RU2127723C1 - Нитроэфиры, обладающие фармакологической активностью, и способы их получения - Google Patents

Нитроэфиры, обладающие фармакологической активностью, и способы их получения Download PDF

Info

Publication number
RU2127723C1
RU2127723C1 RU95114376A RU95114376A RU2127723C1 RU 2127723 C1 RU2127723 C1 RU 2127723C1 RU 95114376 A RU95114376 A RU 95114376A RU 95114376 A RU95114376 A RU 95114376A RU 2127723 C1 RU2127723 C1 RU 2127723C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydrogen
nitroesters
linear
substituted
branched
Prior art date
Application number
RU95114376A
Other languages
English (en)
Other versions
RU95114376A (ru
Inventor
Барбара Арена
Солдато Пьеро Дел
Original Assignee
Никокс С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Никокс С.А. filed Critical Никокс С.А.
Publication of RU95114376A publication Critical patent/RU95114376A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2127723C1 publication Critical patent/RU2127723C1/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/80—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups and keto groups bound to the same carbon atom, e.g. acetoacetamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C203/00—Esters of nitric or nitrous acid
    • C07C203/02—Esters of nitric acid
    • C07C203/04—Esters of nitric acid having nitrate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C233/17—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/21—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom having the carbon atom of the carboxamide group bound to an acyclic carbon atom of an unsaturated carbon skeleton containing rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/72—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C235/76—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C235/78—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton the carbon skeleton containing rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/22—Radicals substituted by doubly bound hetero atoms, or by two hetero atoms other than halogen singly bound to the same carbon atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)

Abstract

Нитроэфиры общей формулы I, где А и В - водород, замещенный или незамещенный алкил, R - остаток формулы (а-к), R2-водород, метил, этил, С3-12-алкил, Y - кислород, NH, NR1, где R1-алкил, n = 1-10, обладают противовоспалительной и/или антитромбоцитарной активностью. Установлено, что введение концевой нитроэфирной группы в общую формулу производных 1 приводит к увеличению фармакологической активности нестероидных противовоспалительных агентов и в то же время уничтожает неблагополучную реакцию, появляющуюся при лечении этими агентами. 2 с. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл.
Figure 00000001

Figure 00000002

Figure 00000003

Figure 00000004

Figure 00000005

Figure 00000006

Figure 00000007

Figure 00000008

Figure 00000009

Figure 00000010

Description

Предметом настоящего изобретения являются нитроэфиры с противовоспалительной и/или антитромбоцитарной активностью, их фармацевтическое использование и способ их получения.
Предшествующий уровень знаний
Некоторые производные пропионовой кислоты, такие как, например 2-(3-бензоилфенил)пропионовая кислота, обычно известная как кетопрофен, длительное время использовали как фармацевтические препараты с противовоспалительной активностью и рекламировали на различных международных рынках много лет. Способ получения 2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты был описан в Южно-африканском патенте N 68 00.524, соответствующем патенту США 3.641.127; в патенте Франции N M6444, а также в С.А. 75.5528 m (1971); G.A. PINNA et al., Farmaco Ed. Sci. 35,684 (1980); причем фармакокинетика человека описана в T. ISHIZAKI et. al., Eur. J. Clin. Pharmacol. 18,407 (1980). Использование производных пропионовой кислоты, таких как, например, кетопрофен, известно так же хорошо, как использование других продуктов, которые применяются как противовоспалительные агенты, включает, как известно, сильно неблагоприятные реакции, например, в гастроинтестинальном аппарате, также как возможные повреждения в печени и в почках.
Есть много экспериментальных доказательств [S. MONCADA, R.M.J. PALMER, E. A. HIGGS, Pharmacological Reviews, 43(2), 109 (1991); T.H. LUSHER, C.M. BOULANGER, Y. DOHI, Z. YANG, Hypertension, 19, 117 (1992)], на основании которых целостность сосудистого эндотелия, как предполагают, является основным барьером против атаки патологических процессов в некоторых органах и аппаратах от неблагоприятных реакций, которые типичны для противовоспалительных агентов.
Такой защитный барьер и, кроме того, целостность сосудистого эндотелия физиологически обеспечивается присутствием окиси азота и простациклина.
Лечение нестероидными препаратами, имеющими противовоспалительную активность, например, как 2-(3-бензилофенил)пропионовая кислота или кетопрофен, вызывают ингибирование циклооксигеназы - фермента, который синтезирует предшественник простациклина.
В заключение, если так ингибировать образование простациклина, то его запас в тканях заметно истощается, и, кроме того, целостность сосудистого эндотелия подвергается риску.
Как было сказано выше, из-за эндотелиального повреждения, обусловленного уменьшением простациклина, распространение диффузного патологического процесса поражает гастроинтестинальный аппарат, печень и почки.
Объекты изобретения
Объектом настоящего изобретения является группа продуктов, которые обеспечивают высокий уровень фармакологической активности противовоспалительных агентов, но при этом способны подавлять неблагоприятные реакции, вызываемые при лечении вышеупомянутыми агентами. Другой объект настоящего изобретения - это реализация процесса приготовления группы продуктов, имеющих противовоспалительную активность, но в то же время свободных от неблагоприятных реакций, которые типичны для противовоспалительных агентов.
Описание изобретения.
Эти и другие объекты и их преимущества, которые будут показаны в последующем описании, получены с помощью нитроэфиров, имеющих следующую общую формулу:
Figure 00000023

где A и B выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила, R выбран из
Figure 00000024

Figure 00000025

Figure 00000026

Figure 00000027

Figure 00000028

Figure 00000029

Figure 00000030

Figure 00000031

Figure 00000032

Figure 00000033

R2 выбран из водорода, метила, этила, алкила линейного или разветвленного с 3 - 12 атомами углерода, замещенного или незамещенного, Y выбран из кислорода, NH, NR1, где R1 - линейный или разветвленный алкил и n равно от 1 до 10.
Фактически установлено, что введение концевой нитроэфирной группы в общую формулу производных (I) приводит к увеличению фармакологической активности нестероидных противовоспалительных агентов, и в то же время уничтожает неблагополучную реакцию, появляющуюся при лечении этими агентами.
Кроме того, установлено, что производные (I) полезны также при таких болезненных состояниях, как, например, ревматические заболевания общего характера, иммунологические расстройства, а также для снятия болевых состояний слабой и средней тяжести любого характера.
Более того, производные (I), являющиеся предметом обсуждения этого изобретения, используются при лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы, и в особенности при лечении миокарда и ишемии, а также артериальных тромбозов как антитромбоцитарные агенты.
В соответствии с этим изобретением чрезвычайно полезным является нитроэфир общей формулы (I), где: водород выбран как A и B, метил выбран как R2 и R выбран как
Figure 00000034

кислород выбран как Y и n равно 4 согласно следующей формуле:
Figure 00000035

Также особенно полезным, согласно этому изобретению, является нитроэфир общей формулы I), где: водород выбран как A и B, R выбран как
Figure 00000036

метил выбран как R, Y выбран как кислород и n равно четырем, согласно следующей формуле:
Figure 00000037

Более того, согласно настоящему изобретению, особенно полезны нитроэфиры общей формулы (I) где: водород выбран как A и B, R выбран как
Figure 00000038

Figure 00000039

Figure 00000040

метил, этил и водород выбраны как R2, кислород выбран как Y и n равно четырем, согласно следующим формулам:
Figure 00000041

Figure 00000042

Figure 00000043

Для получения нитроэфиров общей формулы (I), объекта настоящего изобретения, особенно важен первый процесс, который, согласно изобретению, включает следующие стадии:
- Получение натриевой соли продуктов, имеющих следующую общую формулу:
Figure 00000044

где R2 выбран из водорода, метила, этила, алкила линейного или разветвленного с 3 - 12 атомами углерода, замещенного или незамещенного, R выбран из: (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XXI), (XXXV) или получение производных (XIV), замещенных по карбоксильной группе, таких как хлорангидриды, ангидриды и т.п.;
- Реакцию натриевой соли вышеуказанных производных (XIV) или вышеуказанных производных (XIV), замещенных по карбоксильной группе, с соединениями, имеющими следующую общую формулу:
Figure 00000045

где R4 выбран из хлора, брома, NHR6, где R6 выбран из водорода, линейного или разветвленного алкила, A и B выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила, R3 выбран из хлора, брома, йода, и n равно от 1 до 10, с получением таким путем соответствующих эфиров или соответствующих амидов;
- Реакцию вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов с нитрующим агентом, таким как AgNO3 или подобным для получения нитроэфиров (I).
- Второй процесс, являющийся также очень важным, согласно настоящему изобретению включает следующие стадии:
- Получение натриевой соли производных, имеющих следующую общую формулу:
Figure 00000046

где R выбран из: (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XXI), (XXXV), R2 выбран из водорода, метила, этила, линейного или разветвленного алкила с 3 - 12 атомами углерода, замещенного или незамещенного, или получение производных (XIV), замещенных по карбоксильной группе, таких как хлорангидриды, ангидриды или т.п.;
Реакцию натриевой соли вышеуказанных производных (XIV) или вышеуказанных производных (XIV), замещенных по карбоксильной группе, с соединением общей формулы:
Figure 00000047

где R4 выбран из хлора, брома, NHR6, где R6 обозначает водород или линейный или разветвленный алкил, A и B выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила, и n равно от 1 до 10, с получением таким путем соответствующих эфиров или амидов;
- Реакцию вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов с галоидирующим соединением PBr3 и/или подобным, с получением вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов с концевой галоидной группой;
- Реакцию вышеуказанных эфиров или вышеуказанных амидов, имеющих концевую галоидную группу, с нитрующим агентом AgNO3 или подобным для получения нитроэфиров (I).
Растворители, используемые в процессах, являющихся предметом обсуждения настоящего изобретения, предпочтительно выбирают из хлороформа, хлористого метилена, ацетонитрила, диметилформамида, тетрагидрофурана, 1,4-диоксана и подобных.
Способы получения производных (I), которые являются предметом настоящего изобретения, состоят из нескольких стадий и позволяют получать продукты вышеупомянутых процессов за короткое время и с хорошими выходами даже в промышленном плане.
Согласно способам, рассматриваемым в этом изобретении, получают нитроэфир, имеющий следующую формулу:
Figure 00000048

который является особенно полезным, и который получают как описано в следующем примере, иллюстрирующем, но не ограничивающим данное изобретение.
Пример 1.
а) 2 г 2-фтор-альфа-метил-4-дифенилуксусной кислоты добавляют к раствору, содержащему 10 мл метанола и 0,23 г Na. Реакционную смесь перемешивают 5 минут, затем растворитель упаривают при пониженном давлении, получая натриевую соль 2-фтор-альфа-метил-4-дифенилуксусной кислоты.
б) Натриевую соль 2-фтор-альфа-метил-4-дифенилуксусной кислоты, полученной этим путем, суспендируют в 20 мл диметилформамида и 3 мл 1,4-дибромбутана, который добавляют прикапыванием к этой суспензии. Реакционную смесь перемешивают 22 часа при комнатной температуре, затем образующийся NaBr отфильтровывают и растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный остаток обрабатывают хлористым метиленом и, после отделения фильтрованием нерастворимого осадка, хлористый метилен выпаривают при пониженном давлении, получая 3 г сухого остатка, который очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь гексан/хлористый метилен 1/1 (по объему). Головную фракцию собирают, растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 1,86 г 2-фтор-альфа-метил-4-дифенилацетата 4-бромбутила (XXII).
ИК (см-1): C = 0,1470
1H-ЯМР (300 МГц) (CDCl3): 1,51 м.д. (d, 3H); 1,56 м.д. (m, 4H); 3,35 м. д. (t, 2H); 3,61 м.д. (q, 1H); 4,1 м.д. (t, 2H), 7,05 м.д. (m, 1H); 7,17 м. д. (s, 1H); 7,3 - 7,55 м.д. (m, ароматический)
с) 1,2 г AgNO3, растворенного в 8,3 мл ацетонитрила, добавляют к 1,86 г (XXII), полученного как описано выше в б), растворенного в 7,5 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре и затем отфильтровывают. Полученный раствор упаривают при пониженном давлении, получают остаток, который обрабатывают хлористым метиленом. Смесь, полученную таким путем, фильтруют снова и органическую фазу очищают хроматографически на силикагеле под давлением, используя в качестве элюента смесь диэтиловый эфир/гексан 3/7 (по объему). Фракции, содержащие продукты, собирают, упаривают растворитель при пониженном давлении и получают 1,2 г нитроэфира 2-фтор-альфа-метил-4-дифенилацетата 4-оксибутила.
ИК (см-1): C = 0,1737; ONO2, 1623, 1274.
1H-ЯМР (300 МГц) (CDCl3): 1,53 м.д. (d, 3H); 1,72 м.д. (m, 4H); 3,74 м. д. (q, 1H); 4,13 м.д. (t, 2H); 4,4 м.д. (t, 2H); 7,13 м.д. (t, 2H, ароматический); 7,32 - 7,42 м.д. (m, 4H, ароматический); 7,53 м.д. (m. 2H, ароматический).
Масс-спектрометрия: (M+1) 361; (M+1 - NO2) 316; 243; 199.
Согласно способу, который является предметом настоящего изобретения, также получают нитроэфир, имеющий следующую формулу:
Figure 00000049

который является особенно полезным, его получение описано в примере, приведенном здесь ниже, и который дан для иллюстрации данного изобретения, но не ограничивает его объема.
Пример 2.
а) 10 г 2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты добавляют к раствору, содержащему 1,19 г Na в 80 мл метанола. Реакционную смесь перемешивают 15 минут, затем растворитель упаривают при пониженном давлении, полученный остаток представляет собой натриевую соль 2-(3-бензоилфенил)пропионовой кислоты.
б) 100 мл диметилформамида и 28,1 г 1,4-дибромбутана добавляют к остатку, полученному таким путем. Реакционную смесь выдерживают 24 часа при комнатной температуре, а затем упаривают растворитель при пониженном давлении. Добавляют 40 мл воды и 60 мл хлористого этилена к остатку, полученному таким путем, органическую фазу экстрагируют, высушивают над сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении до получения сухого остатка. Остаток очищают хроматографически на силикагеле, используя в качестве элюента смесь диэтиловый эфир/гексан в соотношении 1/1 по объему). Головную фракцию собирают, растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 8,8 г 2-(3-бензоилфенил)пропионат 4-бромбутила (XXIII).
1H-ЯМР (200 МГц) (CDCl3): 1,53 м.д. (d, 3H); 1,84 м.д. (m, 4H); 3,32 м. д. (t, 2H), 3,78 м.д. (q, 1H), 4,09 м.д. (t, 2H); 7,27 м.д. (m. 1H, ароматический); 7,38 - 7,99 м.д. (m, 8H, ароматический).
Масс-спектрометрия: 388 (M+); 309 (M+ - Br); 209.
с) 5,5 г AgNO3, растворенные в 38 мл ацетонитрила, добавляют к 8,8 г (XXIII), полученному как описано выше в б) и растворенному в 35 мл ацетонитрила. Реакционную смесь перемешивают 24 часа при комнатной температуре и, добавив 1,76 г AgNO3, перемешивают еще 24 часа при комнатной температуре и затем отфильтровывают. Из полученного раствора упаривают растворитель при пониженном давлении, получают остаток, который обрабатывают хлористым метиленом.
Смесь, полученную таким путем, снова фильтруют и органическую фазу очищают хроматографически на силикагеле под давлением, используя в качестве элюента смесь эфир/гексан в соотношении 3/7 (по объему)
Фракцию, содержащую продукт, собирают, растворитель упаривают при пониженном давлении и получают 3,4 г нитроэфира 2-(3-бензоилфенил)пропионата 4-оксибутила (XVIII).
ИК (см-1): C = 0,1737; ONO2, 1632, 1288; OCO, 1660.
1H-ЯМР (80 МГц) (CDCl3): 1,48 м.д. (d, 3H); 1,64 м.д. (m, 4H); 3,78 м.д. (q, 1H), 4,08 м.д. (m, 2H); 4,3 м.д. (m, 2H); 7,3 - 7,81 м.д. (m, ароматический).
Масс-спектрометрия: 371 (M+); 309 (M+ - ONO2); 255.
Противовоспалительная и антитромбоцитарная активность, а также гастроинтестинальная ульцерогенность, были изучены в результате биологических испытаний, имеющих следующие формулы:
Figure 00000050

Figure 00000051

Figure 00000052

Figure 00000053

Figure 00000054

Противовоспалительная активность указанных выше нитроэфиров была изучена на крысах вида Вистар при использовании метода воздействия на индуцированный каррагином отек, как это описано C.A. WINTER, E. RISLEY, G.W. NUSS, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544 (1962), в то время как антитромбоцитарная активность вышеуказанных производных была изучена на человеческих тромбоцитах, стимулированных арахидоновой кислотой, согласно методу, описанному V. BERTELE и соавт., Science 220, 517 (1983).
Гастроинтестинальное язвообразование определялось оральным введением на крысах.
Противовоспалительная и антитромбоцитарная активность, а также гастроинтестинальная язвообразовательная активность вышеописанных соединений, даны в таблице 1, и показывают для каждого приведенного нитроэфира относительно высокую степень по сравнению с соответствующими кислотами, не относящимися к соединениям общей формулы (I), согласно настоящему изобретению. Каждая оценка представляет собой среднее значение, полученное при обработке 10 животных.
В частности, производные (XVIII) и (XII), представленные для дополнительного изучения фармакодинамических свойств, дали результаты, которые показаны в следующих примерах.
- Воздействие на индуцированный каррагином отек у крыс. Оба соединения (XVIII) и (XII) показали лучшие результаты по сравнению с соответствующими упоминаемыми лекарствами Кетопрофеном и Флюрбипрофеном, причем эффективные дозы в диапазоне от 1 до 10 мг/кг.
- Адъювант артрита крыс. Животные, обработанные в течение 19 дней подряд (с 3 по 21 день после инъекции адъюванта) в дозе 3 мг/кг или (XVIII) или (XII) и соответствующими им упоминаемыми соединениями, показали значительное снижение симптомов артрита по сравнению с контролем.
- Пароксизмы у мышей, индуцированные фенилхиноном. При дозах в диапазоне от 3 до 10 мг/кг, соединения (XVIII) и (XII) вполне эффективны и их эффективность почти сравнима с соответствующими упомянутыми соединениями.
- Тромбоцитарная агрегация in vivo. Если оба соединения XVIII) и Флюрбипрофен вводили дозой 20 мг/кг в крысу, то ингибировали коллагенвызванную тромбоцитарную агрегацию, причем первый (66% ингибирования в сравнении с контролем) был значительно более эффективен, чем последний (40%).
Биохимия.
- Синтез простагландина в воспалительном экссудате. Подкожная имплантация каррагиновой губки вызывает инфильтрацию воспаленных клеток, как сообщалось в Nature 284, 271 (1980). Оба соединения (XVIII) и (XII) при введении дозы 20 мг/кг ингибируют образование простагландина E2 в экссудате более чем на 75% в сравнении с контролем и показывают сравнительную эффективность с соответствующими вышеупомянутыми соединениями Кетопрофеном и Флюрбипрофеном.
- Синтез простагландинов. Оба соединения (XVIII) и (XII) были изучены для синтеза простагландинов при таких же дозах (5 - 20 мг/кг), как и для изучения желудочных поражений. Они значительно ингибировали синтез простагландинов E2 подобно соответствующим вышеупомянутым соединениям Кетопрофен и Флюрбипрофен, причем степень ингибирования больше 90% при максимальной дозе.
- Без выделения. Доказательство того, что соединения (XVIII) и (XII) выделяли оксид азота после их введения было получено при измерении нитрат/нитритных уровней плазмы, как сообщалось в J. Clin. Invest., 85, 264 (1990). Через 1 час после введения или (XVIII) или (XII) соединений нитрат/нитритные уровни плазмы значительно увеличивались более чем на 50%. Кетопрофен или Флюрбипрофен не оказывали значительного влияния на нитрат/нитритные уровни.
Кроме того, дополнительные биологические исследования были выполнены на производных (XII) и (XVIII); вышеупомянутые исследования показали следующие результаты.
Гастроинтестинальная толерантность.
- Повреждение слизистой оболочки крыс. (XVIII) и XII) были изучены при сравнении с соответствующими вышеупомянутыми соединениями Кетопрофеном и Флюрбипрофеном при дозах от 3 до 30 мг/кг, причем оба соединения (XII) и (XVIII) значительно лучше переносились чем вышеупомянутые соединения. Кетопрофен или Флюрбипрофен вызывали начало желудочных повреждений уже при дозе 3 мг/кг, тяжесть этих повреждений являлась зависимой от дозы, тогда как (XVIII) и (XII) хорошо переносились даже при дозе 30 мг/кг.
Гистологическая экспертиза подтвердила эти данные. Похожие различия в способности этих соединений вызывать желудочные и небольшие кишечные повреждения наблюдались также при повторном введении соединений.
Адгезия лейкоцитов/ диаметр сосудов желудка. Ранним этапом в патогенезе NSAID-индуцировнаного поражения слизистой оболочки является адгезия лейкоцитов с эндотелием посткапиллярных венул, как сообщалось в Gastroenterology 103, 146 (1992); Trends Pharmacol. Sci. 13, 129 (1992); Am. J. Physiol. 262, G903 (1992). При использовании интравитальной микроскопии адгезия лейкоцитов в мезентерических посткапиллярных венулах может быть первоначально количественно оценено в течение 1 часа после применения NSAID. В отличие от Кетопрофена или Флюрбипрофена (XVIII) или (XII) не вызывает значительной адгезии лейкоцитов, достоверно увеличивая диаметр сосудов. Изменений в кровяном давлении не обнаружено.
Общая фармакология.
Вторичная фармакологическая экспертиза соединений (XVIII) или (XII) была выполнена при сравнении с Кетопрофеном или Флюрбипрофеном. Не было обнаружено побочных реакций адгезии, поражающих центральную нервную систему, кардиоваскулярную, респираторную и гастроинтестинальную систему.
Токсикология
- Острая токсикология у грызунов. Острая токсичность вышеупомянутых производных (XVIII), (XXIV), (XXV), (XII) и (XXVI) была затем оценена при применении отдельных доз каждого соединения (XVIII), (XXIV), (XXV), (XII) и (XXVI), используя для каждого производного группы из 10 мышей породы Свисс. Доказательство смерти и начала симптомов интоксикации было описано для периода 14 дней.
Даже после применения дозы 100 мг/кг каждого соединения (XVIII), (XXIV), (XXV), (XII) и (XXVI), не установлено явных симптомов их токсичности при исследовании на животных.
В частности, предварительные исследования соединений (XVIII) или (XII) были представлены на мышах при двух методах введения. Доказательств токсичности не обнаружено у животных, которых лечили путем орального или интраперитонеального введения каждого соединения в дозе 300 мг/кг.
- Максимальная переносимая доза у грызунов. Предварительные исследования показывают, что соединения (XVIII) и (XII) хорошо переносились теми видами животных, которые, как известно, особенно чувствительны к этому классу соединений. У животных применялись постепенно увеличивающиеся дозы до 30 мг/кг каждого соединения, и при этом не было обнаружено явных симптомов, в то время как использование соединений Кетопрофена и Флюрбипрофена в дозе 10 мг/кг вызывало смерть животных.
Ниже приводятся физико-химические характеристики как сигналы 13CNMR специфических атомов углерода (идентифицированных маленькими буквами) в молекуле следующих соединений:
Figure 00000055

13CNMR typical signals, C-a 73,84, C-b 64,86, C-c 173,22, C-d 195,22, C-e 125,05.
для соединений XXV (см. выше) описание:
Figure 00000056

для соединений XXVI (см. выше) описание:
Figure 00000057

13CNMR typical signals, C-a 74,02, C-b 64,78, C-c 173,95, C-d 135,51, C-e 122,12.
Соединение, полученное благодаря радикалу (X) группы CH2COO(CH2)NO2 в предусмотренной позиции:
Figure 00000058

13CNMR typical signals, C-a 73,84, C-b 65,00, C-c 172,80, C-d 194,73, C-e 141,42.
Соединение, полученное благодаря радикалу (XXI) группы CH2(CH3)COO(CH2)4NO2 в предусмотренной позиции:
Figure 00000059

13CNMR typical signals, C-a 73,96, C-b 64,92, C-c 173,35, C-d 139,68, C-e 118,04.
В позиции e фенильного кольца слева отсутствует заместитель атома хлора для выявления атома углерода, выдающего сигнал 13C.
Соединение, полученное благодаря радикалу (XXXV) той же самой алифатической группы радикала (XXI) в предусмотренной позиции:
Figure 00000060

13CNMR typical signals, C-a 74,02, C-b 64,96, C-c 172,93, C-d 194,87, C-e 132,92.
Соединение, полученное благодаря радикалу (VII) той же самой алифатической группы радикала (XXI) в предусмотренной позиции:
Figure 00000061

13CNMR typical signals, C-a 73,83, C-b 64,79, C-c 173,18, C-d 156,18, C-e 121,52.
Соединение, полученное благодаря радикалу (III) той же самой алифатической группы радикала (X) в предусмотренной позиции:
Figure 00000062

13CNMR typical signals, C-a 73,91, C-b 64,88, C-c 174,78, C-d 195,89, C-e 145,31.
Спектр 13CNMR был воспроизведен при комнатной температуре (295К) по спектрометру Varian Gemini 200 на частоте 50,3 MГц, оборудованному двойной экспериментальной головкой 5 мм. Дейтированный хлороформ был использован в качестве растворителя. Химические загрузки изученных соединений относились к хлороформу (77,0 ppm), Спектр 13CNMR был воспроизведен с использованием раствора 0,1 М с диапазоном спектра 14000 Гц, с импульсом 8μs (45oC) с продолжительностью процесса 0,6 с с точечным показателем 16К и с задержкой релаксации 0,5 с.
Пример 3.
Синтез N-(2-нитроксиэтил)-2-фтор-α-метил[1,1-бифенил]-4-ацетамид
Figure 00000063

N-(2-хлорэтил)-2-фтор-aльфа-метил-[1,1-бифенил]-4-ацетамид.
К раствору 1,1'-карбонилдиимидазола (3,32 г, 20,4 ммоль) в хлороформе (50 мл) добавляют при комнатной температуре фторбипрофен (5 г, 20,4 ммоль). Полученную смесь обрабатывают частями 2-хлорэтиламин гидрохлоридом (2,36 г, 20,4 ммоль) и затем триэтиламином (2,84 мл, 20,4 ммоль). Смесь размешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, разбавляют хлороформом и промывают водой. Органический слой просушивают сульфатом натрия и выпаривают в условиях вакуума и осадок очищают в хроматографической колонке (элюент хлороформ-метанол 10 - 0,2). Промежуточный продукт выделяют в чистом виде (5 г) как белое твердое вещество и используют для последующей реакции.
N-(2-нитроксиэтил)-2-фтор--α--метил-[1,1-бифенил]-4-ацетамид.
Смесь N-(2-хлорэтил)-2-фтор--α--метил-[1,1-бифенил]-4-ацетамида (3,4 г, 11,12 ммоль) и нитрата серебра (5,7 г, 33,35 ммоль) в ацетоннитриле (90 мл) орошают в течение 2 часов. После охлаждения твердое вещество фильтруют и растворитель выпаривают. Полученный осадок очищают в хроматографической колонке (элюент гексан-этилацетат 7-3). Полученное вещество выделяют в чистом виде как светлое желтое масло (1,8 г).
1H-NMR (CDCl3, ppm) 7,76 - 7,27 (8H, m), 7,10 (1H, t), 4,52 (2H, m), 3,60 (3H, m), 1,85 (3H, d).
Пример 4.
Синтез 2-фтор-α-метил-[1,1-бифенил] -4-уксусной кислоты 1-нитроокси-2-метил-2-пропил эфира.
Figure 00000064

2-фтор-α-метил-[1,1-бифенил]-4-хлорида уксусной кислоты.
Раствор фторбипрофена (5 г, 20,4 ммоль) в толуоле (20 мл) обрабатывают при комнатной температуре диметилформамидом (2 мл). После охлаждения добавляют каплями хлорид оксалила (5,2 г, 40,9 ммоль) и полученный раствор размешивают при комнатной температуре в течение 4 часов. Растворитель выпаривают и сырой хлорид кислоты (5,37 г) используют для последующей реакции.
2-фтор-α-метил-[1,1-бифенил] -4-уксусная кислота-1-хлор-2-метил-2-пропил эфир.
Раствор 2-фтор-α-метил-[1,1-бифенил]-4-хлорид уксусной кислоты (5,37 г, 20,4 ммоль) в хлороформе (25 мл) обрабатывают триэтиламином (5,2 г, 51 ммоль). Полученную смесь обрабатывают при температуре 0oC, добавляя каплями 1-хлор-2-метил-2-пропанол (3,33 г). Смесь размешивают при комнатной температуре в течение 3 дней и промывают водой. Органический слой просушивают сульфатом натрия и выпаривают в условиях вакуума. Осадок очищают в хроматографической колонке (элюент гексан-этилацетат 9-1). Промежуточный продукт выделяют в чистом виде (3,7 г) и используют для последующей реакции.
2-фтор-α-метил[1,1-бифенил] -4-уксусная кислота 1-нитроокси-2-метил-2-пропил эфир.
Смесь 2-фтор-α-метил-[1,1-бифенил] -4-уксусная кислота 1-хлор-2-метил-2-пропил эфир (3,36 г, 10 ммоль) и нитрат серебра (2,39 г, 14 ммоль) в ацетоннитриде (30 мл) орошают 2 дня. После охлаждения твердое вещество фильтруют и растворитель выпаривают. Осадок очищают в хроматографической колонке (элюент гексан-этилацетат 9-1). Полученное вещество выделяют в чистом виде как светлое желтое масло (1,1 г).
1H-NMR (CDCl3, ppm) 7,52 (2H, m), 7,40 - 7,35 (4H, m), 7,11 (2H, t), 4,30 (2H, s), 3,74 (1H, q), 1,50 (3H, d), 1,26 (6H, s).

Claims (11)

1. Нитроэфиры общей формулы I
Figure 00000065

где А и В выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила;
R выбран из:
Figure 00000066

Figure 00000067

Figure 00000068

Figure 00000069

Figure 00000070

R 2 выбран из водорода, этила, алкила линейного или разветвленного с 3-12 атомами углеродами, замещенного или незамещенного;
Y выбран из кислорода, NH, NR1, где R1 означает линейный или разветвленный алкил;
n = 1 - 10.
2. Нитроэфиры по п.1, где R означает
Figure 00000071

R2 означает метил; А и В означают водород; Y означает кислород и n = 4.
3. Нитроэфиры по п.1, где R означает
Figure 00000072

R2 означает метил; Y означает кислород; А и В означают водород и n = 4.
4. Нитроэфиры по п.1, где R означает
Figure 00000073

R2 означает метил; А и В означают водород; Y означает кислород и n = 4.
5. Нитроэфиры по п.1, где R означает
Figure 00000074

R2 означает этил; А и В означают водород; Y означает кислород и n = 4.
6. Нитроэфиры по п.1, где R означает
Figure 00000075

R2 означает водород; А и В означают водород; Y означает кислород и n = 4.
7. Нитроэфиры по п. 1, отличающиеся тем, что их можно использовать в фармацевтике как противовоспалительные агенты.
8. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что их можно использовать при лечении ревматических болезней и для снятия болевых состояний слабой и средней тяжести.
9. Нитроэфиры по п.1, отличающиеся тем, что их возможно использовать для лечения миокарда и ишемии и в случаях артериальных тромбозов как антитромбоцитарные агенты.
10. Способ получения нитроэфиров по п.1 общей формулы I
Figure 00000076

где А и В выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила;
R выбран из:
Figure 00000077

Figure 00000078

Figure 00000079

Figure 00000080

Figure 00000081

R2 выбран из водорода, метила, этила, алкила линейного или разветвленного с 3-12 атомами углерода, замещенного или незамещенного;
Y выбран из кислорода, NH, NR1, где R1 означает линейный или разветвленный алкил;
n = 1 - 10,
отличающийся тем, что включает следующие стадии: получение натриевой соли производных общей формулы XIV
Figure 00000082

где R выбран из следующих структур: (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XXI), (XXXV),
или получение производных XIV, замещенных по карбоксильной группе, таких, как хлорангидрид, ангидрид или т.п.; реакцию натриевой соли указанных производных (XIV) или указанных производных (XIV), замещенных по карбоксильной группе, с соединением общей формулы (XV)
Figure 00000083

где R4 выбран из хлора, брома, NHR6, где R6 означает водород, линейный или разветвленный алкил;
А и В выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила;
R3 выбран из хлора, брома или йода;
n = 1 - 10,
с получением соответствующих амидов;
реакцию указанных простых эфиров или указанных амидов с нитрующим агентом, таким, как AgNO3 или подобным, с получением нитроэфиров общей формулы (I).
11. Способ получения нитроэфиров по п.1 общей формулы I
Figure 00000084

где А и В выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила;
R2 выбран из водорода, метила, этила, алкила линейного или разветвленного с 3-12 атомами углерода, замещенного или незамещенного;
R выбран из:
Figure 00000085

Figure 00000086

Figure 00000087

Figure 00000088

Figure 00000089

Y выбран из кислорода, NH, NR1, где R1 означает линейный или разветвленный алкил;
n = 1 - 10,
отличающийся тем, что включает следующие стадии: получение натриевой соли производных общей формулы XIV
Figure 00000090

где R выбран из следующих структур: (II), (III), (IV), (VI), (VII), (VIII), (IX), (X), (XXI), (XXXV),
R2 выбран из водорода, метила, этила, алкила линейного или разветвленного с 3-12 атомами углерода, замещенного или незамещенного или получение производных (XIV), замещенных по карбоксильной группе, таких, как хлорангидрид, ангидрид и подобных;
реакцию натриевой соли вышеуказанных производных (XIV), замещенных по карбоксильной группе, с соединением общей формулы (XVI)
Figure 00000091

где R4 выбран из хлора, брома, NHR6, где R6 означает водород, линейный или разветвленный алкил;
А и В выбраны из водорода, линейного или разветвленного, замещенного или незамещенного алкила;
n = 1 - 10,
с получением соответствующих простых эфиров или соответствующих амидов;
реакцию указанных простых эфиров или амидов с галоидирующим соединением, например PBr3 или подобным, с получением указанных простых эфиров или амидов, характеризующихся наличием концевой галоидной группы;
реакцию указанных простых эфиров или амидов, характеризующихся наличием концевой галоидной группы, с нитрующим агентом, например AgNO3 или подобным, с получением нитроэфиров общей формулы (I).
RU95114376A 1992-11-26 1993-11-15 Нитроэфиры, обладающие фармакологической активностью, и способы их получения RU2127723C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI922699A IT1256450B (it) 1992-11-26 1992-11-26 Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione
IEM192A002699 1992-11-26
PCT/EP1993/003193 WO1994012463A1 (en) 1992-11-26 1993-11-15 Nitric esters having a pharmacological activity and process for their preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU95114376A RU95114376A (ru) 1997-02-20
RU2127723C1 true RU2127723C1 (ru) 1999-03-20

Family

ID=11364352

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU95114376A RU2127723C1 (ru) 1992-11-26 1993-11-15 Нитроэфиры, обладающие фармакологической активностью, и способы их получения

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5621000A (ru)
EP (1) EP0670825B1 (ru)
JP (1) JP3231043B2 (ru)
KR (1) KR100277178B1 (ru)
AT (1) ATE152092T1 (ru)
AU (1) AU676527B2 (ru)
BR (1) BR9307530A (ru)
CA (1) CA2150229C (ru)
DE (1) DE69310204T2 (ru)
DK (1) DK0670825T3 (ru)
ES (1) ES2103563T3 (ru)
GR (1) GR3024018T3 (ru)
HU (1) HU215437B (ru)
IT (1) IT1256450B (ru)
RU (1) RU2127723C1 (ru)
WO (1) WO1994012463A1 (ru)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5869499A (en) * 1993-07-15 1999-02-09 Pfizer Inc Benzyloxyquinuclidines as substance P antagonists
WO1995009831A1 (en) * 1993-10-06 1995-04-13 Nicox S.A. Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
AU702662B2 (en) * 1994-05-10 1999-02-25 Nicox S.A. Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities
US6051588A (en) * 1995-04-19 2000-04-18 Nitromed Inc Nitroso esters of β-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US6043232A (en) * 1997-07-23 2000-03-28 Nitromed, Inc. Nitroso esters of beta-oxo-amides and aryl propionic acid derivatives of non-steroidal antiinflammatory drugs
US5703073A (en) * 1995-04-19 1997-12-30 Nitromed, Inc. Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs
FR2735366A1 (fr) * 1995-06-15 1996-12-20 Roussel Uclaf Application des derives de l'acide thiophene acetique a titre de medicaments analgesiques
FR2737662A1 (fr) * 1995-08-08 1997-02-14 Roussel Uclaf Application des derives de l'acide thiophene acetique a titre de medicaments analgesiques
IT1276071B1 (it) * 1995-10-31 1997-10-24 Nicox Ltd Compositi ad attivita' anti-infiammatoria
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
IT1282686B1 (it) 1996-02-26 1998-03-31 Nicox Sa Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci
US5985862A (en) * 1996-05-02 1999-11-16 G.D. Searle & Co. Pharmaceutical compositions having steroid nitrate ester derivatives useful as anti-inflammatory drugs
US20050137191A1 (en) * 1996-06-04 2005-06-23 Thatcher Gregory R. Nitrate esters and their use for mitigating cellular damage
US7115661B1 (en) 1999-12-29 2006-10-03 Queen's University At Kingston Methods and compositions for mitigating pain
US6310052B1 (en) 1996-06-04 2001-10-30 Queen's University At Kingston Nitrate esters and their use for neurological conditions
IT1288123B1 (it) * 1996-09-04 1998-09-10 Nicox Sa Uso di nitroderivati per l'incontinenza urinaria
IT1285770B1 (it) 1996-10-04 1998-06-18 Nicox Sa Composti corticoidei
IT1295694B1 (it) 1996-11-14 1999-05-27 Nicox Sa Nitrossi derivati per la preparazione di medicamenti ad attivita antitrombinica
FR2757159B1 (fr) * 1996-12-12 1999-12-17 Hoechst Marion Roussel Inc Nouveaux derives nitres analgesiques, anti-inflammatoires et anti-thrombotiques, leur procede de preparation, leur application comme medicaments
GB9801398D0 (en) 1998-01-22 1998-03-18 Anggard Erik E Chemical compounds
US6297260B1 (en) 1998-10-30 2001-10-02 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
IT1311923B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
IT1311924B1 (it) 1999-04-13 2002-03-20 Nicox Sa Composti farmaceutici.
TWI243672B (en) * 1999-06-01 2005-11-21 Astrazeneca Ab New use of compounds as antibacterial agents
IT1312115B1 (it) * 1999-06-24 2002-04-04 Nicox Sa Composti amorfi e relative composizioni farmaceutiche
IT1314184B1 (it) 1999-08-12 2002-12-06 Nicox Sa Composizioni farmaceutiche per la terapia di condizioni di stressossidativo
US6713454B1 (en) 1999-09-13 2004-03-30 Nobex Corporation Prodrugs of etoposide and etoposide analogs
US6552078B2 (en) 1999-10-27 2003-04-22 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
US6436990B1 (en) 1999-10-27 2002-08-20 Nobex Corporation 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
TWI262791B (en) 1999-10-27 2006-10-01 Nobex Corp 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs
NZ519781A (en) 1999-12-23 2004-04-30 Nitromed Inc Nitrosated and nitrosylated cyclooxygenase-2 inhibitors, compositions and methods of use
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
CA2406383A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
US6538033B2 (en) 2000-08-29 2003-03-25 Huntington Medical Research Institutes Nitric oxide donor compounds
IT1319202B1 (it) 2000-10-12 2003-09-26 Nicox Sa Farmaci per le malattie a base infiammatoria.
CA2432642A1 (en) * 2000-12-21 2002-08-08 Subhash P. Khanapure Substituted aryl compounds as novel cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
IT1320176B1 (it) * 2000-12-22 2003-11-26 Nicox Sa Dispersioni solide di principi attivi nitrati.
EP1219306A1 (en) * 2000-12-29 2002-07-03 Nicox S.A. Compositions comprising cyclodextrins and NO- releasing drugs
ITMI20010985A1 (it) * 2001-05-15 2002-11-15 Nicox Sa Farmaci per il morbo di alzheimer
GB0111872D0 (en) * 2001-05-15 2001-07-04 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic agents and methods
US6696592B2 (en) 2001-05-22 2004-02-24 Nicox-S.A. Methods of making 21-[4′-(nitrooxyalkyl)benzoate] corticosteroid derivatives and intermediates useful in the synthesis thereof
SE0102993D0 (sv) * 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
GB0126157D0 (en) 2001-10-31 2002-01-02 Univ Aberdeen Therapeutic compounds
US7968605B2 (en) * 2002-02-04 2011-06-28 ALFAMA—Investigação e Desenvolvimento de Produtos Farmacêuticos, Lda. Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
EP1476168A2 (en) * 2002-02-04 2004-11-17 ALFAMA-Investigacao e Desenvolvimento de Produtos Farmaceuticos Lda. Use of co-releasing compounds for the manufacture of a medicament for the treatment of inflammatory diseases
US20080026984A1 (en) * 2002-02-04 2008-01-31 Alfama - Investigacao E Desenvolvimento De Productos Farmaceuticos Lda Methods for treating inflammatory disease by administering aldehydes and derivatives thereof
ITMI20020773A1 (it) * 2002-04-11 2003-10-13 Nicox Sa Farmaci per il trattamento dell'artrite
JP2006501161A (ja) 2002-06-11 2006-01-12 ニトロメッド インク． ニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物ならびに使用方法
US7211598B2 (en) * 2002-06-28 2007-05-01 Nitromed, Inc. Oxime and/or hydrozone containing nitrosated and/or nitrosylated cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
US7163958B2 (en) 2002-07-03 2007-01-16 Nitromed Inc. Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use
US7199154B2 (en) 2002-07-26 2007-04-03 Merck Frosst Company Nitric oxide releasing prodrugs of diaryl-2-(5h)-furanones as cyclooxygenase-2 inhibitors
US7244753B2 (en) 2002-07-29 2007-07-17 Nitromed, Inc. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use
SE0203093D0 (en) * 2002-10-18 2002-10-18 Astrazeneca Uk Ltd New use
AU2003278565A1 (en) * 2002-10-25 2004-05-13 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Steroid compounds comprising superoxide dismutase mimic groups and nitric oxide donor groups, and their use in the preparation of medicaments
GB2395432B (en) * 2002-11-20 2005-09-14 Northwick Park Inst For Medica Therapeutic delivery of carbon monoxide to extracorporeal and isolated organs
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
US20050054714A1 (en) * 2003-07-17 2005-03-10 Benito Munoz Nitric oxide releasing drugs for Alzheimer's disease
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
CN1946906A (zh) * 2004-04-29 2007-04-11 吉斯通护岸系统股份有限公司 用于墙、护墙和类似物的饰面
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
TW200616604A (en) 2004-08-26 2006-06-01 Nicholas Piramal India Ltd Nitric oxide releasing prodrugs containing bio-cleavable linker
KR20070053214A (ko) 2004-08-26 2007-05-23 니콜라스 피라말 인디아 리미티드 신규 생분해성 링커를 함유하는 프로드럭
US8067464B2 (en) 2004-10-04 2011-11-29 Nitromed, Inc. Compositions and methods using apocynin compounds and nitric oxide donors
KR20080039876A (ko) * 2005-07-22 2008-05-07 미리어드 제네틱스, 인크. 높은 약물 충진 제형 및 투여형
WO2007073226A1 (en) * 2005-12-20 2007-06-28 Alfama - Investigação E Desenvolvimento De Produtos Farmacêuticos Lda Method for treating a mammal by administration of a compound having the ability to release co
GB0601394D0 (en) 2006-01-24 2006-03-01 Hemocorm Ltd Therapeutic delivery of carbon monoxide
JP2007275193A (ja) * 2006-04-04 2007-10-25 Fujifilm Corp 光プローブおよび光断層画像化装置
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
JP2010531324A (ja) 2007-06-28 2010-09-24 ニコックス エス エイ １，４−ブタンジオールモノナイトレートの製造方法
WO2011041870A1 (en) * 2009-10-07 2011-04-14 Nitrogenix Inc. Non-steroidal anti-inflammatory drugs coadministered with nitric oxide amino acid ester compounds as prophylaxis in hypertensive patients
IT1402177B1 (it) 2010-09-07 2013-08-28 Rottapharm Spa Nitroesteri di 1,5-diaril-2-alchil-pirroli-3-sostituiti, inibitori selettivi di cox-2 e donatori di ossido nitroso
US9163044B2 (en) 2011-04-19 2015-10-20 Alfama, Inc. Carbon monoxide releasing molecules and uses thereof
EP2734235B1 (en) 2011-07-21 2017-03-22 Alfama, Inc. Ruthenium carbon monoxide releasing molecules and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4585877A (en) * 1985-05-06 1986-04-29 American Home Products Corporation Process for preparing 1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)-indole-1-acetic acid, etodolac
JPS62205052A (ja) * 1986-03-05 1987-09-09 Terumo Corp 硝酸エステル誘導体およびこれを含有する血管拡張剤
GB8705601D0 (en) * 1987-03-10 1987-04-15 Erba Farmitalia Oxo-isoindolinyl derivatives
GB8717068D0 (en) * 1987-07-20 1987-08-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Nitric ester derivative
NL8802276A (nl) * 1988-09-15 1990-04-02 Cedona Pharm Bv Geneesmiddel met relaxerende werking, dat als aktieve stof een nitraatester bevat.
US4988728A (en) * 1989-11-03 1991-01-29 Alcon Laboratories, Inc. Suprofen esters and amides as ophthalmic anti-inflammatory agents
IT1243367B (it) * 1990-07-26 1994-06-10 Italfarmaco Spa Derivati acidi benzoici sostituiti ad attivita' cardiovascolare

Also Published As

Publication number Publication date
DE69310204T2 (de) 1997-11-20
KR100277178B1 (ko) 2001-01-15
AU5624194A (en) 1994-06-22
CA2150229C (en) 2005-06-14
US5621000A (en) 1997-04-15
HU9501531D0 (en) 1995-07-28
ES2103563T3 (es) 1997-09-16
ITMI922699A1 (it) 1994-05-26
HUT73773A (en) 1996-09-30
DK0670825T3 (da) 1997-10-13
ITMI922699A0 (it) 1992-11-26
AU676527B2 (en) 1997-03-13
CA2150229A1 (en) 1994-06-09
EP0670825A1 (en) 1995-09-13
JP3231043B2 (ja) 2001-11-19
GR3024018T3 (en) 1997-10-31
HU215437B (hu) 2000-12-28
DE69310204D1 (de) 1997-05-28
ATE152092T1 (de) 1997-05-15
IT1256450B (it) 1995-12-05
JPH08504191A (ja) 1996-05-07
BR9307530A (pt) 1999-05-25
WO1994012463A1 (en) 1994-06-09
KR950704232A (ko) 1995-11-17
RU95114376A (ru) 1997-02-20
EP0670825B1 (en) 1997-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2127723C1 (ru) Нитроэфиры, обладающие фармакологической активностью, и способы их получения
RU2109009C1 (ru) Производные 2-(2,6-дигалофениламино)фенилуксусной кислоты и способ их получения
US6040341A (en) Compounds and their compositions having anti-inflammatory and anti-thrombotic activities
CA2173582C (en) Nitric esters having anti-inflammatory and/or analgesic activity and process for their preparation
FR2623498A1 (fr) Nouveaux composes enantiomeres derives d'amino-acides, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques
EP0262053A2 (fr) Nouveaux dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2634766A1 (fr) Acides (rs)-2-(2,3-dihydro-5-hydroxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques, et acides 2-(2,3-dihydro-5-acyloxy-4,6,7-trimethylbenzofurannyl)-acetiques et leurs esters, utiles comme medicaments mucoregulateurs et anti-ischemiques, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4134989A (en) Guaiacol p-isobutyl hydratropate
US5196567A (en) Biphenylylpropionic acid derivative, process for preparing the same and pharmaceutical composition containing the same
CH628014A5 (en) Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties
FR2550530A1 (fr) Derives 2',4'-difluoro-4-hydroxy-(1,1'-biphenyl)-3-carboxyliques de la n-acetyl-cysteine et s-carboxymethyl-cysteine a activite anti-inflammatoire et mucolytique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques correspondantes
SU1634134A3 (ru) Способ получени 4-оксо-4-(замещенный фенил)-бутеноилсалицилатов Е-конфигурации
US4762944A (en) Butenoic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
US3892800A (en) Trichloroamino (and acylamino)phenylalkanoic acids and esters thereof
US3931409A (en) Composition and method for treatment of hyperuricemia
SU961297A1 (ru) Этиловый эфир N @ ,О-дифенилацетил-трео-DL-фенилсерина, про вл ющий противовоспалительное действие
EP0275221B1 (fr) Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
FR2556592A1 (fr) Compositions pharmaceutiques contenant des derives de l'acide campho-methylidene cinnamique
EP0080609B1 (en) Novel compound having analgesic, antiinflammatory and antipyretic activity, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it
BE876466A (fr) Derive de l'acide penicillanique et son procede de preparation
EP0288647B1 (fr) Dérivés du [(pyrrolidinyl-1)-2éthoxy]-5 p-cymène, le procédé de préparation desdits dérivés et les médicaments contenant lesdits dérivés
LU84142A1 (fr) Esters 2-methoxyphenyliques d'amino-acides n-substitues,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2523577A1 (fr) Derives de l'acide d-2-(6-methoxy-2-naphtyl)-propionique doues d'activite therapeutique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques qui en renferment
FR2593501A1 (fr) Nouveaux derives bis (r-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5h) dibenzo (a,c) cycloheptene, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments
KR800001260B1 (ko) 페닐 초산 에스테르 유도체의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20111116