JPS59507B2 - 新規な複素環式化合物の製造方法 - Google Patents
新規な複素環式化合物の製造方法Info
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- JPS59507B2 JPS59507B2 JP845573A JP845573A JPS59507B2 JP S59507 B2 JPS59507 B2 JP S59507B2 JP 845573 A JP845573 A JP 845573A JP 845573 A JP845573 A JP 845573A JP S59507 B2 JPS59507 B2 JP S59507B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
-
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- C07D211/56—Nitrogen atoms
- C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
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- Organic Chemistry (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規複素環式化合物の製造法に関する。
本発明は、一般式で示される環式基を表わし、ｗはベン
ジルオキシにより置換されうるナフチル基またはインド
リル基であり、Ａは低級アルキレン基であり、Ｒはフエ
ニル基であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は低級アルキル
基またはベンジル基である〕を有する新規な複素環状化
合物およびこれらの酸付加塩を提供する。
ジルオキシにより置換されうるナフチル基またはインド
リル基であり、Ａは低級アルキレン基であり、Ｒはフエ
ニル基であり、Ｒ１は水素であり、Ｒ２は低級アルキル
基またはベンジル基である〕を有する新規な複素環状化
合物およびこれらの酸付加塩を提供する。
本発明は、上記化合物の無水物および水和物をも包含す
る。本発明で用いる「アルキレン」は、直鎖状および分
枝鎖状の基を包含し、［低級」が基の前につく場合は、
その基ほ、１から６個の炭素原子を有することを意味す
る（しかし炭素原子１から４個を含有する基が好ましい
）。
る。本発明で用いる「アルキレン」は、直鎖状および分
枝鎖状の基を包含し、［低級」が基の前につく場合は、
その基ほ、１から６個の炭素原子を有することを意味す
る（しかし炭素原子１から４個を含有する基が好ましい
）。
［アリール」とは芳香族性を有する基を意味する〇式（
１）を有する化合物ぱ、混血動物で試験した場合次のよ
うな薬理活性の１つまたはそれ以上を示す。
１）を有する化合物ぱ、混血動物で試験した場合次のよ
うな薬理活性の１つまたはそれ以上を示す。
すなわち心臓および血管系への作用〔例えば低血圧およ
び（または）抗高血圧活性〕、抗ヒスタミン活性および
時には中枢神経活性（例えば鎮静作用または抗痙撃作用
）。式（１）を有する上記以外の化合物は式１の相当す
る化合物の中間体である。上記のような有用な薬理活性
を有する以外に、本発明の活性な新規化合物は、式（１
）を有するその他の化合物の製造の中間体である。
び（または）抗高血圧活性〕、抗ヒスタミン活性および
時には中枢神経活性（例えば鎮静作用または抗痙撃作用
）。式（１）を有する上記以外の化合物は式１の相当す
る化合物の中間体である。上記のような有用な薬理活性
を有する以外に、本発明の活性な新規化合物は、式（１
）を有するその他の化合物の製造の中間体である。
Ａの例はメチレン、エチレン、プロピレンおよびブチレ
ンである。
ンである。
Ｒ２の例は低級アルキル基例えばメチル、エチル、プロ
ピルまたはブチルである。
ピルまたはブチルである。
酸付加塩の例は、無機および有機酸から生成したもの、
特に製薬上許容しうる酸付加塩、例えば硫酸塩、塩酸塩
、臭化水酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩、スルホ
ネート（例えばメタンスルホネート、およびｐ−トルエ
ンスルホネート）、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、酒石酸塩および蟻酸塩である〇式１を有する化合物
の第４級アンモニウム塩のうち４級化基を温和な条件例
えば加水分解によつてはずすことができるものは、式１
を有する化合物の製造のための重要な中間体である。
特に製薬上許容しうる酸付加塩、例えば硫酸塩、塩酸塩
、臭化水酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、燐酸塩、スルホ
ネート（例えばメタンスルホネート、およびｐ−トルエ
ンスルホネート）、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸
塩、酒石酸塩および蟻酸塩である〇式１を有する化合物
の第４級アンモニウム塩のうち４級化基を温和な条件例
えば加水分解によつてはずすことができるものは、式１
を有する化合物の製造のための重要な中間体である。
好ましい第４級アンモニウム塩としては、式
（式中、Ｗ，．Ａ，．Ｒ，．ＲｌおよびＲ２は式１に関
して定義したとおりであり、点線は任意の２重結合；＝
４Ｌ？１，？神「工ｚご↓ろ唯ばハライドイオンである
）を有するものがある。
して定義したとおりであり、点線は任意の２重結合；＝
４Ｌ？１，？神「工ｚご↓ろ唯ばハライドイオンである
）を有するものがある。
一般式１の化合物は、適当な出発物質から公知の方法で
分子を構成することによる多数の方法で製造することが
できる。式１の新規化合物の製造に応用される上記の方
法は本発明の範囲に包含される。式１の化合物を製造す
る好ましい方法は、式とおりである）を有する化合物を
、一般式ＲＣＯＯＨ（式甲、Ｒは置換または非置換フエ
ニルまたはシクロアルキルである）を有する酸の反応性
誘導体でアシル化することからなる。
分子を構成することによる多数の方法で製造することが
できる。式１の新規化合物の製造に応用される上記の方
法は本発明の範囲に包含される。式１の化合物を製造す
る好ましい方法は、式とおりである）を有する化合物を
、一般式ＲＣＯＯＨ（式甲、Ｒは置換または非置換フエ
ニルまたはシクロアルキルである）を有する酸の反応性
誘導体でアシル化することからなる。
上記の製法に用いる式ＲＣＯＯＨを有する酸の反応性誘
導体としては、ハライド（例えばクロライドまたはブロ
マイド）または無水物がすぐれている。使用することが
できる酸ＲＣＯＯＨの反応性誘導体の他の例は、酸アジ
ド、混合無水物および活性エステルである。更に、式１
を有する化合物は、公知の縮合剤（例えばカルボジイミ
ド）の存在下で式の化合物を酸ＲＣＯＯＨで処理するか
、または最初にアミノ基を活性化し（例えばホスフアゾ
誘導体を形成させることによつて活性化する）、次に酸
ＲＣＯＯＨと反応させて製造することもできる。式の化
合物に基−ＣＯＲを導入することに関しては、「Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙＯｆｔｈｅＡｎｌｌｎＯＡｃｉｄｌ、Ｇｒ
ｅｅｎｓｔｅｉｎおよびＷｉｎｉｔｚ著〔ＪＯｈｎＷｉ
ｌｅｙ＆ ＳＯｎｓ出版社、１９６１年〕のＰ．７８２
−８８３およびＰ．９４３−１１０８を参照してもよい
。〔ｗ〕がインドリル基以外の基である場合の式の出発
物質は、本出願人による英国特許出願４２０９０／７０
号および同３４３７６／７１号の完全明細書に記載の方
法によつて製造することができる。
導体としては、ハライド（例えばクロライドまたはブロ
マイド）または無水物がすぐれている。使用することが
できる酸ＲＣＯＯＨの反応性誘導体の他の例は、酸アジ
ド、混合無水物および活性エステルである。更に、式１
を有する化合物は、公知の縮合剤（例えばカルボジイミ
ド）の存在下で式の化合物を酸ＲＣＯＯＨで処理するか
、または最初にアミノ基を活性化し（例えばホスフアゾ
誘導体を形成させることによつて活性化する）、次に酸
ＲＣＯＯＨと反応させて製造することもできる。式の化
合物に基−ＣＯＲを導入することに関しては、「Ｃｈｅ
ｍｉｓｔｒｙＯｆｔｈｅＡｎｌｌｎＯＡｃｉｄｌ、Ｇｒ
ｅｅｎｓｔｅｉｎおよびＷｉｎｉｔｚ著〔ＪＯｈｎＷｉ
ｌｅｙ＆ ＳＯｎｓ出版社、１９６１年〕のＰ．７８２
−８８３およびＰ．９４３−１１０８を参照してもよい
。〔ｗ〕がインドリル基以外の基である場合の式の出発
物質は、本出願人による英国特許出願４２０９０／７０
号および同３４３７６／７１号の完全明細書に記載の方
法によつて製造することができる。
〔ｗ〕が置換または非置換インドリルである化合物は式
を有するその他の化合物の製法に類似の方法によつて製
造することができる。〔Ｗ〕が置換または非置換インド
リル基である式の化合物のすぐれた製造方法は、Ｒ２が
アシル基である相当する化合物を還元することからなる
。例えば、Ｒ２がベンゾイルである式の化合物は、Ｒ２
がベンジルである式の化合物に還元することができ、且
つＲ２がカルボエトキシ（ＣＯ２Ｅｔ）である式の化合
物は、Ｒ２がＣＨ３である化合物に還元することができ
る。適当な還元剤は水素化リチウムアルミニウムである
。式１を有する化合物の第２の製法は、一般式（式中、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上記に定義したとお りである） を有する化合物を、一般式 （式中、Ｗは上記に定義したとおりであり、Ａは式１に
関して定義したとおりであり且つＹはハロゲン原子また
は同様な置換しうる原子または基例えばトシル基のよう
な有機スルホニル基である）を有するアルキル化剤と反
応させることからなる。
を有するその他の化合物の製法に類似の方法によつて製
造することができる。〔Ｗ〕が置換または非置換インド
リル基である式の化合物のすぐれた製造方法は、Ｒ２が
アシル基である相当する化合物を還元することからなる
。例えば、Ｒ２がベンゾイルである式の化合物は、Ｒ２
がベンジルである式の化合物に還元することができ、且
つＲ２がカルボエトキシ（ＣＯ２Ｅｔ）である式の化合
物は、Ｒ２がＣＨ３である化合物に還元することができ
る。適当な還元剤は水素化リチウムアルミニウムである
。式１を有する化合物の第２の製法は、一般式（式中、
Ｒ、Ｒ１およびＲ２は上記に定義したとお りである） を有する化合物を、一般式 （式中、Ｗは上記に定義したとおりであり、Ａは式１に
関して定義したとおりであり且つＹはハロゲン原子また
は同様な置換しうる原子または基例えばトシル基のよう
な有機スルホニル基である）を有するアルキル化剤と反
応させることからなる。
一般式を有する化合物は公知化合物であるか、またはか
かるタイプの化合物を製造するのに知られた方法によつ
て製造することができる。一般式ｃを有する出発物質は
通常、一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義した
とおりである）を有する相当するアミノ化合物をアシル
化し、且つ環系を相当するピペリジン環に還元すること
にょって製造することができる。
かるタイプの化合物を製造するのに知られた方法によつ
て製造することができる。一般式ｃを有する出発物質は
通常、一般式（式中、Ｒ１およびＲ２は上記に定義した
とおりである）を有する相当するアミノ化合物をアシル
化し、且つ環系を相当するピペリジン環に還元すること
にょって製造することができる。
一般式１を有する化合物（但し
はｃで示される環
式基であり、Ｗ，．Ｒ，．ＲｌおよびＲ２は式１に関し
て定義したとおりであり、且つＡは低級アルキレン基で
ある）の更にもう１つの製法は、一般式 （式中、ＷおよびＡは上記に定義したとおりである）を
有する化合物を、式ｃを有する化合物と反応させること
からなる。
て定義したとおりであり、且つＡは低級アルキレン基で
ある）の更にもう１つの製法は、一般式 （式中、ＷおよびＡは上記に定義したとおりである）を
有する化合物を、式ｃを有する化合物と反応させること
からなる。
反応は好ましくは触媒例えばラネーニツケルの存在下で
行なう。
行なう。
この反応条件下で不活性な有機溶媒例えばキシレン、ト
ルエンまたはベンゼンが通常用いられる。好ましくは反
応は、水不混和性有機溶媒例えばキシレン中で反応体を
還流下に加熱し、共沸蒸留によつて反応中に生成した水
を除去することによつて行なう。所望ならば、反応申は
反応性置換基を保護しておき、後ではずしてもよい。式
１を有する或る種の化合物は、上記に定義したように式
の化合物を温和な条件下で処理して、基Ｒ４を除去する
ことによつても製造できる。
ルエンまたはベンゼンが通常用いられる。好ましくは反
応は、水不混和性有機溶媒例えばキシレン中で反応体を
還流下に加熱し、共沸蒸留によつて反応中に生成した水
を除去することによつて行なう。所望ならば、反応申は
反応性置換基を保護しておき、後ではずしてもよい。式
１を有する或る種の化合物は、上記に定義したように式
の化合物を温和な条件下で処理して、基Ｒ４を除去する
ことによつても製造できる。
好ましくはＲ４は、標準条件下例えばパラジウム一炭素
触媒、白金触媒またはニツケル触媒のような適当な触媒
を用いて水素化分解することによつてはずす。式（但し
Ｒ４は上記に定義したとおりである）１を有する化合物
の代りに、Ｒ４が温和な条件下で容易にはずれやすい有
機基である上記以外の出発物質を用いることができる。
触媒、白金触媒またはニツケル触媒のような適当な触媒
を用いて水素化分解することによつてはずす。式（但し
Ｒ４は上記に定義したとおりである）１を有する化合物
の代りに、Ｒ４が温和な条件下で容易にはずれやすい有
機基である上記以外の出発物質を用いることができる。
基Ｒ４をはずすのに有効なその他の条件は、酢酸または
塩酸などの酸で処理してトリチル基をはずすか、または
液体アンモニア中でアルカリ金属＊（式中、Ｒ．Ｒｌ、
Ｒ２およびＡは上記に定義したとおりである）を有する
化合物をフイツシヤーインドール合成を行なうことによ
つて製造することもできる。
塩酸などの酸で処理してトリチル基をはずすか、または
液体アンモニア中でアルカリ金属＊（式中、Ｒ．Ｒｌ、
Ｒ２およびＡは上記に定義したとおりである）を有する
化合物をフイツシヤーインドール合成を行なうことによ
つて製造することもできる。
出発物質は、式
を有するフエニルヒドラジンを、一般式
Ｈ
（ＸＸＩ）
｛（を用いて処理することである。
式の出発化合物中のすぐれた基Ｒ４はアリールメチル基
、例えばベンジル、ジフエニルメチル、トリチルまたは
ナフチルメチルである。
、例えばベンジル、ジフエニルメチル、トリチルまたは
ナフチルメチルである。
式１の化合物、例えば式
（式中、Ｒ，．Ｒｌ、Ｒ２およびＡは式１に関して定義
したとおりである）は、一般式（式中、Ｒ．Ｒｌ、Ｒ２
およびＡは上記に定義したとおりである）を有するアル
デヒドと縮合させることによつて製造することができる
。
したとおりである）は、一般式（式中、Ｒ．Ｒｌ、Ｒ２
およびＡは上記に定義したとおりである）を有するアル
デヒドと縮合させることによつて製造することができる
。
式（但し、〔Ｗ〕は置換または非置換インドリル基であ
る）を有する化合物は、上記した同様なフイツシヤーイ
ンドール合成によつて製造することができる。上記の反
応は、この反応条件下では不活性な溶媒例えばメタノー
ル、エタノールまたはプロパン２−オールのようなアル
コール、エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ピリジン、水、ジメトキシエタン、メチレンクロライ
ド、テトラヒドロフランおよび酢酸あるいはこれらの溶
媒の混合物中で通常行なう。最も適当な溶媒系は、用い
られる特定の反応体によつて選択され変化する。所望な
らば、溶液中で還流下に反応体を加熱することができ、
所望ならば高圧下での加熱も行なうことができる。一般
式１の化合物を製造したら、所望な場合には分子中の置
換基の１つまたはそれ以上を式１に関して明記した意味
の範囲内で別の置換基に転換することができる。
る）を有する化合物は、上記した同様なフイツシヤーイ
ンドール合成によつて製造することができる。上記の反
応は、この反応条件下では不活性な溶媒例えばメタノー
ル、エタノールまたはプロパン２−オールのようなアル
コール、エーテル、ジオキサン、ジメチルホルムアミド
、ピリジン、水、ジメトキシエタン、メチレンクロライ
ド、テトラヒドロフランおよび酢酸あるいはこれらの溶
媒の混合物中で通常行なう。最も適当な溶媒系は、用い
られる特定の反応体によつて選択され変化する。所望な
らば、溶液中で還流下に反応体を加熱することができ、
所望ならば高圧下での加熱も行なうことができる。一般
式１の化合物を製造したら、所望な場合には分子中の置
換基の１つまたはそれ以上を式１に関して明記した意味
の範囲内で別の置換基に転換することができる。
が式ａを有する
ピリジニウム環系、
である化合物を生成する場合は、より低い酸化状態の他
の環系の１つに選択的に還元することができる。
の環系の１つに選択的に還元することができる。
例えば水素化ホウ素アルカリ金属で還元すると、式ｂ−
Ｎ７ｉを有するテトラヒドロピリジン環系を生成する。
Ｎ７ｉを有するテトラヒドロピリジン環系を生成する。
他方、例えばラネーニツケルまたは白金触媒の存在下で
接触水素化またはハイドライド転移剤（例えば水素化リ
チウムアルミニウム）を用いて注意深く還元すると、式
ｃを有するピペリジン環系を生成する。同様に、ピγ丁
が式ｂを有するテトラヒドロピリジン環系である式１を
有する化合物を製造する場合には、式ｃを有するピペリ
ジン環系に還元することもできる。上記の如く、本発明
によつて提供される新規なピペリジン化合物は塩基性窒
素原子を含有し、従つて酸（特に製薬上許容しうる酸）
で酸付加塩を生成させることができる。酸付加塩は上記
の工程中にその場で生成してから分離することができ、
あるいは遊離塩基を適当な溶媒の存在下で適当な酸で処
理して、次に塩を単離することができる。第４級塩は遊
離の塩基を、溶媒の存在下または溶媒なしで適当なハロ
ゲン化物で処理することによつて製造することができる
。本発明は、活性成分として、上記に定義した式Ｉを有
する活性化合物を含有する医薬組成物をも包含する。
接触水素化またはハイドライド転移剤（例えば水素化リ
チウムアルミニウム）を用いて注意深く還元すると、式
ｃを有するピペリジン環系を生成する。同様に、ピγ丁
が式ｂを有するテトラヒドロピリジン環系である式１を
有する化合物を製造する場合には、式ｃを有するピペリ
ジン環系に還元することもできる。上記の如く、本発明
によつて提供される新規なピペリジン化合物は塩基性窒
素原子を含有し、従つて酸（特に製薬上許容しうる酸）
で酸付加塩を生成させることができる。酸付加塩は上記
の工程中にその場で生成してから分離することができ、
あるいは遊離塩基を適当な溶媒の存在下で適当な酸で処
理して、次に塩を単離することができる。第４級塩は遊
離の塩基を、溶媒の存在下または溶媒なしで適当なハロ
ゲン化物で処理することによつて製造することができる
。本発明は、活性成分として、上記に定義した式Ｉを有
する活性化合物を含有する医薬組成物をも包含する。
活性化合物は所望ならば微粉にすることができる。活性
成分に加えて、本発明の組成物は毒性のない担体をも含
有する。当業界で公知のいかなる適当な担体も医薬組成
物を製造するのに用いることができる。上記の組成物に
おいて、担体は固体、液体または固体と液体との混合物
でよい。固体形組成物は粉末、錠剤およびカプセルを包
含する。固形担体は、芳香剤、潤滑剤、溶解剤、′懸濁
剤、結合剤または錠剤分解剤としても活性である１つま
たはそれ以上の物質であることができ、且つそれはカプ
セル化剤となることもできる。
成分に加えて、本発明の組成物は毒性のない担体をも含
有する。当業界で公知のいかなる適当な担体も医薬組成
物を製造するのに用いることができる。上記の組成物に
おいて、担体は固体、液体または固体と液体との混合物
でよい。固体形組成物は粉末、錠剤およびカプセルを包
含する。固形担体は、芳香剤、潤滑剤、溶解剤、′懸濁
剤、結合剤または錠剤分解剤としても活性である１つま
たはそれ以上の物質であることができ、且つそれはカプ
セル化剤となることもできる。
粉末では、担体は微細にくだいた固形物であり、これを
微細にくだいた活性成分と混合する。錠剤では、活性成
分を所望な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し
て、所望な形および大きさに圧縮する。粉末および錠剤
は好ましくは５から９９％の活性成分を含有し、１０か
ら８０％の活性成分を含有するのがよい。適当な固形担
体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼ
ラチン、トラガカントガム、メチルセルローズ、カルボ
キシメチルセルローズナトリウム、低融点ロウ、および
カカオ脂である。「組成物」なる語は担体としてのカプ
セル化剤と共に活性成分を形成させてカプセルを生成さ
せ、（他の担体を有するまたはもたない）活性成分を担
体でとり囲み、活性成分と共同作用を行なうようにする
ものを包含することを意味する。同様に力セツトも包含
される。無菌液体形組成物は無菌溶液、懸濁液、エマル
ジヨン、シロツプおよびエリキサ一を包含する。
微細にくだいた活性成分と混合する。錠剤では、活性成
分を所望な結合特性を有する担体と適当な比率で混合し
て、所望な形および大きさに圧縮する。粉末および錠剤
は好ましくは５から９９％の活性成分を含有し、１０か
ら８０％の活性成分を含有するのがよい。適当な固形担
体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑
石、糖、乳糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼ
ラチン、トラガカントガム、メチルセルローズ、カルボ
キシメチルセルローズナトリウム、低融点ロウ、および
カカオ脂である。「組成物」なる語は担体としてのカプ
セル化剤と共に活性成分を形成させてカプセルを生成さ
せ、（他の担体を有するまたはもたない）活性成分を担
体でとり囲み、活性成分と共同作用を行なうようにする
ものを包含することを意味する。同様に力セツトも包含
される。無菌液体形組成物は無菌溶液、懸濁液、エマル
ジヨン、シロツプおよびエリキサ一を包含する。
活性成分を製薬上許容しうる無菌液体担体例えば無菌水
、無菌有機溶媒または両者の混合物中に溶解または懸濁
することができる。好ましくは液体担体は非経口注入に
適するものである。活性成分が充分可溶性である場合は
、担体としての通常の食塩水に溶解することができる。
また、活性成分が通常の食塩水に余り溶解しない場合は
、しばしば適当な有機溶媒例えばプロピレングリコール
またはポリエチレングリコール水溶液に溶解することが
できる。通常はグリコール１０から７５重量％を含有す
る水性プロピレングリコールが適当である。他の場合に
は組成物は微細にくだいた活性成分を水性デンプンまた
はカルボキシメチルセルローズナトリウム溶液中、ある
いは適当な油状物質例えばアラチス油（Ａｒａｃｈｉｓ
Ｏｉｌ）中に分散させることによつて製造することがで
きる。無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は筋
肉内、腹腔内または皮下注射によつて用いることができ
る。多くの場合に、化合物は経口的に活性であり、液体
または固形組成物形で経口的に服用することができる。
好ましくは、医薬組成物は単位投与形である。
、無菌有機溶媒または両者の混合物中に溶解または懸濁
することができる。好ましくは液体担体は非経口注入に
適するものである。活性成分が充分可溶性である場合は
、担体としての通常の食塩水に溶解することができる。
また、活性成分が通常の食塩水に余り溶解しない場合は
、しばしば適当な有機溶媒例えばプロピレングリコール
またはポリエチレングリコール水溶液に溶解することが
できる。通常はグリコール１０から７５重量％を含有す
る水性プロピレングリコールが適当である。他の場合に
は組成物は微細にくだいた活性成分を水性デンプンまた
はカルボキシメチルセルローズナトリウム溶液中、ある
いは適当な油状物質例えばアラチス油（Ａｒａｃｈｉｓ
Ｏｉｌ）中に分散させることによつて製造することがで
きる。無菌溶液または懸濁液である液体医薬組成物は筋
肉内、腹腔内または皮下注射によつて用いることができ
る。多くの場合に、化合物は経口的に活性であり、液体
または固形組成物形で経口的に服用することができる。
好ましくは、医薬組成物は単位投与形である。
このような形では、組成物は適当量の活性成分を含有す
る単位投与形に２次的に分割される。単位投与形はパツ
ケージ組成物であることができ、パッケージは特定量の
組成物を含有し、例えば包んだ粉末または薬ピンまたは
アンプルである。単位投与形はカプセル、力セツト、ま
たは錠剤自体でよく、あるいはこれらのいずれかの適当
数をパツケージ形とすることができる。組成物の単位投
与における活性成分の量は、特定の必要量および活性成
分の活性によつて５ηまたはそれ以下から５００ηまた
はそれ以上まで変動させたり、調整することができる。
本発明は化合物が単位投与形である場合の担体のない化
合物をも包含する。次の実施例は本発明を説明するため
のものであるが、本発明を制限するためのものではない
。例１３−〔２−（４−エトキシカルボニルアミノ−１
−ピペリジル）一エチル〕インドールトリエチルアミン
（０．５１ｙ）を含有するメチレンジクロライド（２５
０ｍ１）中に４−アミノ−１−〔２−（３−インドリル
）エチル〕ピペリジン（１．３ｔ）を溶解し、攪拌した
この溶液にエチルクロルホルメート（０．５４ｙ）メチ
レンクロライド（１５ｄ）溶液を５分間かけて加えた。
る単位投与形に２次的に分割される。単位投与形はパツ
ケージ組成物であることができ、パッケージは特定量の
組成物を含有し、例えば包んだ粉末または薬ピンまたは
アンプルである。単位投与形はカプセル、力セツト、ま
たは錠剤自体でよく、あるいはこれらのいずれかの適当
数をパツケージ形とすることができる。組成物の単位投
与における活性成分の量は、特定の必要量および活性成
分の活性によつて５ηまたはそれ以下から５００ηまた
はそれ以上まで変動させたり、調整することができる。
本発明は化合物が単位投与形である場合の担体のない化
合物をも包含する。次の実施例は本発明を説明するため
のものであるが、本発明を制限するためのものではない
。例１３−〔２−（４−エトキシカルボニルアミノ−１
−ピペリジル）一エチル〕インドールトリエチルアミン
（０．５１ｙ）を含有するメチレンジクロライド（２５
０ｍ１）中に４−アミノ−１−〔２−（３−インドリル
）エチル〕ピペリジン（１．３ｔ）を溶解し、攪拌した
この溶液にエチルクロルホルメート（０．５４ｙ）メチ
レンクロライド（１５ｄ）溶液を５分間かけて加えた。
攪拌を２時間継続した。混合物を水（２ｘ５０ｍ１）で
抽出し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発
させて、油状物質を生成した。この生成物をエーテルに
溶解すると、クリーム固形状の表記化合物を水和物とし
て（０．８７ｆ）生成し、これを水性エタノールから再
結晶すると無色針状結晶、Ｍ．ｐ．８Ｏ−８２再を生成
した。測定値二 Ｃｌ６３．３４；Ｈｌ８．３５；Ｎｌｌ２．Ｏ４Ｃｌ８
Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・１−ＦＨ２Ｏに対する計算値：Ｃｌ６
３．ｌ３；Ｈ、８．２４：Ｎｌｌ２．２７％例２３−〔
２−（４−メチルアミノ−１−ピペリジル）エチル〕イ
ンドール３−〔２−（４−エトキシカルボニルアミノ１
−ピペリジル）エチル〕インドール、水和物（７．９６
ｆ７）を、１・２−ジメトキシエタン（２５０ｄ）に水
素化リチウムアルミニウム（１０．０Ｖ）を懸濁して攪
拌したものに、数回に分けて加え、混合物を４時間還流
した。
抽出し、有機相を分離し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、蒸発
させて、油状物質を生成した。この生成物をエーテルに
溶解すると、クリーム固形状の表記化合物を水和物とし
て（０．８７ｆ）生成し、これを水性エタノールから再
結晶すると無色針状結晶、Ｍ．ｐ．８Ｏ−８２再を生成
した。測定値二 Ｃｌ６３．３４；Ｈｌ８．３５；Ｎｌｌ２．Ｏ４Ｃｌ８
Ｈ２５Ｎ３Ｏ２・１−ＦＨ２Ｏに対する計算値：Ｃｌ６
３．ｌ３；Ｈ、８．２４：Ｎｌｌ２．２７％例２３−〔
２−（４−メチルアミノ−１−ピペリジル）エチル〕イ
ンドール３−〔２−（４−エトキシカルボニルアミノ１
−ピペリジル）エチル〕インドール、水和物（７．９６
ｆ７）を、１・２−ジメトキシエタン（２５０ｄ）に水
素化リチウムアルミニウム（１０．０Ｖ）を懸濁して攪
拌したものに、数回に分けて加え、混合物を４時間還流
した。
水（３０ｍ１）を滴下して、未変化の水素化物を分解し
、混合物を濾過して蒸発させると、所望な生成物を油状
物質として生成し、これをエーテル中でつきくずして固
化させた（１．２１ｔ）。これの一部分を塩酸塩（エタ
ノール性塩酸／エーテルから再結晶、針状結晶）、Ｍ．
ｐ．２５ｌ．ｌテに転換した。測定値：Ｃｌ５７．ｌＯ
；Ｈｌ７．６ｌ；Ｎ、１２．２０Ｃ１，Ｈ２３Ｎ，・２
ＨＣ１・−Ｆ−Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ、５７．４０
；Ｈｌ７．６８；Ｎｌｌ２．５５％例３３−〔２−（４
−Ｎ−メチルベンズアミド−１−ピペリジル）エチル〕
インドール３−〔２−（４−メチルアミノ−１−ピペリ
ジル）エチル〕インドール（例２からの遊離塩基）（５
．０５ｒ）をクロロホルム（１００１１０に溶解し、炭
酸カリウム（２．７２？）を水（１００ｍ０に溶解した
ものを加えた。
、混合物を濾過して蒸発させると、所望な生成物を油状
物質として生成し、これをエーテル中でつきくずして固
化させた（１．２１ｔ）。これの一部分を塩酸塩（エタ
ノール性塩酸／エーテルから再結晶、針状結晶）、Ｍ．
ｐ．２５ｌ．ｌテに転換した。測定値：Ｃｌ５７．ｌＯ
；Ｈｌ７．６ｌ；Ｎ、１２．２０Ｃ１，Ｈ２３Ｎ，・２
ＨＣ１・−Ｆ−Ｈ２Ｏに対する計算値：Ｃ、５７．４０
；Ｈｌ７．６８；Ｎｌｌ２．５５％例３３−〔２−（４
−Ｎ−メチルベンズアミド−１−ピペリジル）エチル〕
インドール３−〔２−（４−メチルアミノ−１−ピペリ
ジル）エチル〕インドール（例２からの遊離塩基）（５
．０５ｒ）をクロロホルム（１００１１０に溶解し、炭
酸カリウム（２．７２？）を水（１００ｍ０に溶解した
ものを加えた。
攪拌混合物に、ベンゾイルクロライド（２．７６ク）を
クロロホルム（５０ｍ１）に溶解したものを滴下した。
攪拌を１時間継続し、クロロホルム相を分離し、水性相
をクロロホルム（５０ｍ１）で再抽出した。一緒にまと
めた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、活性炭で処理し、
濾過して、蒸発させると油状物質を生成し、これを放置
して結晶化した。これをエタノールーＨＣｌに溶解し、
結晶化が起るまで酢酸エチルを加えた。濾過すると、塩
酸塩の形の表記化合物を無色針状結晶として生成した（
６．４３Ｖ）、ｍ−Ｐ．２ｌ６−２１８成０測定値： Ｃｌ６９．２７；Ｈｌ７．Ｏ８；ＮｌｌＯ．３３Ｃ２３
Ｈ２７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌに対する計算値：Ｃｌ６９．４ｌ
；Ｈｌ７．Ｏ９；ＮｌｌＯ．５６％例４５−ベンジルオ
キシ−３−〔２−（４−〔Ｎ−ベンジルベンズアミド〕
ピペリジノ）エチル〕インドールＡ４−ベンズアミドピ
ペリジン（３０．２ｙ）を無水１・２−ジメトキシエタ
ン（１２００ｍｉ）に溶解して攪拌したものに、５−ベ
ンジルオキシインドール−３−グリオキシロールクロラ
イド（２３．２ｙ）を数回に分けて加えた。
クロロホルム（５０ｍ１）に溶解したものを滴下した。
攪拌を１時間継続し、クロロホルム相を分離し、水性相
をクロロホルム（５０ｍ１）で再抽出した。一緒にまと
めた有機相を乾燥し（ＭｇＳＯ４）、活性炭で処理し、
濾過して、蒸発させると油状物質を生成し、これを放置
して結晶化した。これをエタノールーＨＣｌに溶解し、
結晶化が起るまで酢酸エチルを加えた。濾過すると、塩
酸塩の形の表記化合物を無色針状結晶として生成した（
６．４３Ｖ）、ｍ−Ｐ．２ｌ６−２１８成０測定値： Ｃｌ６９．２７；Ｈｌ７．Ｏ８；ＮｌｌＯ．３３Ｃ２３
Ｈ２７Ｎ３Ｏ・ＨＣｌに対する計算値：Ｃｌ６９．４ｌ
；Ｈｌ７．Ｏ９；ＮｌｌＯ．５６％例４５−ベンジルオ
キシ−３−〔２−（４−〔Ｎ−ベンジルベンズアミド〕
ピペリジノ）エチル〕インドールＡ４−ベンズアミドピ
ペリジン（３０．２ｙ）を無水１・２−ジメトキシエタ
ン（１２００ｍｉ）に溶解して攪拌したものに、５−ベ
ンジルオキシインドール−３−グリオキシロールクロラ
イド（２３．２ｙ）を数回に分けて加えた。
１時間後、生成固形物を集めて、水（１１）に懸濁して
、１時間攪拌した。
、１時間攪拌した。
生成物を濾別し、洗浄し乾燥すると、４−ベンズアミド
−１−（５−ベンジルオキシインドール−３−グリオキ
シロール）ピペリジン（３４．４９ｙ）、Ｍ．ｐ９２６
４Ｈを生成した。測定値： Ｃｌ７ｌ．８５；Ｈｌ５．６７；Ｎｌ８．６６Ｃ２９Ｈ
２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値二Ｃｌ７２、３３；Ｈｌ５
．６５；Ｎｌ８，７３％Ｂ上記の生成物（３３．８８７
）を、無水テトラヒドロフラン（８５０ａ）に水素化リ
チウムアルミニウム（２０ｙ）を懸濁して、攪拌しなが
ら還流したものに数回分けて加えた。
−１−（５−ベンジルオキシインドール−３−グリオキ
シロール）ピペリジン（３４．４９ｙ）、Ｍ．ｐ９２６
４Ｈを生成した。測定値： Ｃｌ７ｌ．８５；Ｈｌ５．６７；Ｎｌ８．６６Ｃ２９Ｈ
２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値二Ｃｌ７２、３３；Ｈｌ５
．６５；Ｎｌ８，７３％Ｂ上記の生成物（３３．８８７
）を、無水テトラヒドロフラン（８５０ａ）に水素化リ
チウムアルミニウム（２０ｙ）を懸濁して、攪拌しなが
ら還流したものに数回分けて加えた。
攪拌および還流を４時間続け、次に水（２０ａ）および
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍ０を注意しながら滴
下した。攪拌を更に２０分間続けた後、混合物を濾過し
、無機物質を新たなテトラヒドロフランで充分洗浄した
。一緒にまとめた濾液および洗浄液を蒸発させ、残つた
油状物質を熱エタノールに溶解し、エタノール性ＨＣｌ
で酸性にして、３−〔２−（４一ベンジルアミノピペリ
ジノ）エチル−５−ベンジルオキシインドール−２ＨＣ
１．−ＦＨ２Ｏ（３１．０３７）、Ｍ．ｐ．２ｌＯ．を
生成した。
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液（４０ｍ０を注意しながら滴
下した。攪拌を更に２０分間続けた後、混合物を濾過し
、無機物質を新たなテトラヒドロフランで充分洗浄した
。一緒にまとめた濾液および洗浄液を蒸発させ、残つた
油状物質を熱エタノールに溶解し、エタノール性ＨＣｌ
で酸性にして、３−〔２−（４一ベンジルアミノピペリ
ジノ）エチル−５−ベンジルオキシインドール−２ＨＣ
１．−ＦＨ２Ｏ（３１．０３７）、Ｍ．ｐ．２ｌＯ．を
生成した。
測定値：Ｃｌ６６．７５：Ｈｌ６．７ｌ；Ｎｌ７．９５
Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ・２ＨＣ１−ＦＨ２Ｏに対する計算
値二Ｃｌ６６．７８：Ｈｌ６．９６；Ｎｌ８．Ｏ６％Ｃ
上記の生成物（２．６１′Ｉ７）および炭酸カリウム
（２．７６ｔ）を、水（５０ＴＩＩＩ）およびメチレン
クロライド（５０ａ）と共に溶解するまで攪拌した。
Ｃ２９Ｈ３３Ｎ３Ｏ・２ＨＣ１−ＦＨ２Ｏに対する計算
値二Ｃｌ６６．７８：Ｈｌ６．９６；Ｎｌ８．Ｏ６％Ｃ
上記の生成物（２．６１′Ｉ７）および炭酸カリウム
（２．７６ｔ）を、水（５０ＴＩＩＩ）およびメチレン
クロライド（５０ａ）と共に溶解するまで攪拌した。
ベンゾイルクロライド（８５０η）を滴下し、攪拌を１
時間続けた。水性相を分離して、メチレンクロライドで
再抽出し、一緒にまとめた有機相を乾燥し蒸発させた。
残りの油状物質をエタノール性ＨＣｌで処理すると、Ｈ
Ｃｌ・−ＦＨ２Ｏ（２．５２ｙ）としての表記化合物・
Ｍ．ｐ．２６５（（分解）を生成した。
時間続けた。水性相を分離して、メチレンクロライドで
再抽出し、一緒にまとめた有機相を乾燥し蒸発させた。
残りの油状物質をエタノール性ＨＣｌで処理すると、Ｈ
Ｃｌ・−ＦＨ２Ｏ（２．５２ｙ）としての表記化合物・
Ｍ．ｐ．２６５（（分解）を生成した。
測定値：Ｃｌ７３．６４；Ｈｌ６．７８、Ｎｌ６．９８
Ｃ３６Ｈ３，Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ−ＦＨ２Ｏに対する計算
値：Ｃｌ７３．３９；Ｈｌ６．６７；Ｎｌ７．ｌ３％例
５２−〔２−（４−Ｎ−メチルベンズアミド−１一ピペ
リジル）エチル〕ナフタレン例１の条件下で、４−アミ
ノ−１−〔２−（２−ナフチル）エチル〕ピペリジンを
エチルクロロホルメートを用いてアシル化して、エトキ
シカルボニルアミノ誘導体を生成させ、これを例２の条
件によつて相当するＮ−メチルアミンに還元する。
Ｃ３６Ｈ３，Ｎ３Ｏ２・ＨＣｌ−ＦＨ２Ｏに対する計算
値：Ｃｌ７３．３９；Ｈｌ６．６７；Ｎｌ７．ｌ３％例
５２−〔２−（４−Ｎ−メチルベンズアミド−１一ピペ
リジル）エチル〕ナフタレン例１の条件下で、４−アミ
ノ−１−〔２−（２−ナフチル）エチル〕ピペリジンを
エチルクロロホルメートを用いてアシル化して、エトキ
シカルボニルアミノ誘導体を生成させ、これを例２の条
件によつて相当するＮ−メチルアミンに還元する。
次いで、例３の条件によつてベンゾイル化すると塩酸塩
の形で表記化合物、Ｍ．ｐ．２８３．２とを生成する。
測定値： Ｃ、７３．４４；Ｈｌ７．ｌ７；Ｎｌ６．９Ｃ２５ｌ［
２８Ｎ２０−ＨＣｌに対する計算値：Ｃ、７３，４１；
Ｈ、７．１５；Ｎ、６．８５％例６３−〔２−（４−Ｎ
−エチルベンズアミド−１ーピペリジル）エチル］イン
ドールＡ．例２の条件によつて、４−アセトアミド−１
一〔２−（３−インドリル）エチル〕ピペリジンを水素
化アルミニウムリチウムを用いて還元すると、３−〔２
−（４−エチルアミノ−１ーピペリジル）エチル〕イン
ドールを生成する。
の形で表記化合物、Ｍ．ｐ．２８３．２とを生成する。
測定値： Ｃ、７３．４４；Ｈｌ７．ｌ７；Ｎｌ６．９Ｃ２５ｌ［
２８Ｎ２０−ＨＣｌに対する計算値：Ｃ、７３，４１；
Ｈ、７．１５；Ｎ、６．８５％例６３−〔２−（４−Ｎ
−エチルベンズアミド−１ーピペリジル）エチル］イン
ドールＡ．例２の条件によつて、４−アセトアミド−１
一〔２−（３−インドリル）エチル〕ピペリジンを水素
化アルミニウムリチウムを用いて還元すると、３−〔２
−（４−エチルアミノ−１ーピペリジル）エチル〕イン
ドールを生成する。
Ｂ．上記のアミンを例３の条件下にてベンゾイル化する
と、表記化合物の塩酸塩を生成する。例７３−〔２−（
４−Ｎ−メチルベンズアミド−１ーピペリジル）エチル
〕インドール３−（２−ブロモエチル）インドール（２
．２４ｙ）、Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピペリジルベンズア
ミド（２．１８７）およびトリエチルアミン（１．１１
７）のジメチルホルムアミド（２００ｍ１）溶液を室温
で３日間攪拌する。
と、表記化合物の塩酸塩を生成する。例７３−〔２−（
４−Ｎ−メチルベンズアミド−１ーピペリジル）エチル
〕インドール３−（２−ブロモエチル）インドール（２
．２４ｙ）、Ｎ−メチル−Ｎ−４−ピペリジルベンズア
ミド（２．１８７）およびトリエチルアミン（１．１１
７）のジメチルホルムアミド（２００ｍ１）溶液を室温
で３日間攪拌する。
溶媒を蒸発し、エタノール性塩酸から再結し、塩酸塩と
して上記化合物（Ｍ．ｐ．２ｌ６〜２１８℃）を得た。
例８ ３−〔２−（４−Ｎ−メチルベンズアミド−１ピペリジ
ル）エチル〕インドールドリフトホール（１．６１７）
、Ｎ−４−ピペリジル一Ｎ−メチルベンズアミド（２．
１８ｔ）およびラネーニツケル（Ｗ２、約２７）をキシ
レン（１５０ｍ０に懸濁させ、攪拌しながら還流下５時
間沸騰させる。
して上記化合物（Ｍ．ｐ．２ｌ６〜２１８℃）を得た。
例８ ３−〔２−（４−Ｎ−メチルベンズアミド−１ピペリジ
ル）エチル〕インドールドリフトホール（１．６１７）
、Ｎ−４−ピペリジル一Ｎ−メチルベンズアミド（２．
１８ｔ）およびラネーニツケル（Ｗ２、約２７）をキシ
レン（１５０ｍ０に懸濁させ、攪拌しながら還流下５時
間沸騰させる。
放出した水はデイーン＆スターク装置により除去する。
この熱混合物を濾過して溶液を得、それより表題の化合
物を結晶化させる。エタノール性ＨＣｌから再結して、
この塩酸塩化合物Ｍ．ｐ．２ｌ６〜２１８℃を得る。例
９ ３−〔２−（４−Ｎ−メチルベンズアミド−１ーピペリ
ジル）エチル〕インドール３−（２−ブロモエチル）イ
ンドール（２．２４ｙ）のアセトニトリル（２５ＴＩＬ
１）溶液を、１−ベンジル−４−（Ｎ−メチルベンズア
ミド）ピペリジン（３．１０ｙ）の還流アセトニトリル
（５０ｗＬＩ！）溶液に滴下する。
この熱混合物を濾過して溶液を得、それより表題の化合
物を結晶化させる。エタノール性ＨＣｌから再結して、
この塩酸塩化合物Ｍ．ｐ．２ｌ６〜２１８℃を得る。例
９ ３−〔２−（４−Ｎ−メチルベンズアミド−１ーピペリ
ジル）エチル〕インドール３−（２−ブロモエチル）イ
ンドール（２．２４ｙ）のアセトニトリル（２５ＴＩＬ
１）溶液を、１−ベンジル−４−（Ｎ−メチルベンズア
ミド）ピペリジン（３．１０ｙ）の還流アセトニトリル
（５０ｗＬＩ！）溶液に滴下する。
還流下の攪拌を７２時間続け、ついで混合物を冷却、濾
過して、４−（Ｎ−メチルベンズアミド）−１−ベンジ
ル−１−（２−インドール−３−イルエチル）ピペリジ
ニウムブロマイドを得る。この４級塩（１．１２ｙ）を
メタノール（１００ｍ１）に溶かし、１０％パラジウム
炭（１００即）の存在下５０弊１で３０分水素化する。
濾過し、濾液を蒸発させて、表題の化合物を得る。エタ
ノール性ＨＣｌから再結し、この塩酸塩化合物Ｍ．ｐ．
２ｌ６〜２１８℃を得る。例１０３−〔２−（４−Ｎ−
メチルベンズアミド−１ーピペリジル）エチル〕インド
ール（ａ） ４−（Ｎ−メチルベンズアミド）−１−（
２一インドール一３−イルエチル）ビリジニウムプロマ
イド（３．１５ｙ）（無水エタノール溶媒中３−（２−
ブロモエチル）−インドールと４（Ｎ−メチルベンズア
ミド）ピリジンを還流して製造する）を、トリエチルア
ミン（０．８ｙ）含有９１％エタノール（３００ｍ１）
に溶解し、新たに調製したＷ−Jャ宴lーニツケル触媒（
約３ｙ）を加える。
過して、４−（Ｎ−メチルベンズアミド）−１−ベンジ
ル−１−（２−インドール−３−イルエチル）ピペリジ
ニウムブロマイドを得る。この４級塩（１．１２ｙ）を
メタノール（１００ｍ１）に溶かし、１０％パラジウム
炭（１００即）の存在下５０弊１で３０分水素化する。
濾過し、濾液を蒸発させて、表題の化合物を得る。エタ
ノール性ＨＣｌから再結し、この塩酸塩化合物Ｍ．ｐ．
２ｌ６〜２１８℃を得る。例１０３−〔２−（４−Ｎ−
メチルベンズアミド−１ーピペリジル）エチル〕インド
ール（ａ） ４−（Ｎ−メチルベンズアミド）−１−（
２一インドール一３−イルエチル）ビリジニウムプロマ
イド（３．１５ｙ）（無水エタノール溶媒中３−（２−
ブロモエチル）−インドールと４（Ｎ−メチルベンズア
ミド）ピリジンを還流して製造する）を、トリエチルア
ミン（０．８ｙ）含有９１％エタノール（３００ｍ１）
に溶解し、新たに調製したＷ−Jャ宴lーニツケル触媒（
約３ｙ）を加える。
この混合物を水素圧４００ｐｓｉのオートクレーブ中、
５０℃／４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空
蒸発した。クロロホルムと２ＮＮａ０Ｈ溶液の混合物と
共に残渣を振盪させる。生成した不溶性物質を濾去し、
エタノール性ＨＣｌから再結し、表題化合物の塩酸塩Ｍ
．ｐ．２ｌ６〜２１８℃を得た。（ｂ）類似の方法で、
３−〔２−（４−Ｎ−メチルベンズアミド−１・２・５
・６−テトラヒドロピリド一１−イル）エチル〕インド
ールを（４一（Ｎ−メチルベンズアミド）−１−（２−
インドール−３−イルエチル）ピリジニウムブロマイド
をメタノール溶媒中ナトリウムボロハィドライドで還元
して製造する）還元して、表題の化合物Ｍ．ｐ．（塩酸
塩）２１６〜２１８℃を得た。３−〔２−（４−Ｎ−メ
チルベンズアミド−１ーピペリジル）エチル〕インドー
ルり ４−（Ｎ−メチル−４−ベンズアミド）ピペリジ
ン（６６ｙ）を、３００ｍｊ無水ジオキサン中１．１７
酢酸銅と９．５ｒパラホルムアルデヒドの攪拌サスペン
ションに添加し、ついでプロピオルアルデヒドジエチル
アセメール（３８．６ｙ）に添加する。
５０℃／４時間水素化する。触媒を濾去し、濾液を真空
蒸発した。クロロホルムと２ＮＮａ０Ｈ溶液の混合物と
共に残渣を振盪させる。生成した不溶性物質を濾去し、
エタノール性ＨＣｌから再結し、表題化合物の塩酸塩Ｍ
．ｐ．２ｌ６〜２１８℃を得た。（ｂ）類似の方法で、
３−〔２−（４−Ｎ−メチルベンズアミド−１・２・５
・６−テトラヒドロピリド一１−イル）エチル〕インド
ールを（４一（Ｎ−メチルベンズアミド）−１−（２−
インドール−３−イルエチル）ピリジニウムブロマイド
をメタノール溶媒中ナトリウムボロハィドライドで還元
して製造する）還元して、表題の化合物Ｍ．ｐ．（塩酸
塩）２１６〜２１８℃を得た。３−〔２−（４−Ｎ−メ
チルベンズアミド−１ーピペリジル）エチル〕インドー
ルり ４−（Ｎ−メチル−４−ベンズアミド）ピペリジ
ン（６６ｙ）を、３００ｍｊ無水ジオキサン中１．１７
酢酸銅と９．５ｒパラホルムアルデヒドの攪拌サスペン
ションに添加し、ついでプロピオルアルデヒドジエチル
アセメール（３８．６ｙ）に添加する。
窒素下８０℃／２４時間攪拌を続ける。熱反応混合物を
濾過し、濾液を蒸発した。酢酸エチル−石油エーテル（
Ｂ．ｐ．６Ｏ〜８０℃）から固形残渣を再結し、４−（
Ｎ−メチルベンズアミド）−１−（４・４−ジエトキシ
ブチル−２−イニル）ピペリジンを得た。１）無水エタ
ノール（１１？）中上記生成物（７３ｙ）を１０％バラ
ジウム炭（７Ｖ）の存在下５０Ｐｓｉ水素圧で３０分水
素化する。
濾過し、濾液を蒸発した。酢酸エチル−石油エーテル（
Ｂ．ｐ．６Ｏ〜８０℃）から固形残渣を再結し、４−（
Ｎ−メチルベンズアミド）−１−（４・４−ジエトキシ
ブチル−２−イニル）ピペリジンを得た。１）無水エタ
ノール（１１？）中上記生成物（７３ｙ）を１０％バラ
ジウム炭（７Ｖ）の存在下５０Ｐｓｉ水素圧で３０分水
素化する。
触媒を除いた後濾液を蒸発し、石油エーテル（Ｂ．ｐ．
６Ｏ〜８０゜ｃ）から残渣を再結し、４−（Ｎメチルベ
ンズアミド）−１−（４・４−ジエトキシブチル）ピペ
リジンを得た。２） ２５％水性酢酸（１０ｍ１）甲４
−（Ｎ−メチルベンズアミド）−１−（４・４−ジエト
キシブチル）ピペリジン（１．９３ｙ）とフエニルヒド
ラジン塩酸塩（０，７２ク）の混合物を８０℃／３時間
攪拌する。
６Ｏ〜８０゜ｃ）から残渣を再結し、４−（Ｎメチルベ
ンズアミド）−１−（４・４−ジエトキシブチル）ピペ
リジンを得た。２） ２５％水性酢酸（１０ｍ１）甲４
−（Ｎ−メチルベンズアミド）−１−（４・４−ジエト
キシブチル）ピペリジン（１．９３ｙ）とフエニルヒド
ラジン塩酸塩（０，７２ク）の混合物を８０℃／３時間
攪拌する。
溶液を蒸発し、残渣を水と一緒に攪拌し、炭酸カリウム
で塩基化し、クロロホルムで抽出した。無水クロロホル
ム溶液（１５ａ）とポリリン酸エステル（３．５Ｖ）を
還流下５分加熱し、冷溶液を濃縮し、残渣を氷水と共に
１時間攪拌した。
で塩基化し、クロロホルムで抽出した。無水クロロホル
ム溶液（１５ａ）とポリリン酸エステル（３．５Ｖ）を
還流下５分加熱し、冷溶液を濃縮し、残渣を氷水と共に
１時間攪拌した。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、▲
数式、化学式、表等があります▼は、式▲数式、化学式
、表等があります▼II（ｃ）で示される環式基を表わし
、Ｗはベンジルオキシにより置換され得るナフチル基ま
たはインドリル基であり、Ａは低級アルキレン基であり
、Ｒはフェニル基であり、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２
は低級アルキル基またはベンジル基である〕を有する複
素環式化合物およびその酸付加塩の製造において、一般
式▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（ｃ）を有する
化合物を一般式 〔Ｗ〕−Ａ−Ｙ（VI） （上記式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは上記定
義の通りであり、Ｙはハロゲン原子又は均等な置換可能
原子又は基である）を有するアルキル化剤と反応させ、
必要なら酸付加塩として式（ I ）の化合物を単離する
ことを特徴とする、上記化合物の製造方法。 ２ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、▲
数式、化学式、表等があります▼は式▲数式、化学式、
表等があります▼II（ｃ）で示される環式基を表わし、
Ｗはベンジルオキシにより置換されうるナフチル基また
はインドリル基であり、Ａは低級アルキレン基であり、
Ｒはフェニル基であり、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２は
低級アルキル基またはベンジル基である〕を有する複素
環式化合物およびその酸付加塩の製造において、一般式
▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ（ｃ）を有する化
合物を一般式 〔Ｗ〕−Ａ−ＯＨ（ＸＶ） （上記式中、Ｗ、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記定義の
通りであり、Ａは低級アルキレン基である）を有する化
合物と反応させ、必要なら酸付加塩として式（ I ）の
化合物を単離することを特徴とする、上記化合物の製造
方法。 ３ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II（ｃ）で示される
環式基を表わし、Ｗはベンジルオキシにより置換されう
るナフチル基またはインドリル基であり、Ａは低級アル
キレン基であり、Ｒはフェニル基であり、Ｒ＾１は水素
であり、Ｒ＾２は低級アルキル基またはベンジル基であ
る〕を有する複素環式化合物およびその酸付加塩の製造
において、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｗ、Ａ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記定義の通り
である）を有する化合物を、基ＲＣＯ（Ｒは上記定義の
通りである）を有するアシル化剤でアシル化し、必要な
ら酸付加塩として式（ I ）の化合物を単離することを
特徴とする、上記化合物の製造方法。 ４ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、▲
数式、化学式、表等があります▼は、式▲数式、化学式
、表等があります▼II（ｃ）で示される環式基を表わし
、Ｗはベンジルオキシにより置換されうるナフチル基ま
たはインドリル基であり、Ａは低級アルキレン基であり
、Ｒはフェニル基であり、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２
は低級アルキル基またはベンジル基である〕を有する複
素環式化合物およびその酸付加塩の製造において、一般
式▲数式、化学式、表等があります▼（III）（式中、
Ｗ、Ａ、Ｒ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上記定義の通りであ
り、Ｘ＾■はアニオンであり、Ｒ＾４はアリールメチル
である）を有する化合物を温和な条件下で処理して、基
Ｒ＾４を除き、必要なら酸付加塩として式（ I ）の化
合物を単離することを特徴とする、上記化合物の製造方
法。 ５ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、▲
数式、化学式、表等があります▼は、式▲数式、化学式
、表等があります▼ で示される環式基を表わし、Ｗはベンジルオキシにより
置換されうるナフチル基またはインドリル基であり、Ａ
は低級アルキレン基であり、Ｒはフェニル基であり、Ｒ
＾１は水素であり、Ｒ＾２は低級アルキル基またはベン
ジル基である〕を有する複素環式化合物およびその酸付
加塩の製造において、一般式 I （式中、▲数式、化学
式、表等があります▼は式▲数式、化学式、表等があり
ます▼II（ａ）または、 ▲数式、化学式、表等があります▼II（ｂ）（Ｒ、Ｒ＾
１およびＲ＾２は上記定義の通りであり、Ｘ＾■はアニ
オンである）である）を有する化合物を還元し、必要な
ら酸付加塩として式（ I ）の化合物を単離することを
特徴とする、上記化合物の製造方法。 ６ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、▲
数式、化学式、表等があります▼は、式▲数式、化学式
、表等があります▼II（ｃ）で示される環式基を表わし
、Ｗはインドール−３−イルであり、Ａは低級アルキレ
ン基であり、Ｒはフェニル基であり、Ｒ＾１は水素であ
り、Ｒ＾２は低級アルキル基またはベンジル基である〕
を有する複素環式化合物およびその酸付加塩の製造にお
いて、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ▲数式、化学式、表等があります▼、Ｒ、Ｒ＾１、Ｒ＾
２およびＡは上記定義の通りである）を有する化合物を
、フィッシャー・インドール合成反応条件下で反応させ
、必要なら、式（ I ）の化合物を単離することを特徴
とする、上記化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB272072A GB1404003A (en) | 1972-01-20 | 1972-01-20 | N-substituted-4-amidopiperidines tetrahydropyridines and pyridines |
| GB272072 | 1972-01-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS4880569A JPS4880569A (ja) | 1973-10-29 |
| JPS59507B2 true JPS59507B2 (ja) | 1984-01-07 |
Family
ID=9744619
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP845573A Expired JPS59507B2 (ja) | 1972-01-20 | 1973-01-19 | 新規な複素環式化合物の製造方法 |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59507B2 (ja) |
| BE (1) | BE794333A (ja) |
| CA (1) | CA984843A (ja) |
| CH (2) | CH590840A5 (ja) |
| DE (1) | DE2302717A1 (ja) |
| FR (1) | FR2181678B1 (ja) |
| GB (1) | GB1404003A (ja) |
| NL (1) | NL180749C (ja) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4146630A (en) * | 1976-11-12 | 1979-03-27 | Boehringer Mannheim Gmbh | Blood pressure lowering and adrenergic β-receptor inhibiting 3-(4-phenoxymethylpiperidino)-propyl-phenyl ethers |
| GB1582239A (en) | 1976-12-11 | 1981-01-07 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperidin-4-yl ureas and thioureas |
| JPS54160371A (en) * | 1978-06-02 | 1979-12-19 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | Novel piperidine derivative and hypotensive agents comprising it |
| US4246268A (en) * | 1979-02-09 | 1981-01-20 | Richardson-Merrell Inc. | Neuroleptic-4-(naphthylmethyl)piperidine derivatives |
| US4329348A (en) | 1979-02-26 | 1982-05-11 | Ciba-Geigy Corporation | N-Oxacyclic-alkylpiperidines as psychostimulants |
| US4242347A (en) | 1979-06-18 | 1980-12-30 | Ciba-Geigy Corporation | Hypotensive indolylalkylpiperidyl guanidines and isoureas |
| DE3068678D1 (en) * | 1979-08-10 | 1984-08-30 | Sandoz Ag | 3-aminopropoxyaryl derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US4432984A (en) * | 1980-03-27 | 1984-02-21 | Emile Bouchara | Anti-hypertensive benzodioxan derivatives |
| US4410528A (en) * | 1980-05-16 | 1983-10-18 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Hypotensive piperidine derivatives |
| DE3025385A1 (de) * | 1980-07-04 | 1982-01-28 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Neue tricyclische arylether, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3200304A1 (de) * | 1981-01-16 | 1982-08-26 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 3-aminopropoxyaryl-derivate, ihre herstellung und sie enthaltende arzneimittel |
| US4359468A (en) * | 1981-02-25 | 1982-11-16 | Boehringer Ingelheim Ltd. | Antiallergic N-[4-(indolyl)-piperidino-alkyl]-benzimidazolones |
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| EP1794126B1 (en) | 2004-09-27 | 2013-03-20 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Crystalline form of n-(4-fluorobenzyl)-n-(1-methylpiperidin-4-yl)-n'-(4-(2-methylpropyloxy)phenylmethyl)carbamide hemi-tartrate |
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-
1972
- 1972-01-20 GB GB272072A patent/GB1404003A/en not_active Expired
-
1973
- 1973-01-09 CA CA160,793A patent/CA984843A/en not_active Expired
- 1973-01-19 NL NL7300838A patent/NL180749C/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-19 DE DE19732302717 patent/DE2302717A1/de not_active Ceased
- 1973-01-19 FR FR7302013A patent/FR2181678B1/fr not_active Expired
- 1973-01-19 JP JP845573A patent/JPS59507B2/ja not_active Expired
- 1973-01-19 CH CH82873A patent/CH590840A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1973-01-19 CH CH1392476A patent/CH595347A5/xx not_active IP Right Cessation
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| DE2302717A1 (de) | 1973-07-26 |
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