HU212420B - Process for producing substituted azole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same - Google Patents
Process for producing substituted azole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU212420B HU212420B HU912432A HU243291A HU212420B HU 212420 B HU212420 B HU 212420B HU 912432 A HU912432 A HU 912432A HU 243291 A HU243291 A HU 243291A HU 212420 B HU212420 B HU 212420B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- imidazo
- group
- compound
- formula
- mmol
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Chemical class 0.000 title claims description 4
- 150000007980 azole derivatives Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- -1 5-tetrazolyl Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 13
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 13
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 7
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 description 5
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 5
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- DOGXPDFZEQXZDS-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(C(=O)O)=CN=C21 DOGXPDFZEQXZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- PXLBHELWULGPHF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(O)=O)C=C1 PXLBHELWULGPHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 150000002460 imidazoles Chemical group 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 3
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000000700 radioactive tracer Substances 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- NTMNBVZACAGCAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[5-butyl-3-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=CC(COC)=NN1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(O)=O)C=C1 NTMNBVZACAGCAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-chloro-1h-imidazole-4-carbaldehyde Chemical compound CCCCC1=NC(C=O)=C(Cl)N1 JLVIHQCWASNXCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 2
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N azido(trimethyl)stannane Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].C[Sn+](C)C OSJRGDBEYARHLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- DYMVJIGVLUXLOY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(=O)OCC)C=C1 DYMVJIGVLUXLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YHUJITROXZCZNW-UHFFFAOYSA-N ethyl imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound C1=CC=CN2C(C(=O)OCC)=CN=C21 YHUJITROXZCZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000004299 tetrazol-5-yl group Chemical group [H]N1N=NC(*)=N1 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 1H-tetrazole Substances C=1N=NNN=1 KJUGUADJHNHALS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZENMNBRMPNEGPH-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylbenzoyl)butanoic acid Chemical compound CCC(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 ZENMNBRMPNEGPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKQBUEOWCVDKIT-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylphenyl)imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=C(C#N)N2C=CC=CC2=N1 KKQBUEOWCVDKIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYTOAWHMULQCGF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(bromomethyl)phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC(CBr)=CC=C1C1=C(C#N)N2C=CC=CC2=N1 HYTOAWHMULQCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LWZGLVMAIDWMJF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-formylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C=O)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C#N)C=C1 LWZGLVMAIDWMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJNVEXYZZTUXEC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(2-butyl-5-carboxy-4-chloroimidazol-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(O)=O)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(O)=O)C=C1 XJNVEXYZZTUXEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYBHUGBCFXHQNF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[[3-(methoxymethyl)-5-propyl-1,2,4-triazol-4-yl]methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CCCC1=NN=C(COC)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(O)=O)C=C1 OYBHUGBCFXHQNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRKYCJOUCXKCHY-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyanobutanoic acid Chemical compound CCC(N)(C#N)C(O)=O PRKYCJOUCXKCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTASVTHOECLXLM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-(2-methylphenyl)acetonitrile Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Br)C#N ZTASVTHOECLXLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 3-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CN=C1 CUYKNJBYIJFRCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNAFIYBUUUVSDN-UHFFFAOYSA-N 3-butyl-5-(methoxymethyl)-1h-pyrazole Chemical compound CCCCC1=CC(COC)=NN1 VNAFIYBUUUVSDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- KADBNDYTGPDBBC-UHFFFAOYSA-N 5-(methoxymethyl)-3-propyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CCCC1=NC(COC)=NN1 KADBNDYTGPDBBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 8-[(1S)-1-[8-(trifluoromethyl)-7-[4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]oxynaphthalen-2-yl]ethyl]-8-azabicyclo[3.2.1]octane-3-carboxylic acid Chemical compound FC(F)(F)C=1C2=CC([C@@H](N3C4CCC3CC(C4)C(O)=O)C)=CC=C2C=CC=1OC1CCC(C(F)(F)F)CC1 PZASAAIJIFDWSB-CKPDSHCKSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 1
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010072661 Angiotensin Amide Proteins 0.000 description 1
- 229940123413 Angiotensin II antagonist Drugs 0.000 description 1
- 101800000734 Angiotensin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102400000344 Angiotensin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- MIVIFBGHKDHRLA-UHFFFAOYSA-N C(C)C1C(N=C2N1C=CC=C2)(C(=O)O)C2=CC=C(C=C2)C Chemical compound C(C)C1C(N=C2N1C=CC=C2)(C(=O)O)C2=CC=C(C=C2)C MIVIFBGHKDHRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVDIQOAXKOXXAB-UHFFFAOYSA-N C(C)OC(=O)C1=C(N=C2N1C(=CC=C2)CC)C2=CC=C(C=C2)CBr Chemical compound C(C)OC(=O)C1=C(N=C2N1C(=CC=C2)CC)C2=CC=C(C=C2)CBr FVDIQOAXKOXXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100520660 Drosophila melanogaster Poc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000003098 Ganglion Cysts Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021137 Hypovolaemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122344 Peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 101100520662 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) PBA1 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000005400 Synovial Cyst Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N Thiopental Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=S)NC1=O IUJDSEJGGMCXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N angiotensin I Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 ORWYRWWVDCYOMK-HBZPZAIKSA-N 0.000 description 1
- 239000002416 angiotensin derivative Substances 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BZGCZLZBZSXGKN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[(2-butyl-4-chloro-5-ethoxycarbonylimidazol-1-yl)methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(=O)OCC)C=C1 BZGCZLZBZSXGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKNQHHIAPMOBDR-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[[5-butyl-3-(methoxymethyl)pyrazol-1-yl]methyl]phenyl]imidazo[1,2-a]pyridine-3-carboxylate Chemical compound CCCCC1=CC(COC)=NN1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C(=O)OCC)C=C1 VKNQHHIAPMOBDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBFOORCOXGLJD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-3-(4-methylphenyl)-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IPBFOORCOXGLJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILPIQJLAIDENHN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-4-methylsulfanyl-1h-imidazole-5-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(SC)=C(C(=O)OCC)N1 ILPIQJLAIDENHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJSKHNIYVFLAS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-butyl-5-methylsulfanyl-3-[[4-[3-(2h-tetrazol-5-yl)imidazo[1,2-a]pyridin-2-yl]phenyl]methyl]imidazole-4-carboxylate Chemical compound CCCCC1=NC(SC)=C(C(=O)OCC)N1CC1=CC=C(C2=C(N3C=CC=CC3=N2)C=2NN=NN=2)C=C1 LGJSKHNIYVFLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYZIYTSOVJMDHY-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-(pentanoylamino)acetate Chemical compound CCCCC(=O)NC(C#N)C(=O)OCC NYZIYTSOVJMDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=NO)C#N LCFXLZAXGXOXAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000002962 imidazol-1-yl group Chemical group [*]N1C([H])=NC([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 210000002977 intracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L magnesium;(e)-4-octadecoxy-4-oxobut-2-enoate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC(=O)\C=C\C([O-])=O MSWIFFGHKBTPMY-VFUQPONKSA-L 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N pentanoyl chloride Chemical compound CCCCC(Cl)=O XGISHOFUAFNYQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L pentolinium tartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.C1CCC[N+]1(C)CCCCC[N+]1(C)CCCC1 HSMKTIKKPMTUQH-WBPXWQEISA-L 0.000 description 1
- 229950008637 pentolonium Drugs 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical compound CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036454 renin-angiotensin system Effects 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 229940042055 systemic antimycotics triazole derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány új szubsztituált azolszármazékok, valamint ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására vonatkozik.
A 3 243 277-A, a 253 310-A, a 288 833-A és a 323 841-A európai szabadalmi leírásokban imidazol-, pírról-, pirazol-, illetve triazol-származékokat ismertetnek, valamint leírják, hogy ezen vegyületek angiotenzin-II-receptor antagonistaként alkalmazhatók.
Azt találtuk, hogy az (I) általános képletnek megfelelő azol típusú új vegyületek igen hatásos angiotenzinII-receptor antagonisták in vitro és in vivő esetekben is. A fenti (I) általános képletű vegyületekben Z jelentése N vagy -CH= csoport,
Y jelentése N vagy CR2 általános képletű csoport, ahol
R2 jelentése 1—4 szénatomos a!kil-S(O)r-csoport ahol r értéke 0, 1 vagy 2, halogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkilj-csoport,
X jelentése N vagy CR3 általános képletű csoport, ahol
R3 jelentése -COOR8 általános képletű csoport ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport, vagy R3 jelentése -CH2-OH vagy -COH csoport, vagy (1—4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,
L jelentése 1-3 szénatomos alkándiil-csoport,
R1 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 5-tetrazolil-, -COOH vagy CN-csoporttal egyszeresen vagy 5-tetrazoIil- és halogénatommal kétszeresen szubsztituált imidazoll,2-a]piridil-csoport vagy -COOH, vagy 5-tetrazolilcsoporttal szubsztituált imidazo[ 1,2-a]pirimidinil-csoport, vagy -COOH vagy 5-tetrazolil-csoporttal szubsztituált imidazoll,2-b]tiazolil-csoport, vagy 5-tetrazolil-csoporttal szubsztituált imidazo[l,2-b][l,2,4]triazinil-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható sói szintén a találmány oltalmi körébe tartoznak.
A fenti (I) általános képletben említett alkil-, vagy alkoxi-csoportok lehetnek egyenes vagy elágazó láncúak.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiásán elfogadható sói lehetnek szerves vagy szervetlen sók, mint amilyeneket például a következő irodalmi helyen leírnak: Remington’s Pharmaceutical Sciences, 17. Auflage, 1418 (1985). Fizikai és kémiai stabilitásuk, valamint oldhatóságuk alapján a savas csoportok esetében előnyösek a nátrium-, kálium-, kalcium- és ammóniumsók, bázikus csoportok esetében például a sósavval, kénsavval, foszforsavval, karbonsavakkal, vagy szulfonsavakkal, így például ecetsavval, citromsavval, benzoesavval, maleinsawal, fumársavval, borkősavval vagy p-toluol-szulfonsavval képzett sók.
A fenti (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti eljárással úgy állítjuk elő, hogy egy (H) általános képletű vegyületet - a képletben Rl, Z, Y és X jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben L és A jelentése a fenti, és U jelentése lehasadó csoport - alkilezünk, és kívánt esetben
i) bármely kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, és/vagy ii) az R3 vagy A jelentésében lévő észtercsoportot savcsoporttá alakítjuk, vagy iii) R3 jelentésében a -COH-csoportot -CH2-OH-csoporttá alakítjuk, vagy iv) R3 jelentésében a -COH-csoportot -COOH-csoporttá alakítjuk, vagy/és
v) az A csoport jelentésében szereplő -CN-csoportot tetrazolilcsoporttá alakítjuk, vagy/és vi) az R2 jelentésében szereplő 1—4 szénatomos alkilS-csoportot 1-4 szénatomos alkil-S(O)r-csoporttá ahol r értéke 1 vagy 2 - alakítjuk.
U csoportként előnyösen nukleofil csoportot alkalmazunk [lásd például Angew. Chem. 72 (1960) 71], így például halogénatomot, Ο-toIuolszulfonát-, metilát, vagy triflát-csoportot.
A (II) általános képletű vegyületek előállítása ismert (lásd pl. 4 355 044 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, 324377-Aés 323841-A európai szabadalmi leírások).
További eljárásokat ismertetnek például a következő irodalmi helyeken: G. L’abbe [Chem. Rév. 69, 345 (1969); T. Srodsky „The Chemistry of the Azido Group”, Wiley, New York, 1971. S. 331); H. Wamhoff „Comprehensive Heterocyclic Chemistry”, S. Katritzky szerk. Pregamon Press, New York (1984)]. Egy további eljárásnál l-ciano-glioxilsav-2-oxi-származékból indulnak ki, majd az oximot ismert módon redukálják, a nirtilcsoportra a megfelelő védőcsoportok alkalmazása mellett merkapto-vegyületet addicionálnak, amely víz lehasításával imidazolon-vegyületté ciklizálható. A ciklizálásnál többek között PC15 és dimetilamino-piridin (DMAP), POC13 és SOC12 keverékét alkalmazzák.
A tio-vegyületek oxidációját a megfelelő szulfonés szulfoxid-vegyületekké, persavakkal alkalmas oldószerben, így például diklór-metánban végezzük.
A (Π) általános képletű azolok alkilezését például a megfelelő benzil-halogenid-, -tozilát-, -mezilát- vagy -triflátvegyületekkel vagy a megfelelő alkil-halogenidekkel, -tozilátokkal, -mezilátokkal vagy -triflátokkal végezzük. Ezen vegyületek előállítását ismert módon végezzük, például a megfelelő metil-származék halogénezésével. Érce a célra előnyösen például N-szukcinimidet lehet alkalmazni [lásd pld. J. Org. Chem. 44, 4733 (1979) és Helv. Chim. Acta 62,2661 (1971)].
Az alkilezést ismert eljárásokkal analóg módon végezzük.
A (Π) általános képletű azolszármazékokat például bázis jelenlétében reagáltatjuk fémekkel. Előnyös bázisok például a következők: MH képletnek megfelelő fém-hidridek, így például lítium, nátrium, vagy kálium-hidrid, itt oldószerként például DMF vagy DMSO, vagy pedig MÓR általános képletű fém-alkoxidok alkalmazhatók, amely utóbbi általános képletben R jelentése metil-, etil-, terc-butil-csoport. A reakciót előnyösen a megfelelő alkoholban, vagy DMF vagy DMSO jelenlétében végezzük. Az így képződött azol2
HU 212 420 Β sót aprotikus oldószerben, így például DMF-ben vagy DMSO-ban oldjuk, és megfelelő mennyiségű alkilezőszerrel reagáltatjuk.
Az azol-származékok deprotonálására alkalmas módszer továbbá a kálium-karbonáttal DMF-ben vagy DMSO-ban végzett átalakítás.
A tetrazolok előállítását önmagában ismert módon végezzük, a megfelelő nitrilekből azidokkal, így például trialkil-ón-aziddal vagy nátrium-aziddal végzett reakcióval.
Az átalakításoknál a reakcióhőmérséklet szobahőmérséklet alatti értéktől egészen a reakcióközeg forráspontjáig terjedő hőmérséklet lehet, előnyösen 20 *C és a reakcióközeg forráspontja közötti hőmérsékleten dolgozunk, a reakcióidő általában 1-10 óra.
Az (I) általános képletű vegyületek antagonista hatásúak angiotenzín-II-receptorokra és így alkalmasak angiotenzin-II-függő magas vérnyomás kezelésére. Felhasználhatók továbbá különböző szívelégtelenségek, szívbetegségek, myocardiális infarktus, arteriosclerosis, vesebaj, veseelégtelenségek, valamint agyi vérkeringési zavarok, így például átmeneti ischemiás rohamok, agyvérzés kezelésére.
A renin egy, az aszpartil-proteázok családjába tartozó proteolitikus enzim, amely a különböző ingerek (térfogati depleúo, nátriumhiány, β-receptorstimuláció) hatására a vese juxtaglomeruláris sejtjei előtt a véráramban kiválasztódik. Ott hasítja a májból kiváló angiotenzint, az angiotenzin I dekapeptidet. Ez az angiotenzin átalakító enzim (ACE) révén angiotenzin Il-vé alakul. Az angiotenzin-II igen fontos szerepet játszik a vémyomásszabályozásban, mivel a véredények összehúzása révén közvetlenül emeli a vérnyomást. Továbbá stimulálja az aldosteron szekrécióját a mellékveséből és ily módon fokozza a nátrium-kiválás gátlását, a sejten belüli folyadéktérfogatot, ami szintén hozzájárul a vérnyomás emelkedéséhez.
A post-receptor hatások közé tartozik a foszfoinozit átalakulás (Ca2+-felszabadulás) stimulálása, a proteinkináz C aktivitása és a CAMP-függő hormon-receptorok elősegítése.
Az (I) általános képletű vegyületek affinitását az angiotenzin-II-receptorokhoz a 125J-angiotenzin-II vagy 3H-angiotenzin-II receptorokról való kiszorításának vizsgálatával határoztuk meg, marha mellékvese zóna glomerulasa membránok felhasználásával. A vizsgálatnál a preparált membránokat pH = 7,4 pufferban szuszpendáltuk. A radioaktív ligandum bomlását az inkubálás alatt egy peptidáz inhibitor, aprotinin adagolásával gátoltuk, kb. 14000 cpm 74f TBq/mmól specifikus aktivitású tracert (Amersham Buchler gym.) és olyan mennyiségű receptor proteint adagoltunk, amely a tracer 50%-át megköti. A reakciót a következők adagolásával indítottuk: 50 μΐ membránszuszpenzió + (100 μΐ puffer + aprotinin); 50 μΐ puffer angiotenzin-II vagy receptorantagonista jelenlétében vagy anélkül + 50 μΐ tracer. 60 perces 25 ’C-os inkubálás után meghatároztuk a kötött és szabad radioligandum mennyiségét filtrációs vizsgálattal. (WhatmannR GFIC szűrő, SkatronR-Zell-sammler).
A nem specifikus kötések megakadályozására a szűrőt 0,3%-os polietilén-aminnal, pH = 10 (Sigma Nr 3143) kezeltük. A radioaktivitás szcintillációs számlálóval való mérésével határoztuk meg a radioligandumok receptorokkal való kiszorítását. Az IC^ értékeket, (50%-os gátlás) amelyek a ligandumok 50%-os kiszorításának felelnek meg, a J. Theor. Bioi. 59, 253 (1970) irodalmi helyen leírtak szerint határoztuk meg. Ez az érték az (I) képletű vegyületek esetében lxKT4 - lxlO'9 mól közötti érték.
Az (I) általános képletű vegyületek antagonista hatását az angiotenzin-II-ki váltotta vémyomásnövekedésre, narkotizált Sprague-Dawley patkányokon vizsgáltuk. Az altatást Na-tiobarbitállal (TrapanalR, Byk Gulden) végeztük 100 mg/kg i.p. dózissal. Az i.v. adagolás a véna jugularisba történt. A vérnyomást az a. carotis-on mértük. Először az állatokat pentoliniumtartráttal előkezeltük (10 mg/kg i.m.), úgy hogy egy alacsonyabb vérnyomásszintet érjünk el (ganglionblokád), majd ANG Π-t (Hypertensin, CIBA) adagoltunk 0,1 ml/lOOg i.v. dózisban 10-perces intervallumokban. Az összdózis 0,5 mg/kg. A vizsgálandó vegyületeket deszt. vízben oldottuk és 0,1-1, 10, 100 mg/kg dózisban adagoltuk intravénásán és intraduodenálisan.
Az (I) általános képletnek megfelelő vegyületek különösen hatásos mennyisége 0,1-100 mg/kg közötti érték.
A találmány oltalmi körébe tartozik továbbá a gyógyszerkészítmények előállítása is, amelyek a hatóanyag (I) általános képletnek megfelelő vegyületet vagy sóját tartalmazzák ismert adalékanyagok jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületeket reninangiotenzin-rendszereknél díagnosztikumként is alkalmazhatjuk.
A találmány szerinti eljárással előállított készítmények az (I) általános képletű vegyületek hatásos mennyiségét tartalmazzák, valamint szerves vagy szervetlen, gyógyszerészeúleg elfogadható hordozóanyaggal együtt. A találmány szerinti készítmények lehetnek intranazális, intravénás, szubkután vagy orális adagolású készítmények. A hatóanyag dózisa fíigg a melegvérű beteg fajától, a testtömegtől, a kortól, valamint az adagolás módjától.
A találmány szerinti készítményeket ismert oldási, keverési, granulálási, vagy drazsfrozási eljárással állíthatjuk elő.
Orális készítmények előállításánál a hatóanyagot szokásos adalékanyagokkal, így például hordozóanyagokkal, stabilizátorokkal, vagy inért hígítóanyagokkal keverjük el és ismert módon adagolásra alkalmas formára hozzuk, így például tablettákká, drazsékká, kapszulákká, vizes alkoholos vagy olajos szuszpenziókká, vizes alkoholos vagy olajos oldatokká alakítjuk. Inért hordozóanyagként például a következőket alkalmazhatjuk: gumiarábikum, magnézium-oxid, magnéziumkarbonát, kálium-foszfát, tejcukor, glükóz, magnézium-sztearil-fumarát, keményítők, különösen kukoricakeményítők. Ezen anyagok esetében száraz vagy nedves granulálási alkalmazunk. Olajos hordozóanyagként vagy oldószerként például növényi vagy állati olajokat, így például napraforgóolajat, vagy csukamájolajat alkalmazunk.
HU 212 420 B
Szubkután vagy intravénás adagolásra alkalmas készítmények előállításánál a hatóanyagot kívánt esetben egyéb szokásos adalékokkal, így például oldásközvetítőkkel, emulgeátorokkal és további segédanyagokkal oldattá, szuszpenzióvá vagy emulzióvá alakítjuk. Oldószerként például a következőket alkalmazhatjuk: víz, fiziológiás konyhasőoldat vagy alkoholok, így például etanol, propándiol vagy glicerin, továbbá cukoroldatok, így például glükóz- vagy mannitoldat, vagy ezek keveréke.
A következőkben a találmányt közelebbről a példákkal illusztráljuk.
A példákban esetenként a következő rövidítéseket alkalmazzuk:
DMF Ν,Ν-dimetil-formamid
NMB N-bróm-szukcinimid,
AIBM α,α-azobisz-izobutironitril,
El elektronütközés,
DCI közvetlen kémiai ionizáció,
EE etil-acetát
DIP diizo-propil-éter
1. példa
2-{4-[(2-n-Butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il)-metilJ-fenil}-imidazo[ 1,2-a ]piridin- 3-karbonsav
a) 2-Bnóm-3-p-tolil-3-oxo-propionsav-etil-észter
20,4 g 3-p-tolil-3-oxo-propionsav-etil-észtert [Helv. Chim. Acta 57 2205 (1974)] 20 ml szén-tetrakloridban oldunk, hozzácsepegtetünk -5 ’C hőmérsékleten 30 ml szén-tetrakloridban oldott 6 ml brómot, majd a kapott oldatot -5 ’C-on 1 óra hosszán át, majd 20 ’C-on 3 órát és 60 ’C-on 1 órán át keveijük. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a kapott nyers terméket (34 g) közvetlenül alkalmazzuk.
b) 2-(4-Metil-fenil)-imidazo[l,2-a]piridin-2-karbonsav-etil-észter
5,7 g (20 mmól) la) pont szerinti vegyületet és 3,86 g (40 mmól) 2-amino-piridint 50 ml vízmentes etanolban 4 órán át visszafolyatás mellett forralunk, majd 1 éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután betöményítjük, 1 n nátrium-hidrogén-karbonát oldatban feloldjuk és háromszor CH2Cl2-vel extraháljuk. Az extraktumokat nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük, a visszamaradó anyagot kromatografáljuk (SiO2, EtOAc/n-heptán = 1/2), majd a kapott terméket n-heptánből kikristályosítjuk. Ily módon
4,1 g terméket nyerünk, op: 88 ’C.
MS (DCI) = 281 (M+H)
c) 2-(4-Bróm-metil-fenil)-imidaz.o[l,2-a]piridin-3karbonsav-etil-észter g (10,7 mmól) lb) pont szerinti vegyületet feloldunk 20 ml szén-tetrakloridban, hozzáadunk 2,1 g (11,8 mmól) NBS-t és 200 mg benzoil-peroxidot, majd 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket ezután lehűtjük, leszívatjuk, a szűrletet kétszer 1 n nátrium-hidrogén-karbonáttal extraháljuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot kromatografáljuk (szilikagél, EtOAC/n-heptán =
0,8/1,2), amikoris 1,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristály formájában, op: 131 ’C.
MS (DCI): 359 + 361 (M+H)
d) 2-(4-[(2-Butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il)metil]-fenil}-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-karbonsavetil-észter (A)
0,72 g (2 mmól) le) pont szerinti vegyületet, 0,37 g (2 mmól) 2-n-butil-4-klór-imidazol-5-aldehidet (324377-A számú európai szabadalmi leírás), valamint 0,3 g (2,2 mmól) káliumkarbonátot 10 ml vízmentes DMF-ben 3 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Ezután a keveréket vízben oldjuk, kétszer EtoAc-vei extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, majd háromszor vízzel és 1 ml telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk, amikoris 0,4 g cím szerinti vegyületet, valamint 0,04 g 5-klór-4-formil-izomert (B) nyerünk.
A: 'H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 9,78 (s, ÍH), 9,39 (d, ÍH), 7,74 (d, 2H), 7,70 (d, ÍH), 7,43 (dt, ÍH),
7,09 (d, 2H), 7,03 (dt, ÍH), 5,63 (s, ÍH), 4,32 (q,
2H), 2,67 (m, 2H), 1,7 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,22 (t,
3H), 0,9 (t, 3H) ppm
Rf (SiO2; EtOAc/n-heptán 1/2) = 0,16 'H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 9,93 (s, ÍH), 9,39 (d, ÍH), 7,78 (d, 2H), 7,72 (m, ÍH), 7,46 (dt, ÍH),
7,08 (d, 2H), (dt, ÍH), 5,76 (s, 2H), 4,31 (q, 2H),
2,68 (m, 2H), 1,75 (m, 2H), 1,4 (m, 2H), 1,25 (t,
3H), 0,9 (t, 3H), ppm
Rf (SiO2; EtOAc/n-heptán 1/1) = 0,08
e) 2-{4-[(2-Butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il)-metil]-fenilJ-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbonsav
0,28 g (0,6 mmól) ld) példa szerinti A izomert 5 ml etanolban 1,2 ml 1 n nátrium-hidroxiddal 18 órán át szobahőmérsékleten nitrogénatmoszférában keverünk. Ezután a keveréket 10%-os KH2PO4 oldattal felhígítjuk, majd EtoAC-vel háromszor extraháljuk. Az extraktumot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. A visszamaradó anyagot izopropil-észterből kikristályosítjuk.
Ily módon 0,16 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, op: 12O-123”C.
MS (DCI): 437 (M+H).
2. példa
2-[4-[(2-n-Butil-4-klór-5-(hidmxi-metil)-imidazpl-lil)-metil]-fenil]-imidazo[],2-aJpiridin-3-karbonsav a) 2-[4-[(2-n-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol-J-il)-metil]-fenil]-imidazol],2-a]piridin-3-karbonsav-etil-észter
0,28 g ld) példa szerinti A vegyületet 10 ml etanolban 0,25 g nátrium-bór-hidriddel 45 percig keverünk, majd 1 n nátrium-hidroxiddal felhígítjuk és kétszer EtoAC-vel extraháljuk. A szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Ily módon 0,22 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
HU 212 420 Β ‘H-NMR (270 MHz, CDC13): δ = 9,4 (dt, IH), 7,75 (d,
2H), 7,73 (dt, IH), 7,46 (dt, IH), 7,05 (m, 3H), 5,3 (s, 2H), 4,5 (s, 2H), 4,3 (q, 2H), 2,6 (m, 2H), 1,7 (m,
2H), 1,48 (m, 2H), 1,25 (t, 3H), 0,9 (t, 3H), ppm.
MS (FAB): 467 (M+H).
b) 2-[4-[(2-n-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol-1 - il)-metil j-fenil]- imidazo[ 1,2-a ]piridin-3-karbonsav
0,22 g 2a) pont szerinti vegyületet 5 ml etanolban 0,9 ml 1 n nátrium-hidroxiddal az le) példában leírtak szerint kezelünk. Ily módon 0,14 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag formájában, op: 173-175’C.
MS (FAB): 439 (M+H).
3. példa
2-[4-[(2-n-Butil-5-karboxi-4-klór-imidazol-l-il)metil-fenil]-imidazo[ 1,2-a ]piridin-3-karbonsav
a) 2-[4-[(2-n-Butil-4-klór-5-etoxi-karbonil-imidazol-1 -il)-metil]-fenil]-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-karbonsav-etil-észter
0,28 g (0,6 mmól) ld) példa szerinti A vegyületet 5 ml etanolban oldunk, hozzáadunk 0,15 g nátrium-cianidot, majd 53 μΐ jégecetet és 1,25 g mangán-dioxidot. 32 órai szobahőmérsékleten keverés után a keveréket leszívatjuk, etanollal mossuk és a szűrletet betöményítjük. A visszamaradó anyagot vízben felvesszük, 2%-os sósavval a pH értéket pH = 4-re beállítjuk és CH2C12vel extraháljuk. A szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk és betöményítjük. A kapott nyers terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk.
b) 2-[4-[(2-n-Butil-5-karboxi-4-klór-imidazol-l-il)metil]-fenil]-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbonsav
A 3a) példa szerinti terméket 2 ml 1 n nátriumhidroxiddal 3 ml etanolban 48 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd betöményítjük, a maradékot vízben oldjuk, és 2%-os sósavval a pH értékét 3-ra beállítjuk. A kapott keveréket ezután nátrium-kloriddal telítjük, majd CH2Cl2-vel extraháljuk, nátriumszulfáttal szárítjuk, és betöményítjük. A nyers terméket ezután szilikagélen kromatografáljuk (CH2Cl2/MeOH = 2/1), ily módon 40 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (FAB): 453 (M+H).
4. példa
2-[4-[(2-n-Butil-4-klór-5-formil-imidazol-]-il)-metil]-fenil]-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-karbonsav a) 2-(4-Metil-fenil)-imidazo[I,2-a]piridin-3-karbonsav-etil-észter
5,7 g la) példa szerinti vegyületet 10 g 2-amino-pirimidinnel 30 percig 130 ’C hőmérsékleten melegítjük, majd lehűtjük, az anyagot CH2Cl2-ben oldjuk és hatszor vízzel mossuk. A kapott anyagot ezután nátriumszulfáton szárítjuk, szilikagélen EtoAC-vel kromatografáljuk. Ily módon 3,45 g cím szerinti vegyületet nyerünk színtelen kristályos anyag formájában.
MS (DCI): 282 (M+H).
b) 2-(4-Bróm-metil-fenil)-imidazo[ 1,2-a]piridin-3karbonsav-etil-észter
3,3 g 4a) példa szerinti vegyületet 2,4 g NBS és 230 mg benzoil-peroxid jelenlétében 35 ml szén-tetrakloridban 4 órán át visszafolyatás közben melegítjük. A továbbiakban az le) példában leírtak szerint járunk el.
MS (DCI): 360 + 362 (M+H).
c) 2-[4-[(2-n-Butil-4-klór-5-formil-imidazol-}-il)metil]-fenil]-imidazo[ 1,2-a Jpiridin-3-karbonsavetil-észter
A 4b) példa szerinti vegyületből kiindulva az ld) példában leírtak szerint járunk el.
MS (FAB) 466 (M+H).
d) 2-[4-l(2-n-Butil-4-klór-5-formil-imidazol-l-il)metil]-fenil]-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbonsav
A 4c) példa szerinti vegyületből kiindulva az le) példában leírtak szerint járunk el.
MS (FAB) 438 (M+H).
6. példa
2-[4-[[2-n -Butil-4-klór-5-( hidroxi-metil)-imidazol 1 -il]-metil]-fenil]-3-( 5-tetrazolil)-imidazo[ 1,2-ajpiridin
a) a-Bróm-2-tolil-acetonitril
15,9 g (0,1 mól) 3-p-tolil-p-oxo-propionitrilt [J. Amer. Chem. Soc. 69, 990 (1974)] 20 ml szén-tetrakloridban oldunk, hozzáadunk 30 ml szén-tetrakloridban oldott 6 ml brómot -10 ’C hőmérsékleten csepegtetve, a kapott keveréket 1 órán át -8 ’C-on, 3 órán át 20 ’Con, majd 1 órán át 60 ’C-on keverjük, és ezután az oldószert eltávolítjuk. Az így kapott termék a cím szerinti vegyület, amelyet közvetlenül alkalmazunk.
b) 3-Ciano-2-(4-metil-fenil)-imidazo[1,2-a]piridin
4,76 g (10 mmól) 6a) pont szerinti vegyületet és
3,76 g (40 mmól) 2-amino-piridint oldószer nélkül 120 ‘C hőmérsékleten melegítünk, majd lehűtjük, és a kapott anyagot szilikagélen kromatografáljuk (EtoAC/n-heptán = 1/3). Ily módon 3,6 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
MS (DCI): 234 (M+H).
c) 2-(4-Bróm-metil-fenil)-3-ciano-imidazo[J,2-a]piridin
2,34 g (10 mmól) 6b) példa szerinti vegyületet 2 g NBS-sel 20 ml klór-benzolban oldunk, hozzáadunk 200 mg benzoil-peroxidot, és 90 percen át 120 ’C-on melegítjük. A keveréket ezután lehűtjük, leszívatjuk, a szűrletet kétszer 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (EtoAC/n-heptán = 1/2).
MS (DCI): 312+ 314 (M+H).
d) 2-[4-[(2-n-Butil-4-klór-5-formil-imidazol-J-il)metil]-fenil]-3-ciano-imidazo[ 1,2-a jpiridin
0,63 g (2 mmól) 6c) pont szerinti vegyületet, 0,37 g (2 mmól) 2-n-butil-4-klór-imidazol-5-aIdehidet, vala5
HU 212 420 Β mint 0,3 g nátrium-karbonátot az ld) példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 0,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
MS (DC1): 418 (M+H).
e) 2-[4-[(2-n-Butil-4-klór-5-(hidmxi-metil)-imidaZol-]-il)-metil]-fenil]-3-ciano-imidazo[l,2-a)piridin
0,22 g 6 d) példa szerinti vegyületet a 2a) példában leírtak szerint reagáltatunk 0,2 g nátrium-bór-hidriddel. Ily módon 0,2 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (DC1): 420 (M+H).
fi 2-[4-[(2-n-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol-l-il)-metil]-fenil]-3-[l(3)-trimetil-sztannil-tetrazol-5-il]-imidazo[l,2-a]piridin
0,2 g 6c) példa szerinti vegyületet 0,2 g trimetil-ónaziddal 5 ml xilolban 35 órán át 115 ’C hőmérsékleten melegítünk nitrogéngáz-atmoszférában. A keveréket ezután lehűtjük, leszívatjuk, és toluollal mossuk. Ily módon 0,3 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet közvetlenül alkalmazunk a további reakciónál.
g) 2-[4-[(2-n-Butil-4-klór-5-(hidroxi-metil)-imidazol-1 -il)-metil]-fenil]-3-[l(3)-trifenil-metil-tetrazol-5-il]-imidazo{ 1,2-a jpiridin
0,3 g 6f) példa szerinti vegyületet 5 ml metilén-kloridban és 1 ml tetrahidrofuránban 10 ekvivalens mennyiségű 10 n nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk. 5 perc elteltével 0,15 g trifenil-klór-metánt adagolunk és a kapott keveréket 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vizet adunk hozzá, majd a keverést 24 órán át szobahőmérsékleten tovább folytatjuk, majd ismételten vizet adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk és betöményítjük. Dy módon 0,27 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (DC1): 703 (M+H).
h) 2-{4-[(2-n-Butil-4-klór-5-{hidroxi-metil)-imidazol-l-il)-metilJ-fenil]-3-(tetrazol-5-il)-imidazo[ 1,2a]piridin
0,27 g 6f) pont szerinti vegyületet 3 ml metanolban 1 ml 5 n sósavval reagáltatjuk szobahőmérsékleten 2 órán át, majd a kapott keveréket metanollal hígítjuk és a pH értékét 10 n nátrium-hidroxiddal 13-ra állítjuk be. A metanolt ezután a vákuumban eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot vízzel hígítjuk és toluollal kétszer extraháljuk. A vizes fázist jégecettel semlegesítjük és a terméket leszívatjuk. Ily módon 0,12 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (DC1): 461 (M+H).
A következő (lb) általános képletnek megfelelő vegyületet a 6. példában leírtakkal analóg módon állítjuk elő.
(Ib) általános képletű vegyület
| Példa | R1 | A |
| 7. | I1-C4H9 |
8. példa
2-[4-[(3-(Metoxi-metil)-5-n-propil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-metil]-fenil]-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbonsav
a) 2-[4-[(3-(Metoxi-metil)-5-n-propil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-metil]-fenil]-imidazo[l,2-a]piridin-3karbonsav-etil-észter
A cím szerinti vegyületet 2 mól le) példa szerinti vegyületből és 2 mól 3-metoxi-metil-5-n-propil-1,2,4triazolból (323842-A számú európai szabadalmi leírás) állítjuk elő az ld) példában leírtak szerint.
MS (DC1): 434 (M+H).
b) 2-[4-[(3-(Metoxi-metil)-5-n-propil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-metil]-fenil]-imidazo[ 1,2-a]piridin-3karbonsav
A cím szerinti vegyületet a 8a) példa szerinti vegyületből az le) példában leírtak szerint állítjuk elő.
MS (DC1): 406 (M+H).
9. példa
2-[4-[(3-(Metoxi-metil)-5-n-butil-pirazol-l-il)-metilj-fenil ]-imidazo[ 1,2-a ]piridin-3-karbonsav
a) 2-[4-[(3-(Metoxi-metil)-5-n-butil-pirazol-l-il)metil]-fenil]-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbonsavetil-észter
A cím szerinti vegyületet 1,2 mmól 3-metoxi-metil5-n-butil-pirazolból (323842-A számú európai szabadalmi leírás), 1,5 mmól le) példa szerinti vegyületből és 2 mmól nátrium-hidridből állítjuk elő 40 ’C hőmérsékleten DMF-ben. A feldolgozást az ld) példában leírtakkal analóg módon végezzük.
MS (DC1): 447 (M+H).
b) 2-[4-[(3-(Metoxi-metil)-5-n-butil-pirazol-l-il)metil]-fenil]-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbonsav
A cím szerinti vegyületet a 9a) példa szerinti vegyületből az le) példában leírtak szerint állítjuk elő.
MS (DC1): 419 (M+H).
10. példa
2-[4-l(2-Butil-4-(metil-tio)-5-karboxi-imidazol-lilfmetil]-fenil]-imidazo[ 1,2-a ]piridin-3-karbonsav
a) 2-Amino-2-ciano-ecetsav-etil-észter g (0,246 mól) 2-ciano-glioxilsav-etil-észter-2oximot 350 ml vízzel és 280 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elkeverünk és szobahőmérsékleten kis részletekben 15 perc alatt hozzáadunk 119 g nátrium-ditionitot. A kapott keveréket ezután 1 órán át 35 ‘C hőmérsékleten melegítjük, majd telített nátriumkloriddal és ötször diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist kalcium-kloridon szárítjuk, majd betöményítjük. Ily módon 118 g cím szerinti vegyületet nyerünk olajos anyag formájában.
Rf (CH2Cl2/CH3OH 9/1) = 0,6
b) 2-Ciano-2-(n-butil-karbonil-amino)-ecetsav-etilészler
3,6 g (28,09 mmól) 2a) példa szerinti vegyületet feloldunk 50 ml vízmentes metilén-kloridban, hozzá6
HU 212 420 Β csepegtetünk 2,3 ml (28,09 mmól) Piridint (-5)-5 °C hőmérsékleten, majd 5 ml metilén-kloridban oldott
3,39 ml (28,09 mmól) valeroil-kloridot. Ezután a kapott keveréket szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, a szerves fázist háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, kalcium-kloridon szárítjuk és betöményítjük. DIP-ből való kikristályosítás után 1,7 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Rf (CH2C12/CH3OH 9/1) = 0,35 o.p.: 87 ’C.
c) 3-Amino-2-(n-butil-karbonil-amino)-4-(metíltio)-akrilsav-etil-észter
13,67 mmól 2,9 g 2b) példa szerinti vegyületet és 0,19 ml (1,36 mmól) trietil-amint feloldunk 60 ml vízmentes etanolban és szobahőmérsékleten hozzáadagolunk 2 ml (27,26 mmól) kondenzált metil-merkaptánt. 3 nap elteltével további 0,5 ml metil-merkaptánt adagolunk, majd 24 óra etekével szobahőmérsékleten ismételten 0,5 ml merkaptánt és 0,19 ml trietilt adagolunk hozzá. A keveréket további 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, a visszamaradó anyagot DIP-ből kikristályosítjuk, amikoris 2,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk.
Rf (CH2C12/EE4/1) = 0,3 o.p.: 120 ’C
d) 2-n-Butil-4-(metíl-tio)-imidazol-5-karbonsavetil-észter
4,17 g (20 mmól) foszfor-pentakloridot elkeverünk 20 ml metilén-kloriddal és -78 ’C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 12 ml metilén-kloridban oldott 2,44 g (20 mmól) 4-dimetil-amino-piridint. 5 perc elteltével
2,42 g (10 mmól) 2c) példa szerinti vegyületet csepegtetünk hozzá 25 ml metilén-kloridban oldva. A keveréket ezután hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ekkor hozzáadunk 30 ml metilén-kloridot, majd 2 óra elteltével jéghűtés mellett 300 ml 1 n nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot és a kapott keveréket 1 órán át keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist háromszor EE-vel extraháljuk.
Rf (CH2C12/EE 9/1) = 0,6 MS (DCI) = 243 (M++H).
e) 2-[4-[(2-n-Butil-4-(metil-tio)-5-(etoxi-karbonil)itnidazol-1 -il)-metil]-fenil ]-imidazo[ 1,2-a Jpiridin3-karbonsav-etil-észter
0,71 g (1,97 mmól) le) példa szerinti vegyületet, 0,48 g (1,97 mmól) lOd) példa szerinti vegyületet és 0,9 g (6,48 mmól) kálium-karbonátot 10 ml vízmentes DMF-ben 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. Az oldatot ezután szárazra pároljuk, a visszamaradó anyagot EE-ben oldjuk, az oldatot háromszor vízzel és egyszer telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, majd betöményítjük. Szilikagélen való kromatografálás után (EE/heptán = 1/1, majd 4/1), 0,51 g cím szerinti vegyületet nyerünk olaj formájában.
Rf (SiO2, EE/heptán 4/1) = 0,4
MS (FAB): 521 (M+H).
f) 2-[4-[(2-n-ButU-4-(metil-tio)-5-karboxi-imidazol-l-il)-metil]-fenil]-imidazo[l,2-a]piridin-3-karbonsav
0,2 g (0,395 mmól) lOe) példa szerinti vegyületet feloldunk 5 ml etanolban, és 4 ml 1 n nátrium-hidroxiddal 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakciókeverékhez ezután vizet adunk, 2 n kénsavval a pH értékét 3-ra beállítjuk, és EE-vel extraháljuk. A szerves fázist betöményítjük, a kiváló csapadékot leszívatjuk és nagyvákuumban szárítjuk. Ily módon 60 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
o.p.: 199 ’C
MS (FAB): 493 (M+H).
11. példa
2- l4-[(2-n-Butil-4-(metil-szulfinil)-5-karboxi-imidazol-1 -il)-metil]-fenil)-imidazol 1,2-a ]piridin-3karbonsav
a) 2-[4-[[2-n-Butil-4-(metil-szulfinil)-5-etoxi-karboxi-imidazol-1 -il]-metil]-fenil]-imidazo[ 1,2-a]piridin-3-karbonsav-etil-észter
300 mg (0,577 mmól) lOe) példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml vízmentes metilén-kloridban, hozzáadunk 0,199 g (0,577 mmól) 3-klór-peroxi-benzoesavat (50%-os oldat) és 3 órán át keverjük. Ezután 10%-os nátrium-hidrogén-szulfit-oldatot adagolunk, a keveréket EE-vel exraháljuk, az egyesített szerves fázisokat 10%-os nátrium-karbonát-oldattal mossuk nátrium-szulfáton szárítjuk és betöményítjük. Szilikagélen való kromatografálás után 250 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (FAB): 537 (M+H).
b) 2-[4-[(2-n-Butil-4-(metil-szulfinil)-5-karboxiimidazol-1 -il)-metil}-fenil]-imidazo[ 1,2-a]piridin3- karbonsav
250 mg (0,466 mmól) 11a) példa szerinti vegyületből kiindulva és a lOf) példában leírtak szerint eljárva nyerjük a cím szerinti vegyületet, mennyisége 50 mg.
MS (FAB): 481 (M+H).
12. példa
2- [4-[(2-n-Butil-4-(metil-szulfónil)-5-karboxi-imidazol-1 -il)-metil]-fenil]-imidazo[ 1,2-a]piridin-3karbonsav
a) 2-[4-[(2-n-Butil-4-(metil-szulfonil)-5-karboxiimidazol-l-il)-metil]-fenilj-imidazo[l,2-a]piridin3- karbonsav-etil-észter
200 mg 0,385 mmól lOe) példa szerinti vegyületet feloldunk 10 ml vízmentes metilén-kloridban és hozzáadunk 0,266 g (0,77 mmól) 3-klór-peroxi-benzoesavat (50%) és a kapott keveréket 15 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Az oldathoz ezután 10%-os nátriumhidrogén-szulfát-oldatot adagolunk, EE-vel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, 10%-os nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és betöményítjük. A visszamaradó anyagot szilikagélen kromatografáljuk (EE/heptán = 4/1), amikoris 130 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (FAB): 553 (M+H).
HU 212 420 Β
b) 2-[4-[(2-n-Butil-4-(metil-szulfonil)-5-karboxiimidazol-1 -il)-rnetil]-fenil]-imidazo[ 1,2-a]piridin3-karbonsav
A cím szerinti vegyületet a 12a) példa szerinti vegyületből kiindulva a lOf) példában leírtak szerint állítjuk elő.
MS (FAB): 497 (M+H).
13. példa
2-[4-[(2-n-Butil-4-(metil-tio)-5-karboxi-imidazol1 -il)-metil]-fenil]-3-( 1 H-5-tetrazolil)-imidazo/1,2-a]piridin
a) 2-(4-[(2-n-Butil-4-(melil-tio)-5-(etoxi-karbonil)imidazol-l-il)-metil]-fenil]-3-ciano-imidazo[l,2-a]piridin
1,09 g (3,5 mmól) 6c) példa szerinti vegyületet, 0,85 g (3,5 mmól) lOd) példa szerinti vegyületet és 1,45 g (10,5 mmól) kálium-karbonátot a lOe) példában leírtak szerint reagáltatunk. Ily módon 1 g cím szerinti vegyületet nyerünk enyhén színes szilárd anyag formájában.
MS (FAB): 474 (M+H), o.p.: 168 ’C.
b) 2-[4-[(2-n-Butil-4-(metil-tio)-5-(etoxi-karbonil)imidazol-l-il)-metil]-fenil]-3-(lH-5-tetrazolil)-imidazo[l, 2-a]piridin
473 mg (1 mmól) 13a) példa szerinti vegyületet 310 mg (1,5 mmól) trimetil-ón-aziddal 3 ml toluolban 3 órán át visszafolyatás közben melegítünk. A kapott oldathoz ezután 2 ml dietil-étert, 20 ml telített KF-oldatot és 0,2 ml HBF4-oldatot (50%) adagolunk és 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot ezután EE-vel hígítjuk, szűrjük, a szerves fázist elválasztjuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Az EE-fázis betöményítése után a maradékot szilikagélen kromatografáljuk (EE/metanol - 3/1), amikoris 34 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (FAB): 517 (M+H), o.p.: 180-215 ’C.
c) 2-[4-[(2-n-Butil-4-(metil-tio)-5-karboxi-imidazol-l-il)-metil]-fenil]-3-(lH-5-tetrazolil)-imidazo[l,2-a]piridin
180 mg (0,35 mmól) 13b) példa szerinti vegyületet az 54f) példában leírtak szerint reagáltatunk. 5 óra reakció után 55 mg cím szerinti vegyületet nyerünk.
MS (FAB): 489 (M+H), o.p.: 160 ’C.
A következő táblázatban összefoglalt (Ic) általános képletű vegyületeket a 10-13. példákban leírtak szerint állítjuk elő.
Táblázat
| Példa | R* | r | R6 | A | FAB- MS (M+H) |
| 14. | n-C3H7 | 0 | ch3 | 451 | |
| 15. | n-C3H7 | 2 | ch3 | XO | 483 |
| Példa | R* | r | R6 | A | FAB- MS (M+H) |
| 16. | I1-C4H9 | 0 | C2H5 | «ooc^O | 479 |
| 17. | n-C4H9 | 1 | c2h5 | xo | 495 |
| 18. | 11-C4H9 | 2 | CjH5 | XO | 511 |
| 19. | 11-C4H9 | 0 | ch3 | xo | 466 |
| 20. | 11-C4H9 | 0 | ch3 | X N | 490 |
| 21. | 11-C4H9 | 0 | ch3 | úű HOCC | 471 |
| 22. | 11-C4H9 | 0 | ch3 | yí SK / y | 495 |
| 23. | 11-C4H9 | 0 | ch3 | xo y | 491 |
| 24. | IÍ-C4H9 | 0 | ch3 | ,.pX y | 523 |
SZABADALMI IGÉNYPONTOK
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására - a képletbenZ jelentése N vagy -CH= csoport,Y jelentése N vagy CR2 általános képletű csoport, aholR2 jelentése 1-4 szénatomos alkil-S(O)r-csoport ahol r értéke 0, 1 vagy 2, halogénatom vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,X jelentése N vagy CR3 általános képletű csoport, aholR3 jelentése -COOR8 általános képletű csoport ahol R8 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkil-csoport -, vagy R3 jelentése -CH2-OH vagy -COH-csoport, vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkil)-csoport,L jelentése 1-3 szénatomos alkándiil-csoport,HU 212 420 ΒR1 jelentése 2-7 szénatomos alkilcsoport,A jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 5-tetrazolil-, -COOH vagy CN-csoporttal egyszeresen vagy 5-tetrazolil- és halogénatommal kétszeresen szubsztituált imidazo[l,2-a]-piridil-cso- 5 port, vagy -COOH vagy 5-tetrazolil-csoporttal szubsztituált imidazo[ 1,2-a]pirimidinil-csoport vagy -COOH, vagy 5-tetrazolil-csoporttal szubsztituált imidazo[2,1 -bjtiazolil-csoport vagy 5-tetrazolil-csoporttal szubsztituált imidazo[ 1,2-b] [ 1,2,4)triazinil-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - a képletben R1, X, Y és Z jelentése a fenti - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben L és A jelentése a fenti, U jelentése lehasadócsoport alkilezünk, és kívánt esetbeni) bármely kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítjuk, és/vagy ii) az R3 vagy A jelentésében lévő észtercsoportot savcsoporttá alakítjuk, és/vagy iii) R3 jelentésében a -COH-csoportot -CH2-OH csoporttá alakítjuk, vagy iv) R3 jelentésében a -COH csoportot -COOH-csoporttá alakítjuk, vagy/ésv) az A csoport jelentésében szereplő -CN-csoportot5-tetrazoIil-csoporttá alakítjuk, vagy/és vi) az R2 jelentésében szereplő 1—4 szénatomos alkilS-csoportot 1—4 szénatomos alkil-S(O)r-csoporttá ahol r értéke 1 vagy 2 - alakítjuk.
- 2. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként valamely, 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható sóját - a képletben R1, X, Y, L és Ajelentése az 1. igénypont szerinti - gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal és/vagy egyéb segédanyaggal elkeveijük és adagolásra alkalmas készítménynyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4023215A DE4023215A1 (de) | 1990-07-21 | 1990-07-21 | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, sie enthaltende mittel und deren verwendung |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU912432D0 HU912432D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT59145A HUT59145A (en) | 1992-04-28 |
| HU212420B true HU212420B (en) | 1996-06-28 |
Family
ID=6410744
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU912432A HU212420B (en) | 1990-07-21 | 1991-07-19 | Process for producing substituted azole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| HU95P/P00124P HU211918A9 (en) | 1990-07-21 | 1995-05-09 | Substituted azoles, a process for their preparation, and their use |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU95P/P00124P HU211918A9 (en) | 1990-07-21 | 1995-05-09 | Substituted azoles, a process for their preparation, and their use |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5225414A (hu) |
| EP (1) | EP0468372A3 (hu) |
| JP (1) | JPH04234388A (hu) |
| KR (1) | KR920002598A (hu) |
| CN (1) | CN1031404C (hu) |
| AU (1) | AU648323B2 (hu) |
| CA (1) | CA2047467A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ280584B6 (hu) |
| DE (1) | DE4023215A1 (hu) |
| FI (1) | FI95254C (hu) |
| HU (2) | HU212420B (hu) |
| IE (1) | IE912550A1 (hu) |
| IL (1) | IL98898A (hu) |
| NO (1) | NO179283C (hu) |
| NZ (1) | NZ239039A (hu) |
| PT (1) | PT98369B (hu) |
| RU (1) | RU2047604C1 (hu) |
| YU (1) | YU126291A (hu) |
| ZA (1) | ZA915683B (hu) |
Families Citing this family (36)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
| DE4036706A1 (de) * | 1990-11-17 | 1992-05-21 | Hoechst Ag | Verfahren zur behandlung der cardialen sowie der vasculaeren hypertrophie und hyperplasie |
| US5616599A (en) * | 1991-02-21 | 1997-04-01 | Sankyo Company, Limited | Angiotensin II antagosist 1-biphenylmethylimidazole compounds and their therapeutic use |
| CA2061159A1 (en) * | 1991-02-26 | 1992-08-27 | Michael A. Poss | Imidazole and benzimidazole derivatives |
| US5177074A (en) * | 1991-03-26 | 1993-01-05 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5252574A (en) * | 1991-04-26 | 1993-10-12 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin II antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5198438A (en) * | 1991-05-07 | 1993-03-30 | Merck & Co., Inc. | Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted thiophene or furan |
| US5364869A (en) * | 1992-03-09 | 1994-11-15 | Abbott Laboratories | Heterocycle-substituted benzyaminopyridine angiotensin II receptor antagonists |
| CZ283315B6 (cs) * | 1992-12-17 | 1998-02-18 | Sankyo Company Limited | Bifenylové deriváty, způsob výroby a farmaceutické prostředky k léčení hypertense a srdečních onemocnění, které tyto deriváty obsahují |
| US5338740A (en) * | 1993-07-13 | 1994-08-16 | Pfizer Inc. | Angiotensin II receptor antagonists |
| US5677302A (en) * | 1996-02-26 | 1997-10-14 | Apotex Inc. | Thiadiazole compounds useful as proton pump inhibitors |
| DE19645313A1 (de) | 1996-11-04 | 1998-05-07 | Basf Ag | Substituierte 3-Benzylpyrazole |
| SE9903028D0 (sv) | 1999-08-27 | 1999-08-27 | Astra Ab | New use |
| US7253165B2 (en) * | 1999-09-14 | 2007-08-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists |
| US7091199B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-08-15 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists |
| US7125903B1 (en) | 1999-09-14 | 2006-10-24 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists |
| GB0016787D0 (en) | 2000-07-07 | 2000-08-30 | Pfizer Ltd | Compounds useful in therapy |
| CA2490470A1 (en) * | 2002-07-02 | 2004-01-15 | Schering Corporation | Pyrazole urea neuropeptide y y5 receptor antagonists |
| KR100953878B1 (ko) * | 2004-09-02 | 2010-04-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 올메살탄 메독소밀의 정제 |
| US20070054948A1 (en) * | 2004-09-02 | 2007-03-08 | Lilach Hedvati | Purification of olmesartan medoxomil |
| WO2006109058A1 (en) | 2005-04-12 | 2006-10-19 | Vicore Pharma Ab | New bicyclic angiotensin ii agonists |
| CA2604038C (en) | 2005-04-12 | 2013-11-12 | Vicore Pharma Ab | New tricyclic angiotensin ii agonists |
| US8080571B2 (en) | 2005-04-12 | 2011-12-20 | Vicore Pharma Ab | Tricyclic angiotensin II agonists |
| US7879802B2 (en) | 2007-06-04 | 2011-02-01 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| US8188083B2 (en) | 2007-06-28 | 2012-05-29 | Abbott Laboratories | Triazolopyridazines |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| RU2608611C2 (ru) | 2009-11-05 | 2017-01-23 | Юниверсити Оф Нотр Дам Дю Лак | СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-а] ПИРИДИНА, ИХ СИНТЕЗ И СПОСОБЫ ПРИМЕНЕНИЯ |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| WO2012174164A2 (en) | 2011-06-15 | 2012-12-20 | Metabolex, Inc. | Agonists of gpr131 and uses thereof |
| US9593109B2 (en) | 2011-08-26 | 2017-03-14 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Bicyclic agonists of GPR131 and uses thereof |
| CA2905438A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| EP3004138B1 (en) | 2013-06-05 | 2024-03-13 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| AU2016324598A1 (en) | 2015-09-17 | 2018-03-15 | Marvin J. Miller | Benzyl amine-containing heterocyclic compounds and compositions useful against mycobacterial infection |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH489510A (de) * | 1967-02-07 | 1970-04-30 | Geigy Ag J R | Verfahren zur Herstellung von substituierten v-Triazolen |
| DK151884C (da) * | 1979-03-07 | 1988-06-13 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-(1-imidazolylalkyl)indolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
| DE3310197A1 (de) * | 1983-03-21 | 1984-09-27 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Substituierte 3-mercapto-pyridazine und deren 3-alkylthioderivate sowie verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1334092C (en) * | 1986-07-11 | 1995-01-24 | David John Carini | Angiotensin ii receptor blocking imidazoles |
| DE3702758A1 (de) * | 1987-01-30 | 1988-09-29 | Hoechst Ag | Substituierte 3-phenyl-7h-thiazolo (3,2-b) (1,2,4) triazin-7-one, verfahren zu ihrer herstellung, die sie enthaltenden arzneimittel und ihre verwendung, sowie einige bei der herstellung der genannten verbindungen gebildete zwischenprodukte |
| US5015651A (en) * | 1988-01-07 | 1991-05-14 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Treatment of hypertension with 1,2,4-angiotensin II antagonists |
| IE64514B1 (en) * | 1989-05-23 | 1995-08-09 | Zeneca Ltd | Azaindenes |
| IE70593B1 (en) * | 1989-09-29 | 1996-12-11 | Eisai Co Ltd | Biphenylmethane derivative the use of it and pharmacological compositions containing same |
| DE4010797A1 (de) * | 1990-04-04 | 1991-10-10 | Hoechst Ag | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung |
-
1990
- 1990-07-21 DE DE4023215A patent/DE4023215A1/de not_active Withdrawn
-
1991
- 1991-07-17 YU YU126291A patent/YU126291A/sh unknown
- 1991-07-18 US US07/731,989 patent/US5225414A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-07-18 EP EP19910112045 patent/EP0468372A3/de not_active Withdrawn
- 1991-07-18 PT PT98369A patent/PT98369B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-07-18 FI FI913477A patent/FI95254C/fi active
- 1991-07-19 JP JP3203665A patent/JPH04234388A/ja active Pending
- 1991-07-19 IE IE255091A patent/IE912550A1/en unknown
- 1991-07-19 HU HU912432A patent/HU212420B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-07-19 RU SU915001058A patent/RU2047604C1/ru active
- 1991-07-19 IL IL9889891A patent/IL98898A/en active IP Right Grant
- 1991-07-19 AU AU81129/91A patent/AU648323B2/en not_active Ceased
- 1991-07-19 CZ CS912259A patent/CZ280584B6/cs unknown
- 1991-07-19 CA CA002047467A patent/CA2047467A1/en not_active Abandoned
- 1991-07-19 NZ NZ239039A patent/NZ239039A/en unknown
- 1991-07-19 ZA ZA915683A patent/ZA915683B/xx unknown
- 1991-07-19 NO NO912848A patent/NO179283C/no unknown
- 1991-07-20 KR KR1019910012470A patent/KR920002598A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-07-20 CN CN91104891A patent/CN1031404C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-05-09 HU HU95P/P00124P patent/HU211918A9/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1058406A (zh) | 1992-02-05 |
| FI95254B (fi) | 1995-09-29 |
| CS225991A3 (en) | 1992-06-17 |
| KR920002598A (ko) | 1992-02-28 |
| NO912848L (no) | 1992-01-22 |
| EP0468372A3 (en) | 1992-05-06 |
| AU648323B2 (en) | 1994-04-21 |
| DE4023215A1 (de) | 1992-01-23 |
| FI95254C (fi) | 1996-01-10 |
| CA2047467A1 (en) | 1992-01-22 |
| HUT59145A (en) | 1992-04-28 |
| PT98369A (pt) | 1992-05-29 |
| RU2047604C1 (ru) | 1995-11-10 |
| YU126291A (sh) | 1994-06-24 |
| FI913477A (fi) | 1992-01-22 |
| IL98898A0 (en) | 1992-07-15 |
| NZ239039A (en) | 1994-05-26 |
| JPH04234388A (ja) | 1992-08-24 |
| FI913477A0 (fi) | 1991-07-18 |
| HU211918A9 (en) | 1996-01-29 |
| AU8112991A (en) | 1992-01-23 |
| CN1031404C (zh) | 1996-03-27 |
| ZA915683B (en) | 1992-04-29 |
| US5225414A (en) | 1993-07-06 |
| NO912848D0 (no) | 1991-07-19 |
| IL98898A (en) | 1995-11-27 |
| CZ280584B6 (cs) | 1996-02-14 |
| HU912432D0 (en) | 1991-12-30 |
| NO179283C (no) | 1996-09-11 |
| NO179283B (no) | 1996-06-03 |
| PT98369B (pt) | 1999-01-29 |
| EP0468372A2 (de) | 1992-01-29 |
| IE912550A1 (en) | 1992-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU212420B (en) | Process for producing substituted azole derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| JP3542813B2 (ja) | ビフェニルスルホニル尿素またはビフェニルスルホニルウレタン側鎖を有するイミダゾール誘導体、その製法およびそれからなる高血圧治療剤 | |
| EP0450566B1 (de) | Substituierte Azole, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung | |
| US5308853A (en) | Substituted-5-methylidene hydantoins with AT1 receptor antagonist properties | |
| JPH07110854B2 (ja) | イミダゾ−ル誘導体およびその製法 | |
| EP0125756A2 (en) | Fused imidazole compounds, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU217444B (hu) | Eljárás új, kéntartalmú imidazolszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| DE4036645A1 (de) | Substituierte azole, verfahren zu deren herstellung, deren enthaltende mittel und deren verwendung | |
| SK297692A3 (en) | Imidazolylpropene acid substituted derivatives | |
| CA2031916A1 (en) | Cycloheptimidazolone compounds as angiotension ii antagonists for control of hypertension | |
| US5389661A (en) | Imidazole and 1,2,4-triazole derivatives with angiotensin II antagonist properties | |
| US5387684A (en) | Isoindazole compound | |
| US5554624A (en) | Imidazopyridine derivatives as angiotensin II antagonists | |
| US4562192A (en) | 6-Substituted-5-phenyltetrazolo[1,5-a][1,2,4]triazole[1,5-c]pyrimidines, and pharmaceutical compositions containing them | |
| HUT64056A (en) | Process for producing sulfonylbenzyl-substituted imidazolylpropenoic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same | |
| KR0156948B1 (ko) | 이소인다졸 화합물 | |
| US5364942A (en) | Sulphonylbenzyl-substituted imidazopyridines | |
| FI108135B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 7-okso-8-[2'-(1H-tetrasol-5-yyli)bifenyl-4-yylimetyyli]-5,6,7,8-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| CZ289405B6 (cs) | Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |
