NO861667L

NO861667L - Fremgangsmaate til fremstilling av karbapenem-forbindelse.

Info

Publication number: NO861667L
Application number: NO861667A
Authority: NO
Inventors: Pierre Dextraze
Original assignee: Bristol Myers Co
Priority date: 1985-04-29
Filing date: 1986-04-28
Publication date: 1986-10-30
Also published as: DK193886A; HU197904B; FI861721A; KR860008183A; OA08240A; ES554468A0; DK193886D0; GR861150B; FI861721A0; ES8706671A1; CA1273014A; HUT41792A; CS261240B2; CS311886A2; LU86410A1; YU150986A

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en spesiell fremgangsmåte for fremstilling av karbapenem-antibiotika der 2-substituenten har formelen

hvori A betyr en C^_5rettkjedet eller forgrenet alkylengruppe, R^ betyr en eventuelt substituert alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk, arylisk, aralifatisk, heteroarylisk, heteroaralifatisk, heterocyklisk eller heterocyklyl-alifatisk gruppe, og

betyr en nitrogenholdig, aromatisk heterocyklisk gruppe, som er bundet til alkylengruppe A ved et ringkarbonatom og kvaternisert med substituent R5.

De i henhold til oppfinnelsens fremgangsmåte fremstilte karbapenemderivater er behandlet i USSN 425.755 av 28. september 1982 samt i CIP-søknaden USSN 530.011 av 9. september 1983 og USSN 705.780 av 22. februar 1985.

USSN 425.755 og dennes CIP-søknader beskriver fremstilling av karbapenem-antibiotika med formelen:

der R<8>er hydrogen og R<*>er valgt blant hydrogen, substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer;

cykloalkyl og cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl,

der aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; heteroaryl, heteroalkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i den ovenfor nevnte heterocykliske del er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer; hvori substituenten eller substituentene med henblikk på de ovenfor nevnte grupper uavhengig er valgt blant Ci_0-alkyl som eventuelt er substituert med amino, halogen, hydroksy eller karboksyl, halogen, -OR^,

hvori med henblikk på de ovenfor nevnte substituenter gruppene R^ og R<4>uavhengig er valgt blant hydrogen; alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalkyl med 3-6

ckarbonatomer i:: cykloalkylringén::og Ils-6iikarbonåtomer i alkyldelene; f enyl; •aralkyl,' aralkenyl: og aralkynyl, hvori : aryldelen er fenyl og den alifatiske 'del har: 1-6 -karbonatomer; og heteroaryl, heteroaralkyU - heterocyklyb og . •heterdcyklylalkyl, der .heteroatomet eller:--atomene i de: "ovenfor nevnte -heterocykliske deler:.er valgt "blant 1-4 oksygen-,' nitrogen- .eller svovel-jatbmer;:ogeialkyldelene Us forbindelse ;med -disse 'heterocykliske - deler har "1-(6~4car.bonatomer,. eller.?. IR? og R4 _sammen smed cnitrogénatomet- hvortil !miristwden ene er : bundet;-;.' danner 'eh ^-Sr:..eller"::6-leddét . nitrogenholdig, heterocyklisk ring, R<9>er som definert for R<3>bortsett fra at den ikke kan: være hydrogen;, eller der R<1>og R<8>sammen danner; C2_io-alkyliden substituert med hydroksy, R^ er valgt blant substituert og usubstituert alkyl, alk enyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer;. i; cykloalkyl og cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; f enyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aj^ldelen "er fenyl og^denj^lifatiske del har 1-6 karbonatomer; heteroaryl, hete roar alkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori" heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomer og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer; hvori de ovenfor nevnte R5 -gnipper^^eventuelt ejcTsubstituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant: Cj-C^-alkyl som eventuelt er substituert med amino, fluor, klor, karboksyl, hydroksy eller karbamoyl; fluor, klor eller brom; f enyl, som eventuelt er sustituert med 1-3 fluor, klor, brom, Cj-C^-alkyl, -OR3,-NR<3>R<4>, -SO3R<3>, -C02R<3>eller -CONR<3>R<4>, hvori R<3>,R<4>og R<9>i disse R5 -substituenter er som definert ovenfor; eller R<5>kan være bundet til

ved et annet sted på ringen under dannelse av en kondensert heterocyklisk eller heteroaromatisk ring, som kan inneholde ytterligere heteroatomer valgt blant 0, S og N,

R<l5>er valgt blant hydrogen, substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer, cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene, spirocykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl, aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, der aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, der heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- og svovelatomer og de med de heterocykliske deler forbundne alkyldeler har 1-6 karbonatomer, der substituenten eller substituentene som angår de ovenfor nevnte grupper er valgt blant amino, mono-, di- og trialkyl-amino, hydroksyl, alkoksyl, merkapto, alkyltio, fenyltio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitro, klor, brom, fluor, cyano og karboksy, og der alkyldelene i de ovenfor nevnte substituenter har 1-6 karbonatomer,

A er Ci_0rettkjedet eller forgrenet alkylen, R^ er hydrogen, en ånionisk ladning eller en konvensjonell lett avspaltbar karboksylbeskyt-tende gruppe under den forutsetning at det, når R<2>er hydrogen, eller en beskyttende gruppe, også finnes et motsatt ion; og

betyr, reiri substituerte elterctJisubstituert- r monos ^ bi- teller .polycyklisk,-aromatisk feller heterocyklisk- jgruppe' ^ irmefidldéndé" minst : et- hitrbgenatom tisringen- og-1 bundet--til' A gjennom et ringkarDOnatom- og med ' et ring-hitrogen som er kvaternisert av gruppen R<5>, og farmasøytisk akseptable salter derav, ved den i den nedenfor følgende reaksjonsskjema viste fremgangsmåte:

I en foretrukket variant av den ovenfor angitte fremgangsmåte modifi-seres skjemaet som vist nedenfor:

Mere spesielt omsettes utgangsmaterialet III i et inert organisk oppløs-ningsmiddel slik som metylenklorid, acetonitril eller dimetylformamid, med ca. en ekvimolekylær mengde av et middel RO-L slik som p-toluensulfon-syreanhydrid, p-nitrobenzensulfonsyreanhydrid, 2,4,6-triisopropylbenzen-sulfonsyreanhydrid, metansulfonsyreanhydrid, trifluormetansulfonsyre-anhydrid, difenylklorfosfat, toluensulfonylklorid, p-brombenzensulfonyl-klorid eller liknende, der L er den tilsvarende avspaltbare gruppe slik som toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy, difenoksyfosfinyloksy

og andre avspaltbare grupper, som er dannet ved konvensjonelle fremgangsmåter og velkjente innen denne teknikk. Omsetningen under dannelse av den avspaltbare gruppe i 2-stilling av mellomproduktet III utføres med fordel i nærvær av en base slik som diisopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin eller liknende, ved en temperatur mellom ca. -20 °C og +40°C, helst ved ca. 0°C. Den avspaltbare gruppe L i mellomproduktet IV kan også være halogen, i hvilket tilfellet en slik gruppe dannes ved omsetning av mellomproduktet III med et haloge-neringsmiddel slik som Ø3PCI2, 03PBr2>(ØO^PB^, oksalylklorid eller

Iliknende ri: Jet: -bppløsningsmiddel"sliksbm CH2CI2, CH3CN, THF eller liknende,; i nær væ r av én' båse slik som diisopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin eller liknende. Mellomproduktet IV kan om ønskelig

isoleres, men anvendes. hensiktsmessig i neste trinn uten isolering eller

rensing.

Mellomproduktet IV omdannes deretter til mellomproduktet II ved en konvensjonell utbyttings r eaks jon." ."Slik kan mellomproduktet IV omsettes med ca. en ekvimolekylær mengde av et heteroaralkylmerkaptanreagens

med formelen "

der A betyr" _"6 rettkjedet eller forgrenet alkylen og betyr :en . mono-,::bi- . eller polycyklisk- aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende et kvaterniserbart nitrogen, i ringen,. hvilken ring kan være :bundet til A gjennom et ringkarbonatom,"i ét inert organisk oppløsnings-:middel slik. som dioksan.r.-dimétylformamid, dimetylsulfoksyd eller aceto--nitril* og i ^nærvær: :av en 'base . slik :'som ' diisopropyletylamin; trietylamin, inatriumhydrogenkarbonat, r kaliumkarbonat eller ' 4-dimetylaminopyridin. . ^Temperaturen f for' .utbyttingen er - ikke k ritisk, men '-et - fordelaktig (temperaturområde er fra ca:1 -40*C til +25°C; Mest hensiktsmessig utføres[omsetningen under avkjøling, f.eks. ved ca. 0° C til -10* C." !;; .T' " - r :Kvaternisering „av ! ringnitrogenet ' i rheteroaralkylgruppen i: mellomproduktlii.-.utføres, ved .omsetning , av mellomprodukt -II i et inert organisk opp-:løshingsmiddei ;med i detVminste -en- ekvivalent (inntil ca. 50% molekylært ioverskudd) av^.et alkyléringsmiddel med formelen vx- ili •'•*;}•:•

der R<5>har den ovenfor angitte betydning og X' er en konvensjonell avspaltbar gruppe slik som halogen (klor, brom eller jod, fortrinnsvis jod) eller en sulfonatesterdel slik som et mesylat, tosylat eller triflat. Eksempler på egnede ikke-reaktive organiske oppløsningsmidler er kloroform, metylenklorid, tetrahydrofuran, dioksan, aceton, dimetylsulfoksyd og dimetylformamid. Temperaturen for alkyleringsreaksjonen er ikke kritisk og temperaturer i området mellom ca. 0°C og 40 °C er foretrukket. Aller helst utføres reaksjonstrinnet ved romtemperatur.

Mellomproduktet F vil i forbindelse med seg ha et motsatt ion X' (f.eks. avledet av det anvendte alkyleringsmiddel), som på dette trinn eller på et senere trinn, dvs. etter deblokkeringstrinnet, kan substitueres av et annet motsatt ion, f.eks. et som er farmasøytisk akseptabelt, ved hjelp av konvensjonelle prosedyrer. Alternativt kan motionet deretter fjernes under deblokkeringstrinnet.

Deblokkeringstrinnet for fjerning av den karboksyl-beskyttende gruppe R<2*>i mellomprodukt F utføres ved hjelp av konvensjonelle prosedyrer slik som solvolyse, kjemisk reduksjon eller hydrogene ring. Når en beskyttende gruppe slik som p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl eller 2-naftylmetyl anvendes som kan fjernes ved katalytisk hydrogenering, kan mellomproduktet F i et passende oppløsningsmiddel slik som dioksan-vann-etanol, tetrahydrofuran-vandig dikaliumhydrogenfosfat-isopropanol eller liknende, behandles under et hydrogentrykk fra 1-4 atmosfærer i nærvær av en hydrogeneringskatalysator slik som palladium på trekull, palladiumhydroksyd, platinaoksyd eller liknende, ved en temperatur fra 0°C til 50'C i fra 0,24 til 4 timer. Når R<2>' er en gruppe slik som o-nitrobenzyl, kan det også anvendes fotolyse for deblokkering. Beskyttende grupper slik som 2,2,2-trikloretyl kan fjernes ved mild sinkreduksjon. Den allyl-beskyttende gruppe kan fjernes under anvendelse av en katalysator omfattende en blanding av en palladiumforbindelse og trifenylfosfin i et egnet aprotisk oppløsningsmiddel slik tetrahydrofuran, metylenklorid eller dietyleter. Tilsvarende kan andre konvensjonelle karboksyl-beskyttende grupper fjernes ved hjelp av i og for seg kjente metoder. Endelig kan som nevnt ovenfor, forbindelser med formel F der R<2>' er en fysiologisk hydrolyserbar ester slik som acetoksymetyl, ftalidyl, indanyl, pivaloyloksymetyl, metoksymetyl, osv., administreres direkte til verten "uten deblokkeririg: da slike estere hydrolyseres .in vivo under fysiologiske, betin<g>elser.. / .;....f::-,;: j: Den ovenfor beskrevne fremgangsmåte har flere ulemper. Således omfatter fremgangsmåten.; f.eks. flere .trinn,..,hvis ..antall ..med fordel . kunne vært Fedusért.JDet samlede neaksjonsutbytte . er også: relativtlavt og kvaterni-séringstrinhét gjennom på selve karbapenemfbrbindelsem: Det - ville være ønskelig å ha en riy fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som (1) omfatter færre trinn, (2) gir høyere utbytter, (3) tillater åt detr kvaterniserte amin dannes først og så: fastgjøres på karbapenem-kjerrien ;på vet senere trinn å syntesen,' dg (4), kan .anvendes .til en mere egnet .dannelse av .kvaternære aminprodukter.: med' et. stort , antall aminer, dvs. aminer med-sterisk hindring og slike med lave pKb-verdier. Foreliggende: -oppfinnelse ■ .tilveiebringer en spesiell fremgangsmåte for fremstilling av karbapenemderivater med formelen der er ; hydrogen og R<1>er valgt blant hydrogen; substituertog usubstituert .alkyl, . alkenyl , og ..alkynyl med ..fra ,1-101: karbonatomer; cykloalkyhogc cykloalkylalkyl med 3-:6 karbonatomer i cykloalkylringen: og 1-6 kårbbnatbmerj-.i alkyldelene; ;fenyl; aralkyl,; aralkenyl og aralkynyl, hvorL-caryldelen >. etc «.fenyl.; og den ••alifatiske?: del: har :1 —:6 karbonatomer; heteroaryl, -hetéroaralkyl, .heterocyklyl bg heterocyklylalkyl hvori heteroatomeF-ellef 1; ratomene i den ovenfor -névnte heterocykliske del er valgt blant , 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér. og alkyldelene som erl' forbundet med: deheterocykliske.;deler.:. har .1-6 karbonatomer; hvori substituenteri,; eller. r substituentene med .henblikk . på de ovenfor, nevnte grupper uavhengig er «valgt blant Gi^-alkyl, som « eventuelt er substituert med-aminoj: halogen, hydroksy eller karboksyl, halogen, - OR3, - 0,

hvori med henblikk på de ovenfor nevnte substituenter gruppene R<3>og R<4>uavhengig er valgt blant hydrogen; alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; og heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, der heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocyklyliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér og alkyldelene i forbindelse med disse heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer, eller R<3>og R<4>sammen med nitrogenatomet hvortil minst den ene er bundet, danner en 5- eller 6-leddet nitrogen-

holdig, heterocyklisk, ring, R° er som definert for R<3>bortsett fra at den ikke: kan, være hydrogen; eller der Ri og R<8>sammen danner C2_jo~alkyiiden substituert'"" med hydroksy,* r5 er valgt blant substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer; cykloalkyl og cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori;"aryldelen er- fenyl :;og-den palifatiske del har --;lv-6 karbonatomer; hetueroar<y>l, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant gruppen 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér og alkyldelene som er r? forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer; hvori.; de ovenfor nevnte R5 -grupper eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant: C]i^C0-alkyl som eventuelt er substituert med amino, fluor, klor, kajbeksvl. hvdroksy, eller karbamoyl; fluor, klor eller brom; fenyl* csom eventuelt rer.: sustituert med - l/r3..fluor, rklor',! .brom\ :Gi-G5^alkylj *OR3;c;WNRM, j-SD3R3,u^e02R3 ,eller, - CONR3R4 hvori R3, R4 og R? i disse cR% t substitu ente r rer ; som definert ovenfor; eller R<5>kan • være bundet tilov* på et annet punkt på ringen, slik at det dannes en kondensert heterocyklisk eller heteroaromatisk ring, som kan inneholde ytterligere heteroatomer valgt blant 0, S og N; R<l5>er valgt blant hydrogen, substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer, cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkyl cykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene, spirocykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl, aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, der aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, der heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- og svovelatomér og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer, der substituenten eller substituentene med henblikk på de ovenfor nevnte grupper er valgt blant amino, mono-, di- og trialkyl-amino, hydroksyl, alkoksyl, merkapto, alkyltio, fenyltio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitrogen, klor, brom, fluor, cyano og karboksy, og der alkyldelene av de ovenfor angitte substituenter har 1-6 karbonatomer, A er Ci_0rettkjedet eller forgrenet alkylen, R^ er hydrogen, en anionisk ladning eller en konvensjonell lett avspaltbar karboksyl-beskyttende gruppe under den forutsetning at det, når R<2>er hydrogen, eller en beskyttende gruppe, også finnes et motion; og betyr en substituert eller usubstituert mono-, bi- eller polycyklisk, aromatisk, heterocyklisk gruppe inneholdende minst et nitrogenatom i ringen, hvilken ring er bundet til A gjennom et ringkarbonatom og har et ringnitrogen som er kvaternisert av gruppen R<5>, og farmasøytisk akseptable salter derav, hvilken fremgangsmåte karakteriseres ved at man omsetter et mellomprodukt med formelen der •R1,/R<8>, og i R1? - •Kar "den * ovenfor angitte' 'betydningf R2' e r- en konvensjonell lett avspaltbar karboksyl-beskyttende grtippé Tog L er en konvensjonell avspaltbar gruppe slik sonr toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy, _difenoksyfosfinyloksy - eller halogen, med en tiol— forbindelse-méd formelen: . r der A Og;..; ;:;v;:\o :.: v"..'.-r ■ ■ ■ ■ ■

a-onier,

er som definert ovenfor og X_ er et anion, i et inert oppløsningsmiddel, og. i nærvær av en -base, :;for å; fremstille et karbapenemprodukt med formelen: : ; ; .~ ...- • <-< ■ ' • ••

hvori R1,-R8, R<1?>, r2'<,>A, -rin

og X~er som angitt ovenfor, og hvis ønskelig, fjerner den karboksyl-beskyttende gruppe R<2>' for å gi den tilsvarende deblokkerte forbindelse

med formel I, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Mellomproduktet med formel VII ligger også innenfor oppfinnelsens ramme.

Karbapenemforbindelsene med formel I er potente antibakterielle midler eller mellomprodukter brukbare ved fremstilling av slike midler.

Forbindelsene med formel I ovenfor inneholder karbapenemkjernen

og kan således betegnes l-karba-2-penem-3-karboksylsyrederivater. Alternativt kan forbindelsene anses å ha den prinsipielle struktur

og betegnes som 7-okso-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboksylsyre-derivater. Selv om foreliggende oppfinnelse omfatter forbindelser der den 5

relative stereokjemi for 5,6-protonene er både cis og trans, har de foretrukne forbindelser 5R.6S-(trans)-stereokjemi slik som tilfellet er for tienamycin.

0Forbindelsene med formel I kan være substituert i 6-stilling eller substituerte med substituentgrupper som tidligere er beskrevet for andre karbapenemderivater. Mere spesielt kan R<8>være hydrogen og RA kan være hydrogen eller en ikke-hydrogensubstituent omhandlet f.eks. i EP-søknad 38.869 (se definisjonen av R5). Alternativt kan R<8>og R<*>sammen danne ^2-10~a^v^^en e^er mec* f-e^s-hydroksy, substituert Ci _ig-alkyliden.

Forbindelsene med formel I kan også være usubstituerte i 1-stillingen ^RlSéH^.siellerlltsubstiituert^ ^ zmed: substituentgnippér : -som tidligere er beskrevet i forbindelse med andre karbapenemderivater. Mere spesielt kan ,Rl5 være hydrogen eller, en hvilken som helst av de ikke-hydrogen 1-substituenter som f.eks. er beskrevet i europeisk søknad 54.917 (se definisjonen for R^ eller R^) eller i US-PS 4.350.631. Foretrukne ikke-hydrogen: rI^t-substituenter, iromfatter\ Gj _0-alkyl, faller helst 1 metyl, fenyl og -fenyl CCjr^g).alkykrIkké^hydrogeh 'lRl$^substituenteh ;-kan-enten være i a-eller p<->konfigurasjon og det er hensikten at den foreliggende oppfinnelse.lom fatter^ så-. vel , de. individuelle, a - og - p -isomerer som blandinger derav.

Definisjonene for R^,r R^fog R^r forklares nærmere nedenfor:

(a) De alifatiske "alkyl_"J, "alkenyl-" og "alkynyl"-grupper kan være rettkjedede eller forgrenede med 1-10 karbonatomer, fortrinnvis 1-6, men aller helst 1-4 karbonatomer; når de utgjør en del av en annen oz substituent .slik sorirrf.eks. i-cykloalkylalkyl-eller heteroaralkyl eller Åltearalkeriyl;. inneholder alkyl -, alk enyl- og - ålkynylgruppen fortrinnsvis 1-6, og helst 1-4 karbonatomer. (b) "heteroaryl" omfatter mono-, bi- og polycykliske aromatiske hetero-cyklsike grupper-"inneholdende 1-4 0-, N- eller S-atomer; foretrukne er 5- eller 6-leddede heterocykliske ringer, slik som tienyl, furyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, ~ pyridyl,': pyrazinyl, 'pyriniidinyl, f pyridazihyl, "-pyrrdlyl, c:c: ipyrazolyl, osv. :•' : .'.;';. :••• zzzi- za oz\ ;. :...-.. z: ' zjuZ^ scv -.)•.• relative stei-eoJijOoi?lor ^..o-prcstonsnt; «r oaus cis og frans, os (c) ^t'heter.ocyMyl,'!iciomfåtter-j-monoi*',/ -bi-^sbg pblycyliskev • mettede '-'••eller tienéumettede, ikke-aromatiske, heterocykliske grupper inneholdende 1-4 O-, N- eller S-atomer; foretrukne er 5- eller 6-leddede hetero-Forccykliske'-:Tingerfot~slik 1 som: morfolinyl; ^piperazinyl,";ii piperidyl, sucspyrazolinyl,. si-pyrazolidinyl, -rimidazolinyl, " imidazolidinyl, pyrrolinyl, kariyrrlidin<y>l;--:dsv. Mere sp-riel* '"<•- v:er* nyare??:.: cz (d) -"halogen": fbirif atter, klor,'/bromJ fluor dg jod 'og er fortrinnsvis klor, (':-.._ fluor lellerhrom. me<i i.exs. hycroks/v. rar-.;:!;..,; _.;:\--;:.lv.y;-..

Uttrykkets, aifkonverisjonell el lett Avspaltbar v -karboksyr^beskyttende «'gruppe"

viser til en kjent estergruppe som har vært anvendt for å blokkere en karboksylgruppe under de nedenfor beskrevne kjemiske reaksjonstrinn, og som kan fjernes hvis ønskelig, ved hjelp av metoder som ikke resulterer i noen vesentlig ødeleggelse av den resterende del av molekylet, f.eks. ved kjemisk eller enzymatisk hydrolyse, behandling med kjemiske reduksjonsmidler under milde betingelser, bestråling med ultrafiolett lys eller katalytisk hydrogenering. Eksempler på slike esterbeskyttende grupper omfatter benzhydryl, allyl, p-nitrobenzyl, 2-naftylmetyl benzyl, trikloretyl, silyl som trimetylsilyl, fenacyl, p-metoksybenzyl, acetonyl, o-nitrobenzyl, 4-pyridylmetyl og Ci_5~alkyl som metyl, etyl eller t-butyl. Slike beskyttende grupper omfatter slike som hydrolyseres under fysiologiske betingelser slik som pivaloyloksymetyl, acetoksymetyl, ftalidyl, indanyl og metoksymetyl. En spesielt fordelaktig karboksyl-beskyttende gruppe er p-nitrobenzyl som lett kan fjernes ved katalytisk hydrogenolyse.

De ovenfor nevnte farmasøytisk aksepterbare salter omfatter de ikke-toksiske syreaddisjonssalter, f.eks. salter med mineraler slik som saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogenjodidsyre, fosforsyre, svovelsyre, osv., og salter med organiske syrer slik som maleinsyre, eddiksyre, sitronsyre, ravsyre, benzosyre, vinsyre, fumarsyre, mandelsyre, askorbinsyre, melkesyre, glukonsyre og eplesyre. Forbindelser med formel I i form av syreaddisjonssalter kan skrives som

(r<2>= H eller beskyttende gruppe), der X~angir syreanionet. Motionet X- kan velges slik at det tilveiebringes farmasøytisk akseptable salter for terapeutisk administrering, men i tilfelle mellomprodukter med formel I kan X~ også være et toksisk anion. I et slikt tilfelle kan ionet etterpå fjernes eller substitueres med et farmasøytisk akseptabelt anion under dannelse av et aktivt sluttprodukt for terapeutisk bruk. Når sure eller basiske grupper er tilstede i Ri- eller R5 -gruppen eller på

gruppen, . omfatter : foreliggende oppfinnelse, også passende base- eller syresalter; - av disse -funksjonelle grupper, f.eks. syreaddisjonssalter i tilfelle ?en basis<gruppe~-og-metallsalter (f.eks. natrium,'kalium, kalsium og aluminium), ammoniumsaltet 'og salter med ikke-toksiske aminer (f .eks. triålkylaminerj -'prokain, dibenzylamin, l'-efenamin, N-benzylp-fenetylamin, N:,N--dibénzyletylendiamiir, bsv;') i tilfelle en sur gruppe.

Forbindelser med - formel I," der R ér hydr6gén,: én anionisk ladning eller én-fysiologisk hydrolyserbar estergruppe, ér sammen med farmasøytisk aksepterbare. salter derav nyttige , som antibakterielle midler. De øvrige forbindelser med formel I er verdifulle mellomprodukter som kan omdannes til de ovenfor nevnte biologisk aktive forbindelser.

En" foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel-1;'der R8 er hydrogen og R^. er hydrogen, CH3CH2-, :: '

Innenfor denne undergrupper er de foretrukne forbindelser slike der R<*>er

og de mest foretrukne forbindelser har den absolutte

konfigurasjon 5R, 6S, 8R.

En.annen foretrukket utførelsesform omfatter forbindelser med formel I, der R1 og R8 ssammen, danner .en, alkylidengruppe .med .formelen. Alkyl engrappen (dvs. substituent "A") i forbindelsene med formel I kan være rettkjedet eller forgrenet og kan inneholde fra 1-6 karboatomer. En foretrukket utførelsesform omfatter slike forbindelser der A er -(CH2)-n, der n er 1 eller 2, og en spesielt foretrakket utførelsesform omfatter slike forbindelser der A er -CH2-.

Alkylendelen "A" er via et ringkarbonatom bundet til en N-substituert, kvaternisert, aromatisk heterocyklisk gruppe med den generelle formel

der R5 -substituenten fortrinnsvis er eventuelt substituert Ci-C0-alkyl,<C>2<-C>10-alkenyl, C2-C10-alkynyl, C3-C6-c<y>kloalkyl, C3-C6-c<y>kloalkyl-Ci-Cft-alkyl, fenyl, fenyl-Ci-Cfc-alkyl, fenyl-C2-C6-alkenyl, fenyl-C2-C0-alkynyl, heteroaryl, heteroaralkyl der alkyldelen har 1-6 karbonatomer. Heteroarylsubstituenten (eller heteroaryldelen av heteroaralkyl) R^ kan være en mono-, bi- eller polycyklisk, aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér; foretrukne er 5- eller 6-leddede heterocykliske ringer slik som tienyl, furyl, tiadiazolyl, oksadiazolyl, triazolyl, isotiazolyl, tiazolyl, imidazolyl, isoksazolyl, tetrazolyl, oksazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrrolyl og pyrazolyl. Heterocyklylsubstituenten (elelr heterocyklyldelen av heterocyklylalkyl) R^ kan være en mono-, bi- eller polycyklisk, mettet eller umettet, ikke-aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér; foretrukne er 5- eller 6-leddede heterocykliske ringer slik som morfolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrazo-linyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, pyrrolinyl og pyrrolidinyl.

R5 -substituenten kan eventuelt være substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant:

(a) Ci-Cft-alkyl som eventuelt er substituert med fortrinnsvis

1-3 amino-, fluor-, klor-, karboksyl-, hydroksy- eller karbamoyl-

grupper;'OC:;_

(b) fluor, klor ellerbrom; (c) -OR<3>; .V ' '" (d) -OC02R<3>; (e) -OCOR3; . (f) .-OCONR3R4; .., • - y- ■ , tø

(h), ,-pkso;.,.., '(i)' -r^3R4i; (jj R3CONR4; " (k) -NR<3>C02R<4>; (1) -NR<3>CONR<3>R<4>; (m)

'(n) -SR3; "

(o) -SOR9;

(p)

(q) -SO3R<3>; ,. : <r) ^C02R3;

<(s) -CONR3R4;

!(t) -CN;..eller;.;}

(u) fenyl, som eventuelt-ner substituert med 1-3 substituenter uavhengig ; ' . ; valgt blant fluor, :klor, brom, C^Cfc-alkyl, -OR3, -NR<3>R<4>, -SO3R<3>,-e02R3 : eller..:- CONR3R4,. der. gruppene - R3 og R<4>i forhold til de ovenfor, linévrite i R5 -substituenter uavhengig er valgt blant hydrogen,

alkyl, alkenyl og alkynyl med 1-10 karbonatomer; cykloalkyl, ?-P- cykloalkylalkyl og ^lkylcykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkyl ringen < og: 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl, aralkyl, 'aralkenyl og -aralkynyl, der aryldelen:er. vfenyl: og.'den alifatiske del har 1-6- ■• karbonatomer,: i og heteroaryl■ heteroaralkyl, heterocyklyl og. -

heterocyklylalkyl, der heteroaryl- og heterocyklylgruppen eller -delen av en gruppe er definert ovenfor for R^, og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler, har 1-6 karbonatomer; eller R<3>og R<4>sammen med nitrogenatomet hvortil i det minste den ene er bundet, danner en 5- eller 6-leddet, nitrogenholdig, heterocyklisk (som definert ovenfor for R^) ring; og R<9>har den ovenfor angitte betydning for R<3>, bortsett fra at den ikke kan være hydrogen. En spesielt foretrukket R5 -substituent er Ci-C5~alkyl, særlig metyl.

Dessuten kan R5 -substituenten sammen med et annet ringatom av delen

danne en kondensert, heterocyklisk eller heteroaromatisk ring, hvilken ring kan inneholde ytterligere, fortrinnsvis 1 eller 2, heteroatomer, valgt blant 0, N og S. F.eks. kan Gruppen

representerer fortrinnsvis en substituert eller usubstituert mono-, bi-eller polycyklisk aromatisk, heterocyklisk ring inneholdende i det minste et nitrogenatom i ringen og 0-5 ytterligere ringheteroatomer valgt blant

0, S-'i0g;:N,l.idet den! ^heterocykliske ring er bundet til -A gjennom et ringkarbonatomog har et ringnitrogenatom_kvatefnisert av. gruppen R<5>.

Den heteroafbmatiske ring. :; : ......

kan eventuelt være substituert ved tilgjengelige ringkarbonatomer med forMnnsvrs^l^5,-^ogsÆielst;vli-3;-.'-substituenter uavhengig valgt blant :Ci_4-alkyl, Ci_4~alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, amino, C^_4-alkylamino, di(Ci_4)alkylamino,<C>j_4-alkoksy, karboksy, halogen (som heretter skal bety klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, brom eller fluor) ellersulfo, C3_5~<cy>kloalkyl, C3_0-<cy>kloalkyl(Ci_4)<a>lkyl, som eventuelt er substituert med 1-3 substituenter: som nevnt; ovenfor i forbindelse ::med : Ci _;4:-alkyl, Ci _4-alkoksy, -:Cj.-_4-alkyltiof. amino, ..Ci^4~ alkylamirio, di(Ci_4)ålkylamino, halogen, Ci _4-alkanoylamino, Cj_4-alkanoyloksy, karboksy, sulfo, ^C-O-Cj _4~alkyl, hydroksy, amidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant amino/halogen, hydroksy, trifluormetyl, Ci_4-alkyl, Cj_4-alkylamino, di(Cj_4)ålkyiamino,. karboksy og svovel, fenyl(C^ .4)-alkyl, der fenyldelen eventuelt kan være substituert med" 1-3 substituenter som nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substituert med-.1-3 substituenter som nevnt ovenfor ~i forbindelse med Ci _4~ alkyl/, og heteroaryl eller heteroaralkyl, der heteroatomet eller-atomene er valgt blant 1-4 0-, S- eller N-atomer, og den med heteroalkyl forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, idet heteroaryl- og heteroaralkylgruppene i den heterocykliske ringdel eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino, halogen, trifluormetyl, Cj_4-alkyl, Ci_4~<a>lkoksy, Ci _4-alkylamino, di(Ci_4)alkylamino, karboksy og sulfo og i alkyldelen med 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, amino, Cj_4-alkylamino, di(Ci_4)alkylamino, Ci_4~alkoksy, karboksy, halogen og sulfo. Dessuten kan tilgjengelige ringnitrogenatomer (ikke det kvaterniserte nitrogenatom) være substituert med;:sl.-3 - r substituenter ^uavhengig rvalgt blant Gf^^-alkyl,"nGr^-alkyl substituer?tmed;fø'Cr^-ålkylamirio; viUÆte di(C£x4').alk^lammo,r,uG^

<C>3_6-cykloalkyl,<C>3_0-cykloalkyl(<C>i_4)alkyl, som eventuelt er substituert med 1-3 substituenter som nevnt ovenfor i forbindelse med Cj_4-alkyl, fenyl, fenyl substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant amino, halogen, hydroksy, trifluormetyl, Cj_4-alkyl, Ci_4~alkoksy, C^_4-alkylamino, di(Ci_4)alkylamino, karboksy og sulfo, fenyl-(Ci_4)alkyl, der fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen kan eventuelt være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Cj_4-alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, der heteroatomet eller -atomene er valgt blant 1-4 0-, S- eller N-atomer og alkyldelen som er forbundet med heteroaralkyl, har 1-6 karbonatomer, idet heteroaryl- og heteroaralkylgruppene i den heterocykliske ringdel eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino, halogen, trifluormetyl, Cj_4~<a>lkyl, Cj_4-<a>lkoksy, Cj_4-<a>lkylamino, di ((4 .4) alkyl - amino, karboksy og sulfo og i alkyldelen med 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, amino, Ci _4~alkylamino, di(Ci _4)alkylamino, Cl_4~alkoksy, karboksy, halogen og sulfo. Det mest foretrukne ringkarbonatom og de mest foretrukne nitrogensubstituenter er Ci_5~alkyl, særlig metyl.

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelsesform er de foretrukne forbindelser slik der A er -(CH2)n, hvor n er 1 eller 2, de mest foretrukne er de der A er -CH2- og der (a) R<*>og R<8>sammen betyr

eller (b) R<8>er hydrogen og R<*>betyr hydrogen, CH3CH2-,

Spesielt foretrukne er forbindelsene der R<8>er hydrogen og R<*>er -

særlig forbindelser med den absolutte konfigurasjon 5R, 6S, 8R. •"• ■■■ ;' - ••■ '• ' I en foretrukket utførelsesform betyr gruppen en aromatisk 5-''eller 6-leddet, N-holdig heterocyklisk ring inneholdende 0-3 ytterligere heteroatomer valgt blant O, S eller N. Slike aromatiske heterocykliske ringer kan, der det er mulig, være kondensert til en annen ring, som kan være en mettet eller umettet karbocyklisk ring, fortrinnsvis en C4_7-karbocyklisk ring, en aromatisk karbocyklisk ring, fortrinnsvis én * f enylring, en 4-7-leddet heterocyklisk ring (mettet eller umettet) inneholdende et 1-3 heteroatomer valgt blant 0, S, N eller NR^, der "er hydrogen, Ci_0-alkyl som eventuelt er substituert med 1-2 substituenter uavhengig valgt blant - OR3, NR3R4," -C02R3, okso, fenyl, fluor, klor, brom, -SO3R<3>og -CONR<3>R<4>eller fenyl eventuelt substituert med 1-3 substituenter valgt blant Ci.^-alkyl, -OR3, NR<3>R<4>, fluor, klor, brom, -SO3R3, -C02R3 og -CONR<3>R4, hvori R3 og R<4>i slike R11 substituenter' -har " de ovenfor, i forbindelse med ' substituént R<*>, angitte betydninger, eller en 5-6-leddet heteroaromatisk ring inneholdende 1-3 heteroatomer, valgt blant 0, S, N eller NR^, der R^ har den ovenfor angitte betydning. Den 5- eller 6-leddede aromatiske kvaterniserte ring, eller, der det er - passende, den dermed kondenserte karbocykliske, heterocykliske eller heteroaromatiske ring, eller begge slike ringer, kan eventuelt Være' substituert~ på tilgjengelige ringatomer " med fortrinnsvis opptil . tilsammen 5 substituenter for det samlede ringsystem, av de ovenfor i. forbindelse med gruppen . , .-

nevnte substituenter.

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelsesform er de fore trukne forbindelser slike der A er -(CH2)n, hvor n er 1 eller 2, mest foretrukket er slike der A er -CH2- og (a) R<*>og R<8>sammen betyr eller (b) R<8>er hydrogen og Ri betyr hydrogen, CH3CH2,

Spesielt foretrukne er forbindelsene der R<8>er hydrogen og Ri

QH

er CH3CH-, særlig forbindelser med den absolutte konfigurasjon 5R, 6S, 8R.

En ytterligere foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel I, der

betyr en gruppe valgt blant derR6, R<7>ogRl° uavhengig er valgt blant hydrogen, Ci_4~alkyl, Cj_4-alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, Ci_4-alkylamino, di(Ci_4-alkyl)amino, Ci_4-alkoksy, amino, sulfo, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C3_£- •b>kloalk^yly--:Gi-24'-alkoksy, -Cj_4-alkytåor-amino," -Cj_4-alkylamino, di(Ci_4~ ålkyl)åniinb, - halogen (klor,-brom, fluor eller jod,: fortrinnsvis klor, fluor eller brom), Ci _4-alkanoylamino, Ci _4-alkanoyloksy, karboksy,

hydroksy, åmidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med en, to eller tre amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, Ci_4~alkyl-éller 'Ci_;4-alkoksygrupper, "fenyl(Cfl;4)-alkyl, hvori fenyldelen eventuelt kan" være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl: og alkyldelen eventuelt, kan være. substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Ci_4~alkyl, og heteroaryl og heteroaralkyl, der heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant gruppen 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, eller hvori to av R^, R<7>eller R<lO>sammen kan være en Kondensert; mettet" karbocyklisk""ringi" en kondensert "aromatisk' karbocyklisk ring, en kondensert ikke-aromatisk heterocyklisk ring eller en kondensert heteroaromatisk ring, idet de kondenserte ringer eventuelt er suhstitu^rt^med 1 'eller 2 av "dé "ovenfor 'for"'R^/ R7 6g"R^ definerte Substituenter,"

eventuelt substituert'på et- ^karbonatom med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant Cj_4-alkyl, Cj_4-alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, Ci _4-alkylamino," sulfo, di(Ci_4~<a>lkyl)amino, Ci_4-<a>lkoksy, amino, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller .brom), Cs.A-cykloalkyl, Ci _4~alkoksy, Ci _4~alkyltio, amino, Cj_4-alkylaminoV ai'(Ci"J4-alkyl) amino," halogen (klor, brom, fluor eller jod,"'fortrinnsvis klor,' fluor eller brom), Cj_4-alkanoylamino,

(\-Ar.-rI-,-.---.---,r\ w£'\\^X''V? Fort •.••u::it •• H.c.t:,.^ i., ■<, ;> Ci_4-alkah6yloksy, karboksy, -C-OCi_4-alkyr, nydroksy,'' amidino,

guanidino, fenyl, fenyl substituert med 1, 2 eller 3 amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, Ci_4-alkyl- eller Ci _4~alkoksygrupper, fenyl(Ci_4)-alkyl, der fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med (4.4-alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, der heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, eller eventuelt substituert under dannelse av en fusjonert karbocyklisk, heterocyklisk eller heteroaromatisk ring, som eventuelt er substituert med 1 eller 2 av de ovenfor definerte substituenter,

eventuelt substituert på et karbonatom med en eller to substituenter uavhengig valgt blant Cj_4-alkyl, Ci_4~alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, Ci _4-alkylamino, sulfo, di (Ci .4-alkyl) amino, (4 _4~alkoksy, amino, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis

klor, fluor eller brom), 03.5-<cy>kloalkyl, Ci_4~alkoksy, Ci_4-<a>lkyltio, amino, Cj_4-alkylamino, di(Ci_4~alkyl)amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), Ci_4-alkanoylamino,

Oi^-alkanoyloksy, -karboksy,.

hydroksy, amidino, guanidino, fenyl, fenyl. substituert med 1, 2 eller 3 amino, halogen (klor, brom; fluor] eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, Ci_4-alkyl- eller Ci_4-<a>lkoksygrupper, fenyl(Ci_4)-alkyl, der:.fenyldelen eventuelt kan være substituert. med 1-3 substituenter nevnt ovenfor.- i .-forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan ; være substituert "med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Gj_4~alkyl;;Dg heteroaryl-v eller.r heteroaralkyl, der heteroatomet, eller -atomene riidé .ovenfor 1 nevnte, ^heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogenr-jr.eller svovelatomér . og den med: heteroaralkyldelen forbundne alkyldel-har 1-6 - karbonatomer,. eller eventuelt substituert under .dannelse av en fusjonert karbocyklisk, heterocyklisk eller heteroaromatisk ring, som eventuelt er substituert med 1 eller 2 av de ovenfor definerte substituenter,:"

eventuelt ; substituert- på et. karbonatom med en substituent uavhengig . valgt blant Ci _4~ alkyl, Gv_4^alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, ; Ci_4-alkylamino, sulfo, di(Ci_4-alkyl)amino, Ci _4~alkoksy, amino, karboksy eller jhalogen (klor, brom, fluor, eller jod, fortrinnsvis

klor, fluor, eller, brom), C.3_6-cykloalkyl, Ct_4-alkoksy,. Cj_4-alkyltio, amino, Ci_4-alkylamino, di(Cj_4-alkyl)amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), Ci_4-alkanoylamino,

Ci_4-alkanoyloksy, karboksy,

hydroksy, amidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med 1, 2 eller 3 amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, Ci_4~<a>lkyl- eller Ci_4-<a>lkoksygrupper, fenyl(Ci_4)-alkyl, der fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Ci_4~alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, der heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer,

der X er O, S eller NR, der R er<C>i_4~alkyl, Ci_4~alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, amino, Ci _4~alkylamino, di(Ci_4)-alkylamino, Ci_4-alkoksy, karboksy, halogen, eller sulfogrupper, C3_5-cykloalkyl, C3_0-cykloalkyl(Ci_4)alkyl eventuelt substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Ci_4~alkyl, fenyl, fenyl substituert med 1-3 substituenter, som uavhengig er valgt blant amino, halogen, hydroksy, trifluormetyl,<C>j_4-alkyl, Ci _4~alkoksy, Ci _4-alkylamino, di(Ci_4)-alkylamino, karboksy og sulfo, fenyl(Ci _4)alkyl, som i fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen kan eventuelt være substituert med

1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Ci_4-alkyl, og heteroaryl og heteroaralkyl, der heteroatomet eller -atomene er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, idet heteroaryl- og heteroaralkylgruppene eventuelt er substituert i den heterocykliske ringdel med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino, halogen, trifluormetyl, Ci_4~alkyl, Cj_4-<a>lkoksy, Ci_4-<a>lkylamino, di(Ci_4)-alkylamino, karboksy og sulfo og i alkyldelen med 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, amino, Ci _4-alkylamino, di(Ci _4)alkylamino, Cj_4-alkoksy, karboksy, halogen og sulfo, idet den heteroaromatiske

gruppe eventuelt er substituert på ét karbonatom med en eller flere substituenter; som uavhengig er valgt blant: Ci_4-alkyl, Ci_4~alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, amino, Ci_4-alkylamino, di(Ci_4"-alkyl)'amino, Cji_4-alkoksy, sulfo, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller, jod,-fortrinnsvis klor; fluor eller brom), C3_0-cykloalkyl,'■'•^<C>i''^4-alkoksy;<!>r Cr_'4-alkyltio,"amino,"•••Cj_4-<a>lkylamino, di(Ci_4-alkyl)amino, halogen'(klor,- brom,'fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller:brom),""<C>i_4-alkahoylamino; Ci_4~alkanoyloksy, karboksy, iO..;, c>Lr t- J. , ..mc; h roa: v.;';, vi. ■ t ?, c\ <- „. :. ;: '-C-OCi'14-alkyl, : hydroksy,'" ; amidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med 1,- 2 eller 3 amino, "halogen, (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor,-fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, Ci_4~alkyl- eller Cj_4-alkoksygrupper, fenyl(Cj_4)-alkyl, der fenyldelen eventuelt kan være substituert medr.l-3-substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen" eventuelt • kan være substituert med 1-3-substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Cj_4-alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, der heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant gruppen bestående av 1-4 oksygen-,.'nitrogen- eller svovelatomér og den med heteroaralkyldelen forbundne. alkyldel har 1-6 karbonatomer, eller eventuelt er substituert .slik at .-den danner en kondensert --karbocyklisk, heterocyklisk ^ eller heteroaromatisk ring, eventuelt substituert med -1 eller 2 av .de ovenfor angitte substituenter, der X er 0, S eller NR, der R er Ci_4~alkyl, Ci_4~alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, amino, Ci_4-alkylamino, di(Cj_4)-alkylamino, Ci_4-alkoksy, karboksy, halogen, eller sulfogrupper, C3_5-cykloalkyl, C3_0-cykloalkyl(Ci_4)alkyl eventuelt substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Ci_4-alkyl, fenyl, fenyl substituert med 1-3 substituenter, som uavhengig er valgt blant amino, halogen, hydroksy, trifluormetyl, Cj_4-alkyl,<C>j_4-alkoksy,<C>i_4-alkylamino, di(Ci_4)-alkylamino, karboksy og sulfo, fenyl(Ci_4)alkyl, som i fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen kan eventuelt være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Ci_4~alkyl, og heteroaryl og heteroaralkyl, der heteroatomet eller -atomene er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, idet heteroaryl- og heteroaralkylgruppene eventuelt er substituert i den heterocykliske ringdel med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant hydroksy, amino,

halogen, trifluormetyl, Ci_4-alkyl, Ci_4-alkoksy, Ci _4-alkylamino, di(Cj_4)-alkylamino, karboksy og sulfo og i alkyldelen med 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, amino, Ci_4-alkylamino, di(Ci_4)alkylamino, Ci_4~alkoksy, karboksy, halogen og sulfo, idet den heteroaromatiske gruppe eventuelt er substituert på et karbonatom med en eller flere substituenter, som uavhengig er valgt blant Cj_4-alkyl, Cj_4-alkyl substituert med fortrinnsvis 1-3 hydroksy, amino, Cj_4~alkylamino, di(Ci_4~alkyl)amino, Ci _4~alkoksy, sulfo, karboksy eller halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), C3_0-cykloalkyl,<C>j_4-alkoksy,<C>j_4-alkyltio, amino,<C>j_4-alkylamino, di(Ci_4~ alkyl)amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), Ci _4-alkanoylamino, Cj_4-alkanoyloksy, karboksy,

0

ii

-C-0Ci_4~alkyl, hydroksy, amidino, guanidino, fenyl, fenyl substituert med 1, 2 eller 3 amino, halogen (klor, brom, fluor eller jod, fortrinnsvis klor, fluor eller brom), hydroksyl, trifluormetyl, Cj_4-alkyl- eller Ci_4~

alkoksygrupper, fenylCCj .4)-alkyl, der fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med fenyl og alkyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse med Ci_4~alkyl, og heteroaryl eller heteroaralkyl, der heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler ér. vålgt blant gruppen bestående " av -1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér'Og den ^med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, og ' .

der R, err ;Cr_4~alkyl substituert nied . 1-3 hydroksy, amino, Ci_4-alkylamino, di(Ci_4)-alkylamino, Ci_4~alkoksy, . karboksy, -halogen eller sulfogrupper,<C>3_0-cykloalkyl, C3_0-cykloalkyl(Ci_4)alkyl eventuelt substituert, med 1-3 substituenter nevnt ovenfor i: forbindelse med Ci .4-alkyl,- fenyl,' fenyl substituert med 1-3 substituenter, som uavhengig er valgt blant amino, halogen, /hydroksy, trifluormetyl, Ci_'4-alkyl,. Cj_4~ alkoksy/ Cji^-ålkylamino, di(Ci_4)alkylamino, karboksy: og sulfo, f enyl-(Cj _4)alkyl, som i fenyldelen eventuelt kan være substituert med 1-3 substituenter nevnt ovenfor, i .forbindelse med fenyl og alkyldelen kan eventuelt! .være -substituert med.'. 1-3 substituenter nevnt ovenfor i forbindelse : med Cr 14-alkyli og heteroaryl og heteroaralkyl, der heteroatomet eller -^atomene er valgt blant. 1-4. ,oksygen-, nitrogen- .eller , svovelatomér og den med heteroaralkyldelen forbundne alkyldel har 1-6 karbonatomer, idet- heteroaryl- og v heteroaralkylgruppene eventuelt .er substituert i den - heterocykliske ringdel >. méd .1-3 ;,substituenteruavhengig valgt :;.blant hydroksy; amino, halogen, ; trifluormetyl, Cj^-alkyl-, G^r-alkoksy, Cj_4-

alkylamino, di(Cj_4)-alkylamino, karboksy og sulfo og i alkyldelen med 1-3 substituenter valgt blant hydroksy, amino, Ci _4-alkylamino, di(Ci_4)alkylamino, Cj_4-alkoksy, karboksy, halogen og sulfo. R- og R^-gruppene kan også sammen danne en kondensert heterocyklisk eller heteroaromatisk ring.

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelsesform er de foretrukne forbindelser slike der A er -(CH2)n, hvor n er 1 eller 2, aller helst slike der A er -CH2- og

(a) R<1>og R<8>sammen betyr

eller (b) R<8>er hydrogen og R<*>betyr hydrogen, CH3CH9-, Spesielt foretrukne er forbindelsene der R<8>er hydrogen og R<*>er

særlig forbindelser med den absolutte konfigurasjon 5R,

6S, 8R.

En ennå mere foretrukket utførelsesform omfatter forbindelser med formel I, der

betyr en gruppe med formelen der R<5>ér. Cr_5-alkyl: ,og R^, R<7>rog R*P hver uavhengig er hydrogen eller Cj^-alkyl,-.^. a er -CHo- o& hvor R<5>er Ci_0-alkyl og der tilgjengelige, r.ingkarbonatomer, eventuelt er sustituért med 1-3 substituenter som uavhengig er valgt blant Ci_4~alkyl," der R<5>er Cj_0-alkyl og tilgjengelige ringkarbonatomer eventuelt er substituert med 1 eller 2 substituenter, som uavhengig er valgt blant C\_4-alkyl, der er Ci_0-alkyl og der et tilgjengelig ringkarbonatom eventuelt er substituert med Ci_4~alkyl, derR5 er<C>i_6~alkyl, X er 0, S eller NR, der R er Ci_4-alkyl, og et eller flere tilgjengelige ringkarbonatomer eventuelt er substituert med ^1-4-alkyl,

der R 5 er-.Ci_T6-alkyl, X er 0, S eller NR, der R er Ci_4~alkyl, og der et eller flere' tilgjengelige ringkarbonatomer eventuelt er substituert med

-Ci-^-alkyl, og

derR5 er<C>i_0-alkyl og R er Cj_4~<a>lkyl.

En: spesielt foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser: med formel I, der

betyr en gruppe med formelen

der R<6>, R<7>og R<10>uavhengig er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, Cj_4-alkyl, Ci_4~alkoksy, karboksyl og karbamoyl og R<5>har den ovenfor angitte betydning, og fortrinnsvis er Ci_0-alkyl, aller helst

-CH3.

Innenfor den ovenfor .beskrevne foretrukne utførelsesform er de foretrukne forbindelser slike der A er -(CH2)n, hvor n er 1 eller 2, aller helst slike der A er -CH2- og

(a) Ri og Rg sammen betyr

eller (b) R<8>er hydrogen og R<*>betyr hydrogen, CH3CH2-, Spesielt foretrukne er forbindelsene der R<8>er hydrogen og R<*>er

særlig forbindelser med den absolutte konfigurasjon 5R,

6S, 8R.

En annen foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel I, der

betyr en gruppe med formelen der; er Cj_'4^alkyl, aller helst metyl, og R° og R<7>hver uavhengig betyr hydrogen eller Cj_4-alkyl, ■- " der R^ er Ci_4~alkyl,"helst metyl, og R°bg R<7>er hydrogen eller Ci .4-alkyl, der R<5>er Cj_4-alkyl, helst metyl, og R er Ci_4~alkyl eller fenyl(Ci_4)<->alkyl, der R<5>er Ci_4-alkyl, helst metyl eller karboksy(Cj_4-alkyl), og R° er Ci_4~alkyl, helst metyl eller karboksy(Ci_4-alkyl), derR5 er<C>i_4-alkyl, helst metyl, og R er Ci_4-alkyl, helst metyl, derR5 er<C>i_4-alkyl, helst metyl, der R^ er<C>j_4-alkyl og R er<C>i_4~alkyl eller

der R^ er Ci_4-alkyl og R er Cj_4-alkyl.

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelsesform er de foretrukne forbindelser slik der A er -(CH2)n, hvor n er 1 eller 2, aller helst slike der A -CH2- og

(a) R<1>og R<8>sammen betyr

eller (b) R<8>er hydrogen og R^ betyr hydrogen, CH3CH2-, Spesielt foretrukket "er de forbindelser der R<8>er-hydrogen og Ri er

særlig forbindelser med den absolutte konfigurasjon 5R,

6S, 8R.

En mest foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser méd formen, der

betyr en gruppe med formelen

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelsesform er de foretrukne forbindelser slike der A er -(CH.2)n, hvor n er 1 eller 2, mest foretrukket de der A er -CH2- og der

(a) R<1>og R<8>sammen betyr

eller (b) R<8>er hydrogen og R<*>betyr hydrogen, CH3CH2-, Spesielt foretrukket er de forbindelser der R<8>er hydrogen og R^ er

særlig forbindelser med den absolutte konfigurasjon 5R,

6S, 8R.

Spesielt foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen er slike med formelen

der R<l5>er hydrogen eller metyl, R<2>er hydrogen, en anionisk ladning eller en konvensjonell, lett avspaltbar karboksyl-beskyttende gruppe, under deri-"forutsetning at det, når R<2>er hydrogen eller en beskyttende gruppe, også er et motion tilstede, der

hvor<l>HNMR(D20)-spekteret viser karakteristiske topper ved S:

1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s),

hvor<l>HNMR(D20)-spekteret viser karakteristiske topper ved S:

1,23 (3H, dm J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s),

En mest foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen omfatter forbindelser med formel I, hvori betyr

og R<l5>er hydrogen eller metyl.

Innenfor den ovenfor beskrevne foretrukne utførelsesform er de foretrukne forbindelser slike, der A er -(CH2)n, hvor n er 1 eller 2, aller helst slike der A er CH2og

(a) R<*>og R<8>sammen betyr

eller (b) R<8>er hydrogen og Ri betyr hydrogen, CH3CH2-, Spesielt foretrukket er de forbindelser der R<8>er hydrogen og Ri er særlig forbindelser med den absolutte konfigurasjon 5R, 6S, 8R. Fremgangsmåten ifølge, oppfinnelsen anvender "mellomprodukter med formel som f.eks. er beskrevet i EP-søknad 38.869 og™ 54:917 og som kan fremstilles ved hjelp av de deri beskrevne generelle fremgangsmåter. L betyr en konvensjonell avspaltbar gruppe (definert ..som "X" i EP-søknad 38.869) slik sonriclor, brom, jod, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy, metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy, difenoksyfosfinyloksy eller di(trikloretoksy)fosfinyloksy. Den foretrukne ■avspaltbare gruppe er difenoksyfosfinyloksy. Mellomprodukter med formel (IV) dannes vanligvis in situ ved å omsette et mellomprodukt med'formelen o' :tzioc be:': .v:-..::~:::.r \.. ' .•::•••.••= er :1 r- r - -

der R<1>, R<8>, R<15>og r<2>' har den ovenfor angitte betydning, med et passende- acyleririgsmiddel R^.-L. Det foretrukne/mellomprodukt IV der L er difenoksyfosfinyloksy kan fremstilles ved å omsette keto-ester III i et inert ^organisk oppløsningsmiddel som metylenklorid, acetonitril " eller dimetylformamid, med ca. en ekvimolekylær mengde difenylklorfosfat i nærvær' av en base slik som diisopropyletylamin, trietylamin, 4-dimetylaminopyridin eller liknende ved en temperatur mellom ca. -20 °C og +.40°.C,. helst, .ved ca. , 0"X. ?Mellomprodukt IV kan hvis. ønskelig isoleres, men kan/imidlertid også passende anvendes som utgangsmateriale for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen uten isolering eller rensing.

Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen omsetter karbapenem-mellomproduktet IV med en kvaternær amintiolforbindelse med formelen der den ovenfor angitte betydning og X~ er et motanion. Omsetningen utføres i et inert oppløsningsmiddel slik som acetonitril, acetonitril-dimetylformamid, tetrahydrofuran, tetrahydrofuran-H20, aceonitril-H^O eller aceton i nærvær av en base. Basens beskaffenhet er ikke kritisk. Eksempler på egnede baser er natriumhydroksyd, diisopropyletylamin, 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en, 1,5-diazabicyklo[4.3.0] non-5-en og tri(Ci_4)alkylaminer som trietylamin, tributylamin eller tripropylamin. Omsetningen av mellomprodukt IV og tiol VII kan utføres innenfor et stort temperaturområde, f.eks. -15° C opp til romtemperatur, men utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom ca. -15°C og +15°C, helst ved ca. 0°C.

Karbapenemproduktet som fremstilles ved omsetning av den kvaternære amintiol VII med mellomprodukt IV vil være forbundet med et motanion (f.eks. C0H50)2P02~, Cl- eller det med det kvaternære tiol forbundne anion), som på dette trinn kan være substituert med et annet motanion, f.eks. et som er farmasøytisk mer akseptabelt, ved konvensjonelle metoder. Alternativt kan motanionet fjernet under det etterfølgende deblokkeringstrinn. Hvis den kvaterniserte karbapenemforbindelse og motanionet danner et uoppløselig produkt, kan produktet utkrystalliseres mens det dannes og samles rent ved filtrering.

Etter dannelse av det ønskede karbapenemprodukt kan den karboksyl-beskyttende grupe R<2>' i forbindelse I' eventuelt fjernes ved konvensjonelle metoder som solvolyse, kjemisk reduksjon eller hydrogenering. Hvis det anvendes en beskyttende gruppe slik som p-nitrobenzyl, benzyl, benzhydryl eller 2-naftylmetyl, som kan fjernes ved katalytisk hydrogenering, kan mellomproduktet I' i et passende oppløsningsmiddel slik som dioksan-vann-etanol, tetrahydrofuran-dietyleter-buffer, tetrahydrofuran-vandig dikaliumhydrogenfosfat-isopropanol eller liknende, behandles med et hydrogentfykk på mellom "1 og 4 atmosfærer i nærvær av en hydrogeneringskatalysator slik " som palladium-på-trekull, palladiumhydroksyd, cplatinaoksyd eller liknende, ved en temperatur mellom 0 og 50"C i mellom ca. 0,24 og 4 timer. Når R<2>" er en gruppe som o-nitrobenzyl, kan man til deblokkering _også anvende fotolyse. Beskyttende grupper som 2,2,2-trikloretyl kan fjernesved mild sinkreduksjon. Den allyl-beskyttende gruppe kan "fjernes under anvendelse av en katalysator pm fattende ■ en—blanding av-en-palladiumforbindelse og trifenylfosfin i et jegnet ^aprotisk ^oppløsningsmiddel/ slik som tetrahydrofuran, metylenklorid :eller dietyleter. På lignende måte kan andre konvensjonelle karboksylabeskyttende grupper -fjernes ved hjelp av for fagmannen kjente metoder. ;Til. slutt kan. forbindelser med formel ; I' -. der R?' er en fysiologisk chydrolyserbar./ester; cslik som åcetoksymetyl,: ftålidyl, indanyl, pivaloyl-pksymetyl, .metoksymetyl;. osv., som nevnt ovenfor administreres-direkte Jil. verten . uten deblokkering da slike estere hydrolyseres in : viyo under /fysiologiske, betingelser, . i : .,-.:.... -..._r;

(Det. vil ikke forstås at når R<*->, R<8->, r<5_>eller R^-substituenten eller den kvaterniserte heteroaromatiske gruppe som er bundet til substituent ;A,. /inneholder...en,.funksjonell gruppe som kunne . forstyrre det planlagte

-reaksjons/forløpet, ..kan ; en slik gruppe beskyttesmed en.. konvensjonell blokkerihgsgruppé og" deretter deblokkeres for å gjendanne den ønskede ^funksjonelle gruppe.: Egnede blokkeringsgrupper og.-fremgangsmåter: for innføring: eller, fjerning av; slike:er velkjente/for fagmannen. i:unvc;n«x:3s?:e metodar. Alternativt kan metan: ener f*?rnsi unaer det eusrfsig^-oe cSom k.tilf ellet v ér méd /andre... e -laktam-antibiotika, - kan forbindelser med iden-generelle formelI omdannes-ved kjente metoder til farmasøytisk^akseptable vsalterr som -for - foreliggende . oppfinnelses formål er i det vesentlige ekvivalente med de ikke salt-dannede forbindelser. Således kan :hiån f.eks. oppløse 'en forbindelse med r formel . I, der : R^_ er én anionisk ladning, .i. et -/passende 1 inert ;oppløsningsmiddel ..og. deretter tilsette .,en ekvivalent av en farmasøytisk akseptabel syre... Det ønskede sy readdis jons-/salt kan utvinnes ved konvensjonelle, metoder, f.eks. oppløsningsutfelling, tlyofilisering i osv. 2 Hvis 1 deU- t er -.andre, ubasiske :>eller sure /funksjonelle igrupper .tilstede, i -forbindelsen ;,med:formel I,; kan.det/på-tilsvarende måte

fremstilles farmasøytisk akseptable baseaddisjonssalter og syreaddisjonssalter ved hjelp av kjente metoder.

En forbindelsemed formel I, der R<2>er hydrogen eller en anionisk ladning, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, kan også omdannes ved konvensjonelle metoder til en tilsvarende forbindelse, hvor R<2>er en fysiologisk hydrolyserbar estergruppe, eller en forbindelse med formel I, der R<2>er en konvensjonell karboksyl-beskyttende gruppe, kan omdannes til en tilsvarende forbindelse der R<2>er hydrogen, en anionisk ladning eller en fysiologisk hydrolyserbar estergruppe, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Det vil kunne forstås at visse punkter innenfor formel Vs rammer kan dannes som optiske isomerer samt epimere blandinger derav. Det er hensikten at foreliggende oppfinnelse skal omfatte alle slike optiske isomere og epimere blandinger. Eksempelvis kan når R° -sustituenten er hydroksyetyl, en slik substituent enten være i R- eller S-konfigurasjon og de resulterende isomerer samt epimere blandinger derav er omfattet av den foreliggende oppfinnelse.

Tiol-mellomproduktene med formel VII kan f.eks. fremstilles ut fra den tilsvarende tioacetat-forbindelse med formelen

der A har den ovenfor angitte betydning og angir en mono-, bi- eller polycyklisk aromatisk heterocyklisk gruppe inneholdende et kvaterniserbart nitrogen i ringen, idet ringen er bundet til A via et ringkarbonatom. Tioacetat-forbindelsen kvaterniseres ved å omsette den i et inert organisk oppløsningsmiddel slik som dietyleter, diklormetan, metylenklorid, dioksan, benzen, xylen, toluen eller blandinger derav, med et passende alkyleringsmiddel med formel

der R<5>har den ovenfor angitte betydning og X' er en konvensjonell avspaltbar "gruppe slik som halogen (klor, brom eller jod og helst jod)

••eller-én sulfonatesterdel- slik som mesylat, tosylat eller triflat. Tempera-turén;-cfo^ og températurer innen området ca. 0°C til 40°C er foretrukket. dor er ,:o: **ri>\r.: ks.ro-r. ;..yvv r. :.\ r ', Før omsetning med karbapenem-mellomproduktet - IV underkastes den kvatérriiserte tibåcétatforbihderse v- syre- eller basehydrolyse for dannelse av-'det -kvaternære tiol-mellomprodukt VII. Denne hydrolyse utføres fortrinnsvis før kopling med IV for å redusere dekomponering av det relativt ustabile kvaternære tiol" VII. ■ '•"

Ved '-riktig valg" åvJe;bppløsningsmidler kan -omsetningen fra mellom-pfbduktet °?III : tile;sluttproduktet i -gjennomføres" uten isolering- -"av de forskjellige mellomprddukter," dvs. i en såkalt "en-kolbe"-prosess. Et éksémpel på en slik prosess er belyst nedenfor i eksempel 7. r„:;; : . : Karbapenemderivatene med den generelle formel I, der R^ er hydrogen, eh '-anionisk--ladning"éllér en fysiologisk --hydrolyserbar"-karbbksyl-béskytteride gruppe, eller de farmasøytisk akseptable salter derav, er kraftige antibiotika som er virksomme overfor forskjellige gram-positive og gram-negative bakterier og de kan anvendes f.eks. som animalske f rstof f additiver f or. f remme av vekst, som preserveringsmidler i nærings-midler, som baktericider ved industrielle anvendelser, f.eks. vannbasert maling og. i.bakyannet fra papirmøller for å inhibere veksten av skadelige bakterier, og som desinfeksjonsmidler for ødeleggelse eller inhibering av veksten av skadelige bakterier på medisinsk og dental apparatur. De er imidlertid spesielt verdifulle'~for behandling av infeksjonssykdommer hos mennesker og dyr, forårsaket av gram-positive og gram-negative bakterier. -r,r,-.-.... •• . ,.. •- e.- , ........,-.

De angjeldende farmasøytiske aktive forbindelser kan anvendes alene eller formuleres som farmasøytiske preparater som foruten den aktive karbapenem-^bestanddel, omfatter :en ..farmasøytisk.,^akseptabel bærer,eller ;,et fprtyimingsmiddel. -Forbindelsene^ .kan . administreres , på : flere,^forskjellige måter, de av primærinteresse er oral, topisk eller parenteral (intravenøs eller intramuskulær injeksjon) administrering. De farmasøytiske preparater kan anvendes i fast form som kapsler, tabletter, pulvere etc. eller i flytende form som oppløsninger, suspensjoner eller emulsjoner. Preparater for injeksjon, som er den mest foretrukne administreringsvei, kan fremstilles på enhetsdoseform i ampuller eller i multidosebeholdere og kan inneholde formuleringsmidler slik som suspensjons-, stabiliserings- og dispergeringsmidler. Preparatene kan også foreligge i ferdig-til-bruk-form eller i pulverform for rekonstituering på administreringstidspunktet med en passende bærer slik som sterilt vann.

Dosen som skal administreres avhenger i meget stor grad av den spesielle forbindelse som anvendes, det spesielle preparat som formuleres, administreringsveien, arten og tilstanden hos verten og det bestemte situs og organisme som behandles. Valget av den spesielt foretrukne dose og administreringsvei overlates derfor til terapistens avgjørelse. Generelt kan dog forbindelsene administreres parenteralt eller oralt til pattedyr-verter i en mengde fra ca. 5-200 mg/kg/dag. Administreringen utføres vanligvis med delte doser, f.eks. tre til fire ganger daglig.

De følgende eksempler skal belyse oppfinnelsen uten å begrense den.

Eksempel 1

Fremstilling av 3- [ 4- ( N, N- dimetyl- l , 2, 3- triazolium) - metyltio] - 6a - [ 1 - ( R) - hydroksyetyl] - 7- okso- l- azabicyklo( 3. 2. 0) hept- 2- en- 2- karboksylat

A.: 1 / Fremstilling av isomer :A.

Metyltrifluormetansulfonat (0,58 ml,. 5,16 mmol) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt :romrørt oppløsning av 4-=(metantiolacetat)-l-métyl-rl,2,3-triazol (590 mg, 3,52 mmol) i 2 ml tørr metylenklorid . under nitrogen. Etter time ble badet fjernet og etter en time-ble oppløsningsmidlet fjernet med et sugeapparat. Den resterende olje ble oppløst- i få ml'vann og,7og denne//oppløsning ^avkjølt i et isbad. -En kald"-oppløsning av natrium - hydroksyd (305 mg, 7,59 mmol) i få ml vann ble deretter tilsatt og Feaksjonsblandingen ble omrørt i: 3/4 time.: Oppløsningen ble fortynnet til 25 ml med vann og pH-verdien innstilt til 7,5 ved tilsetning av fast natnumdihydrogenfosfatmonohydrat. Deretter ble 14 ml av denne oppløsning (ca. 1,9 mmol ay triåzoliumtiblet) .*'tilsatt; , til" '.'en -isavkjølt,"' omrørt..oppl øsning av enolfosfat (1,0 g, 1,73 mmol) i -10 ml tetrahydrofuran (THF). Denne oppløsning ble omrørt i 3/4 time (noe krystallinsk stoff, sannsynligvis Na2HP04ble avleiret i løpet av reaksjonen). Suspensjonen ble overført -til en trykkolbe ved hjelp av ca. 20 ml THF og 20 ml vann. Det ble tilsatt-30 ml "eter og 1,0 g 10 %-ig palladium-på-trekull og blandingen ble hydrogenert ved 40 psi i 1 time. Den organiske fase ble separert og vasket med 2x5 ml vann. De kombinerte vandige faser ble filtrert og filtratet ble konsentrert under et høyt vakuum (ca. 0,5 mm, 1 time). Den gule oppløsning ble kromatografert (mellomtrykks reversfasekolonne, 35 x 90 mm, H20 som elueringsmiddel, hvorved det etter lyofilisering ble oppnådd 395 mg karbapenem som var lett forurenset med noe uorganisk stoff. Det hele ble renset ved HPLC (10 x 300 mm Waters Microbondapack C-18 kolonne, mutippel-injeksjoner, H20 som eluerings middel) og man oppnådde 310 mg (57%) av isomer A som et ravfarget pulver:HNMR (D20) S: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,10 (2H, d, J=9,l Hz), 3,24 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,03-4,71 (10H, m), 8,46 (1H, s);

IR (nujol) 1760 cm"<1>;

UV(fosfatbuffer, pH 7,4, M=0,05)Xmaks: 296 (t=7500).

B. Fremstilling av isomer B og isomer C

Metylentrifluormetansulfonat (1,60 ml, 14,0 mmol) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt oppløsning av 4-(metantiolacetat)-2-metyl-l,2,3-triazol (1,20 g, 7,02 mmol) i 6 ml tørr metylenklorid under nitrogen. Denne blanding fikk lov til å varmes opp til romtemperatur og ble omrørt i 16 timer. Ytterligere metyltrifluormetansulfonat (0,40 ml, 3,56 mmol) ble tilsatt og etter 3 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet fjernet med et sugeapparat. Den resterende olje ble triturert med eter og den resulterende gummi ble oppløst i 5 ml vann. Denne oppløsning ble avkjølt i et isbad og en oppløsning av natriumhydroksyd (844 mg, 21,1 mmol) i 5 ml vann ble tilsatt. Etter omrøring i 3/4 time ble denne oppløsning fortynnet til 60 ml med vann og pH-verdien ble innstilt til 8 ved tilsetning av fast kaliumdihydrogenfosfat. Deretter ble 40 ml av denne oppløsning (ca. 4,7 mmol av en blanding av isomere triazoliumtioler) tilsatt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av enolfosfatet (2,00 g, 3,45 mmol) i 60 ml THF. Denne oppløsning ble omrørt i isbadet i time, hvoretter den ble overført til en trykkflaske inneholdende en suspensjon av 2,00 g 10% palladium-på-trekull og 60 ml eter. Blandingen ble hydrogenert ved 40 psi i 1 time. Den organiske fase ble fraseparert og vasket med 2 x 10 ml vann. De kombinerte vandige faser ble filtrert og filtratet konsentrert under høyt vakuum (ca. 0,5 mm, 1 time). Deri * resterende oppløsning ble kromatografert (mellomtrykks reversfasekolonne, 45 x 130 mm H2O som éluénrigsmiddél), hvorved man etter lyofilisering oppnådde - 595 mg av én blanding av isomertl karbapenem som var forurenset med noe uorganisk stoff.-Denne blanding; ble fraseparert og renset ved HPLC (10 x 300 mm Waters Microbondapack C-18 kolonne, multippel 'injeksjoner, H2= som elueringsmiddel) og man oppnådde i elueringsrekkefølge: 152 mg(13%); iHNMRip20) ;S: .1,23 (3H, d, J=6,4-Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s);

IR (nujol) 1755 cm"1; t:aC :

uv (fosfatbuffer, pH -7,4,-M=0,05) Xmaks: 296 nm (t=6700) og isomer' C; 284 mg (24%);<]>\ ....

<*>HNMR (D<2>0) S: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz)," 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s); IR (nujol) 1750 cm"<1>;

UV (fosfatbuffer, pH 7,4, M=0,05)Xmaks: 298 nm (t=7600).

Eksempel 2

~( 5R, 6S).^. 6'--( lR- hydrok^ oks6- l- azabicyklo[ 3i2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat :.:--1,11.1-- 1; l _1 .. _ .

A. :i-. Etyl-- l, 2, 3^ tiådiazolr4.- rylkarboksylat\r;-:,c:

k.o}nr,LeiCiD;Hurd oglJU; Mori.VfJ:Am.xChem.- jSoc.<V>.oT?,^5359c (1955). i.ni En oppløsning av etyl-a-N-karbetoksyhydrazonproprionat (31,2 g, 0,154 mol) i 80 ml tionylklorid ble omrørt ved 23 "C i 3 timer og oppvarmet til 70 °C i 20 minutter. Tionylklorid ble dampet inn og resten triturert i 4 x 30 ml heksan. Det røde faststoff ble oppløst i 150 ml diklormetan og oppløsningen ble vasket med mettet natriumbikarbonatoppløsning og vann. Etter tørking over Na2S04ble oppløsningen konsentrert inntil forbindelsen krystalliserte. Etter henstand ved 23 °C i en tid ble krystallene filtrert av, man oppnådde 16,8 g, smp. 86 °C, 69%. Filtratet ble konsentrert og renset ved kromatografipå silikagelkolonne med diklormetan som eluerings-oppløsningsmiddel og man oppnådde 3,17 g, smp. 86 °C, 33%.

IR (KBr) vmaks: 1720 (ester cm-1;

HMR (CDC1<3>) S: 1,52 (3H, t, J=7,l Hz, CH3CH20), 4,57 (2H, q, J=7,l Hz, CH3CH20), 9,47 (1H, s, H av tiadiazol).

B. l, 2, 3- tiadiazol- 4- yl- metanol2

Til en suspensjon av etyl-l,2,3-tiadiazol-4-ylkarboksylat (18,35 g, 0,116 mol) i 400 ml eter ble det porsjonsvis satt litiumaluminiumhydrid (2,47 g, 0,065 mol) i løpet av 1 time. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23°c i 7 timer og behandlet med litiumaluminiumhydrid (2,47 g, 0,065 ml).<2>S.I. Råmsby, S.O. Øgren, S.B. Ross og N.E. Stjernstrøm, "Acta Pharm. Succica", 10, 285-296 (1973); C.A., 79 137052W (1973). Omrøringen ble fortsatt i 24 timer før det i rekkefølge ble tilsatt 7 ml vann, 7 ml 15 %-ig natriumhydroksydoppløsning og 21 ml vann. Etter omrøring i 15 minutter ble eteroppløsningen dekantert og gummien ekstrahert med 5 x 100 ml eter. Eterekstraktene ble kombinert, tørket over. MgS04 og konsentrert (5,4 g). Det urene stoff ble renset på en siiikagelkolonne (120 g, 4 x 16 cm) med eter som eluerings-oppløsnings-middel og man oppnådde 1,3 g (7%) etyl-l,2,3-tiadiazol-4-yl-karboksylat og 2,45 g (18%) l,2,3-tiadiazol-4-yl-metanol; IR (film) vmaks: 3380. (OH) cm"<1>; ..... ■ .,.... ■ iHMR (CDC13) S: 2,31 (lH, s. OH), 5,22 (2H, s, CH20), 8,50 (1H, s, H av<;>tiadiåzol).:.r~r:r;-::, T:ai>rl..::c-- V:r.r~. x C. ': l, 2, 3- tiadiazol- 4- yl- metanol- metansulfonat

En oppløsning av l,2,3-tiådiazol-4-yl-metanol (0,75 g, 6,5 mmol) i 20 ml diklormetan ble avkjølt til .5 °C under nitrogenatmosfære og behandlet med trietylamin (1,018 ml, 7,3 mmol) og metansulfonylklorid (0,565 ml, 7,3 mmol)..; Etter,15 minutter .ble isbadet fjernet og reaksjonsblandingen omrørt i 2 timer. Oppløsningen ble vasket med IN saltsyreoppløsning (2 x 2 ml) og vann, tørket (MgS04+ MgO) og konsentrert. Resten ble renset ved kromatografi::på en 1,5 x 21 cm siiikagelkolonne med eter som eluerings-oppløsningsmiddel^ps det ble oppnådd 7,0,90 g (71%) 1,2,3-tiadiazol-4.-^yl-<nr>ietanol-metansulfonat; i "'';•

IR (film) vm'aks: 3350 (S02) cm"<1>;

HMR (CDCI3) S: 3,09 (3H, s, CH3), 5,75 (2H, s, CH2), 8,72 (1H, s, H

U.V.(CH2C12) Xmaks:..251 (cl990). _ v : [ j/.^-.^-^ l ;2;- T : Analyse:....: ieoe; d:r.e..•':,.o;-l; •.,.,-/ / :. 11 beregnet for-C6H6N203S:G 24,73 H 3,11 N 14,42 S 33,02<:>' funnet: C 24,78 H 3,09 N 14,66 S 31,94

og 0,13 g^(19%f dT(lv2,3^ .' 79 IS^tev (1973).

IR (film) vmaks: 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm"<1>;

<*>HMR (CDC13) S: 5,15 (s, 4H, CH2), 8,42 (s; 2H, H'er av tiadiazol).

D. 4- acetyltiometyl- l, 2, 3- tiadiazol

Til en oppløsning av l,2,3-tiadiazol-4-yl-metanol-metansulfonat (0,90 g, 4,6 mmol) 9 ml tetrahydrofuran ble det satt 2 ml av en vandig oppløsning av natriumtiolacetat (fremstilt fra tioleddiksyre (0,38 ml, 5,3 mmol) og natriumbikarbonat (0,445 g, 5,3 mmol)). Den resulterende blanding ble omrørt ved 23 °C i 1 time og fortynnet med 75 ml eter. Den organiske oppløsning ble vasket med 3 x 23 ml vann, tørket over MgSC>4 og konsentrert. Den urene blanding ble renset ved kromatografi (silikagelkolonne: 1,4 x 19 cm) med 50% eter i heksan som eluerings-oppløsnings-middel under dannelse av 0,60 g (75%);

IR (film)vmaks: 1675 (C=0) cm"1;

<l>HMR (CDCI3) S: 2,37 (3H, s, CH3), 4,58 (2H, s, CH2), 8,44 (1H, s, H av tiadiazol).

Analyse:

beregnet for C5H6N2OS2:C 34,47 H 3,47 N 16,08 S 36,80

Funnet: C 34,48 H 3,83 N 16,28 S 36,80

E. 4- acetyltiometyl- 2- metyl- l, 2, 3- tiadiazoliumtrifluormetansulfonat og 4- acetyltiometyl- 3- metyl- l, 2, 3- tiadiazoliumtrifluormetansulfonat

Til en oppløsing av 4-acetyltiometyl-l,2,3-tiadiazol (0,60. g, '3,44 'mmol) i en blanding' av 4 ml eter _og0,4jml_ diklormetan ble det satt noen krystaller.? av tittelforbindelsene og trifluormetansulfonat (0,407 ml, 3,6 mmol) i løpet av 5 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved 23"C under nitrogen i 6 timer. Det hvite faststoff som var en blanding av de %:itittelforbindelser ble filtrert-av og vasket med eter, 1,05-g, 90%..'1.-IR (KBr) vmaks: 1@675 (C=0) cm"<1>; : v: : - ^HMR (DMSO,.d-6) S: 2,43 (3H, s, CH3COS), 3,33 (s, CH3 på N-3), 4,57 (s, CH3 på N-2), 4,66 (2H, s, CH2), 9,55 (H på tiadiazolium N-2), 9,66 (H på tiadiazolium N-3).. er .:r::v:.<y>:"'r:.':.::::. Dr.:: ' : ..'Analyse:.; i'■' < .- .:• r ' ■ - v y;- v;:^.beregnet for C7H9N2O4S3<F>3<:>C 20,27 :. H 2,38 -. N 9,45:v.:. S 32,46 _ ifunnet:: • .<•: :. li ::■,'• ivX 24,61 H 2,57; N 8,47 S 28,21.

F. 4- merkaptomet' yi- 2- métyl- l, 2, 3- tiadiazoliumtrifluormetansulfonat og "Kir 4- mérkaptometyl- 3- metyl- l, 2, 3- tiadiazoliumtrifluormetansulfonat ...

En oppløsning av en blanding av 4-acetyltiometyl-2-metyl-l,2,3-tiadiazoliumtrifluormetansulfonat og 4-acetyltiometyl-3-metyl-l,2,3-tiadiazoliumtrifluormetansulfonat (1,05 g, 3,1 mmol) i 10 ml 6N saltsyre ble oppvarmet til'65°C. under nitrogen i 1—3/4 time. Oppløsningsmidlet ble dampet inn under redusert trykk, noe som ga 0,91 g av en gul sirup. Denne forbindelse ble anvendt i neste trinn uten rensing.

G. ( 5H, 6S) - 6- ( 1 R- hydrok syetyl)- 3-(2-m etyl- 1, 2, 3 - tiadiazolium- 4 - yl-metyltio) - 7- okso- l - azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

En kald (5°C) oppløsning av (5R,6S)-paranitrobenzyl-6-(lR-hydroksyetyl)-3-(dif enylfosfono)-7-okso-l-azabicyklo(3.2.0)hept-2-en-2-karboksylat (1,7 g, 2,92 mmol) i 10 ml tetrahydrofuran ble behandlet med en oppløsning av en uren blanding av 4-merkaptometyl-2-metyl-l,2,3-tiadiazoliumtrifluormetansulfonat og 4-merkaptometyl-3-metyl-l,2,3-tiadiazoliumtrifluormetansulfonat (0,9 g) i en blanding av fosfatbuffer (pH 7,2, 0,3M, 15 ml) og 5 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time og pH-verdien ble holdt på 7,2 med 2N natriumhydroksydoppløsning. Omrøringen fortsatte i ytterligere 1 time før det ble tilsatt 50 ml eter og 1 g 10 %-ig palladium på trekull. Den resulterende blanding ble hydrogenert ved 23"C under 45 psi i 2 timer og filtrert gjennom en Celite-pute. Den organiske fase ble separert fra, fortynnet med 50 ml eter og fosfatbuffer (pH 7,2, 0,3M, 20 ml) og hydrogenert (2 g 20 %-ig palladium på trekull) i 2 timer under 50 psi. De vandige faser ble kombinert (fra den første og andre hydrogenolyse), vasket med eter og renset ved kromatografi PrepPak 500-C med vann som eluerings-oppløsningsmiddel under dannelse av 0,22 g urent materiale. Dette ble renset ved HPLC med vann som eluerings-oppløsningsmiddel og ga 0,040 g (4%) av tittelforbindelsen etter lyofilisering.

IR (KBr) vmaks: 3400 (br, OH), 1745 (C=0 av p-laktam), 1580

•(karbpksyiat) _cm~V. ' . • „...■:... ■ • . _.: 1HMR„(P2Q);;5j I.1,23..(3H, d, J=6,3 Hz, CH3CHOH), 3,04, 4,05, 3,16 (2H, m H-4), 3,38 (1H, dd, J=2,8 Hz, J=6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,51, 4,53 (2"s", SCH2), 4,61 (s, N<+>CH3); UV (H20) xmaks: 224 (c4345), 262 (c4980), 296 (c6885), [a]D3 18- (c 0,18, H20); : . _ T = 9,8 time (målt ved en konsentrasjon av 10"^ i fosfatbuffer, pH 7,4 ved 36,8'C). ; - - Eksempel 3 Kalium- 3 - [ 5-( l- k arboksylatmetyl- 3- metyl- l, 2, 3- triazolium)- metan- tio] - 6ot-[ 1 -.( R) - hyd rok sy etyl] - 7- okso- l - azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Litiiumaluminiumhydrid (2,83 g, 70,9 mmol) ble i små porsjoner satt til en omrørt suspensjon av l-metyl-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre<3>(9,00 g, 70,9 mmol) i 200 ml tørr THF. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 timer, hvoretter det forsiktig ble tilsatt 20 ml av en 20 %-ig vandig oppløsning av natriumhydroksyd i ca. 1 ml's andeler. Den resulterende granulære suspensjon ble filtrert og faststoffet vasket med ytterligere 5 x 75 ml THF. De kombinerte THF-oppløsninger ble tørket over MgS04og oppløsningsmidlet fjernet. Den resterende gule olje ble lyn-kromatografert på en silikagelkolonne (90 x 35 mm) (100 ml andeler av heksan, blandinger av etylacetat:heksan (1:1) og (1:3) samt etylacetat:metanol (9:1) som elueringsmiddel). Dette ga 4-hydroksymetyl-l-metyl-l,2,3-triazol (3,18 g, 40%) som en fargeløs olje.

HNMR (CDC13) S: 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52 (1H, s);

IR (ren) 3320 cm"<1>.

Metansulfonylklorid (3,82 ml, 49,6 mmol) ble dråpevis tilsatt til en omrørt oppløsning av alkoholen (4,67 ml, 41,3 mmol) trietylamin (7,47 ml, 53,7 mmol) i 20 ml metylenklorid. Etter time ble oppløsningsmidlet fjernet og det resterende faststoff ble tatt opp i 30 ml acetonitril. Kaliumtioacetat (7,06 g, 62,0 mmol) ble deretter tilsatt og suspensjonen omrørt i ytterligere 16 timer. Den mørkfargede suspensjonen ble konsentrert og det ble tilsatt 10 ml vann. Denne blanding ble ekstrahert med 5 x 40 ml metylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble tørket over MgS04og oppløsningsmidlet fjernet. Den resterende olje ble lyn-kromatografert på en silikagelkolonne (90 x 36 mm) (heksan fulgt av en blanding av heksan:etylacetat, 1:1, som elueringsmiddel). Dette ga 4-(metantiolacetat)-1-metyl-1,2,3-triazol (5,95 g, 84%) som et svakt lysrødt faststoff:

<*>HNMR (CDCI3) S: 2,40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s),

<3>C. Pederson, "Acta. Chem. Scand.", 1959, 13, 888

7,53 (1H, s);

IR (nujolmull) 1675 cm-<1>.

En oppløsning av triazolen (1,00 g, 5,85 mmol) og etylbromacetat (1,48 ml, 13,3 .mmol) i.,10 ml tørr acetonitril ble oppvarmet til 60"C i 90 timer under nitrogen. Oppløsningsmidlet ble fjernet og den resterende olje triturert med 4 x 25 ml eter under dannelse av l-metyl-3-(etylkarboksy-metyl) -4-metantiolacetatrl,2,3-triaz^ :. som en . brunaktig gummi rsom.ble anvendt direkte.... - - • .

En kald oppløsning av:;KOH (0,66 g,N12 mmol) ri.5 ml vann ble satt til en isavkjølt, omrørt .oppløsning av triazoliumbromidet i - 20 ml. yann. Etter .20 minutter ble denne oppløsning fortynnet til 35 ml og det ble tilsatt tilstrekkelig fast ~ kaliumdihydrogénfosfat til å bringe oppløsningens pH-.yerdi til 8,0.. Denne oppløsning;ble deretter satt til en omrørt, isavkjølt

.oppløsning av enolfosfatet i 35 ml THF. Etter/'time ble denne overflate ioverført -til en . trykkflaske inneholdende 35 ml eter og 1*5 g 10 %-ig palladium på trekull. Det ble hydrogenert ved 40 psi i 55 minutter. Den brganiske.;fase;oble-separert.;og vasket med 2 x 5 ml vann. De kombinerte 'vandige faser :ble filtrertg filtratet; konsentrert under høyt .vakuum. Det resterende materialet ble kromatografert på reversfasekolonne (35 x 120 mm) med vann som elueringsmiddel. Lyofilisering av de karbapenem-- holdige fraksjoner ga_ 1,20 gav et grønnf arget faststoff. Dette .ble rekromatografert på . en Waters Prep.. 500 HPLC (PrepPAK-500(Cig-kolonne) .med _ 2%. acetonitril-vann . som .elueringsmiddel. De__.karbapenem-thpldige fraksjoner ble kombinert og lyofilisert. Dette stoff ble: rekroma-ctografert rigjen ved HPLG;(10 x 300 mm Waters Microbondapack G-18 ^kolonne) med vann som elueringsmiddel, •. hvorved man . etter lyofilisering ^oppnådde. den fene tittelforbindelse (190 : mg, 17%) som et blekgult 'faststoff: pe i-' r:. ? r '•• - '• .:1.HNMR .(D20).5: 1,24 .(3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J=9 Hz), 3,38 (1H, il, J=2,7, 6,0.Hz), 4,02-4,30 (3H, m), ; 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 .(IH^s);. ;.;c-. \\... sorn \.... ±:S\. Dou„ IR (nujol mull)?1750; cm~^; r >.'•/ : — --.••>•■- .. • UV (fosfatbuffer, pH .7,4);: Xmaks: 296 nm (c=7520).

Eksempel 4

Kalium- 3 - [ 4-( l- k arboksyl atmetyl- 3- metyl- l, 2, 3- triazolium)- metantio] - 6cx-[ 1 - ( R) - hyd rok sy etyl] - 7- okso- l - azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- karboksylat

En. blanding av etylazidoacetat (30,0 , 0,23 mol) og propargylsyre (14,3 ml, 0,23 mol)'i; -75/ ml /tqluen ble omrørt ved to mtempe råtur. -_Reak sjons - blandingen/ Jorts?tte_ å jyære. mildt eksqtefm f le - time, hvoretter _den hurtig ble sterkt eksoterm og det ble nødvendig med avkjøling med isbad. Etter utløpet av denne eksoterme fase, ble reaksjonsblandingen oppvarmet under tilbakeløp i rtime. Etter avkjøling i et isbad ble det krystallinske stoff samlet ved filtrering og vasket med noe toluen. Det urene stoffet som ble oppnådd på dénné måte (33,3 g, 72%), besto av en enkelt isomer (HNMR (DMSO-d6) S: 1,20 (3H, t, J"=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (1H, 3)), antagelig l-(etylkarboksymetyl)-l,2,3-triazol-4-karboksylsyre analog tidligere utført arbeid<4>.

En oppløsning av karboksylsyren (5,00 g, 25,1 mmol) og trietylamin (3,68

ml, 26,4 mmol)-i-50~ml tørr metylenklorid ble satt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av etylklormiat (2,52 ml, 26,4 mmol) 50 ml tørr metylenklorid. Den purpurfargede oppløsning ble omrørt i time, hvoretter det ble vasket med 10 ml vann, tørket over MgS04og oppløsningsmidlet så ble fjernet. Det urene blandede anhydrid ble oppløst i 50 ml THF og langsomt satt til en isavkjølt suspensjon av natriumborhydrid (0,72 g, 18,9 mmol) i 50 ml THF. Etter. omrøring i /time ble det tilsatt: ytter- , ligere natriumborhydrid (0,30 g, 7,9 mmol) og reaksjonsblandingen forble i isbadet i; 1 time. Deretter ble det tilsatt 5 ml vann og etter 10 minutter ble dette fulgt av 3 ml 10 %-ig vandig HC1. Etter at gass-utviklingen var opphørt, ble det tilsatt 2 g fast kaliumkarbonat under omrøring. Den organiske fase ble fjernet og den resterende hvite pasta ble ekstrahert med ytterligere THF. De kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04og oppløsningsmidlet fjernet. Lyn-kolonne-kromatografi på silikagel, eluering med__heksan, blandinger ■■ av^étylacetat og heksan og til slutt etylacetat ga l-(etylkarboksymetyl)-4-hydroksymetyl-lj2,3-triazol (2,04 g, 44%) som ét krystallinsk faststoff.

JHNMR (CDCI3) S: 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,23, (2H, q, J=7 Hz), 4,75 (2H,

s),' 4,85 (2H, s), 7,73 (1H, s). c:-:~

Diisopropylazodikarboksylat (4,11 ml, 20,8 mmol) ble dråpevis tilsatt til

en isavkjølt oppløsning av trifenylfosfin (5,47 g, 20,8 mmol) i 100 ml tørr

<4>C. Pederson, "Acta. Chem. Scand.", 1959, 13, 888.

THF under nitrogen. Etter time ble en isavkjølt oppløsning av alkoholen (1,93 g, 10,4 mmol) og tioleddiksyre (1,49 ml, 20,8 mmol) i 50 ml tørr THF tilsatt under nitrogen til denne blanding. Den forble 2 timer i isbadet og deretter satt hen i ytterligere 12 timer ved romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fjernet. Reaksjonsblandingen ble lyn-kromatografert på silikagel (40 g, eluering med 100 ml porsjoner av heksan, 5%, 10%, 15%...50% etylacetat-heksan). Tiolacetatholdige fraksjoner ble kombinert og rekromatografert på 60 g silikagel (eluering med 200 ml porsjoner av heksan, 5%, 10%, 15%, 20% etylacetat-heksan og 22,5, 25, 27,5 ...35% etylacetat-heksan). Dette gar 1,24 g (45%) l-(etyl-karboksymetyl)-4-metantiolacetat-l,2,4-triazol som et krystallinsk faststoff.

<*>HNMR S: 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s);

IR (nujol mull) 1735, 1780 cm"<1>)

og ytterligere 1,40 g stoff som var forurenset med trifenylfosfinoksyd.

Metyltrifluormetansulfonat (0,51 ml, 4,53 mmol) ble dråpevis tilsatt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av triazolet (1,00 g, 4,12 mmol) i 5 ml tørr metylenklorid. Badet ble fjernet etter time og etter ytterligere time ble oppløsningsmidlet fjernet med et sugeapparatvakuum. Dette etterlot et hvitt faststoff som ble suspendert i 15 ml vann og denne omrørte blanding ble avkjølt i et isbad. Det ble tilsatt en oppløsning av KOH (0,69 g, 12,4 mmol) i 5 ml vann og reakjsonsblandingen ble omrørt i 1 time. Den ble deretter fortynnet til 30 ml med vann og det ble tilsatt fast kaliumdihydrogenfosfat for å bringe pH-verdien til 8,0. Én andel av denne oppløsning (22 ml, ca. 3,0 mmol av tiolkarboksylatet) ble tilsatt til en isavkjølt, omrørt oppløsning av enolfosfatet (1,60 g, 2,76 mmol) i 30 ml THF. Etter time ble reaksjonsblandingen hentet og utsatt for høyt vakuum for å fjerne THF. Den gule oppløsning ble deretter kromatografert på en reversfasekolonne (35 x 120 mm), eluert med 300 ml vann, etterfulgt av 100 ml andeler av 5, 10, 15...30% acetonitril-vann. Lyofilisering av de ønskede fraksjoner ga p-nitrobenzylesteren som et gult faststoff i mengde av 930 mg. Dette ble overført til en trykkflaske inneholdende 25 ml eter, 25 ml THF og 25 ml fosfatbuffer, fremstilt ved å oppløse kaliumdihydrogenfosfat (1,36 g, 0,01 mol) i 100 ml vann og så å innstille pH-verdien til 7,4 ved tilsetning av 45% vandig KOH, samt 900 mg 10 %-ig palladium på trekull. Hydrogeneringen ble utført ved 40 psi i l:;time,:hvoretter den organiske fase ble separert og vasket med 2x5 ml vann. De kombinerte vandige faser ble filtrert og konsentrert under høyt „ vakuum.. Den resterende oppløsning ble kromatografert på en reversfasekolonne. (35 x 120. mm), eluert med vann. Karbapenemholdige. fraksjoner ble kombinert og lyofilisert for oppnåelse av 1,21 g av et svakt grønnlig faststoff. Dette ble deretter renset ved HPLC (10 x'300 mm vann _ Microbondapack :Gr 18.-kolonne,. H2Q, som elueringsmiddel) for oppnåelse av det rene tittelprodukt, 480 mg (41%):<1>:HNMR.(D20) S: 1,-23 (3H, D, J=6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J=9 Hz), 3,37 (1H, q,:j=3,0, 6,1 Hz), 4,02:(7H,_m), 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s); IR (nujol mull): 1750 cm-<1>;

UV: (fosfatbuffer,'pH 7,4)<\>maks: (c=7810).; "

Eksempel 5.

3- [ 5-( l, 4- dimetyl- l, 2, 4- triazolium) metantio] - 6a-( [ l-( R)- hydroksyetyl] -7-okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

A.. l- metyl- 5- metantiolacetat- l, 2, 4- triazol

Metansulfonylklorid (0,46 ml, 6,0 mmol) ble dråpevis tilsatt en. isavkjølt,

omrørt-oppløsning av l-métyl-5-hydroksymetyl-l,2,4-triazol5 (565 mg, 5,0

a 5 R.G. Jones og C. Ainsworth, "J. Åmer. Chem. Soc", 1955, 77, li'.''. i 11 •: •: 1938. "'•''O ■-'P iil'V ?>. :}. i > <^ ::\~■ :'^ -.' i* r.\\ i.~'. 'vO

mmol) og trietylamin (0,91 ml, 6,5 mmol) 5 ml metylenklorid. Etter 20 minutter ble det tilsatt ytterligere trietylamin (1,05 ml, 7,5 mmol) fulgt av tioleddiksyre (0,53 ml, 7,5 mmol) og omrøringen fortsatte i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med metylenklorid og vasket med vann. Den vandige fase ble ekstrahert med 3 x 5 ml metylenklorid og de kombinerte organiske faser ble tørket over MgS04

og oppløsningsmidlet fjernet. Søylekromatografi på silikagel ga ren 1-metyl-5-metantiolacetat-l,2,4-triazol (570 mg) som en gul olje (dessuten ble det rekromatografert (preparativ TLC, silikagel) en uren fraksjon på 200 mg for oppnåelse av ytterligere 100 mg rent stoff (samlet utbytte: 85%)).

HNMR (CDC13) S: 2,38 (3H, s), 3,90 (3H, s), 4,25 (3H, s), 7,80 (1H, s).

B. 3- [ 5- ( 1, 4- dimetyl- l , 2, 4- triazolium) metantio] - 6cx - ( [ 1 - ( R) - hydroksyetyl] -

7- okso- l- azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Metyltrifluormetansulfonat (1,20 ml, 10,7 mmol) ble dråpevis tilsatt en isavkjølt oppløsning av l-metyl-5-metantiolacetat-l,2,4-triazol (730 mg, 4,27 mmol) i 7 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen fikk langsomt varmes opp til romtemperatur i løpet av 3 timer, hvoretter den ble konsentrert. Den resterende olje ble triturert med eter for oppnåelse av

•urent :- ; 1, 4-dimety 1-5-metantiolacetat-1,2,4-triazoliumtrifluormetansulfonat :(l,46g),lsom ble anvendt direkte. :::'/_.;1; ; 1 "' Z

:En oppløsning av natriumhydroksyd (512 mg, 12,8 mmol) i 5 ml vann ble :satt til en isavkjølt. oppløsning av triazoliumsaltet (1,45 g, 4,35 mmol) i 5 ml"vanh.l :Etter 45 minutter: ble denne' oppløsning fortynnet til 25 ml- med :yann ;og .pH-verdien innstilt til 7,6 med fast kaliumdihydrogenfosfat.

.Denne oppløsning ble, deretter satt til'en isavkjølt omrørt oppløsning av rénolfosfat : (2,00 g, 3,45 mmol) i 25 ml .THF. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen .overført til en trykkflaske inneholdende 40 ml eter tbg 2,0 g 10 %-ig palladium på trekull. Denne blanding ble hydrogenert ved 145 psi! ill. time. Reaksjonsblandingen ble deretter, fortynnet med 25 ml eter og filtrert. Den organiske fase ble separert og vasket med 2x5 ml vann. De kombinerte vandige faser ble vasket med 3 x 15 ml eter og 'deretter konsentrert under vakuum. Søylekromatografi (reversfase, 45 x-130 -mmt.::.vånn.: som/lelførmgsmiddel) _ ;fulgt". av . lyofilisering av de

karbapenemholdige fraksjoner, ga 650 mg urent stoff. Dette stoff ble rekromatografert for oppnåelse av et rent tittelprodukt (450 mg, 39%);

HNMR (D20) S: 1,24 (3H, d, J=6,4<:>Hz), 3,19 (2H, q, J=2,6, 9,2 Hz), 3,45 (1H, q, J=2,8, 6,0 Hz)/"3,91 (3H, s),4,06"(3H, s), 4,08-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,7r(lH, s)^

IR (nujol mull) 1755 cm"<1>;'<;>'"-.l-<*>

UV (fosfatbuffer, pH 7,4)Xmaks294 nm'(c=8202);

T (fosfatbuffer, pH 7,4, M=0,067, T=37°C) 9,1 h.

Eksempel 6

( l, R, 5R, 6S)- 3-[( 13- dimetyl- 5- tetrazolium)- metyltio]- 6-( l- hydroksyetyl)-7-okso- l- azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

A. 5- karbetoksy- 2- metyltetrazol og 5- karbetoksy- l- metyltetrazol

la. Metylerng med diazometan

En oppløsning av 5-karbetoksytetrazol° (9,17 g, 0,064 mmol) i 80 ml etyleter^ ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis i 15 minutter med en oppløsning av diazometan (3 g, 0,071 mmol) i 200 ml eter. Den lysegule oppløsning ble omrørt i 30 minutter og overskytende diazometan ble tilintetgjort ved tilsetning av 1 ml eddiksyre. Inndamping av oppløsnings-midlet og destillasjon av resten ga en klar olje med kokepunkt 95-100°C/0,5 torr; 9,64 g (96%). ^HMR viste en blanding av 1-metyl- og 2-metyl-isomerer i et forhold på 6:4. Separering av disse to isomerer kunne ikke gjennomføres hverken ved destillasjon eller HPLC: vmaks: 1740 cm~<l>(C=0av ester);

HMR (CDCI3) S: 1,53 (3H, to overlappende t, J=7,0, CH2CH3); 4,46 og 4,53 (3H, 2S, CH3av 1-metyl-, og 2-metyltetrazoler, forhold 6:4. Metylenav 2-isomeren er i et lavere felt og er det minste produkt), 4,5 ppm (2H, to overlappende q, CH2CH3).

<6>D. Moderhack, Chem. Ber., 108, 887 (1975).

<7>Anvendelse av en blanding av etanol og eter ga det samme forhold isomerer.

lb. 5 - karbetok sy - 2- metyltet razol

En blanding av 5-karbetoksy-2-metyltetrazol og 5-karbetoksy-l-metyl - tetrazol (0,252 g, 1,61 mmol, forhold mellom de to isomerer 1:1) i 0,5 ml jodmetan ble forseglet i et glassrør og oppvarmet ved 100 "C i 15 timer og ved 130"C i 6 timer. Destillasjon av reaksjonsblandingen ga tittel— forbindelsen som en lysegul olje: 0,139 g (55%); kokpunkt 95-100° C/0,5 torr (luftbadtemperatur),

IR (film) Vjnakg: 1740 cm-* (C=0av ester);

HMR (CDC13) S: 1,46 (3H, t, J=7,0, CH3CH2), 4,53 (3H, s, CH3-2), 4,5 (2H, q, J=7,0, CH2CH3).

2. Metylering med dimetylsulfat

En oppløsning av 5-karbetoksytetrazol (1,42 g, 0,01 mol) i 20 ml tørr aceton ble behandlet med vannfritt kaliumkarbonat (1,38 g, 0,01 mol) og dimetylsulfat (1,26 g, 0,01 mol). Blandingen ble oppvarmet under tilbake-løpskoking i 12 timer. Karbonatet ble filtrert og oppløsningsmidlet dampet inn under redusert trykk. Resten ble fortynnet med 30 ml diklormetan, vasket med 10 ml mettet natriumbikarbonat, 10 ml saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Inndamping av oppløsningsmidlet og destillasjon under vakuum ga en klar olje: 1,46 g (93%); kp. 85-110°C/0,5 torr. ^HMR viste nærværet av to isomerer i et forhold 1:1.

B. 5- hydroksymetyl- 2- metyltetrazol

1. Ved reduksjon av esterblandingen

En blanding av 5-karbetoksy-l-metyltetrazol og 5-karbetoksy-2-metyltetrazol (forhold 6:4) (7,60 g, 0,049 mol) i 50 ml tørr tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet med litiumborhydrid (1,06 g, 0,049 mmol) tilsatt i små andeler i løpet av 15 minutter. Blandingen ble holdt på 10 °C

i 30 tilsetningsminutter og deretter omrørt ved 20 °C i 4 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°c og det overskytende hydrid ble omhyggelig tilintetgjort ved tilsetning av 6N HC1 (pH 7 etter at det ikke var utviklet mer gass). Oppløsningsmidlet ble konsentrert under vakuum og den resterende olje fortynnet med 200 ml diklormetan, vasket med 10 ml saltvann og til slutt tørket over Na2S04. Konsentrasjon av oppløsnings-midlet og destillasjon av resten under vakuum ga 1,83 g (33%) av en klar olje. ^HMR av dette stoff viste at produket var 5-hydroksymetyl-2-metyltetrazol.

2. Ved reduksjon av 5- karbetoksy- 2- metyltetrazol

Til en oppløsning av 5-karbetoksy-2-metyltetrazol (0,139 g, 0,89 mmol, oppnådd ved isomerisering av esterblandingen med metyljodid) i 1 ml tørr tetrahydrofuran ved 10 °C ble det satt fast litiumborhydrid (0,019 g, 0,87 mmol). Blandingen ble langsomt oppvarmet til romtemperatur og omrørt i 4 timer. Overskytende borhydrid ble tilintetgjort ved omhyggelig tilsetning av 6N HC1 ved 0°C og pH 7. Oppløsningsmidlet ble dampet inn og resten oppløst i 25 ml diklormetan og tørket over vannfritt natriumsulfat. Inndamping av oppløsningsmidlet ga tittelforbindelsen som en klar olje: 0,092 g (91%); kp. 90-120°C/0,5 torr med dekomponering;

IR (film) vmaks: 3350 cm"<1>(bredt, OH);

HMR (CDC13) S: 4,4 (2H, s, CH3-2), 4,93 (2H, s, CH2-5).

C. 5- acetylmerkaptometyl- 2- metyltetrazol

Til en oppløsning av 5-hydroksymetyl-2-metyltetrazol (1,83 g, 11,7 mmol) i 25 ml tørr diklormetan ved 0°C ble det satt metansulfonylklorid (1,47 g, 12,9 mmol) fulgt av trietylamin (1,30 g, 12,9 mmol), dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen ble omrørt ved 0°C il time og deretter behandlet med en oppløsning av kaliumtioacetat (1,60 g, 14,0 mmol) i 10 ml tørr N,N-dimetylformamid. Den resulterende gel ble omrørt ved 0°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 200 ml diklormetan, vasket med 20 ml saltvann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Inndamping av oppløsningsmidlet under vakuum og kromatografi av den resulterende olje over silikagel (2 x 15 cm, eluering med diklormetan og 5% diklor-metanaceton) ga tittelforbindelsen som en klar olje: 1,31 g (65%);

IR (film) vmaks: 1696 cm~<l>(C=0 av tioester);

IfflVIR (CDC13) S: 2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2-CH3), 4,38 ppm (2H, s, 5-CH2).

D. 5- merkaptometyl- l, 3- dimetyltetrazoliumtrifluormetansulfonat

En oppløsning av 5-acetylmerkaptometyl-2-metyltetrazol (0,400 g, 2,32 mmol) i 3 ml tørr diklormetan ble behandlet med metylentriflat (0,76 g, 4,64 mmol) og omrørt ved 22°C i 16 timer. Inndamping av oppløsnings-midlet under vakuum ga en rød olje. Dette salt ble oppløst i 5 ml kaldt, oksygenfritt vann og behandlet med 4M natriumhydroksyd (0,8 ml, 3,2 mmol). Blandingen ble omrørt ved 0"C i 40 minutter, fortynnet med 7 ml vann hvoretter pH-verdien ble innstilt til 7,3 med mettet KH2PO4. Den resulterende klare oppløsning ble holdt under nitrogen og anvendt med en gang i det etterfølgende trinn.

E. ( 1 ' R, 5R, 6S)- 3- [ 1, 3 - dim etyl- 5- tetrazolium)- m etyltio] - 6-( 1 - hydroksyetyl) - 7- okso- l - azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

En oppløsning av enolfosfat (0,915 g, 1,58 mmol) i 8 ml tetrahydrofuran ble avkjølt til 0°C og behandlet dråpevis med en oppløsning av 5-merkaptometyl-l,3-dimetyltetrazoliumtrifluormetansulfonat (2,32 mmol, fremstilt ovenfor) i 20 minutter. Reaksjonens pH-verdi var stabil ved 6,5 gjennom hele tilsetningsperioden. Etter ytterligere 20 minutter ble oppløsningens pH-verdi innstilt til 7,0 med mettet natriumbikarbonat. Blandingen ble overført til en hydrogeneringskolbe, fortynnet med 10 ml THF, 20 ml eter og 20 g is. Karbapenem ble hydrogenert over 10% palladium på aktivert karbon under et trykk på 45 psi, mens temperaturen langsomt ble forhøyet til 22 °C i løpet av 90 minutter. Katalysatoren ble filtrert av og vasket med 5 ml kaldt vann og 20 ml eter. Den vandige fase ble vasket med 20 ml eter og holdt under vakuum i 20 minutter for å fjerne spor av organisk oppløsningsmiddel. Kromatografi på PrePak 500-C/18 og eluering med vann ga tittelforbindelsen som et hvitt pulver etter lyofilisering, 0,266 g (49%);

[oOD3+13<»>(c 1,04, H20);

UV (H20, pH 7,4)<x>maks: 294 nm (c7500);

IR (KBr) vmaks: 1755 (C=0 av e-laktam), 1600 cm-<1>(bredt, C=0 av karboksylat);

HMR (D20 ) 5: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 3,0-3,3 (2H, m H-4), 3,42 (1H, dd, J=5,8, J=2,9, H-6), 4-4,2 (2H, m, H-5og CH3CHOH), 4,34 og 4,57 (2x 3H, 2S, CH3-I og 3 av tetrazol), 4,49 og 4,51 (2H, 2s, CH2S). Produktet har en halveringstid på 10,5 timer ved 37 °C (c av 10-<4>M i pH 7,4 fosfatbuffer).

Eksempel 7

Fremstilling av 3-( N- metylpyridin- 2- yl- metantio)- 6c<- [ l-( R)- hydroksyetyl] - 7- okso- l- azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Via " enkeltbeholder" - f remgangsmåte

A. Fremstilling av enolfosfat ( 2)

En isavkjølt oppløsning av keton 1 (3 g, 8,62 mmol) i 30 ml acetonitril ble behandlet med etyldiisopropylamin (9 mmol, 1,04 ekv., 1,57 ml)

(tilsetningstid ca. 2 minutter) og klordifenylfosfat (9 mmol, 1,04 ekv., 1,87 ml) (tilsetningstid ca. 2 minutter). Reaksjonsblandingen ble omrørt i 45 minutter og TLC (etylacetat, silikagel) viste at keton 1 forsvant. Oppløsningen ble fortynnet med 60 ml etylacetat, vasket med 2 x 50 ml kaldt vann og saltvann, tørket over natriumsulfat og konsentrert ved en badtemperatur under 20 °C under dannelse av et skum som ble anvendt som sådant.

B. Fremstilling av tiol ( 4)

En isavkjølt oppløsning av tioacetat (3,31 g, 10 mmol) i vann, renset med nitrogen i 5 minutter, ble dråpevis i ca. 5 minutter behandlet med en avkjølt oppløsning av natriumhydroksyd (1,75 ekv., 17,5 mmol, 0,7 g) i 8 ml vann. Blandingen ble gul. Etter 75 minutter under nitrogen ble pH-verdien innstilt til 7,4 med mettet vandig oppløsning av KH2PO4. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 15 ml vann. Denne vandige oppløsning av tiol 4 (50 ml, 0,2 mmol/ml) ble anvendt som sådan.

C. Kopling

En isavkjølt oppløsning av forbindelse 2 (uren, fremstilt under A, 8,62 mmol) i 50 ml tetrahydrofuran ble behandlet dråpevis med den vandige oppløsning av tiol 4, fremstilt under B, med 5 ml oppløsning hvert 5. minutt. Under reaksjonsforløpet ble reaksjonsblandingens pH-verdi holdt på ca. 6,5 - 7,5 og fortrinnsvis 7 ved tilsetning av avkjølt 2N natrium-hydroksydoppløsning. Reaksjonsblandingen ble fulgt av TLC (a) silikagel, etylacetat; (b) reversert fase Analtech RPSF, CH3CN- pH 7 buffer (4:6).

Til slutt ble det anvendt 1,15 ekv. tiol i form av 50 ml oppløsning.

Reaksjonen var komplett etter 1 time ved 0°C og blandingen ble anvendt som sådan til hydrogenering etter at pH-verdien var innstilt til 7.

D. Hydrogenering

Reaksjonsblandingen som inneholdt forbindelse 5 (fremstilt under C) ble overført til en Parr-kolbe med 10 ml THF, 10 ml fosfatbuffer (pH 7,

0,1 M), 75 ml eter og 5 g 10 %-ig Pd-C og hydrogenert ved 45 psi ved 3-10° C i 2 timer. Katalysatoren ble filtrert av, vasket med 3 x 10 ml vann, hvoretter pH-verdien omhyggelig ble innstilt til 6,2 med kald 2N NaOH. Det ble tilsatt eter og den vandige fase separert og vasket igjen med eter. Den vandige fase ble renset for organisk oppløsningsmiddel under vakuum og deretter renset på en Bondapak C-18 kolonne (100 g, 4,5 x 13 cm) med kaldt destillert vann. De lysegule fraksjoner som inneholdt produktet (kontrollert ved UV og TLC) ble lyofilisert for å oppnå 1,46 g (50%)<8>av 6 som et gult pulver.\269, c=900,X271, c =11064.<8>utbytte beregnet ut fra bicyklisk keton.

Eksempel 8

Hvis keto-mellomprodukt 1 i fremgangsmåten i eksempel 7 erstattes med en ekvimolekylærmengde av det tilsvarende 13-metyl-mellomprodukt oppnås det ovenfor viste karbapenem-sluttprodukt.

Eksempel 9

Hvis keto-mellomproduktet 1 i fremgangsmåten i eksempel 7 erstattes med en ekvimolekylærmengde av det tilsvarende lcx-metyl-mellomprodukt, oppnås det ovenfor viste karbapenem-sluttprodukt.

Eksempel 10

Fremstilling av ( 5R, 6S)- 3-( [( l, 3- dimetylpyridinium- 4- yl) metyl] - tio>- 6- [1-( R)- hydroksyetyl] - 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat ( 10A)

og

Fremstilling av ( 4R, 5R, 6S)- 3-( [( l, 3- dimetylpyridinium- 4- yl) metyl] - tio>- 6-[ 1 - ( R)- hydroksy etyl ] - 4- mety 1- 7- okso - l- azabi cyklo[ 3. 2. 0] hept - 2- en-2-karboksylat ( 10B)

A. Fremstilling av 4- hydroksymetyl- 3- metylpyridin

Man anvendte den generelle fremgangsmåte ifølge Boekelheide<9>for fremstilling av hydroksymetylpyridin. Således avkjølte man en oppløsning av nydestillert 3,4-lutidin (46,0 g, 0,43 mol) i 120 ml iseddik til 0°C, hvoretter man dråpevis tilsatte 64 ml 30 %ig H2O2. Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 75 °C (oljebad-temperatur) i 3 timer. Deretter ble det tilsatt ytterligere 20 ml 30 %-ig H2O2og oppvarmingen fortsatte i 18 timer. Til slutt ble det igjen tilsatt 20 ml 30 %-ig H2O2og reaksjonsblandingen ble holdt ved 75 °C i ytterligere 3 timer. Opp-løsningen ble deretter konsentrert til ca. 100 ml under vannstråletrykk, det ble tilsatt 50 ml H2O og blandingen konsentrert til ca. det halve volum. Den resulterende blanding ble avkjølt til 0-5"C og gjort basisk til ca. pH 10 under anvendelse av 40% kald vandig NaOH. Blandingen ble deretter ekstrahert fem ganger med CH2CI2og ekstrakten ble tørket (Na2C03+ Na2S04) og konsentrert på en rotasjonsfordamper for å oppnå en gul oppløsning. Fortynning av denne oppløsning med heksan ga et faststoff som ble samlet ved filtrering og deretter tørket i vakuum under oppnåelse av 3,4-lutidin-N-oksyg (48,0 g, 83%) som et off-whité faststoff.

N-oksydet ble porsjonsvis tilsatt til 60 ml eddiksyreanhydrid og den resulterende mørkt oransjefargede oppløsning ble oppvarmet i et vannbad i en time til ca. 90 °C. Det overskytende eddiksyreanhydrid ble deretter destillert av under redusert trykk og materialet som kokte ved 90-120°C/0,1 torr (39,0 g) ble samlet. Kromatografi av denne olje (silikagel/etylacetat-petroleumseter = 2:3) ga ren 4-acetoksy-metyl-3-metylpyridin (19,0 g, 30%) som en olje.

IR (rent) 1745 cm-<1>.

<9>V. Boekelheide, W.J. Linn, JACS, 76, 1286 (1954).

Acetatet ble deretter opptatt i 100 ml 10 %-ig vandig HC1 og kokt under tilbakeløp i 1 time. Den resulterende oppløsning ble avkjølt til 0°C, gjort basis med fast K2CO3og deretter ekstrahert med CH2CI2(3 x 100 ml). Den organiske ekstrakt ble vasket med saltvann, tørket over Na2S04og dampet inn under oppnåelse av 11,0 g off-white faststoff med smeltepunkt 70-72° C Dette faststoff ble triturert med kald eter under oppnåelse av ren 4-hydroksymetyl-3-metylpyridin (9,5 g, 67%) som et hvitt faststoff med smeltepunkt 77-80 °C (henv.<10>smeltepunkt 81-82° C);HNMR (CDCI3) S 8,27, 7,41 (ABq, J=5 Hz, 2H), 8,18 (s, 1H), 5,63 (br s, -OH), 4,67 (s, CH2), 2,20 (s, CH3);

IR (nujol) 3170 cm"<1>.

B. Fremstilling av 4-( acetyltiometyl)- 3- metylpyridin

Til en isavkjølt, mekanisk omrørt oppløsning av trifenylfosfin (17,04 g, 0,065 mol) i 250 ml tørr THF ble det dråpevis tilatt diisopropylazodikarboksylat (12,8 ml, 0,065 mol) og den resulterende oppløsning omrørt ved 0°C i 1 time. Til denne blanding ble det dråpevis tilsatt en oppløsning av 4-hydroksymetyl-3-metylpyridin (4,0 g, 0,0325 mol) i 100 ml tørr THF, fulgt av nydestillert tioleddiksyre (4,64 ml, 0,065 mol). Den resulterende blanding ble omrørt ved 0°C i 1 time og deretter ved romtemperatur i 1 time for oppnåelse av en oransjefarget oppløsning. Oppløsningen ble konsentrert i en rotasjonsfordamper og deretter fortynnet med petroleter. Den resulterende blanding ble filtrert og filtratet dampet inn under oppnåelse av en oransjefarget olje. Kromatografi (silikagel/heksan, deretter 10% -» 50% etylacetat-heksan) av denne olje ga 7,0 g olje som ble destillert (Kugelrohr) under oppnåelse av et rent produkt (6,0 g, 100%) som en gul olje med kokepunkt (luftbadtemperatur) 95-100° C/0,1 torr;<10>W.L. Armarego, B.A. Milloy, S.C. Sharma, JCS, 2485 (1972).HNMR (CDCI3) S 8,40, 7,20 (ABq, J=5 Hz, 2H), 8,37 (s, 1H), 4,08 (s, CH2), 2,35 (s, CH3), 2,32 (s, CH3);

IR (rent) 1695 cm-<1>.

C. Fremstilling av 4-( acetyltiometyl)- l, 3- dimetylpyridiniumtriflat

Til en isavkjølt oppløsning av tioacetat (2,95 g, 0,016 mol) i 10 ml metylenklorid ble det dråpevis tilsatt metyltrifluormetansulfonat (4,60 ml, 0,04 mol) og blandingen ble omrørt ved 0°C under N2i 1 time. Reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tørr tilstand og resten triturert med eter. Det resulterende faste stoff ble samlet ved filtrering og tørket i vakuum, hvorved man oppnådde et produkt (4,0 g, 72%) som et hvitt faststoff;

HNMR (CDCI3) S 8,72 (s, 1H), 8,58, 7,87 (ABq, J=6Hz, 2H), 4,39 (s, N-CH3), 4,17 (s, CH2), 2,53 (s, CH3), 2,36 (s, CH3);

IR (rent) 1700 cm"<1>.

D. Fremstilling av ( 5R, 6S)- 3-( [( l, 3- dimetylpyridinium- 4- yl) metyl] - tio)- 6-[ 1- ( R)- hy dr ok sy et yl] - 7- ok so- 1 - azabicyklo[ 3. 2. 0] he pt- 2- en -2-karboksylat

Til en isavkjølt, ^-bråkjølt oppløsning av NaOH (0,324 g, 0,008 mol) i 10 ml H2O ble det satt tioacetat (1,40 g, 0,004 mol) og blandingen ble omrørt ved 0°C under N2i 1 time. Etter innstilling av pH-verdien til 7,2-7,3 under anvendelse av 10% vandig kaliumdihydrogenfosfat, ble den resulterende blanding dråpevis tilsatt til en isavkjølt oppløsning av enolfosfatet (1,45 g, 0,0025 mol) i 20 ml THF. Blandingen ble deretter omrørt ved 0°C i 1 time og så overført til en trykkolbe. Til denne blanding ble det satt 20 ml eter, 25 ml 0,1M fosfatbuffer (pH 7,4) og 1,4 g 10% palladium på trekull. Blandingen ble hydrogenert ved 45 psi i 1 time. Reaksjonsblandingen ble så filtrert gjennom en Celite-pute og denne vasket med ytterligere eter og fosfatbuffer med en pH-verdi på 7,4. Den vandige fase ble separert og resterende oppløsningsmidler fjernet i vakuum. Den resulterende vandige oppløsning ble overført til en reversfasekolonne ("Cjg BondaPak"), som ble eluert med H2O og deretter med 10% acetonitril-H2O. Lyofilisering av de relevante fraksjoner ga

0,9 g oransjefarget faststoff. Dette materialet ble rekromatografert under anvendelse av H2O og deretter med 2% acetonitril-^O som elueringsmiddel. Lyofilisering ga den rene forbindelse (10A) (0,25 g, 57%) som et gult faststoff:HNMR (D20) S 8,55 (s, 1H), 8,53, 7,96 (ABq, J=6,8 Hz, 2H), 4,30-3,99 (m, 2H), 4,27 (s, 5H), 3,35 (dd, Ji=2,8 Hz, J2=6,0 Hz, 1H), 3,05 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,3 Hz, 3H);

IR (KBr) 1755, 1590 cm"<1;>

UV (fosfatbuffer, pH 7) 295 nm (c7180).

E. Fremstilling av ( 4R, 5R, 6S)- 3- < [( l, 3- dimetylpyridinium- 4- yl) metyl] tio)-6-[ l -( R)- hydroksyetyl] - 4- metyl- 7- okso- l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept- 2- en-2- karboksylat

En isavkjølt oppløsning av det bicykliske keton (0,906 g, 0,0025 mol) i 10 ml acetonitril ble suksessivt behandlet med difenylklorfosfat (0,544 ml, 0,00263 mol), diisopropyletylamin (0,457 ml, 0,00263 mol) og 4-dimetylaminopyridin (0,3 mg). Etter 50 minutter ble reaksjonsblandingen fortynnet med kald etylacetat og deretter vasket med kaldt vann og saltvann. Den organiske fase ble tørket over Na2SC>4og dampet inn ved romtemperatur under oppnåelse av et enolfosfat som et off-white skum. Dette skum ble tatt opp i 20 ml THF, avkjølt til -30°C under N2og deretter behandlet med en vandig oppløsning av tiolat (fremstilt som før ut fra 0,3 g NaOH (7,5 mmol) og 1,3 g tioacetat (3,76 mmol) i 10 ml H2=). Reakksjonsblandingen ble omrørt ved -30°C i 30 minutter, deretter ved 0°C i 75 minutter og til slutt overført til en trykkolbe inneholdende 20 ml eter, 30 ml 0.1M fosfatbuffer (pH 7,4) og 1,5 g 10% palladium på trekull. Etter hydrogenering ved 45 psi i 1 time ble blandingen filtrert gjennom Celite og den vandige fase ble separert fra og konsentrert i vakuum. Den resulterende oppløsning ble overført til en reversfasekolonne ("Cig BondaPak") som ble eluert med H2O. Lyofilisering av de relevante fraksjoner ga 1,2 g gult faststoff. Dette materialet ble rekromatografert (eluering med H2O til 4% acetonitril-H2O) og etter lyofilisering ble det oppnådd ren forbindelse 10B (0,250 g, 28%) som et gult faststoff;

IpINMR (D20) S 8,53 (s, 1H), 8,49, 7,81 (ABq, J=6,2 Hz, 2H), 4,38-3,98 (m, 4H), 4,27 (s, 3H), 3,49-3,18 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,16 (d, J=7,6 Hz, 3H);

IR (KBr) 1750, 1595 cm"<1>

UV (fosfatbuffer, pH 7) 292 nm (c7930).

Eksempel 11

Fremstilling av ( 5R, 6S)- 3- [ l, 6- dimetylpyridinium- 2- yl) metyltio] - 6-( lR-hydroksyetyl) - 4R- metyl- 7- okso- l - azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

A. ( l, 6- dimetylpyridinium- 2- yl) metyltiol, trifluormetansulfonatsalt

En oppløsning av (6-metylpyridin-2-yl)metyltioacetat (1,0 g, 5,52 mmol) i 5 ml tørr eter, holdt under en nitrogenatmosfære, ble behandlet med metyltriflat (0,74 ml, 6,5 mmol) og omrørt ved 23"C i 4 timer. Eteren ble fradekantert og det hvite faststoff ble vasket to ganger med 2 ml eter og oppløst i en saltsyreoppløsning (15 ml, 6N, 90,0 mmol). Den resulterende oppløsning ble oppvarmet til 70° C i 4 timer under nitrogen og deretter konsentrert under redusert trykk til en gul sirup. Spor av saltsyre ble fjernet ved kodestillasjon med 2 x 10 ml vann. Råmaterialet ble renset ved reversfasekolonnekromatografi (2,2 x 13,0 cm, "PrepPak C-18") med vann som elueringsmiddel. Passende fraksjoner ble kombinert og lyofilisert under oppnåelse av et hvitt pulver; 1,43 g, 85,4%;

IR (KBr)<v>maks: 2565 (SH), 1626 (pyridinium), 1585 (pyridinium) cm-<*>. UV (H20)<X>maks: 278 (c7355).

Analyse:

beregnet for CoH^NC^Fs: C 35,64 H 3,99 N 4,62 S 21,14 funnet: C 35,49 H 4,05 N 4,56 S 20,99

B. ( 5R, 6S)- 3- [( l, 6- dimetylpyridinium- 2- yl) metyltio] - 6-( lR- hydroksyetyl)-4R- metyl- 7- okso- l- azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Til en kald (5\C) oppløsning av (5R,6S)-paranitrobenzyl-3,7-diokso-6-(lR-hydroksyetyl)-4RS-metyl-l-azabicyklo [3.2.0] heptan-2-R-karboksylat (1,11 g, 3,06 mmol, R/S: 86/14) i 90 ml tørr acetonitril og under nitrogen, ble det samtidig satt difenylklorfosfat (0,68 ml, 3,3 mmol) og diisopropyletylamin (0,57 ml, 3,3 mmol) i løpet av 10 minutter. Blandingen av 5°C ble omrørt i en time, avkjølt til -30" C og behandlet samtidig med en oppløsning av (l,6-dimetylpyridinium-2-yl)metyltiol, trifluormetansulfonatsalt (1,03 g, 3,4 mmol) i 2 ml tørr acetonitril og 0,59 ml diisopropyletylamin (3,4 mmol) i løpet av 15 minutter. Den resulterende oppløsning ble omrørt i time ved -30"C, oppvarmet til 0°C og omrørt i 1 time før den ble fortynnet med 35 ml kaldt vann. Den resulterende emulsjon ble overført til en reversfasekolonne ("PrepPak C-18", 2,5 x 18 cm), som deretter ble eluert med en blanding av 25-50% acetonitril i vann. Lyofilisering av passende fraksjoner ga 1,69 g av et klebrig, gult faststoff som ble oppløst i 40 ml fuktig tetrahydrofuran. Til den resulterende oppløsning ble det satt 70 ml eter, 50 ml 0,2M kaliumdihydrogenfosfat-natriumhydroksydbuffer (pH 7,0) og 1,69 g 10% palladium på trekull, og den resulterende blanding ble hydrogenert under 42 psi ved 23 °C i 2 timer og deretter filtrert på en Celite-pute. De to faser ble separert og den vandige fase vasket med 2 x 20 ml eter og konsentrert under høyt vakuum ved under 23"C til 15 ml, som ble overført til en reversfasekolonne ("PrepPak C-18"). Eluering med en blanding av 4% acetonitril i vann, ga etter lyofilisering av passende fraksjoner 0,23 g av den i tittelen angitte forbindelse, blandet med kalium-natriumdifenyl-fosfat (24% i mol). En gjentatt rensing på en reversfasekolonne (2,5 x 14 cm, "PrepPak C-18") med 400 ml vann og 200 ml av en blanding av 10% acetonitril i vann som elueringsmiddel, ga etter lyofilisering av passende fraksjoner et gult pulver, 0,17 g, 15,3%.

IR (KBr) vmaks: 1750 (C=0 av p-laktam), 1625 (pyridinium), 1600 (C=0 av karboksylat) cm~<l>;

HMR (D2) S: 1,12 (d, J=7,2 Hz, CH3på C-4), 1,24 (d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,80 (s, CH3på C-6 av pyridinium), 4,18 (CH3på N av pyridinium), 4,41 (midten av AB-kvartett, CH2S), 7,5-8,4 (H'er på pyridinium);

UV (buffer 0,05 M, pH 7,0)<X>maks: 278 (c 11504);

[a]D<3>-256,4°(c 0,22, H20);

t = 20,8 timer målt ved 37 "C i buffer (pH 7,4) for en konsentrasjon på IO"<4>M.

Eksempel 12

Fremstilling av ( 5R, 6S)- 3- [( l, 6- dimetylpyridinium- 2- yl) metyltio] - 6-( lR-hydroksyetyl) - 7- okso- l- azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

A. ( 5R, 6S) - paranitrobenzyl- 3 [ ( 1, 6- dimetylpyridinium- 2- yl) metyltio] - 6- ( 1R-hydroksyetyl)- 7- okso - l- azabicyklo[ 3. 2. 0] hept - 2- en- 2- karboksylat, trifluormetansulfonat og difenylfosfatsalt

Til en kald (5°C) oppløsning av (5R,6S)-paranitrobenzyl-6-(lR-hydroksyetyl)-3,7-diokso-l-azabicyklo [3.2.0] heptan-2R-karboksylat (2,14 g, 6,14 mmol) i 18 ml tørr acetonitril og under nitrogenatmosfære ble det satt difenylklorfosfat (1,37 ml, 6,6 mmol), diisopropyletylamin (1,15 ml, 6,6 mmol) med en slik hastighet at temperaturen ble holdt ved 5°C (7-10 minutter), samt 4-dimetylaminopyridin (6 mg, 0,05 mmol). Blandingen ble omrørt i 1 time ved 5°C og anvendt som den var; denne blanding betegnes som "oppløsning A" nedenfor. En oppløsning av (6-metylpyridin-2-yl)metyltioacetat (1,23 g, 6,8 mmol) i 10 ml tørr eter under nitrogenatmosfære ble behandlet med metyltriflat (0,85 ml, 7,5 mmol) og omrørt i 1 time ved 23 "C. Eteren ble dekantert og det hvite pulver vasket to ganger med 2 x 10 ml eter og oppløst i 20 ml vann. Den resulterende vandige oppløsning ble avkjølt til 0°C under oksygenfri atmosfære og behandlet med natriumhydroksyd (4N, 3,4 ml, 13,6 mmol). Blandingen ble omrørt ved 2°C i 1 time og deretter ble pH-verdien innstilt til 7,6 ved tilsetning av kaliumdihydrogenfosfat; denne blanding betegnes nedenfor som "oppløsning B". Den kalde (5°C) "oppløsning A" ble behandlet med "oppløsning B" i løpet av time, mens pH -verdien ble holdt mellom 7,25 og 7,35 ved dråpevis tilsetning av 4N natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble omrørt i time og deretter overført til en reversfasekolonne (4,0 x 18 cm, "PrepPak C-18"); kolonnen ble eluert med en blanding av 25-50% acetonitril i vann. Lyofilisering av passende fraksjoner ga den i tittelen angitte forbindelse som et gult pulver, 2,82 g (51% (Pho)2P02-, 49%, CF3SO3<->), 80%;

IR (KBr) vmaks: 3700-3000 (OH), 1772 (C=0 av3-laktam), 1700 (C=0 av ester), 1625 (pyridinium), 1590 (pyridinium) cm~<l>;

HMR (DMSO, d-6) S: 1,15 (d, J=6,2 Hz, CH3CHOH), 2,84 (s, CH3på C-6 av pyridinium), 4,16 (s, CH3på N av pyridinium), 4,79 (s, SCH2), 6,6-7,5 [(PhO)2P02-], 7,5-8,7 (H'er på pyridinium og H'er av PNB-ester).

B. ( 5R, 6S)- 3- [( l, 6- dimetylpyridinium- 2- yl) metyltio] - 6-( lR- hydroksyetyl)-7- okso- l- azabicyklo [ 3. 2. 0] hept- 2- en- 2- karboksylat

Til en oppløsning av (5R,6R)-paranitrobenzyl-3- [(l,6-dimetylpyridinium-2-yl)metyltio] -6-( IR-hydroksyetyl) -7-okso- l-azabicyklo[3.2.0]hept-2-en-2-karboksylat, trifluormetansulfonat og difenylfosfatsalt (49:51) (0,87 g, 1,27 mmol) i 50 ml våt tetrahydrofuran ble det satt 50 ml, 40 ml 0,1M kaliumdihydrogenfosfat-natriumhydroksydbuffer (pH 7,0) og 0,87 g 10% palladium på trekull. Blandingen ble hydrogenert under 36 psi ved 23 °C i 2 timer og filtrert på en Celite-pute. De to faser ble separert og den vandige fase vasket med 2 x 15 ml eter, konsentrert under høyvakuum til

30 ml og overført til en reversfasekolonne " ("PrepPak C-18",

2,2 x 13 cm"). Eluering av kolonnen ble utført med vann. Passende fraksjoner ble kombinert og lyofilisert under oppnåelse av et gult pulver, 0,179 g, 40%;

IR (KBr)Xmaks: 1755 (C=0 av p-laktam), 1628 (pyridinium), 1590 (C=0 av karboksylat) cm~<l>;

HMR (D20) S: 1,25 (d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 2,82 (s, CH3på C-6 av pyridinium), 3,12 ("dd", J=9,2 Hz, J=2,9 Hz, H-4), 3,39 (dd, J=6,0 Hz, J=2,8 Hz, H-6), 3,7-4,4 (CH3CHOH, H-5, CH3på N av pyridinium), 4,48 (s, CH2S), 7,6-8,4 (H'er på pyridinium);

UV (H20)Xmaks: 279 (c9628) med skulder ved 296;

[o<]D<3>55,0"C (c 0,63, H20);

t = 12,5 timer målt ved 37°C i buffer, pH 7,4, for en konsentrasjon på IO"<4>M.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen (I) der R <8> er hydrogen og R <1> er valgt blant hydrogen; substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer; cykloalkyl og cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl hvori heteroatomet eller -atomene i den ovenfor nevnte heterocykliske del er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer; hvori substituenten eller substituentene med henblikk på de ovenfor nevnte grupper uavhengig er valgt blant Ci_0 -alkyl, som eventuelt er substituert med amino, halogen, hydroksy eller karboksyl, halogen, - OR <3> , hvori med henblikk på de ovenfor nevnte substituenter gruppene R <3> og R <4> uavhengig er valgt blant hydrogen; alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer; cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; og heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, der heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocyklyliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér og alkyldelene i forbindelse med disse heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer, eller R <3> og R <4> sammen med nitrogenatomet hvortil minst den ene er bundet, danner en 5- eller 6-leddet nitrogenholdig, heterocyklisk ring, R <9> er som definert for R <3> bortsett fra at den ikke kan være hydrogen; eller der R <*> og R^ sammen danner C2 _io~ alkyliden substituert med hydroksy, R^ er valgt blant substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer; cykloalkyl og cykloalkylalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene; fenyl; aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, hvori aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer; heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, hvori heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant gruppen 1-4 oksygen-, nitrogen- eller svovelatomér og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer; hvori de ovenfor nevnte R5 -grupper eventuelt er substituert med 1-3 substituenter uavhengig valgt blant: Cj-C^ -alkyl som eventuelt er substituert med amino, fluor, klor, karboksyl, hydroksy eller karbamoyl; fluor, klor eller brom; fenyl, som eventuelt er sustituert med 1-3 fluor, klor, brom, C^ -C^ -alkyl, -OR 3,-NR 3R <4> , -SO3R 3,- C02 R <3> eller -CONR3R 4, hvori R <3> ,R 4 ogR 9 i disse R5 -substituenter er som definert ovenfor; eller R <5> kan være bundet til på et annet punkt på ringen, slik at det dannes en kondensert heterocyklisk eller heteroaromatisk ring, som kan inneholde ytterligere heteroatomer valgt blant 0, S og N; R <l5> er valgt blant hydrogen, substituert og usubstituert alkyl, alkenyl og alkynyl med fra 1-10 karbonatomer, cykloalkyl, cykloalkylalkyl og alkylcykloalkyl med 3-6 karbonatomer i cykloalkylringen og 1-6 karbonatomer i alkyldelene, spirocykloalkyl med 3-6 karbonatomer, fenyl, aralkyl, aralkenyl og aralkynyl, der aryldelen er fenyl og den alifatiske del har 1-6 karbonatomer, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocyklyl og heterocyklylalkyl, der heteroatomet eller -atomene i de ovenfor nevnte heterocykliske deler er valgt blant 1-4 oksygen-, nitrogen- og svovel atomer og alkyldelene som er forbundet med de heterocykliske deler har 1-6 karbonatomer, der substituenten eller substituentene med henblikk på de ovenfor nevnte grupper er valgt blant amino, mono-, di- og trialkyl-amino, hydroksyl, alkoksyl, merkapto, alkyltio, fenyltio, sulfamoyl, amidino, guanidino, nitrogen, klor, brom, fluor, cyano og karboksy, og der alkyldelene av de ovenfor angitte substituenter har 1-6 karbonatomer, A er Ci_5 rettkjedet eller forgrenet alkylen, R <2> er hydrogen, en anionisk ladning eller en konvensjonell lett avspaltbar karboksyl-beskyttende gruppe under den forutsetning at det, når R <2> er hydrogen, eller en beskyttende gruppe, også finnes et motion; og betyr en substituert eller usubstituert mono-, bi- eller polycyklisk, aromatisk, heterocyklisk gruppe inneholdende minst et nitrogenatom i ringen, hvilken ring er bundet til A gjennom et ringkarbonatom og har et ringnitrogen som er kvaternisert av gruppen R5, og farmasøytisk akseptable salter derav, karakterisert ved at man omsetter et mellomprodukt med formelen (IV) der R <1> , R <8> og R <15> har den ovenfor angitte betydning, R <2> ' er en konvensjonell lett avspaltbar karboksyl-beskyttende gruppe og L er en konvensjonell avspaltbar gruppe slik som toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy, difenoksyfosfinyloksy eller halogen, med en tiolforbindelse med formelen: (VII) der A og er som definert ovenfor og X_ er et anion, i et inert oppløsningsmiddel, og i nærvær av en base, for å fremstille et karbapenemprodukt med formelen: (D hvoriR 1,R 8,R 15, r <2> ', A, og X" er som angitt ovenfor, og hvis ønskelig, fjerner den karboksyl-beskyttende gruppe R <2> ' for å gi den tilsvarende deblokkerte forbindelse med formel (I), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at man som base anvender natriumhydroksyd.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at omsetningen gjennomføres ved en temperatur i området -15° C til +15° C.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at man som avspaltbar gruppe L velger klor, brom, jod, benzensulfonyloksy, p-toluensulfonyloksy, p-nitrobenzensulfonyloksy, metansulfonyloksy, trifluormetansulfonyloksy, difenoksyfosfinyloksy eller di(trikloretoksy)fosfinyloksy.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 2 eller 3, karakterisert ved at man som avspaltbar gruppe L velges difenoksyfosfinyloksy.

6. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen der RIS er hydrogen eller metyl og betyr en gruppe med formelen der R <5> er Ci_4~ alkyl og R° og R? hver uavhengig angir hydrogen eller Ci_4~ alkyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller en ester derav, karakterisert ved at man omsetter et mellomprodukt med formelen: der L er en konvensjonell avspaltbar gruppe, R <l5> har den ovenfor angitte betydning og R <2> ' er en konvensjonell lett avspaltbar karboksyl- beskyttende gruppe, med en tiolforbindelse med formelen der R <5> , R <6> og R <7> har den ovenfor angitte betydning, i et inert opp-løsningsmiddel og i nærvær av en base under fremstilling av et karbapenemprodukt med formelen: der R <15> , R <2> '0 g har den ovenfor angitte betydning, og om ønskelig fjerner den beskyttende gruppe R <2> ' under dannelse av det tilsvarende deblokkerte karbapenemprodukt, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.