HU215437B - Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra - Google Patents

Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra Download PDF

Info

Publication number
HU215437B
HU215437B HU9501531A HU9501531A HU215437B HU 215437 B HU215437 B HU 215437B HU 9501531 A HU9501531 A HU 9501531A HU 9501531 A HU9501531 A HU 9501531A HU 215437 B HU215437 B HU 215437B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
hydrogen
nitric acid
acid ester
group
Prior art date
Application number
HU9501531A
Other languages
English (en)
Other versions
HU9501531D0 (en
HUT73773A (en
Inventor
Barbara Arena
Piero Del Soldato
Original Assignee
Nicox S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nicox S.A. filed Critical Nicox S.A.
Publication of HU9501531D0 publication Critical patent/HU9501531D0/hu
Publication of HUT73773A publication Critical patent/HUT73773A/hu
Publication of HU215437B publication Critical patent/HU215437B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/21—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Description

Y jelentése oxigénatom vagy -NH- csoport, n értéke 1 és 7 közötti egész szám előállítására vonatkozik, amelyek gyulladásgátló, fájdalomcsillapító és/vagy vérlemezke-aggregációt gátló aktivitással rendelkeznek, fenti aktivitásuk következtében gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.
R-CH-C— Y—( C )n—0N02 B
(I) w
(IV)
HU 215 437 B
A leírás terjedelme 12 oldal (ezen belül 6 lap ábra)
HU 215 437 Β
A találmány gyulladáscsökkentő és/vagy vérlemezkeaggregációt gátló aktivitással rendelkező salétromsavészter-származékok előállítására szolgáló eljárásra vonatkozik.
A propionsav bizonyos származékait - például a 2(3-benzoil-fenil)-propionsavat, amely ketoprofen néven ismert - hosszú ideje használják gyógyászati készítményekként gyulladásgátló aktivitásuk következtében, és ezek évek óta kereskedelmi forgalomban vannak. A 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav előállítására szolgáló eljárás ismert [ZA 68 00524 számú szabadalmi leírás (US 3 641 127 megfelelője); FR M6444 számú szabadalmi leírás; C. A. 75 5528m (1971); G. A. Pinna és munkatársai, Farmaco Ed. Sci., 35, 684 (1980)], míg farmakokinetikáját az emberi testben T. Ishizaki és munkatársai írták le [Eur. J. Clin. Pharmacol. 18, 407 (1980)]. A propionsavszármazékok, például a ketoprofen, valamint a gyulladásgátló szerként alkalmazott egyéb termékek alkalmazása ismert módon súlyos mellékhatásokkal jár, például a gyomor-bél rendszerben, valamint a májat és a veséket is károsíthatják.
Sok kísérletes bizonyíték van [S. Moncada, R. M. J. Palmer, E. A. Higgs, Pharmacological Reviews, 43 (2), 109 (1991); T. H. Lusher, C. M. Boulanger, Y. Dohi, Z. Yang, Hypertension, 19, 117 (1992)], amelynek alapján feltételezhető, hogy az érbelhám integritása a fő védőgát számos szervben és rendszerben a kóros folyamatok fellépése ellen. Ezt a védőgátat és ezáltal az érbelhám integritását fiziológiásán a nitrogén-monoxid és a prosztaciklin jelenléte biztosítja.
Nem szteroid gyulladáscsökkentőkkel, például 2-(3benzoil-fenil)-propionsavval vagy ketoprofennel végzett kezelés a ciklooxigenáz gátlását okozza, amely enzim a prosztaciklin prekurzorát szintetizálja.
Ennek következtében, mivel a prosztaciklin termelése gátolt, annak tartaléka a szövetekben jelentősen csökken, ezáltal az érbelhám integritása is gyengül.
Mint említettük, a prosztaciklin csökkenésének következtében fellépő belhámkárosodás miatt különféle patológiás folyamatok kezdődnek, amelyek a gyomorbél rendszert, a májat és a vesét károsítják.
A találmány célja olyan új vegyületek előállítása volt, amelyek az ismert gyulladásgátló szerek jellegzetes gyógyászati aktivitását megtartják, ugyanakkor nem mutatják a fenti szerekkel végzett kezelés által okozott káros reakciókat.
A fenti és az alábbi leírásból kitűnő egyéb céloknak megfelelnek az (I) általános képletű salétromsav-észterek, a képletben
A és B jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R jelentése (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XXI) vagy (XXXV) képletű csoport,
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú, 3-7 szénatomos alkilcsoport,
Y jelentése oxigénatom vagy NH, n értéke 1 és 7 közötti egész szám.
Kimutattuk, hogy a terminális salétromsav-észtercsoport bevitele az (I) általános képletű vegyületekben biztosítja a nem szteroid gyulladásgátló szerek jellegzetes farmakológiai aktivitásának megtartását, ugyanakkor a fenti szerekkel végzett kezelés által okozott mellékhatásokat eliminálja.
Ezenkívül azt is kimutattuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek különféle kóros állapotok, például általában reumás betegségek és immunológiai természetű rendellenességek kezelésére, továbbá bármilyen fajta könnyű-közepes erősségű fájdalom csillapítására is alkalmazhatók.
Ezenkívül a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók szív-ér rendszeri betegségek, különösen szívizom- és agyi ischemia, valamint artériás trombózis kezelésére is vérlemezke-aggregációt gátló hatásuk következtében.
A találmány szerinti (I) általános képletű salétromsav-észter-származékok közül különösen előnyösnek bizonyult az, amelyben
A és B jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése metilcsoport,
R jelentése (IV) képletű csoport,
Y jelentése oxigénatom és n értéke 4, ez a vegyület a (XVIII) képlettel írható le.
A találmány szerinti (I) általános képletű salétromsav-észterek közül különösen előnyös az a vegyület is, amelyben
A és B jelentése hidrogénatom,
R jelentése (IX) képletű csoport,
R2 jelentése metilcsoport,
Y jelentése oxigénatom, és n értéke 4, ez a vegyület a (XII) képlettel írható le.
Ezenkívül a találmány értelmében szintén különösen előnyösek azok az (I) általános képletű salétromsav-észterek, amelyekben
A és B jelentése hidrogénatom,
R jelentése (II), (VI) vagy (VIII) képletű csoport,
R2 jelentése metilcsoport, etilcsoport vagy hidrogénatom,
Y jelentése oxigénatom és n értéke 4, ezek a vegyületek a (XXIV), (XXV), (XXVI) képlettel írhatók le.
Az (I) általános képletű salétromsav-észtereket a találmány szerinti eljárás értelmében úgy állítjuk elő, hogy
- előállítjuk egy (XIV) általános képletű vegyület - a képletben
R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 3-7 szénatomos alkilcsoport,
R jelentése (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XXI) vagy (XXXV) képletű csoport nátriumsóját vagy egy (XIV) általános képletű vegyület karboxilcsoportján funkcionalizált származékát, előnyösen sav-kloridját vagy -anhidridjét;
- a (XIV) általános képletű vegyület nátriumsóját vagy karboxilcsoporton funkcionalizált származékát egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben
R4 jelentése klóratom, brómatom vagy NH2,
HU 215 437 Β
A és B jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R3 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom és n értéke 1 és 7 közötti egész szám reagáltatjuk, ily módon észterszármazékot vagy amidszármazékot kapunk;
- a kapott észtert vagy amidot nitrálószerrel, például
AgNO3-tal vagy hasonlóval reagáltatjuk, így (I) általános képletű salétromsav-észter-származékot kapunk.
A találmány szerinti eljárásban oldószerként előnyösen kloroformot, metilén-kloridot, acetonitrilt, dimetilformamidot, tetrahidrofuránt, 1,4-dioxánt vagy hasonlót alkalmazunk.
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására alkalmazott találmány szerinti eljárás kevés lépésből áll, így a termékeket rövid idő alatt és megfelelő hozamokkal kapjuk ipari méretekben is.
A találmány szerinti eljárásokkal a (XII) képletű salétromsav-észter előállítása különösen előnyösnek bizonyult, ezt a vegyületet az alábbi példában ismertetett módon állítottuk elő.
1. példa
a) 2 g 2’-fluor-4’-fenil-alfa-metil-fenil-ecetsavat adunk 10 ml metil-alkoholból és 0,23 g nátriumból álló oldathoz. A reakcióelegyet 5 percen keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, így kapjuk a 2’-fluor-4’-fenil-alfa-metil-fenil-ecetsav nátriumsóját.
b) A fenti módon kapott 2’-fluor-4’-fenil-alfa-metilfenil-ecetsav-nátriumsót 20 ml dimetil-formamidban szuszpendáljuk, és a szuszpenzióhoz cseppenként 3 ml 1,4-dibróm-butánt adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 22 órán keresztül keverjük, majd a képződött NaBr-ot szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A kapott maradékot metilén-kloriddal kezeljük, majd az oldhatatlan maradékot szűréssel eltávolítjuk, és a metilén-kloridot vákuumban elpárologtatjuk. 3 g száraz maradékot kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, az eluálást 1:1 térfogatarányú hexán/metilén-klorid eleggyel végezzük. A főfrakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,86 g (4-bróm-butil)-2’-fluor-4’-fenil-alfametil-fenil-acetátot [(XXII) vegyület] kapunk. IR-spektrum (cm-1): 1470 (C=0);
’H-NMR (300 MHz, CDC13) ppm: 1,51 (d, 3H);
1,56 (m, 4H); 3,35 (t, 2H); 3,61 (q, 1H); 4,1 (t, 2H);
7,05 (m, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,3-7,55 (m, aromások).
c) 1,86 g fenti b) lépésben előállított (XXII) képletű vegyület 7,5 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadjuk 1,2 g ezüst-nitrát 8,3 ml acetonitrillel készült oldatát. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 48 órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A kapott oldatból az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a kapott maradékot metilén-kloriddal kezeljük. Az ily módon kapott elegyet újra szűrjük, és a szerves fázist szilikagélen, nyomás alatti kromatografálással tisztítjuk, eluensként
3:7 térfogatarányú dietil-éter/hexán elegyet alkalmazunk. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert vákuumban eltávolítjuk, ily módon 1,2 g terméket kapunk, amely a (4-hidroxi-butil)-2’-fluor-4’fenil-alfa-metil-fenil-acetát salétromsav-észtere [(ΧΠ) képletű vegyület].
IR-spektrum (cm-’): 1737 (C=0); 1623, 1274 (ONO2); ’H-NMR (300 MHz, CDC13) ppm: 1,53 (d, 3H);
1,72 (m, 4H); 3,74 (q, 1 H), 4,13 (t, 2H); 4,4 (t, 2H);
7,13 (t, 2H, aromások); 7,32-7,42 (m, 4H, aromások); 7,53 (m, 2H, aromások).
Tömegspektrum (i. e.): 361 (M+); 316 (M+1-NO2);
243; 199.
A találmány szerinti eljárásnak megfelelően a (XVIII) képletű salétromsav-észter előállítása is különösen előnyösnek bizonyult, ezt a vegyületet az alábbi példában ismertetett módon állítottuk elő.
2. példa
a) 10 g 2-(3-benzoil-fenil)-propionsavat adunk 80 ml metil-alkoholból és 1,19 g nátriumból álló oldathoz. A reakcióelegyet 15 percen keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, maradékként a 2-(3-benzoil-fenil)-propionsav nátriumsóját kapjuk.
b) 100 ml dimetil-formamidot és 28,1 g 1,4-dibrómbutánt adunk a fenti módon kapott maradékhoz. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten tartjuk 24 órán keresztül, majd az oldószert vákuumban elpárologatjuk. A kapott maradékhoz 40 ml vizet és 60 ml metilén-kloridot adunk, és a szerves fázist extraháljuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A kapott szilárd maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként 1:1 térfogatarányú dietil-éter/hexán elegyet alkalmazunk. A főfrakciókat összegyűjtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 8,8 g 4-(bróm-butil)-2-(3-benzoil-fenil)-propionátot [(XXIII) vegyület] kapunk.
'H-NMR (200 MHz, CDC13) ppm: 1,53 (d, 3H);
1,84 (m, 4H); 3,32 (t, 2H); 3,78 (q, 1H), 4,09 (t,
2H); 7,27 (m, 1H, aromások); 7,38-7,99 (m, 8H, aromások).
Tömegspektrum (i. e.): 388 (M+); 309 (M+-Br); 209.
c) 5,5 g ezüst-nitrát 38 ml acetonitrillel készült oldatát hozzáadjuk 8,8 g fenti b) lépés szerint előállított (XXIII) vegyület 35 ml acetonitrillel készült oldatához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, hozzáadunk 1,76 g ezüst-nitrátot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten még 24 órán keresztül keverjük, majd szűrjük. A kapott oldatból vákuumban eltávolítjuk az oldószert, és a maradékot metilénkloriddal kezeljük. A kapott elegyet ismét szüljük, és a szerves fázist szilikagélen, nyomás alatti kromatográfiával tisztítjuk, az eluálást 3:7 térfogatarányú dietiléter/hexán eleggyel végezzük. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 3,4 g terméket kapunk, amely a (4-hidroxi-butil)-2-(3-benzoil-fenil)-propionát salétromsavésztere.
IR-spektrum (cm-1): 1737 (C = 0); 1632, 1288 (ONO2); 1660 (OCO).
HU 215 437 Β
Ή-NMR (80 MHz, CDC13) ppm: 1,48 (d, 3H); 1,64 (m, 4H); 3,78 (q, 1H); 4,08 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 7,3-7,81 (m, aromások).
Tömegspektrum (i. e.): 371 (M+); 309 (M+-ONO2); 255.
3. példa
a) 3,32 g (20,4 mmol) l,l’-karbonil-diimidazol 50 ml kloroformmal készült oldatához szobahőmérsékleten 5 g (20,4 mmol) flurbiprofent adunk. A kapott elegyet részletekben 2,36 g (20,4 mmol) 2-klór-etil-amin-hidrokloriddal, majd 2,84 ml (20,4 mmol) trietil-aminnal kezeljük. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, kloroformmal hígítjuk, és vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 10/0,2 arányú kloroform/metanol eleggyel végezzük. 5 g N-(2-klór-etil)2’-fluor-4’-fenil-a-metil-fenil-acetamidot izolálunk fehér, szilárd anyagként, amelyet a következő lépésben felhasználunk.
b) 3,4 g (11,12 mmol) N-(2-klór-etil)-2’-fluor-4’-fenilα-metil-fenil-acetamid és 5,7 g (33,35 mmol) ezüstnitrát 90 ml acetonitrillel készült elegyét 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Lehűtés után a szilárd anyagot szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A kapott maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 7/3 arányú hexán/etil-acetát eleggyel végezzük. 1,8 g N-[2-(nitro-oxi)-etil]-2’-fluor-4’-fenil-ametil-fenil-acetamidot kapunk halványsárga olaj formájában.
Ή-NMR (CDC13) δ ppm: 7,56-7,27 (8H, m), 7,10 (1H, t), 4,52 (2H, m), 3,60 (3H, m), 1,85 (3H, d).
A fentiek szerint eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket is, amelyeket képletük alapján azonosítunk, a vegyületek jellegzetes 13C-NMR-jeleit a vegyületek képletében kisbetűvel jelzett szénatomokra adtuk meg.
(XXXVI) képletű vegyület
Jellegzetes '3C-NMR-jelek: C-a 73,84, C-b 64,86, C-c 173,22, C-d 195,22, C-e 125,05;
(XXXVII) képletű vegyület
Jellegzetes 13C-NMR-jelek: C-a 73,91, C-b 64,90, C-c 173,41, C-d 175,50, C-e 138,23;
(XXXVIII) képletű vegyület
Jellegzetes 13C-NMR-jelek: C-a 74,02, C-b 64,78, C-c 173,95, C-d 135,51, C-e 122,12;
(XXXIX) képletű vegyület
Jellegzetes i3C-NMR-jelek: C-a 73,84, C-b 65,00, C-c 172,80, C-d 194,73, C-e 141,42;
(XL) képletű vegyület
Jellegzetes 13C-NMR-jelek: C-a 73,96, C-b 64,92, C-c 173,35, C-d 139,68, C-e 118,04;
(a bal oldali fenilgyűrű e helyzetében lévő szénatom adja a jelet);
(XLI) képletű vegyület
Jellegzetes i3C-NMR-jelek: C-a 74,02, C-b 64,96, C-c 172,93, C-d 194,87, C-e 132,92;
(XLII) képletű vegyület
Jellegzetes i3C-NMR-jelek: C-a 73,83, C-b 64,79, C-c 173,18, C-d 156,18, C-e 121,57;
(XLIII) képletű vegyület
Jellegzetes >3C-NMR-jelek: C-a 73,91, C-b 64,88,
C-c 174,78, C-d 195,89, C-e 145,31.
A 13C-NMR-spektrumokat szobahőmérsékleten (295 K) vettük fel Varian Gemini 200 spektrométerrel 50,3 MHz-nél, a készülék 5 mm-es kettős szondafejjel volt felszerelve. Oldószerként deuterált kloroformot alkalmaztunk. A vizsgált vegyület kémiai eltolódásait a kloroformhoz (77,0 ppm) viszonyítottuk. A 13C-NMRspektrumokat 0,1 mol/1 koncentrációjú oldatban vettük fel 14 000 Hz spektrumszélességgel; 8 ps pulzussal (45 °C); 0,6 s akvizíciós idővel; 16 K adatpontokkal és 0,5 s relaxációs késleltetéssel.
A gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló aktivitást, valamint a gyomor-bél rendszeri ulcerogén hatást az alábbi tesztekkel vizsgáljuk, például a találmány szerinti (XII), (XXIV), (XXVI), (XVIII) és (XXV) képletű vegyületeken.
A fenti salétromsav-észter-származékok gyulladásgátló aktivitását Wistar-patkányokon határoztuk meg, karragénnel kiváltott talpödémamódszer alkalmazásával [C. A. Winter, E. Risley, G. W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 111, 544 (1962)], míg a vérlemezkeaggregációt gátló aktivitást arachidonsawal stimulált humán vérlemezkéken határoztuk meg V. Bertele és munkatársai módszerével [Science 220, 517 (1983)]. A gasztrointesztinális ulcerogén aktivitást patkányban határoztuk meg orális adagolással.
A fenti vegyületek gyulladáscsökkentő, vérlemezke-aggregációt gátló, valamint gyomor-bél rendszeri ulcerogén aktivitását az 1. táblázatban ismertetjük, és az egyes salétromsavszármazékok esetén a megfelelő savhoz viszonyított arányban adjuk meg, amely sav nem tartalmazza a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületekre jellemző funkciós csoportot. Minden egyes érték a 10 állat kezelésével kapott értékek átlagát jelenti.
1. táblázat
Vizsgált vegyület Gyulladás- csökkentő aktivitás Vérlemezke- aggregációt gátló aktivitás Gyomor-bél rendszeri ulcerogén aktivitás
(XVIII) 1,25 1,35 0,20
Ketoprofen 1 1 1
(ΧΠ) 1,25 1,15 0,35
Flurbiprofen 1 1 1
(XXIV) 1,20 1,30 0,35
Szuprofen 1 1 1
(XXV) 1,05 1,25 0,30
Indobufen 1 1 1
(XXVI) 1,40 1,10 0,33
Etodolac 1 1 1
A (XVIII) és a (XII) képletű vegyületet további vizsgálatoknak vetettük alá farmakodinamikai tulajdonsá4
HU 215 437 Β gaik meghatározása céljából, és az alábbi eredményeket kaptuk.
- Patkányon karragénnel kiváltott talpödéma
A (XVIII) és (XII) képletű vegyület közül mindkettő hatékonysága összemérhető volt a megfelelő referenciagyógyszerekkel, a ketoprofennel és a flurbiprofennel, a hatásos dózisok 1 és 10 mg/kg tartományba estek orális adagolás esetén.
- Patkányon adjuvánssal kiváltott arthritis
Azokban az állatokban, amelyeket 19 egymást követő napon (az adjuváns injektálása utáni 3-21. napon) 3 mg/kg (XVIII) vagy (XII) képletű vegyülettel, illetve az ezeknek megfelelő összehasonlító vegyülettel kezeltünk orálisan, jelentősen csökkentek az arthritises szindrómák a kontrolokkal összehasonlítva.
- Egéren fenil-kinonnal kiváltott görcs
3-10 mg/kg po. dózisokban a (XVIII) és a (XII) képletű vegyület teljesen hatásosnak mutatkoztak, és hatékonyságuk majdnem összehasonlítható volt a megfelelő referenciavegyületekével.
- In vivő vérlemezke-aggregáció
Mindkét vegyület, a (XVIII) képletű vegyület és a flurbiprofen is 20 mg/kg dózisban po. adagolva patkányban gátolta a kollagénnel indukált vérlemezke-aggregációt, az előbbi (66% gátlás a kontrolihoz képest) jelentősen hatékonyabb volt, mint az utóbbi (40%).
Biokémia
- Prosztaglandinszintézis a gyulladásos váladékban
Karragén szivacs szubkután implantációja gyulladásos sejtek beszűrődését váltja ki [Natúré 284, 271 (1980)]. Mindkét vegyület, vagyis a (XVIII) és a (XII) képletű vegyület is orálisan 20 mg/kg dózisban adagolva több mint 75%-ban gátolta a kontrolihoz képest a prosztaglandin E2 kialakulását a váladékban, és hatékonyságuk összehasonlítható volt a megfelelő referenciavegyületével, vagyis a ketoprofenével és a flurbiprofenével.
- Prosztaglandinszintézis a gyomorban
Mindkét vegyületet, a (XVIII) és a (XII) képletű vegyületet is azonos dózisban (5-20 mg/kg po.) tanulmányoztuk prosztaglandinszintézisre kifejtett hatásuk szempontjából gyomorsérülés-vizsgálatokban. Ezek jelentősen és a megfelelő referenciavegyületekkel, a ketoprofennel és a flurbiprofennel összehasonlítható mértékben gátolták a prosztaglandin E2 szintézisét, a legmagasabb dózisban a gátlás 90%-nál nagyobb volt.
- Nitrogén-monoxid-felszabadítás
A (XVIII) és a (XII) képletű vegyület nitrogén-monoxidot felszabadító hatását a plazma nitrát/nitrit szintjének meghatározásával [J. Clin. Invest., 85, 264 (1990)] mutattuk ki. A (XVIII) vagy (XII) képletű vegyület beadása után 1 órával a plazma nitrát/nitrit szintjei szignifikánsan több mint 50%-kal növekedtek. A ketoprofen és a flurbiprofen nem befolyásolta szignifikánsan a plazma nitrát/nitrit szintjét.
Ezenkívül további biológiai vizsgálatokat végeztünk a (XII) és (XVIII) képletű származékkal, ezekkel a vizsgálatokkal az alábbi eredményeket kaptuk.
Gasztrointesztinális tolerálhatóság
- Patkánygyomomyálkahártya-sérülés
A (XVIII) és (XII) képletű vegyületeket a megfelelő referenciavegyületekkel, a ketoprofennel és a flurbiprofennel összehasonlítva vizsgáltuk 3-30 mg/kg po. dózisban. Mind a (XII), mind a (XVIII) képletű vegyület szignifikánsan jobban tolerálható, mint a referenciavegyületek. A ketoprofen és a flurbiprofen már 3 mg/kg dózisban gyomorsérüléseket okozott, ezeknek a sérüléseknek a súlyossága dózisfuggő volt, míg a (XV11I) és a (XII) képletű vegyületet még 30 mg/kg dózisban is jól tolerálták az állatok.
A hisztológiai kiértékelés megerősítette ezeket az eredményeket. Hasonló különbségeket tapasztaltunk a fenti vegyületek gyomor- és vékonybélsérüléseket okozó képességében is, a vegyületek ismételt beadása után.
- Gyomorleukocita-tapadás/érátmérő
Az NSAID-vel indukált gyomornyálkahártya-sérülések kifejlődésének egy korai eseménye az, hogy a leukociták a posztkapilláris venulák belhámjához tapadnak [Gastroenterology 103, 146 (1992); Trends Pharmacol. Sci. 13, 129 (1992); Am. J. Physiol. 262, G903 (1992)]. Intravitális mikroszkópiát alkalmazva mérhető a leukociták tapadása a mezenteriális posztkapilláris venulákhoz az NSAID beadagolása előtt, és a beadagolást követő 1 óra alatt. A ketoprofentől és a flurbiprofentől eltérően a (XVIII) és (XII) képletű vegyületek nem indukáltak jelentős leukocitatapadást, ugyanakkor szignifikánsan fokozták az erek átmérőjét. Nem figyeltünk meg változást a vérnyomásban.
Általános farmakológia
A (XVIII) és a (XII) képletű vegyület második farmakológiái kiértékelését a ketoprofennel vagy a flurbiprofennel összehasonlítva végeztük. Nem figyeltünk meg további releváns káros reakciókat, amelyek a központi idegrendszert, az autonóm rendszert, a kardiovaszkuláris rendszert, a légzőrendszert és a gyomor-bél rendszert károsították volna.
Toxikológia
- Akut toxicitás rágcsálókban
A (XVIII), (XXIV), (XXV), (XII) és (XXVI) képletű vegyületek akut toxicitását egyetlen dózisban orális adagolással értékeltük ki csoportonként 10 svájci egéren. 14 napon keresztül feljegyeztük a pusztulást és a toxikus tünetek felléptét.
A (XVIII), (XXIV), (XXV), (XII) és (XXVI) képletű vegyületek még 100 mg/kg dózisban sem váltottak ki szemmel látható toxikus tüneteket a vizsgált állatokban. A (XVIII) és (XII) képletű vegyületeken közelebbi előzetes vizsgálatokat is végeztünk két adagolási mód alkalmazásával egérben. Semmiféle toxicitási tünetet nem észleltünk az állatokban akár orálisan, akár intraperitoneálisan adtuk a fenti vegyületeket 300 mg/kg dózisban.
- Maximálisan tolerálható dózis nem rágcsálókban
Előzetes vizsgálatok azt jelzik, hogy a (XVIII) és (XII) képletű vegyületek nagyon jól tolerálhatok az ilyen állatfajokban, amelyekről ismert, hogy különösen érzékenyek az ilyen vegyületekre. Az állatoknak növekvő orális dózisban adagoltuk a vegyületeket 30 mg/kg dózisig, és nem észleltünk nyilvánvaló tüneteket, míg a referenciavegyületek, a ketoprofen és a flurbiprofen 10 mg/kg dózisban adagolva az állatok pusztulását okozták.

Claims (10)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű salétromsav-észter-származékok, a képletben
    A és B jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XXI) vagy (XXXV) képletű csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 3-7 szénatomos alkilcsoport,
    Y jelentése oxigénatom vagy NH, n értéke 1 és 7 közötti egész szám.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti salétromsav-észter-származék, amelyben
    R jelentése (IV) képletű csoport,
    R2 jelentése metilcsoport,
    A és B jelentése hidrogénatom,
    Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti salétromsav-észter-származék, amelyben
    R jelentése (IX) képletű csoport,
    R2 metilcsoport,
    Y jelentése oxigénatom,
    A és B jelentése hidrogénatom és n értéke 4.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti salétromsav-észter-származék, amelyben
    R jelentése (II) képletű csoport,
    R2 jelentése metilcsoport,
    A és B jelentése hidrogénatom,
    Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti salétromsav-észter-származék, amelyben
    R jelentése (VI) képletű csoport,
    R2 jelentése etilcsoport,
    A és B jelentése hidrogénatom,
    Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti salétromsav-észter-származék, amelyben
    R jelentése (VIII) képletű csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom,
    A és B jelentése hidrogénatom,
    Y jelentése oxigénatom és n értéke 4.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti salétromsav-észter-származékok, amelyek gyógyszerekben gyulladásgátlóként alkalmazhatók.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti salétromsav-észter-származékok, amelyek reumás betegségek, immunológiai rendellenességek és enyhe-közepes erősségű fájdalmak kezelésére alkalmazhatók.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti salétromsav-észter-származékok, amelyek kardiovaszkuláris rendszert érintő betegségek, szívizom- és agyi ischemia kezelésére és artériás trombózis kezelésére alkalmazhatók vérlemezkeaggregációt gátló hatásuk következtében.
  10. 10. Eljárás (I) általános képletű salétromsav-észterszármazékok - a képletben
    A és B jelentése hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XXI) vagy (XXXV) képletű csoport,
    R2 jelentése hidrogénatom, metilcsoport, etilcsoport vagy egyenes, vagy elágazó szénláncú, 3-7 szénatomos alkilcsoport,
    Y jelentése oxigénatom vagy NH, n értéke 1 és 7 közötti egész szám előállítására, azzal jellemezve, hogy előállítjuk egy (XIV) általános képletű vegyület - a képletben
    R2 jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R jelentése (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XXI) vagy (XXXV) képletű csoport nátriumsóját, vagy egy (XIV) általános képletű vegyület karboxilcsoportján funkcionalizált származékát, előnyösen sav-kloridját vagy -anhidridjét;
    a (XIV) általános képletű vegyület nátriumsóját vagy karboxilcsoporton funkcionalizált származékát egy (XV) általános képletű vegyülettel - a képletben
    IL, jelentése klóratom, brómatom vagy -NH2,
    A és B jelentése hidrogénatom vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-7 szénatomos alkilcsoport,
    R3 jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom és n értéke 1 és 7 közötti egész szám reagáltatjuk; és a kapott észtert vagy amidot nitrálószerrel, előnyösen AgNO3-tal reagáltatjuk.
HU9501531A 1992-11-26 1993-11-15 Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra HU215437B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI922699A IT1256450B (it) 1992-11-26 1992-11-26 Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9501531D0 HU9501531D0 (en) 1995-07-28
HUT73773A HUT73773A (en) 1996-09-30
HU215437B true HU215437B (hu) 2000-12-28

Family

ID=11364352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9501531A HU215437B (hu) 1992-11-26 1993-11-15 Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5621000A (hu)
EP (1) EP0670825B1 (hu)
JP (1) JP3231043B2 (hu)
KR (1) KR100277178B1 (hu)
AT (1) ATE152092T1 (hu)
AU (1) AU676527B2 (hu)
BR (1) BR9307530A (hu)
CA (1) CA2150229C (hu)
DE (1) DE69310204T2 (hu)
DK (1) DK0670825T3 (hu)
ES (1) ES2103563T3 (hu)
GR (1) GR3024018T3 (hu)
HU (1) HU215437B (hu)
IT (1) IT1256450B (hu)
RU (1) RU2127723C1 (hu)
WO (1) WO1994012463A1 (hu)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869499A (en) * 1993-07-15 1999-02-09 Pfizer Inc Benzyloxyquinuclidines as substance P antagonists
WO1995009831A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 Nicox S.A. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
AU702662B2 (en) * 1994-05-10 1999-02-25 Nicox S.A. Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
US6051588A (en) * 1995-04-19 2000-04-18 Nitromed Inc Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
FR2735366A1 (fr) * 1995-06-15 1996-12-20 Roussel Uclaf Application des derives de l'acide thiophene acetique a titre de medicaments analgesiques
FR2737662A1 (fr) * 1995-08-08 1997-02-14 Roussel Uclaf Application des derives de l'acide thiophene acetique a titre de medicaments analgesiques
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
US5985862A (en) * 1996-05-02 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
US7115661B1 (en) 1999-12-29 2006-10-03 Queen's University At Kingston Methods and compositions for mitigating pain
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
FR2757159B1 (fr) * 1996-12-12 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments
GB9801398D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
US6297260B1 (en) 1998-10-30 2001-10-02 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
IT1311923B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311924B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
TWI243672B (en) * 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
IT1312115B1 (it) * 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche
IT1314184B1 (it) 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6552078B2 (en) 1999-10-27 2003-04-22 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US6436990B1 (en) 1999-10-27 2002-08-20 Nobex Corporation 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
TWI262791B (en) 1999-10-27 2006-10-01 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
NZ519781A (en) 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
CA2406383A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
US6538033B2 (en) 2000-08-29 2003-03-25 Huntington Medical Research Institutes Nitric oxide donor compounds
IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
CA2432642A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
IT1320176B1 (it) * 2000-12-22 2003-11-26 Nicox Sa Dispersioni solide di principi attivi nitrati.
EP1219306A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
ITMI20010985A1 (it) * 2001-05-15 2002-11-15 Nicox Sa Farmaci per il morbo di alzheimer
GB0111872D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
US6696592B2 (en) 2001-05-22 2004-02-24 Nicox-S.A. Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
GB0126157D0 (en) 2001-10-31 2002-01-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
US7968605B2 (en) * 2002-02-04 2011-06-28 ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
EP1476168A2 (en) * 2002-02-04 2004-11-17 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of co-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
ITMI20020773A1 (it) * 2002-04-11 2003-10-13 Nicox Sa Farmaci per il trattamento dell'artrite
JP2006501161A (ja) 2002-06-11 2006-01-12 ニトロメッド インク． ニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物ならびに使用方法
US7211598B2 (en) * 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7163958B2 (en) 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US7199154B2 (en) 2002-07-26 2007-04-03 Merck Frosst Company Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US7244753B2 (en) 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
SE0203093D0 (en) * 2002-10-18 2002-10-18 Astrazeneca Uk Ltd New use
AU2003278565A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
GB2395432B (en) * 2002-11-20 2005-09-14 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
US20050054714A1 (en) * 2003-07-17 2005-03-10 Benito Munoz Nitric oxide releasing drugs for Alzheimer's disease
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
CN1946906A (zh) * 2004-04-29 2007-04-11 吉斯通护岸系统股份有限公司 用于墙、护墙和类似物的饰面
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
KR20070053214A (ko) 2004-08-26 2007-05-23 니콜라스 피라말 인디아 리미티드 신규 생분해성 링커를 함유하는 프로드럭
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
KR20080039876A (ko) * 2005-07-22 2008-05-07 미리어드 제네틱스, 인크. 높은 약물 충진 제형 및 투여형
WO2007073226A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Alfama - Investigação E Desenvolvimento De Produtos Farmacêuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release co
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
JP2010531324A (ja) 2007-06-28 2010-09-24 ニコックス エス エイ １，４−ブタンジオールモノナイトレートの製造方法
WO2011041870A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Nitrogenix Inc. Non-steroidal anti-inflammatory drugs coadministered with nitric oxide amino acid ester compounds as prophylaxis in hypertensive patients
IT1402177B1 (it) 2010-09-07 2013-08-28 Rottapharm Spa Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso
US9163044B2 (en) 2011-04-19 2015-10-20 Alfama, Inc. Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
EP2734235B1 (en) 2011-07-21 2017-03-22 Alfama, Inc. Ruthenium carbon monoxide releasing molecules and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4585877A (en) * 1985-05-06 1986-04-29 American Home Products Corporation Process for preparing 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)-indole-1-acetic acid, etodolac
JPS62205052A (ja) * 1986-03-05 1987-09-09 Terumo Corp 硝酸エステル誘導体およびこれを含有する血管拡張剤
GB8705601D0 (en) * 1987-03-10 1987-04-15 Erba Farmitalia Oxo-isoindolinyl derivatives
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
US4988728A (en) * 1989-11-03 1991-01-29 Alcon Laboratories, Inc. Suprofen esters and amides as ophthalmic anti-inflammatory agents
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare

Also Published As

Publication number Publication date
DE69310204T2 (de) 1997-11-20
KR100277178B1 (ko) 2001-01-15
AU5624194A (en) 1994-06-22
CA2150229C (en) 2005-06-14
US5621000A (en) 1997-04-15
HU9501531D0 (en) 1995-07-28
ES2103563T3 (es) 1997-09-16
ITMI922699A1 (it) 1994-05-26
HUT73773A (en) 1996-09-30
DK0670825T3 (da) 1997-10-13
ITMI922699A0 (it) 1992-11-26
AU676527B2 (en) 1997-03-13
CA2150229A1 (en) 1994-06-09
EP0670825A1 (en) 1995-09-13
JP3231043B2 (ja) 2001-11-19
GR3024018T3 (en) 1997-10-31
RU2127723C1 (ru) 1999-03-20
DE69310204D1 (de) 1997-05-28
ATE152092T1 (de) 1997-05-15
IT1256450B (it) 1995-12-05
JPH08504191A (ja) 1996-05-07
BR9307530A (pt) 1999-05-25
WO1994012463A1 (en) 1994-06-09
KR950704232A (ko) 1995-11-17
RU95114376A (ru) 1997-02-20
EP0670825B1 (en) 1997-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU215437B (hu) Gyulladáscsökkentő és vérlemezke-aggregációt gátló salétromsav-észterek és eljárás előállításukra
CA1209985A (fr) Procede de preparation de nouveaux imino acides substitues
KR100546038B1 (ko) 항염증및항혈전성활성을지닌새로운화합물및그조성물
EP0273451B1 (en) Lipoxygenase inhibitory compounds
EP0274453A2 (fr) Nouveaux composés à activité d'inhibiteurs de collagénase, procédé pour les préparer et compositions pharmaceutiques contenant ces composés
JP2546470B2 (ja) ピラゾロピリジン化合物およびその製造方法
JPH09512798A (ja) 消炎、鎮痛および抗血栓活性を有するニトロ化合物およびそれらの組成物
JPH08508720A (ja) ピロールーアミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩、その製造法ならびにこれを含む医薬組成物
JPH04210963A (ja) ピロール酢酸アミド
US4134991A (en) Derivatives of 2-(3-phenyl-2-aminopropionyloxy)-acetic acid
US4840936A (en) Pharmaceutically useful derivatives of thiazolidine-4-carboxylic acid
AU606819B2 (en) Prodrugs of antiinflammatory 3-acyl-2-oxindole-1-carboxamides
RO104347B1 (en) Production method of amids acids cyclomethylen - 1,2 - dicarboxylic
EP0538477B1 (en) Novel cyclic aminophenylacetic acid derivative, production thereof, and immune response modulator containing the same as active ingredient
US4285935A (en) Dehydropeptide compounds, their production and their medical use
JPH05507295A (ja) Ｎ―（α―置換―ピリジニル）カルボニルジペプチド抗高血圧剤
NL193192C (nl) Oxicamderivaat, farmaceutisch preparaat dat het derivaat bevat en werkwijze voor het bereiden van oxicamderivaten.
FI68622B (fi) Foerfarande foer framstaellning av indolaettiksyraderivat
CA2092152A1 (en) Phenoxyacetic acid compounds and medical preparations containing them
EP0451422A1 (en) Pharmaceutically active fluoromethyltyrosine compounds
US4990504A (en) Azetidine derivatives to treat memory and learning disorders
US20050059608A1 (en) Pharmaceutical compounds
FR2782997A1 (fr) Nouveaux derives de la benzodiazepinone, procede de preparation et intermediaires de ce procede, application a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
FR2581996A1 (fr) Nouveaux derives 6-substitues de 6h-dibenzo(b, d)thiopyranne utiles notamment immunomodulateurs et antiviraux et leur preparation
JPS591267B2 (ja) チアジン誘導体およびその製造法

Legal Events

Date Code Title Description
DGB9 Succession in title of applicant

Owner name: NICOX S.A., FR

HC9A Change of name, address

Owner name: NICOX S.A., FR

Free format text: FORMER OWNER(S): NICOX LTD., IE; NICOX S.A., FR

MM4A Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees