltatunk, és a kapott (IA’) általános képletű vegyületből, ahol R¹, R²’ R⁵, R⁶, R'⁵, A és X~ jelentése egyezik a fenti meghatározás szerintivel, kívánt esetben eltávolítjuk a karboxilcsoportot védő R²’csoportot.

A találmány szerinti eljárással tehát az (IA), illetve (IA’) általános képletű karbapenemszármazékokat és gyógyászatilag elfogadható sóikat, valamint a (VII) általános képletű közbenső termékeket állíthatjuk elő. ’

Az (IA) általános képletű karbapenemvegyületek hatékony antibakteriális szerek vagy értékes közbenső termékek ilyen antibakteriális szerek előállításánál.

Az (IA) általános képletű vegyületek az (X) képletű karbapenem gyűrűrendszert tartalmazzák, ezért az elnevezésük az 1-karba-2-penem-3-karbonsav-származékaiként történhet. A vegyületeket azonban úgy is tekinthetjük, hogy a (XI) képletű alapszerkezetet tartalmazzák, és ekkor az elnevezésük a 7-oxo-1 -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav-származékaiként történik. Jóllehet a találmány körébe tartozik minden olyan vegyület előállítása, amelynél az 5,6-proton relatív sztereokémiája akár cisz, akár transz, előnyösek az 5R,6S (transz) sztereokémia jú vegyületek.

A találmány szerinti eljárás fenti vázlatos ismertetésében a „szokásos, könnyen eltávolítható, karboxiícsoportot védő csoport kifejezés olyan ismert észtercsoportra vonatkozik, amelyet a karboxilcsoport védelmére alkalmaznak az alábbiakban ismertetésére kerülő reakciólépésekben, és amelyek kívánt esetben eltávolíthatók olyan módszerekkel, amelyek nem eredményezik a molekula megmaradó részének a jelentősebb mértékű károsodását, így kémiai vagy enzimes hidrolízissel, redukálószerekkel enyhe reakciókörülmények között történő kezeléssel, ultraibolya fénnyel történő

-4197904 besugárzással vagy katalitikus hidrogénezéssel. Ilyen észter jellegű védőcsoportok például a következők: benzhidril-, allil-, p-nitro-benzil-, 2-naftil-metil-benzil-, triklór-etil-, szilil-, mint trimetil-szilil-, fenacil-, p-metoxi-ben- 5 zil-, acetonil-, ο-nitro-benzil-, 4-piridil-metil-, valamint 1—6 szénatomos alkil-, így metil-, etil- vagy tercier-butil-csoport. E védőcsoportok közé tartoznak azok is, amelyek fiziológiás körülmények között hidrolizálnak. Ilyen pél- 10 dául a pivaloiloxi-metil-, acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil- és a metoxi-metil-csoport. Különösen előnyös karboxilcsoportot védő csoport a p-nitro-benzil-csoport, amely könnyen eltávolítható katalitikus hidrogénezéssel. 15

A találmány szerinti eljárással előállítható (IA) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek az A helyen -CH₂-csoportot,

R¹⁵ helyén metilcsoportot, R¹ helyén pedig CH₃-CH(OH)-csoportot tartalmazó (IA) általa- 20 nos képletű vegyületek, ezek sztereoizomerjei közül pedig az 5R,6S,8R abszolút konfigurációjú vegyületek.

A fentebb említett, gyógyászatilag említett elfogadható sók közé tartoznak a nem-toxi- 25 kus savaddíciós sók, például az ásványi savakkal, így sósavval, hidrogénbromiddal, hidrogénjodiddal, foszforsavval, kénsavval stb. alkotott savaddíciós sók, és a szerves savakkal, például-maleinsavval, ecetsavval, citromsav- 30 val, borostyánkősavval, benzoesavval, borkősavval, fumársavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glukonsavval és almasavval képezett savaddíciós sók. Az (IA) általános képletű vegyületek savaddíciós sói az 35 (IB) általános képlettel is leírhatók, ahol R² jelentése hidrogénatom vagy védőcsoport, és X^- képviseli a sav anionját. Az X^- ellenaniont úgy választhatjuk meg, hogy gyógyászatilag elfogadható sót kapjunk a gyógyító kezeléshez. 40 Abban az esetben azonban, ha az (I) általános képletű vegyületet közbenső termékként használjuk, X^- akár toxikus anion is lehet. Ekkor az iont később eltávolíthatjuk vagy gyógyászatilag elfogadható anionra cserélhetjük ki, hogy ezáltal a gyógykezeléshez felhasznál- ^b ható végtermékhez jussunk.

A találmány szerinti eljárásban a (IV) általános képletű közbenső terméket alkalmazzuk. Ezt a vegyülettípust a 38 869 számon köz- ₃q zétett európai szabadalmi leírás, valamint az 54 917 számon közzétett európai szabadalmi leírás ismertette, és az előállítására az ezeken a helyeken leírt általános módszerek alkalmazhatók. A képletben L jelentése egy szokásos gg kilépő csoport (a'38 869 számon közzétett európai szabadalmi leírásban a definíciója „X), például klóratom, brómatom, jódatom, benzol-szulfoniloxi-, ρ-toluol-szulfoniloxi-, p-nitro-benzol-szulfoniloxi-, metán-szulfoniloxi-, trifluor-metán-szulfoniloxí-, difenoxi-foszfinil- ⁰⁰ oxi- vagy di(triklór-etoxi)-foszfiniloxi-csoport.

Az előnyös kilépő csoport a difenoxi-foszfiniloxi-csoport.

A (IV) általános képletű közbenső termékek általánosságban úgy állíthatók elő, hogy 65 valamely (III) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R’⁵ és R²'jelentése a fenti, egy alkalmas R°-L általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk, és ekkor in situ képződik a (IV) általános képletű vegyület.

Az L helyén difenoxi-foszfiniloxi-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű előnyös közbenső terméket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű ketoésztert közömbös szerves oldószerben, például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetilformamidban körülbelül ekvimoláris mennyiségű klór-foszforsav-diíenilészterrel reagáltatunk bázis, így diizopropil-etil-amin, trietii-amin, 4- (dimetil-amino)-piridin vagy más hasonló vegyület jelenlétében, —20°C és +40°C közötti hőmérsékleten, különösen előnyösen 0°C körüli hőmérsékleten. Kívánt esetben a képződő (IV) általános képletű vegyületet elkülöníthetjük, célszerűen azonban elkülönítés vagy tiszítás nélkül használjuk fel kiindulási anyagként a találmány szerinti eljáráshoz.

A találmány szerinti eljárásban a (IV) általános képletű karbapenem közbenső terméket egy (VII) általános képletű kvaterner-ammónium-tiol vegyülettel reagáltatjuk, ahol az A, R⁵ és R⁶ szubsztituensek jelentése a fenti, és X~ jelentése ellenanion. A reakciót közömbös oldószerben, például acetonitrilben, acetonitri!-dimetilformamid elegyben, tetrahidrofuránban, tetrahidrofurán és víz elegyében, acetonítril és víz elegyében vagy acetonban vitelezzük ki, bázis jelenlétében. Az alkalmazott bázis típusa nem kritikus. Alkalmas bázisok például a következők: nátriumhidroxid, diizopropil-etil-amin, 1,8-diazabiciklo [5.4.0.] undec-7-én, 1,5-diazabiciklo [4.3.0] non-5-én, továbbá tri(1—4 szénatomos alkil)-aminok, mint trietil-amin, tributil-amin vagy tripropil-amin.

A (IV) általános képletű közbenső terméket széles hőmérséklettartományon belül reagáltathatjuk a (VII) általános képletű tiollal, például —15°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen azonban —15 és +15°C között dolgozunk, célszerűen 0°C körüli hőmérsékleten.

A (VII) általános képletű tiol és a (IV’) általános képletű közbenső termék reakciójával képződő karbapenem vegyület egy ellenaniont is tartalmaz [például (C₆H₅O)₂PO₂, Cl' aniont vagy kvaterner tiol anionját]. Azt az ellenaniont másmilyen ellenanionra cserélhetjük ki a szokásos módszerekkel, például olyanra, amely gyógyászati szempontból kedvezőbb. Ügy is eljárhatunk, hogy az ellenaniont a védőcsoport eltávolításával egyidejűleg távolítjuk el. Abban az esetben, ha a kvatérnerezett karbapenem vegyület és az ellenanion oldhatatlan terméket képez, a termék a képződésekor kikristályosodhat, és így a tiszta terméket szűréssel különíthetjük el,

A kívánt karbapenem vegyület kialakítása után az (IA’) általános képletű vegyület karboxilcsoportját védő R²’, csoportot adott 5

-5197904 esetben eltávolíthatjuk a szokásos módszerekkel, például szolvolízissel, kémiai redukcióval vagy hidrogénezéssel. Ha olyan védőcsoportot alkalmazunk, mint amilyen a p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoport, amelyek katalitikus hidrogénezéssel eltávolíthatók, akkor az (IA’) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben, például dioxán, víz és etanol elegyében, tetrahidroíurán, dietil-éter és pufferoldat elegyében, tetrahidrofurán, vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oldat és izopropanol elegyében, hidrogénezhetjük 100—400 kPa nyomáson, hidrogénező katalizátor, így pailádium/szén, palládium-hidroxid, platinaoxid stb. jelenlétében, 0 és 50^óC közötti hőmérsékleten, általában 0,24—4 órán át.

Ha az R² csoport például o-nitro-benzil-cso. port, akkor annak eltávolítására fotolízist is alkalmazhatunk. Az olyan védőcsoportok, mint amilyen a 2,2,2-triklór-etil-csoport, cinkkel végzett enyhe redukcióval távolíthatók el. Ha a védőcsoport allilcsoport, azt egy olyan katalizátor alkalmazásával távolíthatjuk el, amely egy palládiumvegyület és trifenil-foszfin keverékéből áll, alkalmas aprotikus oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklórmetánban vagy dietiléterben.

Hasonló módon a többi szokásos, karboxilcsoportot védő csoportot a szakember számára ismert módszerekkel távolíthatjuk el. Végül, amint azt már említettük, azokat az (IA*) általános képietü vegyületeket, ahol R² jelentése fiziológiásán hídrólizálható észtercsoport, például ecetoxi-metil-, ftalidil-, indanil-, pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-csoport stb. a védőcsoport eltávolítása nélkül közvetlenül beadhatjuk a kezelt egyednek, mivel ezek az észterek in vivő hidrolizálnak fiziológiás körülmények között.

Magától értetődik, hogy ha az R¹, R⁸, R⁵ vagy R¹⁵ szubsztituens vagy a kvaternerezett heteroaromás csoport, amely az A szubsztituenshez kapcsolódik, olyan funkciós csoportot tartalmaz, amely zavarhat a lefolytatni kívánt reakciónál, akkor ezt a funkciós csoportot egy szokásos védőcsoporttal láthatjuk el, majd később a védőcsoport eltávolításával ismét kialakíthatjuk a kívánt védőcsoportot. Az alkalmas védőcsoportok és bevitelükre, valamint eltávolításukra szolgáló eljárások a szakember számára ismertek.

Ugyanúgy, mint más beta-laktám antibio-. tíkumoknál, az (IA) általános képletű vegyűletekből is előállíthatunk ismert módszerekkel gyógyászatilag elfogadható sókat, amelyek a hatás szempontjából gyakorlatilag egyenértékűek a megfelelő (IA) általános képletű vegyületekkel. Például a 3-as helyen az anionos töltésű karboxilcsoportot tartalmazó (IA) általános képletű vegyületet alkalmas közömbös oldószerben oldhatunk, és az oldathoz ekvivalens mennyiségű, gyógyászatilag elfogadható savat adhatunk. A kívánt savaddíciós sót a szokásos módszerekkel, például oldószerrel 6 történő kicsapással, liofilizálással stb. nyerhetjük ki.

Némelyik (IA) általános képletű vegyület optikai izomerek, valamint ezek epimer elegyei alakjában képződhet. A találmány valamennyi ilyen optikai izomer és epimer elegy előállítására kiterjed. Például abban az esetben, ha a

6-os helyzetű szubsztituens hidroxi-etil-csoport, az R vagy S konfigurációjú lehet. A találmány mind a képződő izomerekre, mind azok epimer elegyeire kiterjed.

A (VII) általános képletű tiolt például a megfelelő (XIII) általános képletű tioacetátból állíthatjuk elő, ahol A és R⁶ jelentése a fentivel egyező, és a CH₃-CO-S-A- oldallánc a piridilgyűrű egyik szénatomjához kapcsolódik. A (XIII) általános képletű tioacetátot úgy kvaternerezzük, hogy a közömbös szerves oldószerben, például dietil-éterben, diklór-metánban, dioxánban, benzolban, xilolban, toluolban vagy elegyeikben egy alkalmas (IX) általános képletű alkilezőszerrel reagáltatjuk, ahol R⁵*jelentése a fenti, X’jelentése egy szokásos kilépő csoport, például halogénatom (klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen jódatom) vagy egy szulfonátésztercsoport, például mezilát-', tozilát- vagy triflátcsoport. Az alkilezési reakciónál alkalmazott hőmérséklet nem kritikus, előnyösen 0 és 40°C között dolgozunk.

A (IV) általános képletű karbapenem intermedierrel történő reagáltatás előtt a kvaternerezett tioacetátot savas vagy bázikus hidrolízisnek vetjük alá a (VII) általános képletű kvaterner tiol kialakítása céljából. Ezt a hidrolízist célszerűen közvetlenül a (IV) általános képletű vegyülettel való összekapcsolás előtt viielezzük ki annak érdekében, hogy minimális mértékű legyen a viszonylag instabil (VII) általános képletű tiol bomlása.

Az oldószerek alkalmas megválasztásával a (IIP) általános képletű vegyületből az (I általános képletű termék előállítását a különféle közbenső termékek elkülönítése nélkül vitelézzük ki, ún. „egyedényes” eljárással.

A találmány szerinti eljárással előállítható (IA) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik a fentebb idézett 425 755 sz. NSZK-beli szabadalmi leírásban ismertetett analóg szerkezetű (I) általános képletű karbapenemszármazékokhoz hasonlóan értékes antibiotikumok, amelyek farmakológiai tulajdonságaik szempontjából legalábbis egyenértékűek az idézett korábbi szabadalomban leírt hasonló, de a piridinium-gyűrű szénatomjain szubsztituálatlan piridinium-metil-tio-karbapenem származékokkal.

Az (IA) általános képletű vegyületek és említett sóik főként Gram-pozitív és Gram,-negatív baktériumokkal szemben hatásosak, és például a következő célokra használhatók fel: állati takarmányokban adalékként a növekedés elősegítésére; étetmiszerekben tartósítószerként; baktericid szerként ipari alkalmazásokhoz, például vizes festékekhez vagy papírgyárak krétaszuszpenziójához a kártékony

-6197904 baktériumok növekedésének gátlására; továbbá Fertőtlenítőszerként orvosi vagy fogászati eszközökhöz a káros baktériumok elpusztítására vagy szaporodásának gátlására. A vegyületek különösen hasznosak azonban emberek és állatok Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok okozta fertőzések kezeléséhez.

A gyógyászatilag-hatékony (I) általános képletű vegyületeket felhasználhatjuk önmagukban vagy gyógyászati készítmények alakjában. A gyógyászati készítmények a hatékony karbapenem vegyületen kívül gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígítószert is tartalmaznak. A vegyületeket többféle módon adhatjuk be a kezelt egyednek, a legfontosabbak ezek közül az orális, helyi vagy parenterális (például intravénás vagy muszkuláris befecskendezéssel történő) kezelés. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárdak, például kapszulák, tabletták, porok stb., vagy folyékonyak, például oldatok, szuszpenziók vagy emulziók. A beadás előnyösen befecskendezéssel történik. Ehhez a készítmények egységnyi dózist tartalmazhatnak és ampullákba kiszerelve lehetnek, vagy egy edényben több dózisnak megfelelő mennyiség lehet jelen. A befecskendezésre alkalmas készítmények segédanyagokat is tartalmazhatnak, például szuszpendáló, stabilizáló és diszpergáló szereket. A készítmények lehetnek azonnal felhasználhatók vagy pedig por alakúak, amelyekből a beadás előtt kell a végső készítményt elkészíteni alkalmas vivőanyag, így steril víz hozzáadásával.

Az alkalmazott dózis nagy mértékben függ a beadni kívánt vegyülettől, a felhasznált készítménytől, a beadás módjától, a kezelt egyedtői és annak állapotától, valamint a megbetegedés jellegétől. Az előnyös dózis és beadási mód kiválasztása a gyógyító orvos feladata. Általában azonban az emlősállatoknak vagy embernek parenterálisan vagy orálisan beadott dózis naponta mintegy 5—200 mg/ /kg. A kezelés általában a napi dózis több, például három-négy alkalommal történő beadásával történik.

A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.

1. példa (5R,6S) -3 [ (1,3-Dimet iI-piridínium-4-il) -metiltio] -6- [ 1 -(R) -hidroxi-etil] -7-oxo-1-azabiciklo [3,2.0] hept-2-én-2-karboxilát — az (R helyén, hidrogénatomot tartalmazó (XXIII) általános képletű vegyület) — és (4R,5R,6S)-3- [ (1,3-dimetiI-piridínium-4-il)-metiltio] -6- [ 1 - (R) -hidroxi-etil] -4-me. til-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát — (az R helyén metilcsoportot tartalmazó (XXIII) általános képletű vegyület) — előállítása

A. 4- (Hidroxi-metil) -3-metil-piridin előállítása (Az eljárást a C. reakcióvázlat mutatja be)

V. Boekelheide és W.J. Linn [JACS, 76, 1286 (1954)] hidroxi-metil-piridinekre vonat12 kozó általános eljárást alkalmaztuk. Ennek megfelelően 46,0 g (0,43 mól) frissen desztillált 3,4-lutidin 120 ml jégecettel készült oldatát 0°C-ra hütöttük, és 64 ml 30%-os hidrogénperoxidot csepegtettünk hozzá. A kapott oldatot 75°C-ra (olajfürdő-hőmérséklet) melegítettük, és ezen a hőmérsékleten tartottuk 3órán át. További 20 ml 30%-os hidrogénperoxidot adtunk hozzá, és a melegítést 18 órán át folytattuk. Végül ismét hozzáadtunk 20 ml 30%-os hidrogénperoxidot, és további 3 órán át 75°C-on tartottuk a reakcióelegyet. Az oldatot ezután 100 ml körüli térfogatra pároltuk be vízsugárszivattyúval előállított vákuumban, a koncentrátumhoz 50 ml vizet adtunk, és az elegyet a térfogatának mintegy felére pároltuk be. A kapott elegyet 0—5°C-ra hütöttük, és körülbelül pH = 10 értékig lúgosítottuk hideg 40%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal. Az elegyet diklórmetánnal ötször extraháltuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátriumkarbonát és nátriumszulfát keverékén szárítottuk, majd filmbepárlón bepároltuk. A viszszamaradó sárga oldatot hexánnal hígítottuk, a kivált szilárd anyagot szűrtük és vákuumban szárítottuk. 48,0 g (83%) 3,4-1 útid in-N-oxidot kaptunk szürkésfehér, szilárd anyag alakjában.

A kapott 3,4-lutidin-N-oxidot részletekben hozzáadtuk 60 ml ecetsavanhidridhez, majd a képződő sötétnarancs-színű oldatot vízfürdőn 90°C körüli hőmérsékleten tartottuk 1 órán át. Az ecetsavanhidrid feleslegét csökkentett nyomáson ledesztilláltuk, a maradékot vákuumban frakcionáltuk. 39,0 g mennyiségű, 90—120°C/13 Pa forráspontú frakciót különítettünk el. Az így nyert olajat szilikagélen kromatografáltuk, eluálószerként etilacetát és petroléter 2:3 arányú elegyét használva. Ilyen módon 19,0 g (30%) 4-(acetoxi-metil)-3-metil-piridint kaptunk olaj alakjában. Infavörös spektrum: 1745 cm^-1.

A kapott 4-(acetoxi-metil)-3-metil-piridint 100 ml 10%-os vizes sósavoldatban felvettük, és 1 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldatot 0°C-ra hütöttük, szilárd káliumkarbonáttal meglúgosítottuk, és 3x100 ml diklórmetánnal extraháltuk. A szerves extraktumot vizes sóoldattal mostuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, és bepároltuk. 11,0 g szürkésfehér, szilárd anyagot kaptunk, op.: 70—72°C. Ezt az anyagot hideg éterrel triturábuk, így 9,5 g (67%) tiszta 4-(hidroxi-metil)-3-metil-piridint kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában, op.: 77—80°C. (Irodalmi op. 81—82°C [W.L.F. Armarego, B.A. Milloy,

S.C. Sharma, J. Chem. Soc., 1972., 2485]). 'HMMR spektrum (deuterokloroform) delta_ ékek *

8,27, 7,41 (AB kvartett, J = 5 Hz, 2H), 8,18 (szingulett, 1H), 5,63 (széles szingulett, -OH), 4,67 (szingulett, CH₂), 2,20 (szingulett, CH₃). Inf-avörös spektrum (nujol): 3170 cm^{1 * * * V.}. B. 4-(Acetil-tiometil)-3-metil-piridin előállítása

-7197904 (Az eljárást a D. reakcióvázlat mutatja be) 17,04 g (0,065 mól) trifenil-foszfin 250 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített, jéghideg oldatához keverés közben hozzácsepegtettünk 12,8 ml (0,065 mól) azodikarbonsav-diizopropil-észtert, és a kapott szuszpenziót 0°C-on kevertük 1 órán át. A reakcióelegyhez hozzácsepegtettük 4,0 g (0,0325 mól) 4-(hidroxi-metil)-3-metil-piridin 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd 4,64 ml (0,065 mól) frissen desztillált tioecetsavat adtunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertük, majd további 1 órán át szobahőmérsékleten. A képződő narancsszínű oldatot forgó bepárlón betöményítettük, és petroléterrel hígítottuk. Az elegyet szűrtük, és a szürletet bepároltuk. A visszamaradó narancsszínű olajat szilikagélen kromatografáltuk, az eiúciót először hexánnal, majd olyan etilacetát/hexán eleggyel végeztük, amelynek az etilacetát-tartalmát 10%-ról 50%-ig növeltük. A kapott 7,0 g olajat desztillálva 6,0 g (100%) tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk sárga olaj alakjában, fp.: (légfürdő hőmérséklete) 95— lÓ0°C/0,l torr.

‘HMMR spektrum (deuterokloroform) delta~ ér tékclc *

8,40, 7,20 (AB kvartett, J = 5 Hz, 2H), 8,37 (szingulett, 1H), 4,08 (szingulett, CH₂), 2,35 (szingulett, CH₃), 2,32 (szingulett, CH₃). Infravörös spektrum: 1695 cm' .

C. 4- (Aceti 1-tiometil) -1,3-dimetil-piridínium- (trifuor-metán-szulfonát) előállítása (Az eljárást az E. reakcióvázlat mutatja be) 2,95 g (0,016 mól) 4- (acetil-tiometil)-3-metil-piridin 10 ml diklórmetánnal készített jéghideg oldatához 4,60 ml (0,04 mól) trifluor-metán-szulfonsav-metilésztert csepegtettünk, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük nitrogén alatt 0°C-on. A reakcióelegyet ezután szárazra pároltuk, és a maradékot éterrel trituráltuk. A kapott szilárd anyagot szűrtük, és vákuumban szárítottuk, 4,0 g (72%) cím szerinti terméket kaptunk fehér, szilárd anyag alakjában.

‘HMMR spektrum (deuterokloroform) delta“értékek'

8,72 (szingulett, 1H), 8,58, 7,87 (AB kvartett, J = 6 Hz, 2H), 4,39 (szingulett, N-CH₃) ,4,17 (szingulett, CH₂), 2,53 (szingulett, CH₃), 2,36 (szingulett, CH₃).

Infravörös spektrum: 1700 cm'¹.

D. (5R,6S)-3- [(l,3-Dimetil-piridínium-4-il)-metiltio] -6- [ 1 -(R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát előállítása (Az eljárást az F. reakcióvázlat mutatja be) 0,324 g (0,008 mól) nátriumhidroxid 10 ml vízzel készült jéghideg, nitrogéngázzal átöblített oldatához hozzáadtunk 1,40 g (0,004 mól)

4- (acetil-tiometil) -1,3-dimetil-piridínium- (trifluor-metán-szulfonát) -ot, és az elegyet 1 órán át 0°C-on kevertük nitrogén alatt. A pH értéket 10%-os vizes kálium-dihidrogén-foszfát-oldattal 7,2—7,3 közötti értékre állítottuk be, és a kapott oldatot hozzácsepegtettük 1,45 g 8 (0,0025 mól) enol-foszfát 20 ml tetrahidrofuránnal készített, jéghideg oldatához. A reakcióelegyet 1 órán át 0°C-on kevertük, majd nyomásálló készülékbe töltöttük. Hozzáadtunk 20 ml étert, 25 ml 0,1 M foszfát puffért (pH = = 7,4) és 1,4 g 10%-os palládium/szén katalizátort, és az elegyet 1 órán át hidrogéneztük 45 psi nyomáson. A reakcióelegyet Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, majd a szűrőt további éterrel és 7,4 pH-értékű foszfát pufferrel mostuk. A vizes fázist elválasztottuk, és a visszamaradó oldószereket vákuumban eltávolítottuk. A kapott vizes oldatot fordított fázisú oszlopra (C₁₈ BondaPak) vittük fel, az oszlopot vízzel, utána pedig 10% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáltuk. A megfelelő frakciók liofilizálásával 0,9 g narancsszínű szilárd anyagot kaptunk, amelyet újabb kromatografálásnak vetettünk alá, eluálószerként vizet, majd 2% acetonitrilt tartalmazó vizet használva. Liofilizálás után 0,25 g (57%) tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyag alakjában.

‘HMMR spektrum (deutériumoxid) delta-értckek *

8,55 (szingulett, 1H), 8,53,7,96 (AB kvartett, J = 6,8 Hz, 2H), 4,30—3,99 (multiplett, 2H), 4,27 (szingulett, 5H), 3,35 (kettős dublett, Jj= = 2,8 Hz, J₂ = 6,0 Hz, 1H),3,O5 (dublett, J = = 8,8 Hz, 2H), 2,50 (szingulett, 3H), 1,23 (dublett, J — 6,3 Hz, 3H).

Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 1755, 1590 cm^-1.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH = = 7):

λ_καχ = 295 nm (ε = /180).

E. (4R,5R,6S) -3- [ (1,3-Dimetil-piridínium-4-il) -metiltio] -6- [ 1- (R) - hidroxi-etil] -4-metil-7-oxo-1-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát (Az eljárást a G. reakcióvázlat mutatja be) 0,906 g (0,0025 mól) biciklusos keton 10 ml acetonitril lel készült, jéghideg oldatához egymás után 0,544 ml (0,00263 mól) difenil-klór-foszfátot, 0,457 ml (0,00263 mól) diizopropil-elil-amint és 0,3 mg 4-(dimetil-amino)-piridint adtunk. 50 perc elteltével a reakcióelegyet hideg etilacetáttal hígítottuk, majd hideg vízzel és vizes nátriumklorid-oldattal mostuk. A szerves fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítottuk, és szobahőmérsékleten bepároltuk. Szürkésfehér hab alakjában kaptuk az enol-foszfátot. Ezt a habot 20 ml tetrahidrofuránban felvettük, nitrogén alatt —30°C-ra hűtöttük, majd a tiolát vizes oldatával kezeltük (ezt a korábban már ismertetett módon állítottuk elő 0,3 g (7,5 mmól) nátrium-hidroxidból és 1,3 g (3,76 mmól) tioacetátból 10 ml vízben). A reakcióelegyet —30°C-on kevertük 30 percig, utána 0°C-on 75 percig, végül az elegyet nyomásálló palackba vittük át, amely 20 ml étert, 30 ml 0,1 M foszfát puffért (pH = 7,4) és 1,5 g 10%-os palládium/szén katalizátort tartalmazott. A reakcióelegyet 1 órán át hidrogéneztük 45 psi nyomáson, majd Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük, a vizes fá-8Ί zist elválasztottuk és vákuumban bepároltuk. A kapott oldatot fordított fázisú (C,_g BondaPak) oszlopra vittük fel, és az oszlopot vízzel eluáltuk. A megfelelő frakciók liofilizálásával 1,2 g sárga, szilárd anyagot kaptunk. Ezt ismét kromatografáltuk, az elúciót vízzel, majd 4%-lg megnövelt ecetonitril-tartalmú vízzel végezve. Liofilizálás után 0,250 g (28%) tiszta cím szerinti vegyületet kaptunk sárga, szilárd anyag alakjában.

'HMMR spektrum (deutériumoxid) delta-értekck*

8,53 (szingulett, 1H), 8,49, 7,81 (AB kvartett, J = 6,2 Hz, 2H), 4,38—3,98 (multiplett, 4H), 4,27 (szingulett, 3H), 3,49—3,18 (multiplett, 2H), 2,51 (szingulett, 3H), 1,25 (dublett, J = = 6,7 Hz, 3H), 1,16 (dublett, J = 7,6 Hz, 3H). Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla): 1750, 1595 cm^H.

Ultraibolya spektrum (foszfát puffer, pH = = 7):

^max = 292 nm (e — 7930 nm).

2. példa (5R,6S)-3- [ (l,6-dimetil-piridíniurp-2-il) -metiltio] -6- [1- (R) -hidroxi-etíl] -4R-metiI-7-oxo-l -azabiciklo [3.2.0] bept-2-én-2-karboxílát — (XXIV) képletű vegyület

A. (1,6-Dimetil-piridínium-2-ii)-metiltiol- (trifluor-metán-szulfonát) -só (Az eljárást a H. reakcióvázlat mutatja be).

1,0 g (5,52 mmól) (6-metil-piridin-2-il)metiltio-acetát 5 ml vízmentes éterrel készült, nitrogén atmoszférában tartott oldatát 0,74 ml (6,5 mmól) trifluor-metán szulfonsav-metilészterrel kezeltük és a reakcióelegyet 23°C-on kevertük 4 órán át. Az étert dekantáltuk, a fehér, szilárd anyagot 2 ml éterrel kétszer mostuk, és 15 ml (90,0 mmól) 6n sósav-oldatban oldottuk. A kapott oldatot 4 órán át 70°C-on tartottuk nitrogén atmoszférában, majd csökkentett nyomáson bepároltuk. A visszamaradó sárga, szirupszerű anyagból a sósav nyomait 2x10 ml vízzel történő desztillálással távolítottuk el, a nyers terméket 2,2X 13,0 cm méretű, fordított fázisú oszlopon (PrepPak C-18) történő kromatografálással távoiítottuk el, eluáló oldószerként vizet használva. A megfelelő frakciókat egyesítettük és liofilizáltuk. Ilyen módon 1,43 g (85,4%) cím szerinti vegyületet kaptunk fehér por alakjában. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) Á_max-értékek:

2565 (SH), 1626 (piridínium), 1585 (piridínium) cm^-1

Ultraibolya spektrum (víz) - 'hmax — 278 nm (ε = 7355).

Analízis a C₉H,₂NO₃S₂F₃ képlet alapján: számított: C 35,64%, H 3,99%, N 4,62%, S 21,14%;

talált: C 35,49%, H 4,05%, N 4,56%,

S 20,99%.

B. (5R,6S)-3- [(l,6-Dimetil-piridínium-2-il)-metiltio] -6- [1- (R) -hídroxi-etil] -4R-metil-7-oxo-1-azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát (Az eljárást az I. reakcióvázlat mutatja be).

1,11 g (3,06 mmól) (5R,6S)-3,7-dioxo-6- [ 1 - (R) -hidroxi-etil] -4RS-metil-1 -azabiciklo[3.2.0] heptán-2R-karbonsav-(p-nitro-benziI)-észter (R)S izomerarány 86(14) 90 ml vízmentes acetonitrillel készült, 5°C hőmérsékletű, nitrogén alatt tartott oldatához 10 perc alatt egyidejűleg hozzáadtunk 0,68 ml (3,3 mmól) klór-foszforsav-difenilésztertés0,57ml (3,3 mmól) diizopropil-etil-amint. A hideg (5°C hőmérsékletű) elegyet 1 órán át kevertük, —30°C-ra hűtöttük, és 15 perc alatt egyidejűleg hozzáadtuk 1,03 (3,4 mmól) (1,6-dimetil-piridínium-2-il) -metiltiol- (trif uor-metán-szulfonát) -só 2 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát és 0,59 ml (3,4 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet —30°C-on kevertük 0,5 órán át, 0°C-ra melegítettük fel és órán át kevertük, majd 35 ml hideg vízzel hígítottuk. A kapott emulziót 2,5x18 cm méretű, fordított fázisú oszlop (PrepPak C-18) tetejére öntöttük, és az oszlopot 25—50% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáltuk. A megfelelő frakciók liofilizálásával 1,69 g ragacsos, sárga, szilárd anyagot kaptunk, amelyet 40 ml nedves tetrahidrofuránban oldottunk. A kapott oldathoz 70 ml étert, 50 ml 0,2 M kálium-dihidrogén-foszfát/nátriumhidroxid puffért (pH= — 7,0) és 1,69 g 10%-os palládium/szén katalizátort adtunk, 2 órán át 23°C-on és 42 psi nyomáson hidrogéneztük, majd Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük. A két fázist elválasztottuk, a vizes fázist 2x20 ml éterrel mostuk, és nagy vákuumban, 23°C alatti hőmérsékleten 15 ml térfogatra pároltuk be. A maradékot fordított fázisú oszlop (PrepPak C-18) tetejére vittük fel, és 4% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáltuk. A megfelelő frakciók liofilizálásával 0,23 g cím szerinti vegyületet kaptunk, amelyet 24 mól% kálium-nátrium-difenil-foszfáttal kevertünk össze. 2,5X14 cm méretű fordított fázisú oszlopon (PrepPak C-18) tovább tisztítottuk, eluálószerként 400 ml vizet, majd 200 ml, 10% acetonitrilt tartalmazó vizet használva. A megfelelő frakciók lio-filizálásáva 1 0,17 g (15,3%) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga por alakjában. Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) /„„-értékek:

1750 (béta-laktám C=O), 1625 (piridínium), 1600 (karboxilát C=O) crrT¹.

'HMMR spektrum (deutériumoxid) delta-értékek:

1,12 (dublett, J = 7,2 Hz, 4-es szénatomhoz kapcsolódó CH₃), 1,24 (dublett, J = 6,4 Hz, CH₃CH0H), 2,80 (szingulett, a piridíniumcsoport 6-os szénatomjához kapcsolódó CH₃), 4,18 (a piridíniumcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó CH₃), 4,41 (AB kvartett közepe, CH₂S), 7,5—8,4 (piridíniumcsoport protonjai) Ultraibolya spektrum (0,05 M puffer, pH = = 7,0):

/„„ = 278 nm (ε = 11504).

[α]ρ³ = --256,4° (c = 0,22; víz).

T,/₂ = 20,8 óra, 37°C-on 10“⁴ M koncentrációnál mérve pH = 7,4 értékű pufferoldatban.

-9197904

3. példa (5R,6S)-3- [ (l,6-Dimetil-piridínium-2-il)-met il tio] -6- [ 1- (R) -hidroxi-etil] -7-oxo-l -azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát — (XXV) képletü vegyület — előállítása A. (5R,6S)-3- [ (1,6-Dimetil-piridínium-2-il) -metiltio] -6- [ 1 - (R)-hidroxi-etil] -7-oxo-l - azabiciklo [3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav- (p-nitro-benzil)-észter trifluor-metán-szulfonát- és difenil-foszfát-só (Az eljárást a J. reakcióvázlat szemlélteti)

2,14 g (6,14) mmól) (5R,6S)-6-(lR-hidroxi-etil) -3,7-dioxo-l-azabiciklo [3.2.0] heptán-2R-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 18 ,ml vízmentes acetonitrillel készített, hideg (5°C hőmérsékletű) oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadtunk 1,37 ml (6,6 mmól) klór-foszforsav-difenil-észtert és 1,15 ml (6,6 mmól) diizopropil-etil-amint olyan ütemben, hogy a hőmérséklet 5°C értéken maradjon (az adagolás 7—10 percig tartott). Továbbá 6 mg (0,05 mmól) 4- (dimetil-amino)-piridint adtunk hozzá, és a reakíóelegyet 1,5 órán át kevertük 5°C-on, majd az elegyet ebben a formában használtuk fel („A” oldat).

1,23 g (6,8 mmól) (6-metil-piridin-2-il)-metiltio-acetát 10 ml vízmentes éterrel készült oldatát nitrogén atmoszférában 0,85 ml (7,5 mmól) trifluor-metán-szulfonsav-metilészterrel kezeltük, és az elegyet 1,5 órán át kevertük 23°C-on. Az étert dekantáltuk, a visszamaradó fehér port 2x10 ml éterrel mostuk, és 20 ml vízben oldottuk. A kapott vizes oldatot 0°C-ra hűtöttük oxigénmentes atmoszférában, és 3,4 ml (13,6 mmól) 4 n nátriumhidroxid-oldattal kezeltük. Az elegyet 2°C-on kevertük 1 órán át, majd a pH-t 7,6-re állítottuk be kálium-dihidrogén-foszfát hozzáadásával. A kapott elegyet mint „B” oldatot használjuk fel az eljárás további részéhez.

A hideg (5°C) hőmérsékletű „A oldatot 0,5 óra alatt kezeltük a „B” oldattal, miközben a pH-t 7,25—7,35 közötti értéken tartottuk 4 n nátriumhidroxid-oldat hozzácsepegtetésével. A reakcióelegyet 0,5 órán át kevertük, majd egy 4,0x18 cm méretű fordított fázisú oszlop tetejére (PrepPak C-18) öntöttük. Az oszlopot 25—50% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáltuk. A megfelelő frakciók liofilizálásával 2,82 g (80%) cím szerinti vegyületet kaptunk sárga por alakjában.

(51% (PhO)₂PO;, 49% CF₃SO₃).

Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) Á_max-értékek:

3700—3000 (OH), 1772 (béta-laktám C=O), 1700 ^észter C=O), 1625 (piridínium), 1590 (piridinium) cm^-1.

'HMMR spektrum (deutero-dimetil-szulfoxid)

1,15 (dublett, J = 6,2 Hz, CH₃CHOH), 2,84 (szingulett, a piridíniumcsoport 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódó CH₃), 4,16 (szingulett, a piridmiumcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó CH₃), 4,79 (szingulett, SCH₂), 6,6—7,5 [(PhO)₂PO7], 7,5—8,7 (a piridini10 umcsoport és a p-nitro-benzil-csoport protonjai).

B. (5R,6S)-3- [ (1,6-Dimetil-piridínium-2-il)metiltio] -6- fl-(R) -hidroxi-etil] -7-oxo-l-azabicíklo [3.2.0] hept-2-én-2-karboxilát (Az eljárást a K. reakcióvázlat mutatja be)

0,87 p (1,27 mmól) (5R,6S)-3-[(1,6-dimetiI-piridinium-2-il) -metiltio] -6- [ 1- (R) -hidroxietil] -7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0] hept-2-én-2-karbonsav- (p-nitro-benzil) -észter (trifluormetán-szulfonát) - és (difenil-foszfát)-só (49: :51 arányú elegy) 50 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához 50 ml étert, 40 ml 0,1 M kálium-dihidrogén-foszfát/náfriumhidroxid puffért (pH = 7,0) és 0,87 g 10%-os palládium/szénkatalizátort adtunk. Az elegyet 23°C-on és 36 psi nyomáson hidrogéneztük 2 órán át, majd Celite szűrési segédanyagon keresztül szűrtük. A két fázist elválasztottuk, a vizes fázist 2x15 ml éterrel mostuk, nagy vákuumban 30 ml térfogatilag betöményítettük, a maradékot 2,2x13 cm méretű fordított fázisú oszlopra (PrepPak C-18) öntöttük. Az oszlopot vízzel eluáltuk. A megfelelő frakciókat egyesítettük és liofílizáltuk. így 0,179 g (40%) cím szerinti terméket kaptunk sárga por alakjában.

Infravörös spektrum (káliumbromid pasztilla) X_m„-értékek:

1755 (béta-laktám C=O), 1628 (piridínium), 1590 (karboxilát C=O) cm'¹ 'HMMR spektrum (deutériumoxid) delta-értékek'

1,25 (dublett, J = 6,4 Hz, CüjCHOH), 2,82 (szingulett, a piridíniumcsoport 6-os helyzetű szénatomjához kapcsolódó CH₃), 3,12 (kettős dublett, J = 9,2 Hz, J = 2,9 Hz, H-4), 3,39 (kettős dublett, J = 6,0 és 2,8 Hz, H-6), 3,7— 4,4 (CH₃CHOH, H-5, a piridíniumcsoport nitrogénatomjához kapcsolódó CH₃) 4,48 (szingulett, CH₂S), 7,6—8,4 (a piridíniumcsoport protonjai).

Ultraibolya spektrum (víz): λ_ηαχ = 279 nm (e= 9628), kiszélesedés van 269 nm-nél. [a]23=55,0° (c=0,63, víz).

T_1/2= 12,5 órá, 37°C-on mérve 10~⁴ M koncentrációnál pH = 7,4 értékű pufferoldatban.

Claims (3)

1. Eljárás az (IA) általános képletü karbapenemszármazékok--ebben a képletben

A jelentése 1—4 szénatomos alkiléncsoport, R¹ jelentése hidroxilcsoporttal helyettesített

1—4 szénatomos alkilcsoport,

R⁵ és R⁶ jelentése egymástól függetlenül 1—4 szénatomos alkilcsoport,

R¹⁵ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom — előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (IV’) általános képletü vegyületet — ahol R¹ és R¹⁵ jelentése egyezik a fent megadottal, R²’ valamely szokásos ka rboxil-védőcsoportot, előnyösen p-nitro-benzil-csoportot, L pedig a reakcióban kilépő csoportot, előnyösen difeníl-10197904

-foszfinil-oxi-csoportot képvisel — bázis jelenlétében egy (VII) általános képletű tiolíal — ahol A, R® és R⁶ jelentése egyezik a fent megadottal, X^- jelentése ellenanion — vagy ennek reakcióképes származékaival reagálta- 5 tünk, és a kapott (IA’) általános képletű vegyületből — ahol A, R , R⁵, R⁶ és R²* jelentése egyezik a fent megadottal — az R² védőcsoportot eltávolítjuk.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy bázisként nátrium-hidroxidot alkalmazunk.

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reagáltatást —30°C és -j-20°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.

9 lap rajz képletekkel