HU222726B1 - Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDF

Info

Publication number
HU222726B1
HU222726B1 HU9202568A HU9202568A HU222726B1 HU 222726 B1 HU222726 B1 HU 222726B1 HU 9202568 A HU9202568 A HU 9202568A HU 9202568 A HU9202568 A HU 9202568A HU 222726 B1 HU222726 B1 HU 222726B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
compound
formula
hydroxy
hydrogen
compounds
Prior art date
Application number
HU9202568A
Other languages
English (en)
Inventor
Todd W. Butler
Original Assignee
Pfizer, Inc.,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer, Inc., filed Critical Pfizer, Inc.,
Publication of HU222726B1 publication Critical patent/HU222726B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek ésgyógyszerészetileg elfogadható sóik, és eljárás ezek előállí- tására.Az (I) általános képletű 3-piperidino-1-kromanon-származékok ésanalógok, amelyekben X jelentése lehet – CH2-csoport vagy oxigénatom,X1 jelentése lehet hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, Z jelentésehidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy hidroxilcsoport, njelentése lehet 0 vagy 1, és m jelentése lehet 0 vagy 1– 6 közöttiegész szám. Általában alkalmasak CNS-rendellenességgel kapcsolatosbetegségek kezelésében történő alkalmazásra. A találmány szerintivegyületek gyógyszerészetben alkalmazhatók, neuroprotektív hatásúak. Atalálmány tárgyához tartoznak a (II) általános képletű intermedierek,ahol G és J együttesen oxocsoportot jelent. ŕ

Description

A leírás terjedelme 14 oldal (ezen belül 4 lap ábra)
HU 222 726 Bl
A találmány tárgya eljárás neuroprotektív (ischaemiaés ingerkeltő aminosavreceptor-blokkoló) 3-piperidino-l-kromanol-származékok és analógok előállítására, amelyek az alábbi (I) általános képletű vegyület, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, továbbá ezen vegyületek felhasználására gutaütés vagy CNS elfajulásos betegségek, mint például Alzheimer-kór, Huntington-kór és Parkinson-kór kezelésére, valamint eljárás egyes közbenső termékek előállítására.
Az (A) képletű Ifenprodilról leírták, hogy egy racém úgynevezett dl-eritro-vegyület, és vérnyomáscsökkentő hatású, amely hatással számos analógia is rendelkezik [lásd Carron és munkatársai 3 509 164 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírást és Carron és munkatársai, Drug Rés., 21. kötet, 1992-1999 (1971) közleményét]. Később kimutatták, hogy az Ifenprodil ishaemia- (vértelenség-) és ingerkeltő aminosavreceptor-blokkoló hatással is rendelkezik [lásd például Gotti és munkatársai, J. Pharm. Exp. Therap. 247, 1211-21 (1988) és Carter és munkatársai ugyanott 1222-32 (1988) közleményeit], továbbá lásd a 322 361 számú közzétett európai szabadalmi bejelentés leírását, és a 2546166 számú francia szabadalmi leírást. A cél lényegében megegyezően a jelen találmány céljával az, hogy olyan vegyületeket állítsanak elő, amelyek hasonlóan jó neuroprotektív hatással rendelkeznek, és ugyanakkor csökkentett vagy nem jelentős vérnyomáscsökkentő hatásuk legyen.
Bizonyos hasonló szerkezetű l-fenil-3-(4-aril-4acil-oxi-piperidino)-l-propánotokról a 3 294 804 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírták, hogy fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek. Továbbá, az l-(4-(amino- és -hidroxi-alkil)-fenil)-2-(4hidroxi-4-tolil-piperazino)-l-alkanolokról és alkanonokról leírták, hogy fájdalomcsillapító, magasvémyomás-csökkentő, pszihotróp és gyulladásellenes aktivitással rendelkeznek [lásd a Japanese Kokai 53-02,474 (CA 89:43498y; Derewent Abs. 14858A) közleményt, illetve 53-59,575 (CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A) közleményt].
Az itt alkalmazott nevezéktan megfelel Rigaudy és munkatársa, IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergammon Press, New York, közleményben leírtaknak. A krománvegyületek elnevezése másképpen 3,4-dihidro-l-(2H)-benzopirán-vegyületek.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben
X jelentése CH2-csoport vagy oxigénatom,
XI jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
Z jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, vagy hidroxilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, és m jelentése 0 vagy 1 -6 közötti egész szám.
A könnyű előállítás és értékes biológiai hatás szempontjából előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyekben A és B jelentése külön-külön értendő (és ennélfogva mindkettő jelentése hidrogénatom),
Z jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy hidroxilcsoport, Z1 jelentése hidrogénatom és m jelentése 0,1 vagy 2. Amennyiben X jelentése oxigénatom, akkor n jelentése 1, és előnyös vegyületek azok, amelyek az (la) általános képletű sztereokémiájú anyagok, különösen azok, amelyekben az általános képletben Z jelentése hidroxilcsoport, és amelyek a 7-helyzetben a kromángyűrűrendszeren szubsztituáltak. Az (la) általános képletű vegyületek közül különösen előnyösek azok, amelyekben az általános képletben m jelentése 0 vagy
2. Amennyiben X jelentése CH2-csoport és n jelentése 1, előnyös vegyületek, amelyek az (Ib) általános képletű transz-sztereokémiájú anyagok, ahol Z jelentése hidroxilcsoport, és a vegyület az 1,2,3,4-tetrahidronaftalingyűrű 6-helyzetében szubsztituált. Különösen előnyös (Ib) általános képletű vegyületek azok, amelyekben X1 jelentése hidroxilcsoport és m jelentése 0. Amennyiben n jelentése 0, az előnyös vegyületek azok, amelyekben X jelentése CH2-csoport, X1 jelentése hidroxilcsoport, Z jelentése hidroxilcsoport, és az indángyűrűrendszer 5-helyzetében szubsztituáltak, továbbá m jelentése 0.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (II) általános képletű közbenső termékek, ahol az általános képletben X, X1, m és n jelentése a fent megadott,
G és J jelentése együttesen oxigénatom (és így karbonilcsoportot képeznek),
Z3 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy OR általános képletű csoport,
R jelentése hidrogénatom vagy szokásosan alkalmazott hidroxilcsoport védőcsoport.
Továbbá a találmány tárgya eljárás a (III) általános képletű közbenső termékek előállítására, ahol a változtatható csoportok értelmezése a fent megadott.
A találmány tárgya továbbá eljárás gyógyszerészeti készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy a készítmény az (I) általános képletű vegyületet tartalmazza, továbbá eljárás gutaütés vagy CNS elfajulásos betegség kezelésére, mely lényege, hogy az (I) általános képletű vegyületet alkalmazzuk.
A fenti leírásban a „gyógyszerészetileg elfogadható só” elnevezés alatt valamennyi esetben szokásos savaddíciós sókat értünk. Az (I) általános képletű vegyületek amincsoportot tartalmaznak, amely bázikus, és így ilyen savak képzésére alkalmas. A sók nem limitáltan lehetnek például sósavas sók, hidrogén-bromiddal képzett sók, salétromsavval képzett sók, kénsavval képzett sók, foszforsavval képzett sók, metánszulfonsawal képzett sók, p-toluolszulfonsawal képzett sók, ecetsavas sók, glükonsavas sók, borkősavas sók, maleinsavval képzett sók és borostyánkősavas sók. A sókat az általánosan alkalmazott eljárásokkal állíthatjuk elő, például az (I) általános képletű vegyületet legalább 1 mólekvivalens savval elegyítjük alkalmas oldószerben. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek fenolos hidroxilcsoportot tartalmaznak, kationos só képzésére is alkalmasak (például nátriumsó, káliumsó és hasonlók), és ennélfogva a „gyógyszerészetileg elfogadható só” elnevezésbe beleértjük az ilyen sókat is. Ezeket a sókat is szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, mint például az (I) általános képletű fenolos vegyületet 1 mólekvivalens
HU 222 726 Bl nátrium-hidroxiddal vagy kálium-hidroxiddal alkalmas oldószerben elegyítjük.
A gyógyszerészetileg aktív találmány szerinti vegyületek az (I) általános képletű vegyületek a fentiek szerint leírtaknak megfelelően, és ezek könnyen előállíthatok.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületben Z jelentése hidroxilcsoport, a közbenső termék prekurzor, a megfelelő (II) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben G jelentése és J jelentése külön tekintendő, és G jelentése hidrogénatom, H jelentése pedig hidroxilcsoport, továbbá Z3 jelentése OR általános képletű csoport, ahol R jelentése szokásosan alkalmazott hidroxilcsoport védőcsoport, melyet a szokásos eljárásokkal eltávolítunk a szintézis utolsó lépésében. A csoportokat előnyösen a szokásos szilil-éter formában védjük, azaz R jelentése triizopropil-szilil-csoport vagy terc-butil-dimetil-szilil-csoport. Az ilyen védőcsoportok eltávolítására előnyösen alkalmazható eljárás során
1-1,1 mólekvivalens tetrabutil-ammónium-fluoridot alkalmazunk a reakcióban inért oldószerben, mint például tetrahidroíuránban, és ezt a védőcsoport-eltávolítási reakciót általában körülbelül 0-50 °C hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre, így elkerüljük a reakcióelegy melegítési vagy hűtési költségeit.
A korábban bárhol leírt „reakcióban inért oldószer” elnevezés alatt bármely olyan oldószert értünk, amely a kiindulási anyagokkal, a reagensekkel, a közbenső termékekkel vagy a termékekkel semmilyen módon nem lép reakcióba, és így nem befolyásolja a kívánt termék hozamát.
Az (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben Z jelentése hidroxilcsoporttól eltérő, továbbá a (II) általános képletű közbenső termék vegyületeket, amelyekben Z3 jelentése védett hidroxilcsoport, általában szokásos Aamino-keton hidriddel végzett redukciójával állíthatjuk elő, mint például (A) vagy (B) általános képletű vegyület reakciójával, amely reakcióban általában cisz- és transzizomerek keveréke keletkezik, amelyek sorrendben a (C) és (B) általános képletű vegyületek; vagy az (E) és (F) általános képletű vegyületek. Természetesen egyes esetekben az egyik vagy másik ilyen cisz- vagy transz-izomer gyakran elsődleges termékként keletkezhet.
A fenti, hidriddel végzett redukciókat például szokásos hidrid-redukálószerek, mint például nátrium-bórhidrid vagy lítium-alumínium-hidrid alkalmazásával végezhetjük. Az utóbbi hidridet általában feleslegben (például 1 mól kiindulási anyagra számított 1 mól feleslegben) alkalmazhatjuk, reakcióban inért oldószerben, amely lehet például tetrahidrofiirán, és a redukciót alacsony hőmérsékleten [például (-15) °C-(15) °C] hajtjuk végre. Más eljárás szerint, a keton közbenső termékeket, különösen azokat, amelyek észtercsoportokat tartalmaznak, enyhébb hatású hidrid-redukálószerrel reagáltatjuk, amely lehet például nátrium-bór-hidrid; a redukálószert ismét feleslegben alkalmazzzuk, de ebben az esetben protikus oldószert használunk, amely lehet például metanol vagy etanol, és a hőmérséklet viszonylag magasabb, mint például 15-45 °C közötti. A ketonredukció után bármely védőcsoportot, amely még a molekulában maradt, ezután a fenti eljárások szerint eltávolítjuk.
A fent leírt (A) általános képletű közbenső termékeket általában a megfelelő (G) általános képletű monobrómvegyület és megfelelően szubsztituált (H) általános képletű amin reakciójával állíthatjuk elő.
A szakember számára nyilvánvaló, hogy az A-brómcsoport bármely más, nukleofileljárással helyettesíthető csoporttal kiváltható (például klóratom vagy OSO2CH3 képletű csoport). A reakciót jellemző nukleofilszubsztitúciós reakcióban alkalmazott körülmények között hajthatjuk végre. Amennyiben a reaktánsok körülbelül ekvivalens módon állnak rendelkezésre, a reakciót lényegében mólekvivalens mennyiségekkel végezhetjük. Azonban, amennyiben az egyik reaktáns könnyebben kapható, ebben az esetben előnyösen ezt a reaktánst feleslegben alkalmazzuk abból a célból, hogy a bimolekuláris reakciót teljessé tegyük rövidebb reakcióidő alkalmazásával. A reakciót előnyösen általában 1 mól ekvivalens bázis jelenlétében hajtjuk végre, amely lehet maga a piperidinszármazék - amennyiben ez könnyen nyerhető vegyület -, de általánosabban valamely tercier amint alkalmazunk, amelynek báziserőssége összemérhető a nukleofil piperidin báziserősségével. A reakciót inért oldószerben, mint például etanolban végezzük. Amennyiben kívánatos, a reakciót katalizálhatjuk maximálisan 1 mólekvivalens vagy ennél több jódsó (például nátrium-jodid, kálium-jodid) adagolásával. A reakció hőmérséklete nem kritikus befolyású, de általában magasabb a hőmérséklet abból a célból, hogy a reakció teljes végbemenetelét rövid idő alatt elősegítsük. Azonban ez az alkalmazott hőmérséklet sosem olyan magas, hogy nemkívánatos bomlást eredményezzen. Általában kielégítően alkalmazható az 50-120 °C közötti reakció-hőmérséklet. Gyakorlati megvalósítás szempontjából előnyösen, a reakció hőmérséklete a reakcióelegy visszafolyatás melletti forráspontértéke.
A (B) általános képletű közbenső termékeket általában előállíthatjuk a megfelelő (I) általános képletű α,αdibrómvegyület és a megfelelően szubsztituált (K.) általános képletű amin reakciójával.
A reakció körülményei azonosak a fenti, az (A) általános képletű közbenső termék előállítására leírt nukleofilszubsztitúciós reakció körülményeivel, kivéve, hogy legalább 1 további mólekvivalens bázist alkalmazunk (abból a célból, hogy a párhuzamosan zajló dehidrohalogénezési reakcióban képződő hidrogén-bromidot semlegesítsük).
Az (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületek két aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, ami megfelel két racemátnak és négy optikailag aktív vegyületnek. Az egyik fenti racemát, a fent leírt cisz-izomer, a másik racemát pedig a fent leírt transz-izomer. Mindkét ilyen racemátot reszolválhatjuk enantiomerpárokká úgy, hogy diasztereomer savaddíciós sót képzünk valamely optikailag aktív sav segítségével. Más eljárás szerint, a racém alkoholokat a megfelelő diasztereomerészterekké vagy -karbamátokká alakíthatjuk, amelyeket valamely optikailag aktív savval vagy izocianáttal
HU 222 726 Bl képezünk. Az ilyen kovalens kötéssel kötött származékok számos elválasztási eljárással elkülöníthetők (például kromatográfía). A fenti diasztereomer-észterek az alkoholból és optikailag aktív savból képezhetők szokásos eljárásoknak megfelelően, amelyekben általában a sav aktiválását is elvégezzük, például savkloridot, vegyes savanhidridet vagy alkil-klór-formiátot alakítunk ki, illetve alkalmazhatunk dehidratálás melletti kapcsolási reakciót, ahol a dehidratálószer lehet például diciklohexil-karbodiimid. A kapott diasztereomer-észtereket ezután elválasztjuk, például kromatográfiás eljárások segítségével, majd ezeket szokásos eljárásokkal, például vizes savval vagy vizes bázissal hidrolizáljuk, és így enantiomer optikailag aktív alkoholvegyületeket kapunk, amelyek az (I) általános képletű anyagok. A jelen feltalálók céljai szerint az eljárás nem limitált a racém cisz- és transz-vegyületek körére, amelyeket a későbbiekben részletezünk.
A találmány szerinti vegyületek előállításában alkalmazott kiindulási anyagok és reagensek könnyen rendelkezésre állnak vagy kereskedelemben kaphatók, vagy előállíthatók a szakirodalomban ismert eljárások szerint, vagy előállíthatók az alábbi előállítási példák szerinti eljárásokkal.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek szelektív neuroprotektív hatással rendelkeznek, amely hatás ischaemia (vértelenség)-ellenes aktivitás, és az ingerlő aminosavreceptorok blokkolása. Ugyanakkor ezek a vegyületek nem csökkentik jelentős mértékben a vérnyomást. A vértelenség (ischaemia) aktivitását a jelen találmány szerinti vegyületeknél egy vagy több eljárással vizsgáltuk, amelyet részletesen korábban leírtak Gotti és munkatársai, valamint Carter és munkatársai a korábban idézett irodalmakban, illetve hasonló eljárásokkal. A találmány szerinti vegyületek ingerlő hatású aminosavreceptorokra kifejtett inhibiálóhatását úgy vizsgáltuk, hogy kimutattuk az N-metil-D-aszparaginsav indukált (NMDA) megnövekedését a cGMP vegyületnek újszülöttpatkány-kisagyban, az alábbi eljárás szerint. A 8-14 napos Wistar-patkányok kisagyát gyorsan kimetsszük, és ezután 4 °C hőmérsékletű Krebs/hidrogén-karbonát 7,4 pH értékű pufferbe helyezzük, majd Mcllvaien típusú szövetaprítóval 0,5 mm x 0,5 mm aprított részekre vágjuk (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, England). A kapott kisagyrészeket 100 μΐ Krebs/hidrogén-karbonát pufferbe visszük 37 °C hőmérsékleten. Ezt a puffért folyamatosan 95:5 O2/CO2 gázeleggyel kiegyenlítjük. A kisagy aprított részeket ilyen módon 90 percen át inkubáljuk úgy, hogy eközben a puffért három alkalommal cseréljük. Ezután a puffért dekantáljuk, majd a szövetet centrifugáljuk (1 perc, 3200 ford./perc), végül a szöveteket 20 μΐ Krebs/hidrogén-karbonát pufferben szuszpendáljuk. Ezután 250 ml mintákat veszünk (körülbelül 2 mg), és ezeket 1,5 μΐ-es mikrocentrifugacsövekbe helyezzük. Az egyes csövekhez tárolt találmány szerinti vegyület 10 ml mintákat adunk, majd ezt követően 10 percig ezeket inkubáljuk. Ezután a csövekhez 10 ml 2,5 mmol töménységű NMDA-oldatot adunk, és így a reakciót elindítjuk. A végső NMDA-koncentráció 100 ml. A kontrollmintákhoz nem adagolunk NMDA-anyagot. Az egyes centrifugacsöveket 37 °C hőmérsékleten 1 percen át inkubáljuk. Az inkubálást rázógépben, vízfürdőben végezzük, majd az elegyhez 750 μΐ 50 mmol Tris-Cl-oldatot, 5 mmol EDTA-oldatot adunk abból a célból, hogy a reakciót leállítsuk. Ezt követően a csöveket azonnal forrásban lévő vízfürdőbe helyezzük 5 perc időtartamon át. Ezután a csövek tartalmát 15 másodpercen át ultrahangos kezelésnek vetjük alá olyan ultrahangos kezelőt alkalmazva, amely a három energiaértékre beállított. Az egyes csövekből 10 μΐ mintát veszünk, és a fehérjetartalmat Lowry, Anal. Biochem. 100:201 -220 (1979) eljárása szerint meghatározzuk. Ezután az egyes centrifugacsöveket 5 percen át lOOOOxg erő alkalmazásával centrifugáljuk, és a felúszóból 100 μΐ mintát veszünk. A mintában a ciklusos GMP (cGMP)-koncentrációt meghatározzuk a New England Nuclear (Boston, Massachusettes) próba szerinti eljárással. Az eljárást az eladó részletesen ismerteti. Az eredmény a pmol cGMP-mennyiség, amelyet 1 mg fehérje indukál. A nemkívánatos vérnyomáscsökkentő hatást is meghatározzuk szakirodalomban ismert eljárások szerint, amely lehet például a korábban idézett irodalomban leírt Carron és munkatársai szerinti eljárás.
A találmány szerinti vegyületek ilyen szelektív neuroprotektív ischaemia- (vértelenség-) és ingerlő aminosavreceptor-blokkoló hatása azt mutatja, hogy ezek a vegyületek alkalmasak az elfajulásos CNS (központi idegrendszer)-betegségek és a gutaütés kezelésére, továbbá alkalmasak az Alzheimer-kór, a Parkinson-kór és a Huntington-betegség kezelésére anélkül, hogy jelentős nemkívánatos vémyomáscsökkenést eredményeznének. A szervezetre történő alkalmazás során ilyen betegségek esetében az (I) általános képletű vegyületek neuroprotektív mennyisége általában körülbelül 0,02-10 mg/kg/nap (jellemző humán 50 kg tömeg esetében 1-500 mg/nap) dózis egyes vagy osztott dózisokban alkalmazva az alkalmazás útjától függetlenül. A dózis természetesen függ az adagolt vegyület típusától, az egyes betegségek típusától, valamint alkalmazhatók ezen határértéken kívüli dózisok, amelyeket az orvos határoz meg. Az alkalmazás előnyös módja az orális adagolás. Azonban, amennyiben a beteg képtelen lenyelni vagy orálisan abszorbeálni a dózist, ebben az esetben alkalmazható a vegyület parenterális (intramuszkuláris vagy intravénás) vagy helyi úton is.
A találmány szerinti vegyületeket általában gyógyszerészeti készítményként adagoljuk, amely azzal jellemezhető, hogy legalább egy (I) általános képletű vegyületet, továbbá valamely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot tartalmaz. Az ilyen gyógyszerészeti készítményeket szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő, amelyben szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat vagy hígítóanyagokat alkalmazunk az adagolás módjától függően. Az orális adagolás esetében a készítmény lehet tabletta, kemény- vagy lágyzselatin kapszula, szuszpenzió, granulátum, por és hasonló forma. Parenterális adagolás esetében a forma lehet injektálható oldat vagy szuszpenzió és hasonló forma. A helyi alkalmazás esetében a forma lehet oldat, mosófolyadék, kenőcs, kenetforma.
HU 222 726 Bl
A találmány szerinti eljárást és készítményt az alábbi példákon, amelyek nem limitáltnak tekintendők, részletesen bemutatjuk.
Valamennyi nemvizes közegben végrehajtott reakciót a kedvező eljárás, valamint a maximális hozam érdekében nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. Valamennyi alkalmazott oldószert/hígítóanyagot a standard közzétett eljárások szerint szárítjuk, vagy előre szárított formában szerezzük be kereskedelmi forgalomból. Valamennyi reakcióelegyet mágneses keverés vagy mechanikus keverés segítségével keverjük. Az NMR-spektrumokat 300 MHz értéken mérjük, és ppm egységben adjuk meg. Az alkalmazott NMR-oldószer, hacsak másként nem jelöljük, CDC13. Az infravörös (IR)-spektrumok eredményeit cm-1 értékben adjuk meg, és csak az erős jeleket jelöljük. Az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: DMF, dimetil-formamid, THF, tetrahidrofurán, HRMS, nagybontású tömegspektrum.
1. példa
3-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-7-(triizopropil-xililoxi)-kromcm-4-on
5,0 g (10,5 mmol) 3,3-dibróm-7-(triizopropil-szililoxi)-4-kromanon-vegyületet oldunk 150 pl acetonitrilben, majd az oldathoz 2,2 g (12,5 mmol) 4-hidroxi-4fenil-piperidint és 2,9 μΐ (20,8 mmol) trietil-amint adagolunk. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist kétszer 50 μΐ térfogatú vízzel, majd telített sóoldattal mossuk, ezután kalcium-szulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gradiens eluens etil-acetát/hexán alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 2,3 g (54%) fehér, szilárd cím szerinti vegyületet nyerünk. A termék egy részletét etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítjuk. Olvadáspont: 163-165 °C. IR-spektrum (KBr): 3437, 2950, 2870, 1635, 1615,
1600,1447,1285,1247,1200,1185, 703, 690. Elemanalízis a C29H39NO4S1 képlet alapján: számított: C: 70,55, H: 7,96, N: 2,84%;
mért: C: 70,44, H: 7,76, N: 2,84%.
A kromatográfiás elválasztás későbbi frakciói további 0,61 g terméket szolgáltatnak, amely a reakció során történő deszililezés révén keletkező 7-hidroxi-3(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-kromén-4-on. Ez az anyag ugyancsak alkalmazható az alább leírt eljárások szerinti végtermék előállításának közbenső termékeként. 2
2. példa cisz- és transz-3-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-7(triizopropil-szilil-oxi)-4-kromanol
Az előző példában kapott 2,0 g (4,1 mmol) cím szerinti vegyületet 75 μΐ etanolban oldjuk, majd egy részletben 1,5 g (39,7 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk az oldathoz. Az elegyet szobahőmérsékleten éjszakán át keverjük. Ezután az elegyhez 0,75 g (19,9 mmol) további nátrium-bór-hidridet adunk, és további 5 órán át keverjük. A reakciót felesleg víz beadagolásával leállítjuk, majd bepároljuk, és a maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk. A szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk, majd kalcium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot bepároljuk, és 1,7 g világossárga, szilárd anyagot kapunk, amelyet éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítunk. 1,0 g (50% cisz) cím szerinti vegyületet kapunk, amely fehér szilárd anyag. Olvadáspont: 145,5-146,5 °C.
IR-spektrum (KBr): 3380, 2940, 2860, 1615, 1280,
1173,1040.
Elemanalízis a C29H43NO4SÍ képlet alapján: számított: C: 69,98, H: 8,71, N: 2,81%;
mért: C: 70,02, H: 8,58, N: 2,81%.
Az átkristályosítási szűrlet szilikagélen végzett kromatográfiája, amelyben etil-acetát/hexán gradiens eluenst alkalmazunk 70 mg további (cisz) cím szerinti vegyületet tartalmaz, majd ezt követően 0,27 g (14%) sárga, szilárd anyagot eredményez, amely NMR-spektroszkópiai vizsgálatok szerint 85:15 arányú transz és cisz cím szerinti vegyület elegye. Ezt a terméket közvetlenül a transz-termék további szintézisében felhasználjuk.
13C-NMR-spektrum (transz): 156,7, 154,5, 148,2,
128,8, 128,4, 127,2, 124,5, 117,2, 113,2, 113,4,
107,2, 71,4, 64,8, 64,1, 63,4, 48,4, 43,0, 39,0, 17,9,
12,7.
HRMS-spektrum (MH+):
számított: 498,3041;
mért: 498,3011.
3. példa cisz-3-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-4,7-kromándiol
0,94 g (1,89 mmol) 2. példa szerint előállított ciszvegyületet tetrahidrofurában oldunk, majd ehhez az oldathoz 1,95 μΐ (1,95 mmol) 1 mól tetrabutil-ammónium-fluorid tetrahidrofuránban készült oldatot adagolunk. A kapott oldatot szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük, majd bepároljuk, és a maradékot szilikagélen gradiens eluens etil-acetát/hexán alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 0,72 g cím szerinti vegyületet nyerünk, amelyet etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítunk. így 0,54 g (84%) fehér, szilárd terméket kapunk. Olvadáspont: 171,5-172,5 °C. Elemanalízis a C20H23NO4.0,25H2O képlet alapján: számított: C: 69,45, H: 6,84, N: 4,05%;
mért: C: 69,26, H: 6,79, N: 3,95%.
4. példa transz-3-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-4,7kromándiol
0,27 g (0,54 mmol, 15% cisz-izomert tartalmazó) 2. példa szerinti vegyületet, amely transz cím szerinti vegyület, az előzőekben a 3. példa szerinti eljárásnak megfelelően nyerstermékké alakítunk. A tennék 0,17 g olajos fehér szilárd anyag, amelyet etanolból átkristályosítunk, és így 57 mg (30% kitermelés) jelen, cím szerinti vegyületet nyerünk, amely fehér, szilárd anyag. Olvadáspont: 192,5-193 °C.
Elemanalízis a C20H23NO4 képlet alapján: számított: C: 70,36, H: 6,79, N: 4,10%;
mért: C: 70,06, H: 6,88, N: 4,04%.
HU 222 726 Bl
5. példa
3- (4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-7-(triizopropil-szililoxi)-4-kromanon
2,0 g (6,2 mmol) 7-(triizopropil-szilil-oxi)-4kromanont oldunk 45 μΐ szén-tetrakloridban. Ezután az elegyhez 0,3 pl (6,4 mmol) bróm 5 μΐ szén-tetrakloridban készült oldatát csepegtetjük szobahőmérsékleten 10 perc időtartam alatt. A reakcióelegy azonnal sötétvörössé válik, azonban 10 perc keverés után a szín világossárgára változik. A sárga oldatot ezután híg nátrium-hidrogén-szulfit, ezt követően telített nátrium-hidrogén-karbonát és telített sóoldat segítségével mossuk, majd a szerves fázist megszárítjuk úgy, hogy vízelválasztó papíron leszűrjük. Az elegyet bepároljuk, és így 2,3 g (93% kitermelés) barna olajos anyagot kapunk, amely NMR-spektroszkópiai vizsgálat alapján a 3-bróm-7-(triizopropil-szilil-oxi)-4-kromanon, a 3,3-dibróm-7-(triizopropil-szililoxi)-4-kromanon és a kiindulási anyag 2,5:1:1 arányú keveréke. A 2,3 g (5,6 mmol) nyerstermékkeveréket ezután 1,0 g (5,8 mmol) 4-hidroxi-4-fenil-piperidinnel 0,9 μΐ (6,5 mmol) trietil-aminnal és 50 μΐ etanollal elegyítjük. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd lehűtjük és bepároljuk. A maradékot etilacetát és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist vízzel és telített sóoldattal mossuk. Ezután a szerves oldatot kalcium-szulfáton megszárítjuk, és a maradékot szilikagélen gradiens eluens etil-acetát/hexán alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. 80 mg (3% kitermelés) jelen cím szerinti vegyületet kapunk, amely sárga, szilárd anyag.
Olvadáspont: 132-132,5 °C.
6. példa cisz-3-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-4,7-kromándiol mg 5. példában kapott cím szerinti vegyületet (0,16 mmol) oldunk 10 μΐ etanolban, majd az oldathoz 7 mg (0,2 mmol) nátrium-bór-hidridet adunk. A reakcióelegyet 6 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a reakciót víz hozzáadásával leállítjuk, és az elegyet bepároljuk. A maradékot etil-acetát és víz között megosztjuk, majd a szerves fázist vízzel és ezt követően telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot kalcium-szulfáton megszárítjuk, majd bepároljuk, és így 50 mg (63% kitermelés) cisz 2. példa szerinti terméket kapunk. A termék sárga olajos anyag, amelyből a 3. példa szerint eljárással a szililcsoportot eltávolítjuk, és így a jelen cím szerinti vegyületet nyerjük, amely 15 mg (44% kitermelés) és amely azonos a 3. példa szerinti termékkel.
7-13. példák
Az 1. példa szerinti eljárással a további vegyületeket állítjuk elő a megfelelően szubsztituált 3,3-dibróm4- kromanon-vegyületből és a megfelelően szubsztituált piperidinszármazékból kiindulva. E leírásban a jellemzőket és a hozamot megadjuk.
7. 3-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidino)-7-(triizopropil-szilil-oxi)-kromén-4-on 34% kitermelés, olvadáspont: 115-116 °C (éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítva).
8. 3 -(4-F enil-piperidino)-7-(triizopropil-oxi)-kromén-4-on 46% kitermelés, olvadáspont: 99-100 °C (éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítva).
9. 3-(4-Benzil-piperidino)-7-(triizopropil-szilil-oxi)kromén-4-on 38% kitermelés, olajos anyag, 13C-NMR-spektrum: 160,7, 157,2, 143,6, 140,5,
137,0, 129,2, 128,2, 127,6, 125,8, 118,4, 106,7,
50.7.43.3, 37,8, 32,1,17,8,12,3.
10. 3-[4-Hidroxi-4-(2-fenil-etil)-piperidino]-7-(triizopropil-szilil-oxi)-kromén-4-on 2% kitermelés, olajos anyag, 13C-NMR-spektrum: 147,7, 160,9, 157,4, 144,3,
142.3, 136,8, 128,5, 128,3, 127,6, 125,9, 118,7,
106,8, 69,5,46,3,45,0, 36,8,29,3,17,9,12,7.
11. 6-Klór-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-kromén4-on 40%-os kitermelés, olvadáspont: 191,5-192 °C (kloroform/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
12. 6-Fluor-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-kromén4-on 40%-os kitermelés, olvadáspont: 183,5-184 °C (kloroform/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
13. 3-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-kromén-4-on 85%-os kitermelés, olvadáspont: 168-168,5 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
14-20. példák
A 2. példa szerinti eljárásnak megfelelően, a további vegyületeket állítjuk elő a 7-13. példák szerinti termékekből kiindulva, ahol a hozamot és a termékjellemzőit megadjuk.
14. cisz-3-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidino)-7-(triizopropil-szilil-oxi)-4-kromanol 29%-os kitermelés, olvadáspont: 172,0-172,5 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva), illetve 2:1 arányú cisz:transz keverék, amely 3-(4-benzil-4-hidroxi-piperidino)-7-(triizopropil-szilil-oxi)-4-kromanol,
40%-os kitermelés, amely alkalmas további ciszizomer és transz-izomer elválasztásra, oszlopkromatográfiás eljárás alkalmazásával.
15. cisz-3-(4-Fenil-piperidino)-7-(triizopropil-szililoxi)-4-kromanol 69%-os kitermelés, olvadáspont: 148-148,5 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
16. cisz-3-(4-Benzil-piperidino)-7-(triizopropil-szilil-oxi)-4-kromanol 55%-os kitermelés, olajos anyag, 13C-NMR-spektrum: 157,2, 154,8, 140,4, 131,7, 129,1, 128,2, 125,9, 115,3, 113,4, 107,1, 62,3, 61,7,
60,8, 51,5,49,3,43,1, 37,8, 32,3, 32,2,17,9,12,7.
17. cisz-3-[4-Hidroxi-4-(2-fenil-etil)-piperidino]-7(triizopropil-szilil-oxi)-4-kromanol 25%-os kitermelés, fehér, szilárd anyag.
18. cisz-6-Klór-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-4kromanol 16%-os kitermelés, olvadáspont: 185-185,5 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva), továbbá 3:2 cisz:transz keverék, 37%-os kitermelés, amely kromatográfia segítségével további elválasztásra alkalmas.
19. cisz-6-Fluor-3-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-4kromanol 26%-os kitermelés, olvadáspont: 189-189,5 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva), továbbá 2:1 cisz:transz keverék, 28%-os kiter6
HU 222 726 Bl melés, amelyből 80% tiszta transz-izomer nyerhető frakcionált kristályosítás segítségével, amelyet etanol/éter oldószerelegyből végzünk, olvadáspont: 164-168 °C, teljes kitermelés 4%.
20. cisz-3-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-4-kromanol 58%-os kitermelés, olvadáspont: 187,5-188 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva). A kristályosítási anyalúgból 1:3 cisz:transz keverék, 3%-os kitermelés, olvadáspont: 170-174 °C.
-24. példák
A 3. példa szerinti eljárással az alábbi vegyületeket állítjuk elő a 7-10. példák szerinti termékekből kiindulva. A termékek hozamát és jellemzőit megadjuk.
21. cisz-3-(4-Benzil-4-hidroxi-piperidino)-4,7-kromándiol 85%-os kitermelés, olvadáspont: 181-182 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
22. cisz-3-(4-Fenil-piperidino)-4,7-kromándiol 67%-os kitermelés, olvadáspont: 195,0-195,5 °C (bomlik), (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
23. cisz-3-(4-Benzil-piperidino)-4,7-kromándiol 31 %-os kitermelés, olvadáspont: 164-165,0 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
24. cisz-3-[4-Hidroxi-4-(2-fenil-etil)-piperidino]-4,7kromándiol 54%-os kitermelés, 97-100 °C.
25. példa
2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-6-metoxi-l-tetralon
Az 1. példa szerinti eljárással a cím szerinti vegyületet állítjuk elő 2,8 g (11,5 mmol) 2-bróm-6-metoxitetralonból, 2,5 g (14,1 mmol) 4-hidroxi-4-fenil-piperidinből és 4,0 μΐ (28,7 mmol) trietil-aminból kiindulva 75 μΐ acetonitril oldószer alkalmazásával, és a reakcióelegyet éjszakán át keverve. A bepárolt terméket kromatográfia segítségével szilikagélen gradiens etilacetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 1,33 g (33%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.
Olvadáspont: 149,5-150,5 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
26. példa cisz- és transz-1,2,3,4-Tetrahidro-2-(4-hidroxi-4-fenilpiperidino)-6-metoxi-l-naftol
A 2. példa szerinti eljárással a 25. példa szerinti termékből (1,0 g, 2,85 mmol) a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, majd szilikagélen kromatográfia, etil-acetát/hexán eluens segítségével végzett elúció alkalmazásával és ezt követően etanol/éter oldószerelegyből történő kristályosítással, a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, transz-izomer, 0,13 g (13%-os kitermelés), a polárosabb termék, olvadáspont: 155-155,5 °C, cisz-izomer, 0,033 g (3%-os kitermelés), a kevésbé poláros termék, olvadáspont: 159-160 °C.
27-28. példák
A 25. példa szerinti eljárással a megfelelően szubsztituált 2-bróm-l-tetralonból kiindulva az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
27. 2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-tetralon 21%-os kitermelés, olvadáspont: 148-151 °C (bomlik), etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
28. 2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-6-(triizopropil-szilil-oxi)-l-tetralon 36%-os kitermelés, olvadáspont: 151-153 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
29. példa transz-1,2,3,4-Tetrahidro-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-naftol
A 26. példa szerinti eljárással a 27. példa szerinti terméket a jelen cím szerinti vegyületté alakítjuk át.
5%-os kitermelés, olvadáspont: 184-184,5 °C.
30. példa transz-1,2,3,4-Tetrahidro-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-6-(triizopropil-szilil-oxi)-l-naftol
0,75 g (1,61 mmol) 28. példában előállított termék 25 μΐ tetrahidrofúránban készült oldatához 10 percen át keverés közben, 0,065 g (1,71 mmol) lítium-alumíniumhidrid 75 μΐ tetrahidrofúránban készült szuszpenzióját csepegtetjük. A kapott szürkészöld elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveijük, majd a reakciót felesleg Na2SO4.10H2O eleggyel leállítjuk. A keveréket 15 percen át keverjük, majd a reakcióelegyet nátrium-szulfáton szárítjuk, bepároljuk és a maradék 0,65 g terméket szilikagélen gradiens etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával kromatográfiás eljárással tisztítjuk 0,45 g (60%os kitermelés) cím szerinti vegyületet nyerünk. Olvadáspont: 171,0-171,5 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
31. példa transz-l,2,3,4-Tetrahidro-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l, 6-naftalindiol
A 3. példa szerinti eljárással a 30. példa szerinti 0,35 g (0,75 mmol) terméket átalakítjuk 0,12 g (46%os kitermelés) cím szerinti vegyületté.
Olvadáspont: 181-183 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
IR (KBr)-spektrum: 3380, 3230, 2950, 2850, 1610,
1495,1240,1045, 770, 705.
32. példa
5-(Triizopropil-szilil-oxi)-2-(4-hidroxi-4-fenil-piperidino)-l-indanon
Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően 2-bróm5-(triizopropil-szilil-oxi)-l-indanont alakítunk át a cím szerinti vegyületté.
Kitermelés 41%, és a termék habos szilárd anyag. 13C-NMR-spektrum: 203,3,163,2,154,9,148,1,129,8,
128,5,128,4, 127,0,125,9,124,5,120,5,116,7, 71,0,
69,4,46,2,44,5,42,0, 38,2, 37,3, 27,3,18,0,12,7.
33. példa cisz- és transz-5-(Triizopropil-szilil-oxi)-2-(4-hidroxi4-fenil-piperidino)-l-indanol
A 2. példa szerinti eljárással a 32. példában kapott terméket a jelen cím szerinti vegyületté alakítjuk át,
HU 222 726 Bl amelyet kromatográfia segítségével választunk el szilikagélen, gradiens etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával cisz-izomer, 27%-os kitermelés, olvadáspont: 169,5-170 °C (éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítva).
IR (KBr)-spektrum: 3467, 2959, 2894, 2867, 1610, 1490,1294,1138, 964, 883, 698, transz-izomer, 43%-os kitermelés, olvadáspont: 143-144 °C.
IR (KBr)-spektrum: 3321, 2945, 2867, 1613, 1490, 1465,1291,1265,1135, 966,702, 681.
34-35. példák
A 3. példa szerinti eljárással az előző példák termékeit átalakítva, az alábbi vegyületeket állítjuk elő.
34. cisz-2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino-l,5-indándiol 54%-os kitermelés, olvadáspont: 212-213,5 °C. *2 3C-NMR-spektrum: 157,7, 150,2, 143,3, 134,8,
127,9, 126,1, 124,8, 113,5, 111,2, 71,5, 69,7, 69,6, 47,8,47,1, 38,0, 37,9, 34,2.
35. transz-2-(4-Hidroxi-4-fenil-piperidino)-l,5-indándiol 71%-os kitermelés, olvadáspont: 196,0-197,0 °C. 13C-NMR-spektrum: 157,1, 150,3, 140,8, 135,6,
127,8,126,1,124,9,124,8,113,8,110,7, 76,7, 75,2,
69,7,47,3, 38,1, 33,9.
1. előállítás
7-(Triizopropil-szilil-oxi)-4-kromanon
1,2 g (7,3 mmol) [Dann és munkatársai, Ann. 587,
16, (1954)] és 1,0 g (14,7 mmol) imidazol elegyét 10 pl dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 1,8 μΐ (8,2 mmol) triizopropil-szilil-klorid 2 μΐ dimetil-formamidban készült oldatot adagolunk 10 percen át szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet 3 órán át keveqük, majd 100 μΐ jég és víz keverékére öntjük, és az elegyet 2 x 100 μΐ éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres extraktumokat 1 mól lítium-klorid-oldattal, majd telített sóoldattal mossuk, és végül kalcium-szulfáton megszárítjuk. A szerves oldatot bepároljuk, és a kapott barna olajos anyagot Kugelrohr desztillációs feltét alkalmazásával tisztítjuk (0,5 torr, 70-90 °C). A kapott viszkózus, színtelen olajos szennyezést eltávolítjuk, a maradék barna olajos terméket pedig a desztillációs lombikban kapjuk (2,0 g 85%-os kitermelés).
IR (KBr)-spektrum: 2945, 2867, 1685, 1605, 1268, 1163.
HRMS-spektrum (MH+):
számított: 320,1707;
mért: 320,1842.
2. előállítás
3,3-Dibröm-7-(triizopropil-szilil-oxi)-4-kromanon 7,1 g (22,1 mmol) előző előállításban kapott terméket oldunk 170 μΐ szén-tetrakloridban. Az elegyhez szobahőmérsékleten 20 percen át 2,5 μΐ (48,5 mmol) bróm 30 μΐ szén-tetrakloridban készült oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet 0,5 órán át kevetjük, és a sötétvörös oldatot ezután sorrendben 100 μΐ híg nátrium-hidrogén-szulfittal 2 x 75 μΐ nátrium-hidrogén-karbonát telített oldattal és 100 μΐ telített sóoldattal mossuk. A szerves oldatot ezután fáziselválasztó szűrőpapíron leszűrjük, majd bepároljuk, és így 9,9 g (94% kitermelés) sötét narancsszínű olajos anyagot kapunk.
*3C-NMR-spektrum: 179,0, 164,3, 161,9, 131,3,
116,6,109,9, 107,5, 78,0, 60,9,17,8,12,7. HRMS-spektrum (MH+): számított: 479,0076; mért: 479,0066.
3—5. előállítás
Az előző előállítás eljárásának megfelelően, az alábbi további vegyületeket állítjuk elő a megfelelően szubsztituált 4-kromanonvegyületekből kiindulva.
3. 3,3-Dibróm-6-klór-4-kromanon 64%-os kitermelés, olvadáspont: 128-129 °C (etanol/éter oldószerelegyből átkristályosítva).
IR (KBr)-spektrum: 3060,2930,1710,1475,1137, 838.
4. 3,3-Dibróm-6-fluor-4-kromanon 70%-os kitermelés, olvadáspont: 90-91 °C (éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítva).
IR (KBr)-spektrum: 3380, 3080, 1720, 1705, 1690,
1485,1275,1235,1170,1127, 850, 727.
5. 3,3-Dibróm-4-kromanon 90%-os kitermelés, olvadáspont: 67-68 °C (éter/hexán oldószerelegyből átkristályosítva). IR (KBr)-spektrum: 3380, 1705, 1610, 1480,1463,1300, 818.
6. előállítás
2-Bróm-6-metoxi-tetralon
2,0 g (11,4 mmol) 6-metoxi-tetralon és 0,6 μΐ (11,7 mmol) bróm elegyét 50 μΐ éterben 30 percen át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután lehűjük, bepároljuk, majd a maradékot etil-acetátés híg nátrium-hidrogén-szulfit-oldatban megosztjuk. A szerves fázist telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk, és ezt követően kalciumszulfáton megszárítjuk. Az oldatot bepároljuk, és így olajos 2,83 g (100%-os kitermelés) cím szerinti vegyületet kapunk.
'H-NMR-spektrum: 8,03 (d, J 9,0 Hz, 1H), 6,84 (dd,
J, 9,0 Hz, J2 2,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J 2,3 Hz, 1H),
4,66 (t, J 4,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,20-3,30 (m,
1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,34-2,50 (m, 2H).
7. előállítás
2-Bróm-tetralon
A 6. előállítás eljárása szerint 2,0 g (13,7 mmol) tetralont alakítunk át a jelen cím szerinti vegyületté (2,7 g, 87%-os kitermelés). A termék olajos anyag. ‘H-NMR-spektrum: 8,08 (d, J 7,9 Hz, 1H), 7,51 (t, J
7,5 Hz, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H), 4,72 (t, J 4,2 Hz,
1H), 3,25-3,36 (m, 1H), 2,92-2,97 (m, 1H),
2,40-2,58 (m, 2H).
8. előállítás l-(Benzil-oxi-karbonil)-4-hidroxi-4-(2-fenil-etil)-piperidin
1,7 g (70,0 mmol) magnéziumforgácsot szuszpendálunk 10 μΐ éterben, majd (2-bróm-etil)-benzol 15 μΐ éterben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A csepegte8
HU 222 726 Β1 tést eleinte lassan végezzük, amíg a reakció beindul, majd ezután gyorsabban végezzük, hogy a hőfejlődést fenntartsuk. A reakcióelegyet 60 °C hőmérsékletre melegítjük éjszakán át, majd 0 °C hőmérsékletre hűtjük és 200 μΐ éterrel hígítjuk. Ezután 14,9 g (63,9 mmol) piperidon-benzil-karbamát 100 μΐ éterben készült oldatát csepegtetjük hozzá. A kapott fehér csapadékot és a keveréket ezután 8 órán át szobahőmérsékleten erősen keverjük, majd a reakciót vízzel leállítjuk, és továbbiakban 1 órán át keverjük. A vizes fázist elválasztjuk, majd 3 χ 100 μΐ etil-acetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd telített sóoldattal mossuk, kalcium-szulfáton megszárítjuk és bepároljuk. A kapott átlátszó olajos anyagot, amely a cím szerinti vegyület, kromatográfia segítségével szilikagélen 25% etil-acetát/hexán eluens alkalmazásával tisztítjuk, és így 9,2 g (43% kitermelés) terméket kapunk.
IR-spektrum (CHC13): 3585, 2939, 1692, 1470, 1429,
1363,1311,1275,1260,1190.
9. előállítás
4- Hidroxi-4-(2-fenil-etil)-piperidin
8,71 g (25,66 mmol) 8. előállítás szerinti cím szerinti vegyületet nitrogénatmoszférában 250 μΐ etanolban oldunk, majd az oldathoz 936 mg 10%-os aktív szénre felvitt palládiumkatalizátort adagolunk, és ezután Parrberendezésben 45-50 psi hidrogénnyomás alkalmazásával 16 órán át hidrogénezzük. A katalizátort ezután leszűrjük kovaföld szűrési segédanyag alkalmazásával, majd az anyalúgot bepároljuk és így sárga olajos, szilárd cím szerinti vegyületet kapunk, amely 4,96 g (99% kitermelés). IR-spektrum (CHC13): 3539, 2930, 1715,1620, 1600,1452,1372,1351,1322,1042.
10. előállítás
6-Triizopropil-szilil-oxi)-l-tetralon
Az 1. előállítás eljárásának megfelelően 5,0 (30,83 mmol) Durden, J. Argr. Food Chem., 19., 432, 1971) 6-hidroxi-l-tetralon alkalmazásával a cím szerinti vegyületet állítjuk elő, amely olajos termék, és amelyet Kugelrohr-desztilláció segítségével tisztítunk. A termék 8,3 g (85%-os kitermelés). IR-spektrum (CHC13): 2937, 2889, 2862, 1666, 1593, 1349, 1333, 1319,1274,1226,1109, 969, 898.
11. előállítás
2-Bróm-7-(triizopropil-szilil-oxi)-l-tetralon
A 6. előállítás eljárásának megfelelően a 10. előállítás szerinti terméket (8,3 g, 26,1 mmol) átalakítjuk a cím szerinti vegyületté. A termelés 9,7 g (94% kitermelés). Az ’H-NMR-spektrum adatai szerint a termék bizonyos mennyiségű megfelelő 2,2-dibrómszármazékot tartalmaz. A terméket további tisztítás nélkül alkalmazzuk a következő reakciólépésben.
12. előállítás
5- (Triizopropil-szilil-oxi)-l-indanon
Az 1. előállítás szerinti eljárással 5-hidroxi-l-indanont a cím szerinti vegyületté alakítunk át. A kitermelés kvantitatív, olvadáspont: 63,0-63,5 °C.
13. előállítás
2-Bróm-5-(triizopropil-szilil-oxi)-l-indanon
A 6. előállítás eljárása szerint a 12. előállítás szerinti terméket átalakítjuk a jelen cím szerinti vegyületté, amely termék a megfelelő dibrómvegyületet is tartalmazza. Az átalakítás kvantitatív.
Ή-NMR-spektrum: 7,72 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,62 (dd, 1H), 3,74 (dd, 1H), 3,34 (dd,
1H), 1,22-1,34 (m, 3H), 1,10 (d, 18 H9).
A terméket tisztítás nélkül felhasználjuk a következő reakciólépésben (lásd 32. fenti példát).

Claims (25)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Az (I) általános képletű vegyület és gyógyszerészetileg elfogadható sói, ahol az általános képletben
    X jelentése CH2-csoport vagy oxigénatom,
    XI jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport,
    Z jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom, vagy hidroxilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, és m jelentése 0 vagy 1-6 közötti egész szám.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy hidroxilcsoport, és m jelentése 0,1 vagy 2.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy az általános képletben X jelentése oxigénatom, és n jelentése 1, és a vegyület az (la) általános képletű cisz-sztereokémiával rendelkezik.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése a kromángyűrűrendszer 7-helyzetében álló hidroxilcsoport.
  5. 5. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X1 jelentése hidroxilcsoport, és m jelentése 0.
  6. 6. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X1 jelentése hidroxilcsoport, és m jelentése 2.
  7. 7. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X1 jelentése hidrogénatom, és m jelentése oxigénatom.
  8. 8. A 4. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X1 jelentése hidrogénatom, és m jelentése 1.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése CH2-csoport, és n jelentése 1, továbbá a vegyület az (Ib) általános képletű transz-sztereokémiával rendelkezik.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése a tetrahidronaftalin-gyűrűrendszer
    6-helyzetében álló hidroxilcsoport.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X1 jelentése hidroxilcsoport, és m jelentése oxigénatom.
  12. 12. A 2. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy X jelentése CH2-csoport, és n jelentése oxigénatom.
  13. 13. A 12. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy Z jelentése és X1 jelentése egyaránt hidroxilcsoport, és m jelentése oxigénatom, és így a vegyületek az (Ic) képletű anyagok.
    HU 222 726 Bl
  14. 14. A 13. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az (Ib) általános képlettel rendelkeznek, ahol Z, X1 és m a 13. igénypontban megadott.
  15. 15. A 13. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy azok az (le) képletű sztereokémiával rendelkeznek.
  16. 16. Gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti vegyület neuroprotektív hatásban hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  17. 17. A 16. igénypont szerinti gyógyszerészeti készítmény, azzal jellemezve, hogy a 2. igénypont szerinti vegyület neuroprotektív hatásban hatásos mennyiségét és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot tartalmaz.
  18. 18. A (II) általános képletű vegyület, ahol az általános képletben X, X1, m és n az 1. igénypontban megadott, G és J együttesen oxocsoportot jelent, és Z3 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy -OR csoport, ahol R hidrogénatom vagy szokásosan alkalmazott hidroxil-védőcsoport.
  19. 19. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítására, ahol az általános képletben Z, X, X1, m és n az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy
    a) a (VII) általános képletű vegyületet redukáljuk, ahol az általános képletben X, X1, n és m jelentése a fent megadott, Z3 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy OR általános képletű csoport, R jelentése hidrogénatom vagy szokásosan alkalmazott hidroxilcsoport védőcsoport, célszerűen tri(1-4 szénatomos)-alkilcsoport, majd a védőcsoportot eltávolítjuk, amennyiben Z3 jelentése OR általános képletű csoport, ahol R jelentése védőcsoport, vagy
    b) amennyiben X jelentése oxigénatom, és n jelentése 1, a (IV) általános képletű vegyületet redukáljuk, ahol az általános képletben A, B, X1, Z1, Z3 és m jelentése a fent megadott, és a védőcsoportokat eltávolítjuk, amennyiben Z3 jelentése OR általános képletű csoport, ahol R jelentése védőcsoport.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyben Z jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy hidroxilcsoport, m jelentése 0, 1 vagy 2, X jelentése oxigénatom, és n jelentése 1, és így az (V) általános képletű relatív sztereokémiájú terméket nyeljük.
  21. 21. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyben a kromángyűrűrendszer 7-helyzetében álló Z jelentése hidroxilcsoport.
  22. 22. A 20. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyben Z jelentése hidroxilcsoport, m jelentése 0, 1 vagy 2, X jelentése -CH2-csoport, és n jelentése 1, és az előállított vegyület transz-sztereokémiájú (VI) általános képletű anyag.
  23. 23. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyben a tetrahidronaftalingyűrű 6-helyzetében álló Z jelentése hidroxilcsoport.
  24. 24. A 23. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyben Z jelentése hidroxilcsoport, m jelentése 0, 1 vagy 2, X jelentése -CH2-csoport, és n jelentése 0.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, melyben X1 jelentése hidroxilcsoport, és m jelentése 0.
HU9202568A 1990-02-06 1990-02-06 Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények HU222726B1 (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000674 WO1991012005A1 (en) 1990-02-06 1990-02-06 Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU222726B1 true HU222726B1 (hu) 2003-09-29

Family

ID=22220666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9202568A HU222726B1 (hu) 1990-02-06 1990-02-06 Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5356905A (hu)
EP (1) EP0441506B1 (hu)
JP (1) JPH0768214B2 (hu)
KR (1) KR930011041B1 (hu)
CN (1) CN1029960C (hu)
AT (1) ATE108787T1 (hu)
AU (1) AU626490B2 (hu)
BR (1) BR9100490A (hu)
CA (1) CA2035653C (hu)
CZ (1) CZ286218B6 (hu)
DE (2) DE69102893T4 (hu)
DK (1) DK0441506T3 (hu)
EG (1) EG19643A (hu)
ES (1) ES2056571T3 (hu)
FI (1) FI94957C (hu)
HU (1) HU222726B1 (hu)
IE (1) IE63836B1 (hu)
IL (1) IL97100A (hu)
MX (1) MX24433A (hu)
MY (1) MY105293A (hu)
NO (1) NO178399C (hu)
NZ (1) NZ237025A (hu)
PH (1) PH31061A (hu)
PL (1) PL164866B1 (hu)
PT (1) PT96664B (hu)
RU (1) RU2099339C1 (hu)
SK (1) SK281729B6 (hu)
WO (1) WO1991012005A1 (hu)
ZA (1) ZA91830B (hu)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
CA2108557A1 (en) * 1991-04-18 1992-10-19 Bertrand L. Chenard Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
ATE183184T1 (de) * 1994-01-31 1999-08-15 Pfizer Neuroprotektive chroman verbindungen
NZ284852A (en) * 1994-08-18 1998-06-26 Pfizer 3-(piperidin-1-yl)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidin-1-yl) alkanol derivatives; medicaments; used as a neuroprotective agent
ATE258067T1 (de) 1995-05-26 2004-02-15 Pfizer Kombinationspräparat zur behandlung der parkinsonschen krankheit, das selektive nmda- antagonisten enthält
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6380205B1 (en) 1999-10-29 2002-04-30 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists
CA2386441A1 (en) 1999-10-29 2001-05-03 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6495561B2 (en) 1999-10-29 2002-12-17 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
US7217716B2 (en) 2001-02-23 2007-05-15 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
US7259157B2 (en) 2001-04-03 2007-08-21 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B Antagonists
CA2542077A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 President And Fellows Of Harvard College Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
JP4864719B2 (ja) * 2003-11-26 2012-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (hu) * 1966-09-27 1968-01-22
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
DE2507782A1 (de) * 1975-02-22 1976-09-02 Merck Patent Gmbh Tetralon- und indanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4016281A (en) * 1975-02-22 1977-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Tetralone and indanone compounds
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MY105293A (en) 1994-09-30
NO923081L (no) 1992-08-05
EP0441506A2 (en) 1991-08-14
FI94957B (fi) 1995-08-15
US5356905A (en) 1994-10-18
CN1053923A (zh) 1991-08-21
CA2035653C (en) 1999-12-21
NO178399C (no) 1996-03-20
KR910015568A (ko) 1991-09-30
DE69102893T2 (de) 1994-11-03
PT96664B (pt) 1998-07-31
CN1029960C (zh) 1995-10-11
AU7029391A (en) 1991-09-05
NO923081D0 (no) 1992-08-05
NO178399B (no) 1995-12-11
ES2056571T3 (es) 1994-10-01
MX24433A (es) 1993-05-01
SK281729B6 (sk) 2001-07-10
ZA91830B (en) 1992-09-30
NZ237025A (en) 1992-11-25
DE69102893T4 (de) 1995-08-10
FI923527A0 (fi) 1992-08-05
FI94957C (fi) 1995-11-27
IE910372A1 (en) 1991-08-14
IL97100A0 (en) 1992-03-29
CA2035653A1 (en) 1991-08-07
JPH0768214B2 (ja) 1995-07-26
EG19643A (en) 1995-09-30
KR930011041B1 (ko) 1993-11-20
IE63836B1 (en) 1995-06-14
RU2099339C1 (ru) 1997-12-20
EP0441506B1 (en) 1994-07-20
FI923527A (fi) 1992-08-05
ATE108787T1 (de) 1994-08-15
PH31061A (en) 1998-02-05
BR9100490A (pt) 1991-10-29
PT96664A (pt) 1991-10-31
PL164866B1 (pl) 1994-10-31
DK0441506T3 (da) 1994-09-05
IL97100A (en) 1996-06-18
DE69102893D1 (de) 1994-08-25
WO1991012005A1 (en) 1991-08-22
AU626490B2 (en) 1992-07-30
EP0441506A3 (en) 1991-11-21
CZ286218B6 (cs) 2000-02-16
JPH04211058A (ja) 1992-08-03
DE9101346U1 (de) 1991-06-06
CS25091A3 (en) 1991-09-15
PL288949A1 (en) 1991-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU222726B1 (hu) Piperidinszármazékok, eljárás elżállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
PL169267B1 (pl) Sposób wytwarzania nowej racemicznej lub optycznie czynnej pochodnej indolu PL PL PL PL PL PL
JPH06508828A (ja) ３−アミノピペリジン誘導体及び関連する窒素含有複素環化合物
KR0128229B1 (ko) 4-벤질피페리딘 유도체 및 이의 약제학적으로 허용하는 염, 및 이들의 제조방법
WO1996014297A1 (fr) Nouveaux derives de lactame
US4309545A (en) Oximino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof
EP1438291B1 (fr) Aralkyl-tetrahydro-pyridines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
US4925867A (en) Hydrocarbon substituted pyrrolidinones, intermediates therefor, and anti-convulsant use thereof
EP0175452B1 (en) 1,3-disubstituted piperidine compounds as neuroleptic agents
MXPA97008612A (en) Derivatives of alpha- (alkylphenyl replaced) -4- (hydroxydyphenyl methyl) -1-piperidinbutanol, its preparation and its use as antihistamines, antialergic agents, and broncodilated
US4351833A (en) 9-Amino-1-hydroxyoctahydrobenzo[c]quinolines and derivatives thereof as analgesics and anti-emetics
US4810792A (en) Piperidine intermediates
AU705431B2 (en) Indanylpiperidines as melatonergic agents
US4405631A (en) Spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4&#39;-piperidine and -3&#39;pyrrolidine] compounds and their use as antihypertensive agents
US4788201A (en) 3-methylenespiro (benzofuranpiperidines)
HU185703B (en) Process for producing conzenzed morpoline derivatives
US4472580A (en) Spiro (2H-1,4-benzodioxepin-3 (5H)4-piperidine and -3-pyrrolidine) compounds and their use as anti-hypertensive agents
US4668791A (en) Intermediates for spiro[2H-1,4-benzodioxepin-3(5H)4&#39;piperidine and -3&#39;-pyrrolidine] compounds
JPS6346755B2 (hu)

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20030804