NO178399B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidino-4-hydroksykromanderivater og analoger derav - Google Patents

Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidino-4-hydroksykromanderivater og analoger derav Download PDF

Info

Publication number
NO178399B
NO178399B NO923081A NO923081A NO178399B NO 178399 B NO178399 B NO 178399B NO 923081 A NO923081 A NO 923081A NO 923081 A NO923081 A NO 923081A NO 178399 B NO178399 B NO 178399B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
starting materials
preparation
corresponding starting
formula
Prior art date
Application number
NO923081A
Other languages
English (en)
Other versions
NO923081L (no
NO178399C (no
NO923081D0 (no
Inventor
Todd W Butler
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of NO923081L publication Critical patent/NO923081L/no
Publication of NO923081D0 publication Critical patent/NO923081D0/no
Publication of NO178399B publication Critical patent/NO178399B/no
Publication of NO178399C publication Critical patent/NO178399C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/10—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms
    • C07D211/14—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with radicals containing only carbon and hydrogen atoms attached to ring carbon atoms with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/48—Oxygen atoms attached in position 4 having an acyclic carbon atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/52—Oxygen atoms attached in position 4 having an aryl radical as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • C07D451/06—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

3-piperidino-l-kromanol-derivater og analoger med formel. (I). hvor A og B sammen er -CHCHeller A og B hver for seg er H;. X er CH2 eller O;. XI er H eller OH;. Z er H, F, Cl, Br eller OH?. er H, F,l, Br eller (-C)alkyl;. n er 0 eller 1; og. m er 0 eller et helt tall fra 1 til 6;. farmasøytiske preparater.derav; metoder for behandling av CNS-forstyrrelser med .forbindelsene; og mellomprodukter som er nyttige for fremstilling av forbindelsene.

Description

Bakgrunn for oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse er rettet på en fremgangsmåte for fremstilling av neuro-beskyttende (antiischemiske og eksitatorisk aminosyre-reseptor-blokkerende) 3-piperidino-l-kromanol-derivater og analoger, angitt ved formel (I) nedenfor; og farmasøytisk godtagbare salter derav. Disse forbindelser kan anvendes ved behandling av slag eller degenerasjons-sykdommer i sentralnerve-systemet, så som Alzheimers sykdom, Huntingtons sykdom og Parkinsons sykdom.
Ifenprodil er en racmisk, såkalt dl-erytro-forbindelse med den relative stereokjemiske formel
som markedsføres som et hypotensivt middel, en anvendelse som deles av en rekke nære analoger; Carron et al, US-patent 3.509.164; Carron et al, Drug. Res., v. 21, s. 1992-1999 (1971). I det senere er ifenprodil blitt vist å ha antiischemisk og eksitatorisk aminosyre-reseptor-blokkerende aktivitet; Gotti et al, J. Pharm. Exp. Therap., v. 247, s. 1211-21 (1988); Carter et al, loe.eit, s. 1222-32 (1988). Se også publisert europeisk patentsøknad 322.361 og fransk patent 2546166. Et mål, som i det vesentlige oppnås ved foreliggende oppfinnelse, har vært å finne forbindelser som i stor utstrekning har slik neuro-beskyttende virkning, mens de samtidig har nedsatt eller ingen hypotensiv virkning av betydning.
Visse strukturelt beslektede 1-fenyl-3-(4-aryl-4-acyl-oksypiperidino)-1-propanoler er også angitt å være nyttige som smertestillende midler, US-patent 3.294.804; og l-[4-(amino- og hydroksy-alkyl)fenyl]-2-(4-hydroksy-4-tolylpiperazino)-alkanoler og -alkanoner er angitt å ha smertestillende, antihypertensiv, psykotropisk eller antiinflammatorisk aktivitet, japansk Kokai 53-02,474 (CA 89:43498y; Derwent Abs. 14858A) og 53-59,675
(CA 89:146938w; Derwent Abs. 48671A).
Nomenklaturen anvendt her er generelt den som er angitt av Rigaudy et al., IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry, 1979 Edition, Pergammon Press, New York. Kromaner betegnes alternativt som 3,4-dihydro-l(2H)-benzopyraner.
Oppsummering av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formelen
hvor
X er CH2 eller 0;
Z er H eller OH;
n er 0 eller 1; og
m er 0 eller et helt tall fra 1 til 6;
og farmasøytisk godtagbare salter derav,
På grunn av lette fremstilling og verdifulle biologiske aktivitet, er foretrukne forbindelser med formel (I) de hvor m er 0, 1 eller 2. Når X er 0 og n er 1 har de mer foretrukne forbindelser den cis-relative stereokjemiske formel
spesielt de forbindelser som er substituert i 7-stillingen i kroman-ringsystemet. De mest foretrukne forbindelser med formel (Ia) er de hvor m er 0 eller 2. Når X er CH., og n er 1, har de mer foretrukne forbindelser den trans-relative stereokjemiske
idet de forbindelser hvor Z er OH substituert i 6-stillingen av 1,2,3,4-tetrahydronaftalen-ringsystemet er av spesiell verdi. De mest foretrukne forbindelser med formel (Ib) er de hvor m er 0. Når n er 0, har de mer foretrukne forbindelser X som CH2, Z som OH substituert i 5-stillingen i indan-ringsystemet og m' som 0.
Egnede mellomprodukt-forbindelser har formelen
hvor
X, m og n er som angitt ovenfor;
Z<3> er H eller OR;
R er H eller en konvensjonell hydroksy-beskyttende gruppe.
Forbindelsen med formel II underkastes konvensjonell hydrid-reduksjon og eventuelt avblokkering.
Farmasøytiske preparater omfatter en forbindelse med
formel (I) og kan anvendes for behandling av slag eller en CNS-degenerativ sykdom.
Ovenstående betegnelse "farmasøytisk godtagbare salter" refererer i alle foreliggende tilfeller til konvensjonelle syre-addisjonssalter. Forbindelsene med formel (I) inneholder således en amingruppe som er basisk, og som således er i stand til å danne slike salter. Slike salter omfatter, men er ikke begrenset til, de med HC1, HBr, HN03, H2S04, H3P<0>4, CH3S03H, p-CH3C6H4S03H, CH3C00H, glukonsyre, vinsyre, maleinsyre og ravsyre. De fremstilles generelt ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved å blande en forbindelse med formel (I) med minst én molekvivalent av syren i et egnet oppløsningsmiddel. Forbindelsene med formel (I) som inneholder en fenolisk hydroksygruppe kan også danne kationiske salter (f.eks. Na, K og lignende); og betegnelsen "farmasøytisk godtagbare salter" skal også omfatte slike salter. Disse saltene fremstilles også ved konvensjonelle metoder, f.eks. ved å blande en fenolisk forbindelse med formel (I) med én molekvivalent av NaOH eller KOH i et egnet oppløsningsmiddel.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
De farmakologisk aktive forbindelsene med formel (I) som angitt ovenfor, fremstilles ifølge oppfinnelsen som følger.
Når Z er OH i en forbindelse med formel (I) vil den umiddel-bare forløper generelt være en tilsvarende forbindelse med den ovenstående formel (II), Z er OR og R er en konvensjonell hydroksy-beskyttende gruppe. Den beskyttende gruppen fjernes ved det siste trinnet ved konvensjonelle metoder. Gruppene beskyttes fortrinnsvis i form av konvensjonelle silyl-etere, f.eks. er R triisopropylsilyl eller t-butyldimetylsilyl. Den foretrukne metode for fjerning av slike silylgrupper anvender 1 til 1,1 mol-ekvivalenter av tetrabutylammoniumfluorid i et reaksjonsinert opp-løsningsmiddel så som tetrahydrofuran, en reaksjon som hensiktsmessig utføres ved ca. 0-50°C, mest hensiktsmessig ved omgivelsestemperatur for å unngå omkostningene ved oppvarmning eller avkjøling av reaksjonsblandingen.
Som anvendt i foregående avsnitt og andre steder i beskrivelsen, omfatter betegnelsen "reaksjonsinert oppløsnings-middel" et hvilket som helst oppløsningsmiddel som ikke innvirker på utgangsmaterialene, reagensene, mellomproduktene eller produktene på en måte som virker negativt på utbyttet av det ønskede produkt.
Forbindelsene med formel (I) hvor Z er H, så vel som mellomprodukt-forbmdelser med formel (II) hvor Z 3 er en beskyttet hydroksygruppe, fremstilles generelt ved konvensjonell hydrid-reduksjon av et alfa-amino-keton, med delformelen
som normalt tilveiebringer en blanding av cis- og trans-isomerer, som henholdsvis
I de individuelle tilfeller vil selvfølgelig den ene eller den andre av disse cis- eller trans-isomerene ofte dominere.
Slike hydrid-reduksjoner utføres under anvendelse av konvensjonelle hydrid-reduksjonsmidler, f.eks. NaBH^ eller LiAlH^. Sistnevnte hydrid-reagens anvendes vanligvis i overskudd (f.eks. mol for mol) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som tetrahydrofuran, ved redusert temperatur (f.eks. -15°C til 15°C). Alternativt reduseres keton-mellomprodukter, særlig de som inneholder ester-grupper, med et mildere hydrid-reduksjonsmiddel så som NaBH4, igjen normalt i overskudd, og nå i et protisk oppløs-ningsmiddel så som metanol eller etanol, generelt ved en noe høyere temperatur, f.eks. 15-45°C. Eventuelle beskyttende grupper som enda er til stede efter keton-reduksjonen, fjernes derefter i henhold til metodene beskrevet ovenfor.
Mellomprodukt-forbindelsene av typen (A) som angitt ovenfor fremstilles generelt ved omsetning av en tilsvarende monobrom-forbindelse med et passende substituert amin:
Det vil være klart for en fagmann at alfa-bromgruppen kan erstattes av en annen nukleofilt utskiftbar gruppe (f.eks. Cl eller OS02CH3). Denne reaksjonen utføres under betingelser som er typiske for nukleofil utskiftning generelt. Når de to reaktanter er ca. ekvivalente i tilgjengelighet, kan nær hovedsakelig molare ekvivalenter anvendes, selv om hvis én er lettere tilgjengelig, foretrekkes normalt å anvende denne i overskudd, for å presse denne bimolekylære reaksjon til fullførelse på kortere tid. Reaksjonen utføres generelt i nærvær av minst 1 molekvivalent av en base, piperidin-derivatet selv hvis dette er lett tilgjengelig, men mer vanlig et tertiært amin som er minst sammenlignbart i base-styrke med det nukleofile piperidin; og i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel så som etanol. Om ønsket katalyseres reaksjonen ved tilsetning av opptil én molekvivalent eller mer av et jodid-salt (f.eks. Nal, Kl). Temperaturen er ikke kritisk, men vil normalt være noe forhøyet for å presse reaksjonen til fullførelse på kortere tid, men ikke så høy at den fører til unødvendig dekomponering. En temperatur i området 50-120°C er normalt tilfredsstillende. Hensiktsmessig er temperaturen tilbakeløps-temperaturen for reaksjonsblandingen.
Forbindelsene med formel (I) inneholder to asymmetriske karbon-atomer - svarende til to racemater og fire optisk aktive forbindelser. En av disse racematene er den ovenfor angitte cis-isomer, og den andre trans-isomeren. Hver av disse racematene kan spaltes til et par av enantiomerer via diastereomere syreaddisjons-salter med en optisk aktiv syre. Alternativt omdannes den racemiske alkohol til tilsvarende diastereomere estere eller uretaner dannet med en optisk aktiv syre eller isocyanat. Slike kovalent bundne derivater kan underkastes en rekke separasjonsmetoder (f.eks. kromatografi). Slike diastereomere estere dannes fra alkoholen og den optisk aktive syre ved standard metoder, vanligvis de som innbefatter aktivering av syren, f.eks. som syre-kloridet, som et blandet anhydrid med et alkylklorformiat eller med et dehydrerende koblingsmiddel så som dicykloheksylkarbodi-imid. Når de resulterende diastereomere estere er separert, f.eks. ved kromatografiske metoder, hydrolyseres de ved konvensjonelle metoder, f.eks. vandig syre eller vandig base, for å oppnå de enantiomere, optisk aktive alkohol-forbindelser med formel (I). Det er søkerens mening at søknaden ikke begrenses til de racemiske cis- og trans-forbindelsene spesifikt eksemplifisert nedenfor.
Utgangsmaterialene og reagensene nødvendige for fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er lett tilgjengelige, enten kommer-sielt, i henhold til metoder beskrevet i litteraturen eller ved metoder eksemplifisert i Fremstillingene nedenfor.
De foreliggende forbindelser med formel (I) ovenfor oppviser selektiv neurobeskyttende aktivitet, basert på deres antiischemiske aktivitet og deres evne til å blokkere eksitatoriske aminosyre-reseptorer, mens de på samme tid har nedsatt eller ingen hypotensiv aktivitet av betydning. Den antiischemiske aktivitet til foreliggende forbindelser bestemmes i henhold til én eller flere av metodene som tidligere er angitt detaljert av Gotti et al og Carter et al, henvist til ovenfor, eller ved lignende metoder. Evnen til forbindelsene ifølge oppfinnelsen til å blokkere eksitatoriske aminosyre-reseptorer vises ved deres evne til å blokkere N-metyl-D-aspartinsyre-fremkalt (NMDA) økninger i cGMP
i neonatalt rotte-cerebellum i henhold til følgende metode. Cerebellum fra ti 8-14 dager gamle Wistar-rotter skjæres raskt ut og plasseres i 4°C Krebs/bikarbonat-buffer, pH 7,4 og kuttes derefter i 0,5 mm x 0,55 mm seksjoner under anvendelse av en Mcllvain vev-kutter (The Nickle Laboratory Engineering Co., Gomshall, Surrey, England). De resulterende stykker av cerebellum overføres til 100 ml Krebs/bikarbonat-buffer ved 37°C som ekvili-breres kontinuerlig med 95:5 02/C02. Stykkene av cerebellum inkuberes på denne måten i 90 minutter med tre utskiftninger av bufferen. Bufferen avdekanteres derefter, vevet sentrifugeres (1 min, 3 200 opm), og vevet suspenderes påny i 2 0 ml av Krebs/ bikarbonat-bufferen. Derefter fjernes 250 /xl aliquoter (ca. 2 mg) og plasseres i 1,5 ml mikrofuge rør. Til disse rørende tilsettes 10 /xl av forbindelsen som skal undersøkes fra en lager-oppløsning, fulgt, efter en 10 minutters inkubasjonsperiode, av 10 /xl av en 2,5 mM oppløsning av NMDA for å starte reaksjonen. Den endelige NMDA-konsentrasjon er 100 /xM. Kontroller blir ikke tilsatt NMDA. Rørene inkuberes i ett minutt ved 3 7°C i et ristende vannbad og derefter tilsettes 750 jul av en 50 mM Tris-Cl, 5mM EDTA-oppløsning for å stanse reaksjonen. Rørene plasseres øyeblikkelig i et kokende vann-bad i 5 minutter. Innholdet i hvert rør sonikeres derefter i 15 sekunder under anvendelse av et sonde-sonikator-sett ved styrkenivå tre. Ti mikroliter fjernes og proteinet bestemmes ved metoden ifølge Lowry, Anal. Biochem. 100:201-220 (1979). Rørene sentrifugeres derefter (5 min. , 10000 xg) , 100 /xl av den overliggende væsken fjernes og nivået av cylisk GMP (cGMP) måles under anvendelse av New England Nuclear (Boston, Massachusetts) cGMP RIA måling i henhold til metoden til leverandøren. Data er angitt som pmol cGMP generert pr. mg protein. Uønsket hypotensiv aktivitet bestemmes også ved kjente metoder, f.eks. i henhold til metodene ifølge Carron et al, også henvist til ovenfor.
Slik selektiv neuro-beskyttende antiischemisk og eksitatorisk aminosyre-blokkerende aktivitet reflekterer den verdifulle nytten av foreliggende forbindelser ved behandling av degenerative CNS
(sentralnervesystem) forstyrrelser så som slag, og Alzheimers sykdom, Parkinsons sykdom og Huntingtons sykdom, uten særlig potensiale for samtidig uønsket fall i blodtrykket. Ved systemisk behandling av slike sykdommer med en neuro-beskyttende mengde av forbindelsene med formel (I), er dosen typisk fra ca. 0,02 til 10 mg/kg/dag (1-500 mg/dag for et typisk menneske som veier 50 kg) i enkle eller oppdelte doser, uansett administreringsmåten. Avhengig av den eksakte forbindelse og den eksakte type av den individuelle sykdom kan naturligvis doser utenom dette område foreskrives av behandlende lege. Oral administreringsmåte foretrekkes vanligvis. Hvis pasienten imidlertid ikke er istand til å svelge, eller oral absorpsjon på annen måte er svekket, vil den foretrukne administreringsmetode være parenteral (i.m., i.v.) eller topisk.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen administreres vanligvis i form av farmasøytiske preparater som omfatter minst én av forbindelsene med formel (I) sammen med en farmasøytisk godtag-bar bærer eller fortynningsmiddel. Slike preparater formuleres vanligvis på konvensjonell måte under anvendelse av faste eller flytende bærere eller fortynningsmidler efter hva som er hensiktsmessig i henhold til den ønskede administreringsmåte: for oral administrering, i form av tabletter, harde eller myke gelatin-kapsler, suspensjoner, granulater, pulvere og lignende; for parenteral administrering, i form av injiserbare oppløsninger eller suspensjoner og lignende, og for topisk administrering,
i form av oppløsninger, lotioner, salver, balsam og lignende.
Foreliggende oppfinnelse illustreres ved de følgende eksempler, men begrenses ikke til detaljene i disse.
Alle ikke-vandige reaksjoner ble utført under nitrogen for letthets skyld og generelt for å maksimere utbyttene. Alle opp-løsningsmidler/fortynningsmidler ble tørret i henhold til standard publiserte prosedyrer eller innkjøpt i for-tørret form. Alle reaksjoner ble omrørt enten magnetisk eller mekanisk. NMR-spektra noteres ved 3 00 MHz og angis i ppm. NMR-oppløsningsmidlet var CDC13 hvis ikke annet er spesifisert. IR-spektra angis i cm<-1>, og angir generelt bare sterke signaler. De følgende forkortelser anvendes: DMF for dimetylformamid, THF for tetrahydrofuran, HRMS for høyoppløsnings massespektrum.
Eksempel 1
3-( 4- hvdroksy- 4- fenvlpiperidino)- 7-( triisopropylsilyloksy) - kromen- 4- on
3,3-dibrom-7-(triisopropylsilyloksy)-4-kromanon (5,0 g, 10,5 mmol) ble oppløst i CH3CN (150 ml) og 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (2,2 g, 12,5 mmol) og trietylamin (2,9 ml, 20,8 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur, derefter konsentrert, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med vann (2 x 50 ml) og salt-oppløsning, tørret over CaS04, konsentrert, og residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av gradient-eluering med etylacetat/heksan for å gi tittelproduktet som et hvitt, fast stoff (2,3 g, 54%). En porsjon ble omkrystallisert fra etanol/ eter, sm.p. 163-163,5°C; IR (KBr) 3437, 2950, 2870, 1635, 1615, 1600, 1447, 1285, 1247, 1200, 1185, 703, 690.
Analyse beregnet for C2gH3gN04Si: C 70,55, H 7,96, N 2,84
Funnet: C 70,44, H 7,76, N. 2,84
Senere fraksjoner fra kromatografien ga ytterligere 0,61 g produkt, nemlig 7-hydroksy-3-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)kromen-4-on, dannet ved desilylering under reaksjonen. Dette materialet er også nyttig som et mellomprodukt ved fremstilling av produktene beskrevet nedenfor under anvendelse av like metoder.
Eksempel 2
cis- og trans- 3-( 4- hvdroksv- 4- fenylpiperidino)- 7-( triisopropylsilyloksy) - 4- kromanol
Tittelproduktet fra foregående eksempel (2,0 g, 4,1 mmol) ble oppløst i etanol (75 ml), og NaBH4 (1,5 g, 39,7 mmol) ble tilsatt, alt på én gang. Denne blandingen ble omrørt natten over ved omgivelsestemperatur. Ytterligere NaBH4 (0,75 g, 19,9 mmol) ble tilsatt, og efter omrøring i ytterligere 5 timer ble reaksjonen stanset med overskudd av vann, konsentrert, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over CaS04 og konsentrert for å gi 1,7 g av lysegult, fast stoff, som ble omkrystallisert fra eter/ heksaner for å gi 1,0 g (50%) av cis-tittelproduktet som et hvitt, fast stoff; -
sm.p. 145,5-146,5°C. IR (KBr) 3380, 2940, 2860, 1615, 1280, 1173, 1040.
Analyse beregnet for C2gH43N04Si: C 69,98, H 8,71, N 2,81. Funnet: C 70,02, H 8,58, N 2,81.
Silikagelkromatografi av omkrystallisasjons-filtratet, under gradient-eluering med etylacetat/heksaner, ga 7 0 mg ytterligere cis-tittelprodukt, fulgt av 0,27 g (14%) av et gult, fast stoff som ved NMR ble vist å være en 85:15 blanding av trans- og cis-tittelproduktene. Denne blanding ble anvendt direkte ved den videre syntese av trans-produktet.
<13>C NMR (trans) 156,7, 154,5, 148,2, 128,8, 128,4, 127,2, 124,5, 117,2, 113,4, 107,2, 71,4, 64,8, 64,1, 63,4, 48,4, 43,0, 39,0, 17,9, 12,7. HRMS beregnet for MH<+>, 498,3041, observert 498,3011.
Eksempel 3
cis- 3-( 4- hvdroksy- 4- fenylpiperidino)- 4, 7- kromandiol
Til cis-tittel-produktet fra det foregående eksempel (0,94 g, 1,89 mmol) oppløst i THF ble satt IM tetrabutylammoniumfluorid i THF (1,95 ml, 1,95 mmol). Den resulterende oppløsning ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 1,5 timer, derefter konsentrert og kromatografert på silikagel, under anvendelse av gradient-eluering med etylacetat/heksaner, for å gi dette tittelproduktet (0,72 g) som ble omkrystallisert fra etanol/eter for å gi 0,54 g (84%) av et hvitt, fast stoff,
sm.p. 171,5-172,5°C.
Analyse beregnet for C2QH23N04 . 0, 25 H2<D:
C 69,45, H 6,84, N 4,05
Funnet: C 69,26, H 6,79, N 3,96
Eksempel 4
trans- 3-( 4- hydroksv- 4- fenylpiperidino)- 4, 7- kromandiol
Ved fremgangsmåten ifølge det foregående eksempel ble trans-tittelproduktet fra Eksempel 2 (0,27 g, 0,54 mmol; inneholdende 15% cis-isomer) omdannet til råproduktet (0,17 g) som et oljeaktig, hvitt, fast stoff som ble omkrystallisert fra etanol for å gi 57 mg (30%) av dette tittelproduktet som et hvitt, fast stoff; sm.p. 192,g-193°C;
Analyse beregnet for C2QH23N04: C 70,36, H 6,79, N 4,10
Funnet: C 70,06, H 6,88, N 4,04.
Eksempel 5
3- ( 4- hydroksv- 4- fenylpiperidino)- 7-( triisopropylsilyloksy)-4- kromanon
7-(triisopropylsilyloksy)-4-kromanon (2,0 g, 6,2 mmol) ble oppløst i CC14 (45 ml). Brom (0,3 ml, 6,4 mmol) i CC14 (5 ml) ble tilsatt dråpevis ved omgivelsestemperatur i løpet av 10 minutter. Reaksjonen ble først mørk rød, men efter omrøring i 10 minutter skiftet farven til lys gul. Denne gule oppløsning ble vasket med fortynnet NaHS03, mettet NaHC03 og saltoppløsning, tørret ved filtrering gjennom fase-separeringspapir, og konsentrert for å gi en brun olje (2,3 g, 93%) som NMR viste var en 2,5:1:1 blanding av 3-brom-7-(triisopropylsilyloksy)-4-kromanon, 3,3-dibrom-7-(triisopropylsilyloksy) -4-kromanon og utgangsmateriale. Denne urensede blandingen (2,3 g, 5,6 mmol) ble blandet med 4-hydroksy-4-fenyl-piperidin (1,0 g, 5,8 mmol), trietylamin (0,9 ml, 6,5 mmol) og etanol (50 ml). Reaksjonsblandingen ble tilbakeløpsbehandlet i 3 timer, derefter avkjølt og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Det organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over CaS04, konsentrert, og residuet ble kromatografert på silikagel under anvendelse av gradient-eluering med etylacetat/heksaner for å gi 80 mg (3%) av dette tittel-produktet som et gult, fast stoff, sm.p. 132-132,5°C.
Eksempel 6
cis- 3- f 4- hydroksv- 4- fenylpiperidino)- 4, 7- kromandiol
Tittelproduktet fra det foregående eksempel (80 mg, 0,16 mmol) ble oppløst i etanol (10 ml) og NaBH^ (7 mg, 0,2 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 6 timer, derefter kjølnet med vann og konsentrert. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann, og det organiske lag ble vasket med vann og saltoppløsning, tørret over CaS04 og konsentrert for å gi det rå cis-produkt fra Eksempel 2 som en gul olje (50 mg, 63%). Dette materiale ble desilylert ved metoden ifølge Eksempel 3 for å gi dette tittelproduktet (15 mg, 44%) identisk med produktet fra Eksempel 3.
Eksempel 7- 13
Ved metoden ifølge Eksempel 1, ble de følgende ytterligere forbindelser fremstilt fra det passende substituerte 3,3-dibrom-4-kromanon og det passende substituerte piperidin-derivat i utbytter og med egenskaper som angitt. 7. 3-(4-benzyl-4-hydroksypiperidino)-7-(triisopropylsilyloksy)-kromen-4-on; 34%, sm.p. 115-116°C (fra eter/heksaner). 8. 3-(4-fenylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloksy)kromen-4-on; 46%, sm.p. 99-100°C (fra eter/heksaner). 9. 3-(4-benzylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloksy)kromen-4-on; 38%; olje; <13>C NMR 160,7, 157,2, 143,6, 140,5, 137,0, 129,2, 128.2, 127,6, 125,8, 118,4, 106,7, 50,7, 43,3, 37,8, 32,1, 17,8, 12,3. 10. 3-[4-hydroksy-4-(2-fenyletyl)piperidino]-7-(triisopropylsilyloksy) kromen-4-on ; 2%; olje; <13>C NMR 174,7, 160,9, 157,4, 144.3, 142,3, 136,8, 128,5, 128,3, 127,6, 125,9, 118,7, 106,8, 69,5, 46,3, 45,0, 36,8, 29,3, 17,9, 12,7. 11. 6-klor-3-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)kromen-4-on; 40%; sm.p. 191,5-192°C (fra CHCl3/eter). 12. 6-fluor-3-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-kromen-4-on; 40%; sm.p. 183,5-184°C (fra CHCl3/eter). 13. 3-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)kromen-4-on; 85%;
sm.p. 168-168,5°C (fra etanol/eter).
Eksempler 14- 20
Ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2, ble de følgende ytterligere forbindelser fremstilt fra produktene fra Eksemplene 7-13 i de utbytter og med de egenskaper som er angitt. 14. cis-3-(4-benzyl-4-hydroksypiperidino)-7-(triisopropylsilyloksy) -4-kromanol ; 29%; sm.p. 172,0-172,5°C (fra etanol/- eter); og en 2:1 cis:trans-blanding av 3-(4-benzyl-4-hydroksypiperidino)-7-triisopropyloksy)-4-kromanol; 40%; egnet for separering til ytterligere cis-isomer og trans-isomer ved videre kolonnekromatografi. 15. cis-3-(4-fenylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloksy)-4-kromanol; 69%; sm.p. 148-148,5°C (fra etanol/eter). 16. cis-3-(4-benzylpiperidino)-7-(triisopropylsilyloksy)-4-kromanol; 55%; olje; <13>C-NMR 157,2, 154,8, 140,4, 131,7, 129,1, 128,2, 125,9, 115,3, 113,4, 107,1, 62,3, 61,7, 60,8, 51,5, 49,3, 43,1, 37,8, 32,3, 32,2, 17,9, 12,7. 17. cis-3-[4-hydroksy-4-(2-fenyletyl)piperidino]-7-(triisopropylsilyloksy) -4-kromanol; 25%; hvitt, fast stoff. 18. cis-6-klor-3-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidino)-4-kromanol; 16%; sm.p. 185-185,5°C (fra etanol/eter); og en 3:2 cis:trans blanding; 37%; egnet for separering ved videre kromatografi. 19 . cis-6-fluor-3-(4-hydroksy-4-fenyl-piperidino)-4-kromanol; 26%; sm.p. 189-189,5°C (fra etanol/eter); og en 2:1 cis:trans blanding; 28%; fra hvilken 80% ren trans-isomer ble oppnådd ved fraksjonert krystallisasjon fra etanol/eter, sm.p. 164-168°C, i 4% totalt utbytte. 20. cis-3-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-4-kromanol; 58%;
sm.p. 187,5-188°C (fra etanol/eter); og fra krystallisasjons-moderluten, en 1:3 cis:trans-blanding; 3%; sm.p. 17 0-174°C.
Eksempler 21- 24
Ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 3 ble de følgende ytterligere forbindelser fremstilt fra produktene fra Eksemplene 7-10 i de utbytter og med de egenskaper som er angitt. 21. cis-3-(4-benzyl-4-hydroksypiperidino)-4,7-kromandiol; 85%; sm.p. 181-182°C (fra etanol/eter). 22. cis-3-(4-fenylpiperidino)-4,7-kromandiol; 67%;
sm.p. 195,0-195,5°C (dekomp.) (fra etanol/eter).
23. cis-3-(4-benzylpiperidino)-4,7-kromandiol; 31%;
sm.p. 164,5-165,0 (fra etanol/eter).
24 . cis-3-[4-hydroksy-4-(2-fenyletyl)piperidino]-4,7-kromandiol;
54%; sm.p. 97-100°C.
Eksempel 2 5
2-( 4- hvdroksy- 4- fenylpiperidino)- 6- metoksy- l- tetralon
Ved å følge fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 ble tittel-produktet oppnådd fra 2-brom-6-metoksytetralon (2,8 g, 11,5 mmol), 4-hydroksy-4-fenylpiperidin (2,5 g, 14,1 mmol) og trietylamin (4,0 ml, 28,7 mmol) i acetonitril (75 ml) med røring natten over. Det konsentrerte produkt ble kromatografert på silikagel under anvendelse av etylacetat/heksaner-gradient-eluering for å gi 1,33 g (33%) av dette tittelproduktet; sm.p. 149,5-150,5°C (fra etanol/eter).
Eksempel 26
cis- og trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( 4- hvdroksv- 4- fenyl-piperidino) - 6- metoksy- l- naftol
Ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 ble tittelproduktet fra det foregående eksempel (1,0 g, 2,85 mmol) omdannet til disse tittelproduktene, separert ved kromatografi på silikagel (under anvendelse av gradient-eluering med etylacetat/heksaner) og omkrystallisasjon fra etanol/eter: trans-isomer, 0,13 g (13%), mer polar, sm.p. 155-155,5°C. cis-isomer, 0,033 g (3%), mindre polar, 159-160°C.
Eksempler 27- 28
Ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 5 ble passende substituerte 2-brom-l-tetraloner omdannet til de følgende ytterligere forbindelser: 27. 2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-1-tetralon; 21%;
sm.p. 148-151°C (dekomp.) (fra etanol/eter).
28. 2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-6-(triisopropylsilyloksy)-1-tetralon; 36%; sm.p. 151-153°C (fra etanol/eter).
Eksempel 2 9
trans- 1. 2, 3, 4- tetrahydro- 2- f 4- hvdroksy- 4- fenylpiperidino)-1-naftol)
Ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 6 ble produktet fra Eksempel 27 omdannet til dette tittelproduktet i 5% utbytte;
sm.p. 184-184,5°C.
Eksempel 3 0
trans- 1. 2 . 3 , 4- tetrahvdrc— 2-( 4- hydroksy- 4- fenylpiperidino)- 6-( triisopropylsilyloksy)- 1- naftol
Produktet fra Eksempel 28 (0,75 g, 1,61 mmol) i tetrahydrofuran (25 ml) ble satt dråpevis i løpet av 10 minutter til en omrørt oppslemning av LiAlH^ (0,065 g, 1,71 mmol) i tetrahydrofuran (75 ml). Den resulterende grå-grønne blanding ble omrørt ved omgivelsestemperatur i 3 0 minutter, og reaksjonen ble stanset med overskudd Na2S04.10H2O. Efter omrøring i 15 minutter ble den kjølnede reaksjonblanding tørret over Na2S04, konsentrert til 0,65 g residuum, og kromatografert på silikagel under anvendelse av gradient-eluering med etylacetat/heksaner for å gi 0,45 g (60%) av dette tittelproduktet; sm.p. 171,0-171,5°C (fra etanol/eter).
Eksempel 31
trans- 1, 2, 3, 4- tetrahydro- 2-( 4- hydroksy- 4- fenylpiperidino)-1, 6- naftalendiol
Ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 3 ble produktet fra eksempel 30 (0,35 g, 0,75 mmol) omdannet til 0,12 g (46%) av dette tittelproduktet; sm.p. 181-183°C (fra etanol/eter); IR (KBr) 3380, 3230, 2950, 2850, 1610, 1495, 1240, 1110, 1045, 770, 705.
Eksempel 32
5-( triisopropylsilyloksy)- 2-( 4- hydroksy- 4- fenylpiperidino)- 1-indanon
Ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 1 ble 2-brom-5-(triisopropylsilyloksy) -l-indanon omdannet til dette tittelproduktet i 41% utbytte som et skumaktig, fast stoff; <13>c-NMR 203,3, 163,2, 154,9, 148,1, 129,8, 128,5, 128,4, 127,0, 125,9, 124,5, 120,5, 116,7, 71,0, 69,4, 46,2, 44,5, 42,0, 38,2, 37,3, 27,3, 18,0, 12,7.
Eksempel 3 3
cis- ocf trans- 5- f triisopropylsilyloksy) - 2-( 4- hydroksy- 4-fenvlpiperidino)- 1- indanol
Ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 2 ble tittelproduktet fra foregående Eksempel omdannet til dette tittelproduktet som ble separert ved kromatografi på silikagel under anvendelse av gradient-eluering med etylacetat/heksaner.
cis-isomer, 27% utbytte; sm.p. 169,5-170°C (fra eter/ heksaner); IR (KBr) 3467, 2959, 2894, 2867, 1610, 1490, 1294, 1138, 964, 883, 698.
trans-isomer, 43% utbytte; sm.p. 143-144°C; IR (KBr) 3321, 2945, 2867, 1613, 1490, 1465, 1291, 1265, 1135, 966, 702, 681.
Eksempler 34- 35
Ved fremgangsmåten ifølge Eksempel 3 ble tittelproduktet fra foregående eksempel omdannet til: 34. cis-2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-1,5-indandiol; 54%; sm.p. 212,5-213,5°C; 13C-NMR 157,7, 150,2, 143,3, 134,8, 127,9, 126,2, 126,1, 124,8, 113,5, 111,2, 71,5, 69,7, 69,6, 47,8, 47,1, 38,0, 37,9, 34,2 35. trans-2-(4-hydroksy-4-fenylpiperidino)-1,5-indandiol; 71%; sm.p. 196,0-197,0°C; 13c-NMR 157,1, 150,3, 140,8, 135,6, 127,8, 126,1, 124,9, 124,8, 113,8, 110,7, 76,7, 75,2, 69,7, 47,3, 38,1, 33,9.
Fremstilling 1
7-( triisopropylsilyloksy)- 4- kromanon
7-hydroksy-4-kromanon (1,2 g, 7,3 mmol); Dann et al., Ann. 587, 16, 1954) og imidazol (1,0 g, 14,7 mmol) ble oppløst i DMF (10 ml). Triisopropylsilylklorid (1,8 ml, 8,2 mmol) i DMF (2 ml) ble tilsatt dråpevis ved omgivelsestemperatur i 10 minutter. Efter omrøring i 3 timer ble blandingen hellet på 100 ml is og vann og ekstrahert med eter (2 x 100 ml). De samlede eter-ekstrakter ble vasket med IM LiCl og derefter saltoppløsning, tørret over CaS04 og konsentrert til en brun olje som ble renset ved Kugelrohr destillasjon (0,5 torr, 70-90°C). Dette fjernet en farveløs, viskøs olje-urenhet og efterlot det brune olje-produktet i destillasjons-karet (2,0 g, 85%). IR (KBr) 2945, 2867, 1685, 1605, 1268, 1163. HRMS Beregnet for MH<+>, 320,1807; observert 320,1842.
Fremstilling 2
3, 3- dibrom- 7-( triisopropylsilyloksy)- 4- kromanon
Tittelproduktet fra foregående Fremstilling (7,1 g, 22,1 mmol) ble oppløst i karbontetraklorid (170 ml). Brom (2,5 ml, 48,5 mmol) i CCI4 (30 ml) ble tilsatt dråpevis ved omgivelsestemperatur i løpet av 20 minutter. Reaksjonen ble omrørt i 0,5 time for å gi en mørk rød oppløsning, som derefter ble vasket efter hverandre med fortynnet NaHSC>3 (100 ml) , mettet NaHCC>3
(2 x 75 ml) og saltoppløsning (100 ml), tørret ved filtrering gjennom fase-separerings-papir og konsentrert for å gi en mørk oransje olje (9,9 g, 94%). <13>C-NMR 179,0, 164,3, 161,9, 131,3, 116,6, 109,9, 107,5, 78,0, 60,9, 17,8, 12,7.
HRMS beregnet for MH<+>, 479,007 6, observert 479,0066.
Fremstillinger 3- 5
Ved fremgangsmåten ifølge foregående fremstilling ble følgende ytterligere forbindelser fremstilt fra det passende substituerte 4-kromanon. 3. 3,3-dibrom-6-klor-4-kromanon; 64%; sm.p. 128-129°C (fra etanol/eter); IR (KBr) 3060, 2930, 1710, 1475, 1137, 838. 4. 3,3-dibrom-6-fluor-4-kromanon; 70%; sm.p. 90-91°C (fra eter/ heksaner); IR (KBr) 3380, 3080, 1720, 1705, 1690, 1485, 1275, 1235, 1170, 1127, 850, 727. 5. 3,3-dibrom-4-kromanon; 90%; sm.p. 67-68°C (fra eter/heksaner;
IR (KBr) 3380, 1705, 1610, 1480, 1463, 1300, 818.
Fremstilling 6
2- brom- 6- metoksytetralon
6-metoksytetralon (2,0 g, 11,4 mmol) og brom (0,6 ml, 11,7 mmol) ble tilbakeløpsbehandlet i eter (50 ml) i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, konsentrert, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og fortynnet NaHS03. Det organiske lag ble vasket med mettet NaHC03 og vann, tørret over CaSC>4 og konsentrert til en olje (2,83 g, 100%); <3->H-NMR 8,03 (d, J=9,0Hz, 1H), 6,84 (dd, Ji=9,0 Hz, J2=2,7 Hz, 1H), 6,69 (d, J=2,3 Hz, 1H), 4,66 (t, J=4,l Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 1H), 2,82-2,90 (m, 1H), 2,34-2,50 (m, 2H).
Fremstilling 7
2- bromtetralon
Ved fremgangsmåten ifølge den foregående fremstilling, ble tetralon (2,0 g, 13,7 mmol) omdannet til dette tittelproduktet (2,7 g, 87%) som en olje. <3->H-NMR 8,08 (d, J=7,9 Hz, 1H) , 7,51 (t, J=7,5 Hz, 1H), 7,23-7,36 (m, 2H), 4,72 (t, J=4,2 Hz, 1H), 3,25-3,36 (m, 1H), 2,92-2,97 (m, 1H), 2,40-2,58 (m, 2H).
Fremstilling 8
1-( benzyloksykarbonvl)- 4- hydroksy- 4-( 2- fenyletyl) piperidin
Magnesiumspon (1,7 g, 70,0 mmol) ble oppslemmet i eter (10 ml), og en oppløsning av (2-brometyl)benzen (11,8 g, 63,8 mmol) i eter (15 ml) ble dråpevis tilsatt, langsomt til å begynne med inntil reaksjonen hadde begynt, og derefter raskere for å opprett-holde varme-utviklingen. Efter oppvarmning natten over ved 60°C ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0°C, fortynnet med eter (2 00 roi) / 0<3 piperidon-benzylkarbamat (14,9 g, 63,9 mmol) i eter (100 ml) ble tilsatt dråpevis. Et hvitt bunnfall ble dannet, og blandingen ble omrørt kraftig ved romtemperatur i 8 timer, derefter kjølnet med vann og omrørt i ytterligere 1 time. Det vandige lag ble fraskilt og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De organiske lag ble samlet, vasket med saltoppløsning, tørret over CaSC>4 og konsentrert for å gi en klar olje. Renset tittelprodukt ble oppnådd ved kromatografi på silikagel (25% etylacetat/heksaner) som en klar olje (9,2 g, 43%); IR (CHCI3) 3585, 2939, 1692, 1470, 1429, 1363, 1311, 1275, 1260, 1190.
Fremstilling 9
4- hvdroksy- 4-( 2- fenyletyl) piperidin
Under N2 ble tittelproduktet fra foregående eksempel (8,71 g, 25,66 mmol) oppløst i etanol (250 ml), 10% palladium-på-karbon (936 mg) ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert i et Parr-apparat ved 45-50 psig. i 16 timer. Katalysatoren ble oppsamlet ved filtrering over diatoméjord, og moderluten ble konsentrert for å gi dette tittelproduktet som et gult, oljeaktig, fast stoff, 4,96 g (99%); IR (CHCI3) 3539, 2930, 1715, 1620, 1600, 1452, 1372, 1351, 1322, 1042.
Fremstilling 10
6-( triisopropylsilyloksy)- tetralon
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 1 ble 6-hydroksy-l-tetralon (5,0 g, 30,83 mmol; Durden, J. Agr. Food Chem., v.19, s.432, 1971) omdannet til dette tittelproduktet som en olje renset ved Kugelrohr-destillasjon, 8,3 g (85%);
IR (CHCI3) 2937, 2889, 2862, 1666, 1593, 1349, 1333, 1319, 1274, 1226, 1109, 969, 898.
Fremstilling 11
2- brom- 7-( triisopropylsilyloksy)- 1- tetralon
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 6, ble tittelproduktet fra foregående fremstilling (8,3 g, 26,1 mmol) omdannet til dette tittelproduktet, 9,7 g (94%), som, ved <!>h-NMR også inneholdt noe av det tilsvarende 2,2-dibrom-derivat. Dette produktet ble anvendt i neste trinn uten rensning.
Fremstilling 12
5-( triisopropylsilyloksy)- 1- indanon
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 1 ble 5-hydroksy-l-indanon omdannet til dette tittelproduktet i kvantitativt utbytte; sm.p. 63,0-63,5°C.
Fremstilling 13
2- brom- 5-( triisopropylsilyloksy)- 1- indanon
Ved fremgangsmåten ifølge Fremstilling 6 ble tittelproduktet fra foregående fremstilling omdannet til dette tittelproduktet, forurenset med det tilsvarende dibrom-produkt, i kvantitativt utbytte; <1>H-NMR 7,72 (d, 1H), 6,89 (dd, 1H), 6,83 (m, 1H), 4,62 (dd, 1H), 3,74 (dd,lH), 3,34 (dd, 1H), 1,22-1,34 (m, 3H), 1,10 (d, 18H). Uten.rensning ble dette produktet anvendt direkte i neste trinn (Eksempel 32, ovenfor).

Claims (13)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med formelen hvor X er CH2 eller O; Z er H eller OH; n er 0 eller 1; og m er 0 eller et helt tall fra 1 til 6; og farmasøytisk godtagbare salter derav, karakterisert ved reduksjon av en forbindelse med formelen hvor X, n og m er som angitt ovenfor,7<?> er H eller OR; R er H eller en vanlig hydroksy-beskyttende gruppe, med vanlige hydrid-reduksjonsmidler; og avblokkering når Z<3> er OR og R er en beskyttelsegruppe.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse hvor m er 0, 1 eller 2, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse hvor X er 0 og n er 1, og som har den cis-relative stereokjemiske formel karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3 for fremstilling av en forbindelse hvor Z er substituert i 7-stillingen av kroman-ringsystemet ogerOH, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, for fremstilling av en forbindelse hvor merO, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4, for fremstilling av en forbindelse hvor mer2, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse hvor X er CH2 og n er 1 og som har den trans-relative stereokjemiske formel karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
8. Fremgangsmåte ifølge krav 7 for fremstilling av en forbindelse hvor Z er substituert i 6-stillingen av tetrahydronaftalen-ringsystemet og er OH.
9. Fremgangsmåte ifølge krav 8 for fremstilling av en forbindelse hvor merO, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
10. Fremgangsmåte ifølge krav 2 for fremstilling av en forbindelse hvor X er CH2 og n er 0, karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
11. Fremgangsmåte ifølge krav 10 for fremstilling av en forbindelse hvor Z er OH og m er 0, med formelen karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11 for fremstilling av en forbindelse med den relative stereokjemiske formel karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 11 for fremstilling av en forbindelese med den relative stereokjemiske formel karakterisert ved at det anvendes tilsvarende utgangsmaterialer.
NO923081A 1990-02-06 1992-08-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidino-4-hydroksykromanderivater og analoger derav NO178399C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000674 WO1991012005A1 (en) 1990-02-06 1990-02-06 Neuroprotective 3-piperidino-4-hydroxychroman derivatives and analogs

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO923081L NO923081L (no) 1992-08-05
NO923081D0 NO923081D0 (no) 1992-08-05
NO178399B true NO178399B (no) 1995-12-11
NO178399C NO178399C (no) 1996-03-20

Family

ID=22220666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO923081A NO178399C (no) 1990-02-06 1992-08-05 Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidino-4-hydroksykromanderivater og analoger derav

Country Status (29)

Country Link
US (1) US5356905A (no)
EP (1) EP0441506B1 (no)
JP (1) JPH0768214B2 (no)
KR (1) KR930011041B1 (no)
CN (1) CN1029960C (no)
AT (1) ATE108787T1 (no)
AU (1) AU626490B2 (no)
BR (1) BR9100490A (no)
CA (1) CA2035653C (no)
CZ (1) CZ286218B6 (no)
DE (2) DE69102893T4 (no)
DK (1) DK0441506T3 (no)
EG (1) EG19643A (no)
ES (1) ES2056571T3 (no)
FI (1) FI94957C (no)
HU (1) HU222726B1 (no)
IE (1) IE63836B1 (no)
IL (1) IL97100A (no)
MX (1) MX24433A (no)
MY (1) MY105293A (no)
NO (1) NO178399C (no)
NZ (1) NZ237025A (no)
PH (1) PH31061A (no)
PL (1) PL164866B1 (no)
PT (1) PT96664B (no)
RU (1) RU2099339C1 (no)
SK (1) SK281729B6 (no)
WO (1) WO1991012005A1 (no)
ZA (1) ZA91830B (no)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5594007A (en) * 1991-04-18 1997-01-14 Pfizer Inc. Method for treating spinal cord trauma with phenolic 2-piperidino-1-alkanols
CA2108557A1 (en) * 1991-04-18 1992-10-19 Bertrand L. Chenard Prodrug esters of phenolic 2-piperidino-1-alkanols
US5436255A (en) * 1992-07-23 1995-07-25 Pfizer Inc. Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
US5498610A (en) * 1992-11-06 1996-03-12 Pfizer Inc. Neuroprotective indolone and related derivatives
ATE183184T1 (de) * 1994-01-31 1999-08-15 Pfizer Neuroprotektive chroman verbindungen
NZ284852A (en) * 1994-08-18 1998-06-26 Pfizer 3-(piperidin-1-yl)-chroman-4,7-diol and 1-(4-hydrophenyl)-2-(piperidin-1-yl) alkanol derivatives; medicaments; used as a neuroprotective agent
ATE258067T1 (de) 1995-05-26 2004-02-15 Pfizer Kombinationspräparat zur behandlung der parkinsonschen krankheit, das selektive nmda- antagonisten enthält
TW498067B (en) * 1996-07-19 2002-08-11 Hoffmann La Roche 4-hydroxy-piperidine derivatives
US6489477B1 (en) 1999-10-29 2002-12-03 Merck & Co., Inc. 2-aza-bicyclo[2.2.2]octane NMDA/NR2B antigonists
US6291499B1 (en) 1999-10-29 2001-09-18 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6316474B1 (en) 1999-10-29 2001-11-13 Merck & Co., Inc. 2-benzyl and 2-heteroaryl benzimidazole NMDA/NR2B antagonists
US6432976B1 (en) 1999-10-29 2002-08-13 Merck & Co., Inc. 8-aza-bicyclo[3.2.1]octane NMDA/NR2B antagonists
US6380205B1 (en) 1999-10-29 2002-04-30 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl quinazoline NMDA/NR2B antagonists
CA2386441A1 (en) 1999-10-29 2001-05-03 Merck Sharp & Dohme Limited Method to treat pain utilizing benzimidazole nmda/nr2b antagonists
US6369076B1 (en) 1999-10-29 2002-04-09 Merck & Co. Inc. 5-benzyl-octahydroindole and 6-benzyl-decahydroquinoline NMDA/NR2B antagonists
US6495561B2 (en) 1999-10-29 2002-12-17 Merck & Co., Inc. 2-cyclohexyl imidazopyridine NMDA/NR2B antagonists
US6476041B1 (en) 1999-10-29 2002-11-05 Merck & Co., Inc. 1,4 substituted piperidinyl NMDA/NR2B antagonists
IL145209A0 (en) 2000-09-06 2002-06-30 Pfizer Prod Inc Pharmaceutical combinations for the treatment of stroke and traumatic brain injury
EP1674087A1 (en) 2000-10-02 2006-06-28 Pfizer Products Inc. Prophylactic use of n-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonists
US7217716B2 (en) 2001-02-23 2007-05-15 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclic NMDA/NR2B antagonists
US7259157B2 (en) 2001-04-03 2007-08-21 Merck & Co., Inc. N-substituted nonaryl-heterocyclo amidyl NMDA/NR2B Antagonists
CA2542077A1 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 President And Fellows Of Harvard College Pyrovalerone analogs and therapeutic uses thereof
JP4864719B2 (ja) * 2003-11-26 2012-02-01 ファイザー・プロダクツ・インク Ｇｓｋ−３インヒビターとしてのアミノピラゾール誘導体

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3294804A (en) * 1961-01-27 1966-12-27 Sterling Drug Inc 1-(3-hydroxy-3-phenylpropyl)-4-phenyl-4-propionoxy-piperidine
FR5733M (no) * 1966-09-27 1968-01-22
GB1495526A (en) * 1974-05-31 1977-12-21 Beecham Group Ltd Chroman derivatives
DE2507782A1 (de) * 1975-02-22 1976-09-02 Merck Patent Gmbh Tetralon- und indanon-derivate sowie verfahren zu ihrer herstellung
US4016281A (en) * 1975-02-22 1977-04-05 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Tetralone and indanone compounds
ATE23718T1 (de) * 1981-09-25 1986-12-15 Beecham Group Plc Benzopyran-verbindungen mit pharmazeutischer wirkung.
EP0093534A1 (en) * 1982-04-28 1983-11-09 Beecham Group Plc Novel chromanols
GB8308064D0 (en) * 1983-03-24 1983-05-05 Beecham Group Plc Active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
MY105293A (en) 1994-09-30
NO923081L (no) 1992-08-05
EP0441506A2 (en) 1991-08-14
FI94957B (fi) 1995-08-15
US5356905A (en) 1994-10-18
CN1053923A (zh) 1991-08-21
CA2035653C (en) 1999-12-21
NO178399C (no) 1996-03-20
KR910015568A (ko) 1991-09-30
DE69102893T2 (de) 1994-11-03
PT96664B (pt) 1998-07-31
CN1029960C (zh) 1995-10-11
AU7029391A (en) 1991-09-05
NO923081D0 (no) 1992-08-05
ES2056571T3 (es) 1994-10-01
MX24433A (es) 1993-05-01
SK281729B6 (sk) 2001-07-10
ZA91830B (en) 1992-09-30
NZ237025A (en) 1992-11-25
DE69102893T4 (de) 1995-08-10
FI923527A0 (fi) 1992-08-05
FI94957C (fi) 1995-11-27
IE910372A1 (en) 1991-08-14
IL97100A0 (en) 1992-03-29
CA2035653A1 (en) 1991-08-07
JPH0768214B2 (ja) 1995-07-26
EG19643A (en) 1995-09-30
KR930011041B1 (ko) 1993-11-20
HU222726B1 (hu) 2003-09-29
IE63836B1 (en) 1995-06-14
RU2099339C1 (ru) 1997-12-20
EP0441506B1 (en) 1994-07-20
FI923527A (fi) 1992-08-05
ATE108787T1 (de) 1994-08-15
PH31061A (en) 1998-02-05
BR9100490A (pt) 1991-10-29
PT96664A (pt) 1991-10-31
PL164866B1 (pl) 1994-10-31
DK0441506T3 (da) 1994-09-05
IL97100A (en) 1996-06-18
DE69102893D1 (de) 1994-08-25
WO1991012005A1 (en) 1991-08-22
AU626490B2 (en) 1992-07-30
EP0441506A3 (en) 1991-11-21
CZ286218B6 (cs) 2000-02-16
JPH04211058A (ja) 1992-08-03
DE9101346U1 (de) 1991-06-06
CS25091A3 (en) 1991-09-15
PL288949A1 (en) 1991-07-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO178399B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 3-piperidino-4-hydroksykromanderivater og analoger derav
JP2556821B2 (ja) 三環式芳香族化合物
NO301979B1 (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av neurobeskyttende indolon- og beslektede derivater
US5935958A (en) Muscarinic antagonists
US6071932A (en) Carbazolypiperines as GABA uptake inhibitors
NO177590B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive cykliske aminforbindelser
US5436255A (en) Method of treating diseases susceptable to treatment by blocking NMDA-receptors
NO174507B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substiuerte benzazepiner
KR920004138B1 (ko) 허혈방지제로서의 2-피페리디노-1-알칸올 유도체
RU2160731C2 (ru) Промежуточные продукты для получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина, способы их получения и способ получения 1-бензил-4-((5,6-диметокси-1-инданон)-2-ил)-метилпиперидина с их применением
US5498610A (en) Neuroprotective indolone and related derivatives
US6355642B1 (en) Tetrahydrobenzindole compounds
DE69102889T2 (de) Chirurgische Nähnadel, Verfahren und Gerät zum Schleifen von chirurgischen Nähnadeln.
JPS5892670A (ja) ヘキサヒドロナフト〔１，２−ｂ〕−１，４オキサジン類
FR2558835A1 (fr) Derives d&#39;hydantoine, leur procede de production et medicament les contenant
JPH0725741B2 (ja) 複素環式化合物
IE59450B1 (en) Hydroxyacetic acid derivatives for the treatment of diabetic complications

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees