FI87785C - Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat Download PDF

Info

Publication number
FI87785C
FI87785C FI864320A FI864320A FI87785C FI 87785 C FI87785 C FI 87785C FI 864320 A FI864320 A FI 864320A FI 864320 A FI864320 A FI 864320A FI 87785 C FI87785 C FI 87785C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
paroxetine
hydrochloride
hemihydrate
solution
crystalline
Prior art date
Application number
FI864320A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI864320A (fi
FI87785B (fi
FI864320A0 (fi
Inventor
Alan David Curzons
Roger Duncan Barnes
Marian Wladylaw Wood-Kaczmar
Ian Robert Lynch
John Edward Richardson
Philip Christopher Buxton
Original Assignee
Beecham Group Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26289934&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI87785(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB858526408A external-priority patent/GB8526408D0/en
Priority claimed from GB858526407A external-priority patent/GB8526407D0/en
Application filed by Beecham Group Plc filed Critical Beecham Group Plc
Publication of FI864320A0 publication Critical patent/FI864320A0/fi
Publication of FI864320A publication Critical patent/FI864320A/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI87785B publication Critical patent/FI87785B/fi
Publication of FI87785C publication Critical patent/FI87785C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

1 B77G5
Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen, kiteisen paroksetiini-hydrok]ori dihemihydraatin valmistamiseksi Tämä keksintö kohdistuu menetelmään farmaseuttisesti aktiivisen, kiteisen paroksetiinihydrokloridihemihydraatin valmistamiseksi .
US-patenttijulkaisusta 4 007 196 tunnetaan yhdisteryhmä, joka inhiboi 5-hydroksitryptamiinin (5HT) imeytymistä ja siten sillä on terapeuttista käyttöä antidepressanttina. US-patentti-julkaisun esimerkissä 2 on selostettu (-)-trans-4-f4,-fluori-fenyyli)-3-(3',4'-metyleenidioksifenoksimetyyli)-piperidiinin valmistusta, jolla on kaava A:
F
6
H
Tässä selityksessä kaavan A yhdisteeseen viitataan sen yleisnimellä paroksetiini.
Emäksisyytensä johdosta on edullista, että paroksetiinia käytetään terapeuttisena aineena happoadditiosuolan muodossa. US-patentti ju1 kaisun 4 007 196 esimerkissä 2 paroksetiinia valmistetaan vapaana emäksenä ja muunnetaan sen jälkeen maieiini-happosuolakseen.
Paroksetiinin asetaattisuolaa on käytetty useimmissa julkaistuissa kokeissa [esim. Psychopharmacology, 57, 151-153 (1978); ibid. 68, 229-233 (1980); ja European Journal of Pharmacology, 47 (1978) 351-358]. Hydrokloridisuolalla on myös ollut rajoi- 2 87785 tettua käyttöä (vesiliuoksessa) (Acta. Pharmacol, et Toxicol. 1979, 44, 289-295). Paroksetiinihydrokloridin valmistusta ei kuitenkaan ole kirjallisuudessa selostettu.
Yleensä emäksisen yhdisteen hydrokloridisuola on edullinen terapeuttisessa käytössä, johtuen sen fysiologisesta hyväksyttävyydestä .
Kaupallista käyttöä varten on kuitenkin myös tärkeää, että kiinteällä tuotteella on hyvät käsiteltävyysominaisuudet.
On havaittu, että amorfinen paroksetiinihydrokloridi on hygroskooppinen kiintoaine, jolla on huonot käsiteltävyysominai-suudet.
Nyt on havaittu, että paroksetiinihydrokloridia voidaan valmistaa kiteisessä muodossa tavalla, joka on toisinnettavissa kaupallisessa mittakaavassa.
Esillä oleva keksintö kohdistuu näin ollen menetelmään uuden kiteisen paroksetiinihydrokloridihemihydraatin valmistamiseksi .
Paroksetiinihydrokloridihemihydraatti on pysyvä ja ei-hygro-skooppinen. Oheisissa piirustuksissa (kuvio 1) esitetty röntgen jauhediffraktogrammi on sille luonteenomainen. Tyypillinen Nujol-infrapunaspektri (kuvio 2) ja DSC-profiili (valmistettu käyttäen 2,26 mg:n näytettä suljetussa säiliössä) (kuvio 3) on myös esitetty. Äärimmäisissä kuivatusolosuhteissa sitoutunut vesi voidaan poistaa vedettömän muodon aikaansaamiseksi, mutta takaisin hydratoituessaan se muodostaa nopeasti uudestaan he-mihydraatin.
Kiteinen paroksetiinihydrokloridihemihydraatti valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että muodostetaan paroksetiinihydrokloridin vesipitoinen liuos ja saostetaan kiteinen muoto liuoksesta.
3 6 7 7 8 5
Liuos voidaan muodostaa liuottamalla esimuodostettua parokse-tiinihydrokloridia tai muodostamalla hydrokloridi in situ. Hydrokloridi voidaan muodostaa paroksetiinin vapaan emäksen tai muun kuin hydrokloridin suolan liuoksesta saattamalla se kosketukseen kloorivedyn kanssa.
Paroksetiinisuolan liuokseen voidaan esimerkiksi lisätä kloorivedyn, esimerkiksi väkevöidyn kloorivetyhapon liuosta tai kloorivedyllä kyllästettyä orgaanista liuotinta. Vaihtoehtoisesti voidaan kloorivetykaasua johtaa paroksetiini(suola)-liuoksen läpi.
Paroksetiiniemäs voidaan valmistaa US-patenttijulkaisussa 4 007 196 selostetulla menetelmällä. US-patenttijulkaisussa on myös annettu menetelmiä paroksetiinin suolojen valmistamiseksi erilaisten orgaanisten happojen kanssa.
Paroksetiin.ihydroklori.dia voidaan tyypillisesti valmistaa vapaan emäksen orgaanisesta liuoksesta, esimerkiksi tolueenissa, lisäämällä sopiva määrä HCl:n vesiliuosta.
Suolaa käyttävässä menetelmässä voidaan paroksetiinihydroklo-ridia valmistaa paroksetiini-Ci_5-karboksylaatista, kuten ase-taatista. Asetaatti voidaan saada aikaan saattamalla happo reagoimaan paroksetiiniemäksen kanssa ei-polaarisessa liuot-timessa, kuten dietyylieetterissä tai isopropyylieetterissä. Vaihtoehtoisesti se voidaan valmistaa vesiliuoksesta, joka on saatu uuttamalla veteen sekoittumattomasta liuottimesta, esimerkiksi tolueenista, etyyliasetaatista, lisäämällä vettä ja sopiva määrä etikkahappoa.
Ennen konversiota hydrokloridiksi tai kiteytymistä voi olla edullista poistaa epäpuhtaudet, koska on havaittu, että tietyt epäpuhtaudet voivat toimia kiteytymistä ehkäisevinä aineina. Hemihydraatti voidaan kuitenkin valmistaa suhteellisen epäpuhtaasta lähtöaineesta ymppäämällä.
4 87785
Paroksetiinihydrokloridi voidaan valmistaa kiteisenä hemihyd-raattina kiteyttämällä sen jälkeen kun hydrokloridihapon vesi-liuosta on lisätty paroksetiinin vapaan emäksen liuokseen veteen sekoittumattomassa liuottimessa, esimerkiksi tolueenissa, tai kiteyttämällä veteen sekoittuvista liuottimista, jotka eivät muodosta solvaattia (esimerkiksi IMS) sen jälkeen kun hydrokloridihapon vesiliuosta on lisätty vapaan emäksen liuokseen tai kiteyttämällä tai uudelleenkiteyttämällä paroksetii-nihydrokloridia liuotinjärjestelmästä, joka sisältää vettä, esimerkiksi IMS/vettä. Vaihtoehtoisesti voidaan hydrokloridi-hemihydraatti valmistaa muun paroksetiinisuolan kautta lisäämällä hydrok1 oridihappoa suolan, esimerkiksi asetaatin, vesi -liuokseen.
Keksinnön suositussa suoritusmuodossa valmistetaan paroksetii-nihydrokloridihemihydraattia, joka on olennaisesti puhdasta.
Hemihydraatti voidaan saada aikaan kiteyttämällä lukuisista liuottimista, joskin ymppääminen voi olla tarpeen joissakin tapauksissa, sen jälkeen kun HCl:n vesiliuosta on lisätty vapaan emäksen tai muun suolan liuokseen. Sopiviksi havaittuja liuottimia ovat tolueeni, vesi, IMS, alemmat alkoholit kuten etanoli ja isopropanoli ja etyyliasetaatti. Samoja liuottimia voidaan käyttää uudelleenkiteyttämiseen.
Keksinnön eräässä erityisessä suoritusmuodossa syntetisoidaan paroksetiinin vapaata emästä erityisen puhtaassa muodossa, joka on erityisen sopiva käytettäväksi valmistettaessa keksinnön mukaista kiteistä paroksetiinihydrokloridihemihydraattia, jopa ilman ymppäystä.
Edellä mainitussa US-patenttijulkaisussa 4 007 196 paroksetiinin valmistamiseksi (esimerkit 1 ja 2) saatetaan N-metyyliyh-diste reagoimaan fenyylikloroformiaatin kanssa ja saatu yhdjs-te hydrolysoidaan kaliumhydroksidi11 a.
5 S 7 785 Tämän menetelmän eräänä epäkohtana on, että hydrolyysivaiheen aikana käytetty liuotin (metyylisellosolvi) johtaa ei-toivot-tujen transesteröintisivutuotteiden muodostumiseen.
Nyt on havaittu, että lopputuotteen puhtautta voidaan nostaa käyttämällä eri liuotinta hydrolyysivaiheen aikana, kuten to-lueenia. Eräs lisäetu on, että lämpötilaa, jossa hydrolyysi suoritetaan, voidaan siten alentaa johtuen käytetyn liuottimen kiehumispisteen alenemisesta.
Siten saatua puhdasta paroksetiinin vapaata emästä voidaan sen jälkeen käyttää kiteisen paroksetiinihydrokloridihemihydraatin valmistukseen, kuten edellä on esitetty.
Paroksetiini voidaan syntetisoida suoraan hydrokloridisuola-naan, mitä seuraa kiteyttäminen, kuten edellä on esitetty.
Paroksetiinin hydrokloridisuolaa, jolla on kaava I
F
Φ (j o_Q“\
H . HCL
voidaan valmistaa de-asyloimalla yhdistettä, jolla on kaava II F
I 1 co.nrn-n
Cl 6 *7785 jossa R1 on alkyyliryhmä.
De-asylointi voidaan saada aikaan kuumentamalla kaavan II yhdistettä alemmassa alkoholissa, esimerkiksi metanolissa. R1 on edullisesti metyyliryhmä.
De-asylointi suoritetaan edullisesti sellaisen menetelmän viimeisenä vaiheena, jossa de-alkyloidaan yhdistettä, jolla on kaava III
F
0 I 3
R
jossa R3 on alkyyliryhmä.
Ryhmän R* korvaaminen ryhmällä r'.CHCIO.CO kaavan III yhdisteen muuntamiseksi kaavan II yhdisteeksi voidaan saada aikaan saattamalla kaavan III yhdiste reagoimaan a-kloori-etyyli-kloroformiaatin kanssa liuottimessa, kuten dikloorietaanissa tai tolueenissa.
Vaihtoehtoisesti voidaan kaavan III yhdiste saattaa reagoimaan vinyylikloroformiaatin kanssa liuottimessa, kuten metyleenidi-kloridi.ssa tai tolueenissa, kaavan IV välituotteen aikaansaa-mi seks i 7 87785 0
CO .OCH=CH
2 joka sen jälkeen käsitellään HClrllä edullisesti johtamalla HCl-kaasua liuoksen läpi kaavan II yhdisteen aikaansaamiseksi.
Tämän menetelmän eräs edullinen piirre on, että kaavan III yhdisteen muuntaminen kaavan I yhdisteeksi voidaan suorittaa samassa astiassa eristämättä kaavan II välituotetta tai kaavan IV välituotetta, mikäli seurataan vaihtoehtoista tietä.
Kaavan III yhdisteitä voidaan valmistaa US-julkaisussa 4 007 196 esitetyillä menettelytavoilla.
Menetelmää käytetään edullisesti kaavan lila yhdisteen de-alkylointiin kaavan Ia paroksetiinihydrokloridin valmistamiseksi. Tätä menetelmää on kuvattu seuraavalla reaktiokaa-violla.
8 87785
I F
ΓΊ) ma Λ cil-cho.coci L ij
ΓΎ'·^Ό -fVo aI2CI2 JL-'vu_/~V
"V U Ml
R I
V CO.U'HCH., R = alkyyl.i n.
\Meaio.co:i 1,2-dikloorietaani tai tiolueeni MCI knnsii ά " Λ -0~<b *— ir<h
H .HC1 o 1 \)M
υ CO.^’IIMg C] Välituotteet;, joilla on edellä esitetyt yleiskaavat; II ja IV, ovat uusia yhdisteitä.
Keksinnön suositussa suoritusmuodossa valmistetaan parokse-tiinihydrokloridihemihydraattia farmaseuttisesti hyväksyttävässä muodossa.
9 97785
Kiteisestä paroksetiinihydrokloridihemihydraatista voidaan muodostaa farmaseuttinen seos farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.
Tällaiset, seokset on tavallisesti sovitettu suun kautta annettaviksi, mutta voidaan myös muodostaa liukenevia formulaatteja ruuansulatuskanavan ulkopuolista antoa varten.
Seos on tavallisesti annosyksikkömuodossa, joka sisältää 1-200 mg, tavallisemmin 5-100 mg, esimerkiksi 10-50 mg, kuten 12,5, 15, 20, 25 tai 30 mg. Tällaista seosta otetaan tavallisesti 1-6 kertaa päivässä, esimerkiksi 2, 3 tai 4 kertaa päivässä, niin että annetun aktiivisen aineen yhteismäärä on 5-400 mg.
Edullisia annosyksikkömuotoja ovat tabletit tai kapselit.
Seos voidaan formuloida tavanomaisilla sekoitusmenetelmillä, kuten laimentamalla, täyttämällä tai komprimoimalla.
Sopivia kantajia ovat iaimennusaine, sideaine, hienonnusaine, väri, makuaine ja/t;ai säilöntäaine. Näitä aineita voidaan käyttää tavanomaiseen tapaan, esimerkiksi samalla tavoin kuin jo on tehty kliinisesti käytetyissä antidepressanteissa.
Keksintöä selostetaan seuraavassa lähemmin esimerkkien avulla. Esimerkeissä 4 ja 5 esitetään reaktiota kaava III-IV-II-I, kun taas esimerkit 6 ja 7 esittävät reaktiotietä kaava III-II-I. Lämpötilat ovat °C:na.
Esimerkki 1 ,,, H ’ Ί f) i (-Vtrans-4-(4'-fluorifenyyli)-3-(3'4 '-metyleenidioksifenoksime- tyyli)-piperidiinihydrokloridi (paroksetiinihydrokloridi) hemi- hydraattina (l/2H O) 2 (-V-trans-4- (4 '-fluorifenyyli )-3-(3 '4 '-metyleenidioksifenoksime- tyyli )-N-fenoksikarbonyylipiperidiiniä (18,5 g) liuotettiin tolueeniin (275 ml). Kaliumhydroksidia (15,7 g) lisättiin.
Seosta ref 1 uksoiti in 2 tuntia hyvällä sekoituksella. T.ietettä o jäähdytel t ί in m«»h jälkeen 20 (’:een ja tolueeni post i in korini» vedellä (275 ml).
Liuokseen, jossa oli 13,5 g paroksetiinin vapaata emästä toluee-nissa (300 ml) lisättiin pieni ylimäärä joko väkevää kloorivety-happoa (5,2 ml) tai laimeaa kloorivetyhappoa (150 ml, 0,35N).
Lietettä sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 2 tuntia. Tuote o pestiin tolueeni/vedellä (25 ml 1:1 seos) ja kuivattiin 50 C:ssa paroksetiinihydrokloridin valmistamiseksi hemihydraattina . o (1/2H 0), jossa oli 2,5 % H 0:ta, sp. 128-133 C ja infranpuna 2 2 yhtäpitävä autenttisen aineen kanssa.
Esimerkki 2 (- Vtrans-4-(4'-fluorifenyyli)-3-(3'4'-metyleenidioksifenoksime-tyyli)-piperidiinihydrokloridi (paroksetiinihydrokloridi) hemihydraattina (1/2H O) 2
Liuokseen, jossa oli paroksetiinin vapaata emästä, joka oli saatu kuten esimerkissä 1 on selostettu (23,5 g) tolueenissa (noin 500 ml) lisättiin 300 ml vettä. Etikkahappoa lisättiin (6,4 g) ja sen jälkeen sekoitettiin 15 minuuttia, jolloin alempi parok-setiiniasetaattia sisältävä vesikerros erotettiin.
il 87785
Vesikerros kirkastettiin suodattamalla "celiten" läpi. Väkevää kloorivetyhappoa (15,0 ml) lisättiin sen jälkeen ympäristön lämpötilassa paroksetiinihydrokloridi-ympin läsnäollessa, joka olisi saatu kuten on esitetty esimerkissä 1 ja seostettua tuotetta sekoitettiin tunnin ajan ympäristön lämpötilassa ja sen jälkeen o 2 tuntia 0-5 C:ssa.
Tuote suodatettiin, pestiin vedellä (2x40 ml) ja kuivattiin o 50 C:ssa paroksetiinihydrokloridihemihydraatin valmistamiseksi, jossa oli 2,6 % vettä ja yhtäpitävä infranpuna.
Esimerkki 3
Paroksetiinihydrokloridin uudelleenkiteyttäminen hemihydraatiksi (a) 0,50 g paroksetiinihydrokloridia uudelleenkiteytettiin 2,5 ml:sta IMS (metyloitua teollisuusspriitä) liuottamalla o o . o 60-70 C:ssa ja jäähdyttämällä hitaasti 20 C:een ja sitten 5 C:een.
Kun oli ympätty esimerkissä 1 saaduilla kiteillä, saostui parok-setiinihydrokloridihemihydraatin kiteitä, jotka eristettiin tavalliseen tapaan.
(b) 0,75 g paroksetiinihydrokloridia uudelleenkiteytettiin 5,0 o ml:sta vettä liuottamalla noin 70 C:ssa ja jäähdyttäen hitaasti o 20 C:een. Kun oli ympätty esimerkissä 1 saaduilla kiteillä, saostui paroksetiinihydrokloridihemihydraatin kiteitä, jotka eristettiin tavalliseen tapaan.
Esimerkki 4 12 87785 (-)-trans-4-(4'-fluorifenyyli)-3-(3',4'-metyleenidioksifenok-si)-metyylipiperidiinihydrokloridi
Vinyylikloroformiaattia (6,42 ml) liuotettiin 2 mlraan kuivaa o metyleenidikloridia. Liuos jäähdytettiin 0 C:een ja reaktioastia kuplitettiin typellä. Liuosta, jossa oli (-)-trans-4-(4'-fluorifenyyli )-3-(3',4'metyleenidioksifenoksi)metyyli-N-metyyli-pipe-ridiiniä (20 g) 52 ml:ssa kuivaa metyleenidikloridia lisättiin vinyylikloroformiaattiliuokseen 30 minuutin aikana pitämään läm-o pötila alle 0 C. Seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sekoitettiin 3 tuntia. Liuos kuumennettiin sen jälkeen o o refluksoiden 35 C:ssa vielä tunnin ja jäähdytettiin -20 C:een.
Kuivaa kloorivetykaasua kuplitettiin liuoksen läpi noin tunnin ja seoksen annettiin sekoittua ympäristön lämpötilassa tunnin. Metanolia (50 ml) lisättiin liuokseen ja seosta kuumennettiin refluksoiden tunnin, minkä jälkeen lisättiin puuhiiltä (4,5 g) kuumaan liuokseen. Puuhiili poistettiin suodattamalla 10 minuutin jälkeen ja liuottimet poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin raakatuotetta (21,4 g). Kiintoaine liuotettiin isopropyylialko- holiin (140 ml) ja liuos suodatettiin. Kirkas suodate jäähdytet-o tiin 0 C:een ja ympättiin esimerkissä 1 saaduilla kiteillä tuot- o teen kiteyttämiseksi. Usean tunnin jälkeen 0 C:ssa poistettiin valkoinen kiintoaine suodattamalla ja tuote lietettiin veteen (30 ml), suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin hydrokloridisuola hemihydraattina (15,8 g, 74,1 %).
13 87785 lH-n.m.r. (270 MHz, DMSO-d ) 6
F
"Λ3; ί 7 6 I /
5 O 1 2" J
S . 1 J 2 'N ' H2 C1_ <5 Moninkertaisuus Paikka
9.50 s, leveä, vaihd. NH + 2H
2
7,27 dd, 4 =6Hz 2' 2H
HF
7,17 dd, 3 =9Hz 3' 2H
HF
6,75 d 5" 1H
6.50 d 2" 1H
6,20 dd 6'' 1H
5,94 s O-CH -O 2H
2
3,61 dd) 7 2H
3,53 dd)
3, 50 m 2 eq 1H
3,39 d, leveä 6 eq 1H
3,03 ddd 6 ax 1H
2,97 dd 2 ax 1H
2,90 ddd 4 1H
2,58 m 3 1H
2,10 ddd 5 ax 1H
1,85 d, leveä 5eq 1H
14 87785
Esimerkki 5 (-)-trans-4-(4'-fluorifenyyli)-3-(3',4'-metyleenidioksi fenok-si)-metyylipiperidiinihydrokloridi
Esimerkissä 4 selostettu reaktio toistettiin korvaamalla 52 ml kuivaa metyleenikloridia 100 ml :11a natriumilla kuivattua Ιοί ueenia. (-)-trans-4-(4'-fluori fenyyli)-3-(3',4'-metyleenidiok-sifenoksi)metyyli-N-metyyli-piperidiini (20 g) muunnettiin 16,5 grammaksi hydrokloridisuolaa hemihydraattina saannon ollessa 77,4 %.
*H-n.m.r .-kirjo oli identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa.
Esimerkki 6 (-)-trans-4-(4'-fluorifenvvli)-3-(3',4'-metyleenidioksifenok-si)-metyylipiperidiinihydrokloridi (-)-trans-4-(4'-fluorifenyyli)-3-(3',4'-metyleenidioksifenoksi )-metyyli-N-metyylipiperidiiniä (10 g) ja N,N,N',N'-tetrame- tyyli-1,8-naftaleenidiamiinia (0,3 g) liuotettiin 40 ml:aan kui- o vaa 1,2-dikloorietaania (EDC) ja liuos jäähdytettiin -3 C:een. a-kloorietyylikloroformiaattia (3,22 ml) 5 mlrssa kuivaa EDC:tä lisättiin kylmään liuokseen 15 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 20 tuntia ympäristön lämpötilassa ja kuumennettiin sen jälkeen refluksoiden kaksi tuntia. Metanolia (15 ml) lisättiin liuokseen ja seosta refluksoitiin vielä kaksi tuntia. Seos pestiin 20 ml :11a IN kloorivetyhappoa ja faasien annettiin erottua. Orgaaninen kerros haihdutettiin kuiviin ja jäännös liuotettiin isopropyylialkoholiin (60 ml). Kuumaa liuosta käsiteltiin puuhiilellä (2 g) ja aluminiumoksidilla (1,5 g), sekoitettiin 5 minuuttia ja suodatettiin kuumana. Kirkas liuos ympättiin esimer- o kissä 1 saaduilla kiteillä ja jäähdytettiin 0 C:een 18 tuntia. Valkoinen kiteinen kiintoaine poistettiin suodattamalla ja mär- 15 87785 kä tuote lietettiin veteen (20 ml). Kiintoaine poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin, jolloin saatiin hyd-rokloridisuola hemihydraattina (7,9 g, 74,1 %).
1 ... ...
H-n.m.r.-kirjo oli sama kuin esimerkin 4 tuotteella.
Esimerkki 7 (-)-trans-4-(4'-fluoritenyyli)-3-(3',4'-metyleenidioksifenoksi) -metyylipiperidiinihydrokloridi (-)-trans-4-(4'-fluorifenyyli)-3-(3',4'-metyleenidioksifenoksi )-metyyli-N-metyylipiperidiini (10 g) liuotettiin 45 ml:aan o natriumilla kuivattua tolueenia ja liuos jäähdytettiin 5 C:een. i-kloorietyylikloroformiaattia (3,22 ml) 5 ml:ssa kuivaa tolueenia lisättiin kylmään liuokseen 15 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 18 tuntia ja metanolia (15 ml) lisättiin seokseen. Liuosta sekoitettiin 12 tuntia ympäristön lämpötilassa. Liuotin poistettiin sen jälkeen tislaamalla tyhjössä ja jäännös liuotettiin kuumaan isopropyylialkoholiin (60 ml). Kuumaa liuosta käsiteltiin puuhiilellä (2 g) ja aluminiumoksidilla (1,5 g), sekoitettiin 5 minuuttia, suodatettiin, ympättiin esimerkissä 1 o saaduilla kiteillä ja jäähdytettiin 0 C:ssa 18 tuntia. Valkoinen kiteinen kiintoaine poistettiin suodattamalla, pestiin pienellä määrällä isopropyylialkoholia ja kiintoaine lietettiin veteen (20 ml). Kiintoaine poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattin, jolloin saatiin hydrokloridisuola hemihydraattina (9,8 g, 92 %).
^H-n.m.r.-kirjo oli identtinen esimerkin 4 tuotteen kanssa. Esimerkki 8 (-)-trans-4-(4'-fluorifenyyli)-3-(3',4'-metyleenidioksi fenoksi-metyyli)-piperidiinihydrokloridi (paroksetiinihydrokloridi) 16 87785
Raakaa (-)-trans-4-(4'-fluorifenyyli)-3-(3'4'-metyyleenidioksi-fenoksimetyyli)piperidiiniä (0,341 kg) liuotettiin dietyylieet-teriin (3,5 litraa) ja sekoitettiin aluminiumoksidin (noin 0,3 kg) kanssa noin 3 tuntia. Puuhiiltä (15 g) ja suodatusapuainetta ("celite", 15 g) lisättiin ja seos suodatettiin aluminiumoksidi-kerroksen läpi, suodatettu kiintoaine pestiin vielä eetterillä. Yhdistettyihin eetteriliuoksiin lisättiin etikkahapon (66 ml) ja eetterin seosta, minkä jälkeen (-)-trans-4-(4'-fluorifenyy-li)-3-(3j4'-metyleenidioksifenoksimetyyli)piperidiinin asetaat-ti kiteytyi ja poistettiin suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin.
Asetaattisuola liuotettiin isopropanoliin (2,4 litraa) ja käsiteltiin väkevän kloorivetyhapon (75 ml) ja isopropanolin lisä- o määrän seoksen kanssa. Seistyään noin 0 C:ssa noin 16 tuntia, isopropanolia sisältävän hydrokloridisuolan kiteet (neuloja) poistettiin suodattamalla ja kuivattiin. Suolaa sekoitettiin tislatussa vedessä (0,5 litraa) 20 minuuttia, poistettiin suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin (-)-trans-4-(4'-fluo- rifenyyli)-3-(3'4'-metyleenidioksifenoksimetyyli) piperidiini- o hydrokloridianhydraattia (levyjä, sp. 118 C). IR(Nujol Mull) V 890, 1200, 1490, 3400, 3640 cm .
-2
Anhydraattinäjrtteitä puristettiin noin 750 MNm ja suurin piirtein 375 MNm noin 2 minuutin jaksoissa. Edellinen muuntui 45 % hemihydraatiksi, kun taas jälkimmäinen pysyi muuttumattomana.
Tarkasteltaessa näytteitä usean päivän varastoinnin jälkeen, todettiin että edellinen näyte oli muuntunut täydellisesti hemihydraatiksi, kun taas jälkimmäinen näyte oli läpikäynyt noin 50 %:n konversion.
Vielä viikon jälkeen oli jälkimmäisen näytteen konversio melkein täydellinen.

Claims (2)

17 87785
1. Förfarande för framställning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat, känne- t e c k n a t av att man bildar en vattenhaltig lösning av paroxetinhydroklorid och utfäller den kristallina formen ur lösningen.
1. Menetelmä farmaseuttisesti aktiivisen, kiteisen parokse-tiinihydrokloridihemihydraatin valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että muodostetaan paroksetiinihydrokloridin vesipitoinen liuos ja seostetaan kiteinen muoto liuoksesta. - 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että paroksetiinin vapaan emäksen tai muun kuin hydro-kloridin suolan liuos saatetaan kosketukseen kloorivedyn kanssa veden läsnäollessa.
2. Förfarande enligt patentkravet 1, kännetecknat av att man bringar en lösning av den fria basen av paroxetin eller ett annat sait därav än hydrokloriden i kontakt med klorväte i närvaro av vatten.
FI864320A 1985-10-25 1986-10-24 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat FI87785C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB8526408 1985-10-25
GB858526408A GB8526408D0 (en) 1985-10-25 1985-10-25 Chemical process
GB8526407 1985-10-25
GB858526407A GB8526407D0 (en) 1985-10-25 1985-10-25 Compounds

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI864320A0 FI864320A0 (fi) 1986-10-24
FI864320A FI864320A (fi) 1987-04-26
FI87785B FI87785B (fi) 1992-11-13
FI87785C true FI87785C (fi) 1993-02-25

Family

ID=26289934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI864320A FI87785C (fi) 1985-10-25 1986-10-24 Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4721723A (fi)
EP (1) EP0223403B1 (fi)
JP (1) JPH0647587B2 (fi)
AU (1) AU593295B2 (fi)
BG (1) BG61323B2 (fi)
CA (1) CA1287060C (fi)
CY (1) CY1743A (fi)
CZ (1) CZ391091A3 (fi)
DE (1) DE3688827T2 (fi)
DK (1) DK171694B1 (fi)
ES (1) ES2058061T3 (fi)
FI (1) FI87785C (fi)
HK (1) HK125993A (fi)
IE (1) IE59901B1 (fi)
NO (1) NO171453C (fi)
NZ (1) NZ218047A (fi)
PT (1) PT83608B (fi)
SK (1) SK391091A3 (fi)

Families Citing this family (153)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE66332B1 (en) * 1986-11-03 1995-12-27 Novo Nordisk As Piperidine compounds and their preparation and use
DK231088D0 (da) * 1988-04-28 1988-04-28 Ferrosan As Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse
DK58291D0 (da) * 1991-04-02 1991-04-02 Novo Nordisk As Krystalinsk stof og dets fremstilling
GB9209687D0 (en) * 1992-05-06 1992-06-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
US5258517A (en) * 1992-08-06 1993-11-02 Sepracor, Inc. Method of preparing optically pure precursors of paroxetine
US5276042A (en) * 1993-04-16 1994-01-04 Crenshaw Roger T Treatment of premature ejaculation
EP0639568A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-22 Novo Nordisk A/S Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders
GB9325644D0 (en) * 1993-12-15 1994-02-16 Smithkline Beecham Plc Novel formulation
US20020086053A1 (en) * 1993-12-15 2002-07-04 Smithkline Beecham Plc Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them
ES2102295B1 (es) * 1994-03-18 1998-04-01 Ferrer Int Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina.
GB9502297D0 (en) 1995-02-06 1995-03-29 Smithkline Beecham Plc Novel compound
ES2149726B1 (es) * 1995-02-06 2001-06-16 Smithkline Beecham Plc Nuevos compuestos de paroxetina.
AR001982A1 (es) * 1995-02-06 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Clorhidrato de paroxetina anhidratado, y procedimiento para su preparacion
GB2297550B (en) * 1995-02-06 1997-04-09 Smithkline Beecham Plc Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent
US5856493A (en) * 1995-02-06 1999-01-05 Smithkline Beecham Corporation Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate
US6548084B2 (en) * 1995-07-20 2003-04-15 Smithkline Beecham Plc Controlled release compositions
GB9605828D0 (en) * 1996-03-20 1996-05-22 Smithkline Beecham Plc Treatment method
CA2206592A1 (en) * 1996-05-30 1997-11-30 Shu-Zhong Wang Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride
JP3882224B2 (ja) * 1996-05-31 2007-02-14 旭硝子株式会社 パロキセチンの製造方法
US5965555A (en) * 1996-06-07 1999-10-12 Hoechst Aktiengesellschaft Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains
EP1384720A1 (en) * 1996-06-13 2004-01-28 SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. Process for drying paroxetine hydrochloride
HU221921B1 (hu) * 1996-07-08 2003-02-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására
EP0937152A2 (en) * 1996-07-15 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution
US6638948B1 (en) * 1996-09-09 2003-10-28 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
US5672612A (en) * 1996-09-09 1997-09-30 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
CA2193939C (en) * 1996-12-24 2002-02-12 K.S. Keshava Murthy Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride
ATE200781T1 (de) * 1997-06-10 2001-05-15 Synthon Bv 4-phenylpiperidin-derivate
US5955475A (en) * 1997-06-30 1999-09-21 Endo Pharmaceuticals Inc. Process for manufacturing paroxetine solid dispersions
GB9726907D0 (en) * 1997-12-19 1998-02-18 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
KR20010040711A (ko) * 1998-02-06 2001-05-15 피터 기딩스 파록세틴의 염
EA200000946A1 (ru) * 1998-03-16 2001-02-26 Смитклайн Бичам Плс Кристаллическая форма пароксетина
GB9806312D0 (en) * 1998-03-24 1998-05-20 Smithkline Beecham Plc Novel formulations
US6699882B2 (en) 1998-03-24 2004-03-02 Smithkline Beecham P.L.C. Paroxetine compositions
AU2003200534B2 (en) * 1998-03-24 2004-12-02 Smithkline Beecham Plc Paroxetine compositions
GB9808896D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9808894D0 (en) * 1998-04-25 1998-06-24 Smithkline Beecham Plc Novel compound
GB9812941D0 (en) * 1998-06-16 1998-08-12 Smithkline Beecham Plc Method of treatment
US6300343B1 (en) 1998-06-16 2001-10-09 Smithkline Beecham Corporation Method of treatment
GB9814316D0 (en) * 1998-07-02 1998-09-02 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
CH689805A8 (fr) * 1998-07-02 2000-02-29 Smithkline Beecham Plc Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant.
ES2138937B1 (es) 1998-07-07 2000-10-01 Medichem Sa Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen.
AU5428999A (en) * 1998-08-07 2000-02-28 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of a non-crystalline anhydrate form of paroxetine hydrochloride
EP1102764A1 (en) * 1998-08-08 2001-05-30 Smithkline Beecham Plc Paroxetine salts
GB9824298D0 (en) * 1998-11-05 1998-12-30 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826176D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826175D0 (en) * 1998-11-28 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826242D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
WO2000032594A1 (en) * 1998-11-30 2000-06-08 Smithkline Beecham Plc Mixed paroxetine propan-2-ol solvates
GB9826178D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826180D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9826171D0 (en) * 1998-11-30 1999-01-20 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB9827387D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828780D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828781D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828779D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9828767D0 (en) * 1998-12-29 1999-02-17 Smithkline Beecham Plc Novel process
EP1161241B1 (de) 1999-03-12 2005-12-07 Aesica Pharmaceuticals Ltd. Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat
FR2791345B1 (fr) * 1999-03-26 2001-05-04 Adir Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6245782B1 (en) 1999-05-17 2001-06-12 Heartdrug Research L.L.C. Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors
GB9914585D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9914583D0 (en) * 1999-06-22 1999-08-25 Smithkline Beecham Plc Novel process
ATE248165T1 (de) 1999-07-01 2003-09-15 Italfarmaco Spa Komplexe von paroxetin mit cyclodextrin oder cyclodextrin derivaten
GB9916187D0 (en) * 1999-07-09 1999-09-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
GB9919052D0 (en) * 1999-08-12 1999-10-13 Smithkline Beecham Plc Novel compound composition and process
GB9923446D0 (en) * 1999-10-04 1999-12-08 Smithkline Beecham Plc Novel process
US6503927B1 (en) 1999-10-28 2003-01-07 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Amorphous paroxetine composition
GB0003232D0 (en) * 2000-02-11 2000-04-05 Smithkline Beecham Plc Novel composition
HU226912B1 (en) * 2000-04-07 2010-03-01 Richter Gedeon Nyrt New paroxetin salt and medicament containing it
CA2406383A1 (en) * 2000-04-13 2001-10-25 Mayo Foundation For Medical Education And Research A.beta.42 lowering agents
US6660298B1 (en) * 2000-07-27 2003-12-09 Pentech Pharmaceuticals, Inc. Paroxetine tablets and capsules
US20030109577A1 (en) * 2000-10-27 2003-06-12 Ken Liljegren Pharmaceutical composition containing citalopram
DE20100529U1 (de) * 2001-01-11 2001-05-10 Synthon Bv Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat
US6720003B2 (en) 2001-02-16 2004-04-13 Andrx Corporation Serotonin reuptake inhibitor formulations
US6610326B2 (en) * 2001-02-16 2003-08-26 Andrx Corporation Divalproex sodium tablets
NL1017421C2 (nl) 2001-02-21 2002-01-15 Synthon Bv Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine.
US6645946B1 (en) 2001-03-27 2003-11-11 Pro-Pharmaceuticals, Inc. Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity
CA2457382A1 (en) 2001-06-13 2002-12-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities
IL159280A0 (en) * 2001-06-14 2004-06-01 Teva Pharma A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds
AR034898A1 (es) * 2001-07-31 2004-03-24 Lundbeck & Co As H Composicion cristalina que contiene escitalopram
EP1412350A1 (en) * 2001-08-02 2004-04-28 Spurcourt Limited Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression
US20040242497A1 (en) * 2001-08-09 2004-12-02 Barges Causeret Nathalie Claude Marianne Composition comprising paroxetine and a pharmaceutically acceptable glycyrrhizinate salt
HUP0401895A2 (hu) * 2001-10-22 2004-12-28 Synthon B.V. Paroxetin N-formil származékai, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
CA2471715A1 (en) * 2001-12-28 2003-07-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride anhydrous and a process for preparation thereof
JP4625637B2 (ja) 2002-02-22 2011-02-02 シャイア エルエルシー 活性物質送達系及び活性物質を保護し投与する方法
CA2476723A1 (en) * 2002-02-22 2003-09-04 Gideon Pilarski Preparation of paroxetine involving novel intermediates
US6956121B2 (en) * 2002-03-01 2005-10-18 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Preparation of paroxetine involving novel intermediates
UA77536C2 (en) * 2002-07-03 2006-12-15 Lundbeck & Co As H Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
JP4394004B2 (ja) * 2002-09-19 2010-01-06 住友化学株式会社 結晶析出方法
BR0314596A (pt) * 2002-09-19 2005-08-09 Sumitomo Chemical Co Processo para a produção de hidrato de cloridrato de paroxetina
US20040220153A1 (en) * 2002-09-24 2004-11-04 Jost-Price Edward Roydon Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines
EP1603548A4 (en) * 2003-02-05 2007-10-10 Myriad Genetics Inc COMPOSITION AND METHOD FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISORDERS
US20060135547A1 (en) * 2003-03-12 2006-06-22 Toth Zoltan G Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine
ES2232332T3 (es) * 2003-03-12 2007-08-16 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Composiciones farmaceuticas estables de desloratadina.
EP1651195A4 (en) * 2003-07-11 2007-10-03 Myriad Genetics Inc PHARMACEUTICAL PROCESSES, DOSIERSCHEMATA AND DOSAGE FORMS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER DISEASE
DK1691811T3 (da) 2003-12-11 2014-10-20 Sunovion Pharmaceuticals Inc Kombination af et sedativ og en neurotransmittermodulator og fremgangsmåder til forbedring af søvnkvaliteten og behandling af depression
US20050154020A1 (en) * 2004-01-14 2005-07-14 Synaptic Pharmaceutical Corporation 4-Aryl piperidines
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
US20070293538A1 (en) * 2004-04-13 2007-12-20 Myriad Genetics, Incorporated Pharmaceutical Composition And Methods For Treating Neurodegenerative Disorders
WO2005102366A2 (en) * 2004-04-19 2005-11-03 Philip Maxwell Satow Lithium combinations, and uses related thereto
CN1946906A (zh) * 2004-04-29 2007-04-11 吉斯通护岸系统股份有限公司 用于墙、护墙和类似物的饰面
US20050266082A1 (en) * 2004-05-26 2005-12-01 Patel Satishkumar A Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process
WO2006020852A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
BRPI0514303A (pt) * 2004-08-11 2008-06-10 Myriad Genetics Inc composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos
WO2006020850A2 (en) * 2004-08-11 2006-02-23 Myriad Genetics, Inc. Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders
US20060063737A1 (en) * 2004-08-18 2006-03-23 Holmdahl Lisa K Liquid paroxetine compositions
WO2006023347A1 (en) * 2004-08-20 2006-03-02 Alpharma, Inc. Paroxetine formulations
KR100672184B1 (ko) * 2004-09-21 2007-01-19 주식회사종근당 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004056398A1 (de) * 2004-11-23 2006-05-24 Bayer Materialscience Ag Hydrolysestabile, hydrophobe, lösemittelfreie Polyole
US20060216345A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Sun Pharmaceutical Industries Limited Oral pharmaceutical composition including paroxetine
EP1726591B1 (en) * 2005-05-26 2008-09-10 Apotecnia , S.A. Process for manufacturing paroxetine hydrochloride hemihydrate
US20070015832A1 (en) * 2005-07-14 2007-01-18 Myriad Genetics, Incorporated Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence
KR20080039876A (ko) * 2005-07-22 2008-05-07 미리어드 제네틱스, 인크. 높은 약물 충진 제형 및 투여형
DE102005035891A1 (de) * 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR100591142B1 (ko) * 2005-11-04 2006-06-20 지엘팜텍 주식회사 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제
WO2007054978A2 (en) * 2005-11-10 2007-05-18 Jubilant Organosys Limited Process for preparing paroxetine hydrochloride hemihydrate
AU2006315684A1 (en) * 2005-11-14 2007-05-24 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
CA2810522A1 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Polymorphs
EP2046119A2 (en) * 2006-07-07 2009-04-15 Myriad Genetics, Inc. Treatment of psychiatric disorders
WO2008012623A1 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
US20080033050A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Richards Patricia Allison Tewe Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine
EP2118074B1 (en) 2007-02-01 2014-01-22 Resverlogix Corp. Compounds for the prevention and treatment of cardiovascular diseases
US20080300258A1 (en) * 2007-05-30 2008-12-04 Souza Fabio Eduardo Silva Anhydrous ciprofloxacin hydrochloride
US9138430B2 (en) * 2007-12-27 2015-09-22 Mylan Specialty L.P. Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine
PE20091730A1 (es) 2008-04-03 2009-12-10 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
DE102009030506A1 (de) * 2008-06-30 2009-12-31 Borgwarner Inc., Auburn Hills Reibungsmaterialien
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CA2745037C (en) 2008-12-23 2020-06-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of 1-[(4-methyl-quinazolin-2-yl)methyl]-3-methyl-7-(2-butyn-1-yl)-8(3-(r)-amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
WO2010106436A2 (en) 2009-03-18 2010-09-23 Resverlogix Corp. Novel anti-inflammatory agents
JP2010260826A (ja) * 2009-05-08 2010-11-18 Sumitomo Chemical Co Ltd パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
MX366325B (es) 2010-05-05 2019-07-05 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion.
JP5700367B2 (ja) * 2010-05-06 2015-04-15 高田製薬株式会社 パロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
WO2012123922A1 (en) 2011-03-17 2012-09-20 Lupin Limited Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor
GB201108345D0 (en) * 2011-05-18 2011-06-29 Aesica Pharmaceuticals Ltd Process
US8962636B2 (en) 2011-07-15 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions
CN102285973B (zh) * 2011-09-20 2013-03-06 海南美大制药有限公司 一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP3685839A1 (en) 2012-05-14 2020-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
AU2013204159B2 (en) * 2013-03-15 2015-05-07 Bionomics Limited A Crystalline Form of an Anxiolytic Compound
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
CN104447714A (zh) * 2014-11-18 2015-03-25 成都医路康医学技术服务有限公司 一种盐酸帕罗西汀的生产工艺
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1422263A (en) * 1973-01-30 1976-01-21 Ferrosan As 4-phenyl-piperidine compounds
EP0190496A3 (en) * 1984-12-13 1987-05-27 Beecham Group Plc Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity

Also Published As

Publication number Publication date
FI864320A (fi) 1987-04-26
FI87785B (fi) 1992-11-13
NO171453B (no) 1992-12-07
JPH0647587B2 (ja) 1994-06-22
JPS62129280A (ja) 1987-06-11
DE3688827D1 (de) 1993-09-09
AU593295B2 (en) 1990-02-08
AU6433286A (en) 1987-04-30
CY1743A (en) 1995-02-17
IE862802L (en) 1987-04-25
EP0223403A3 (en) 1989-09-06
NO171453C (no) 1993-03-17
DE3688827T2 (de) 1994-03-31
DK171694B1 (da) 1997-03-17
EP0223403B1 (en) 1993-08-04
US4721723A (en) 1988-01-26
BG61323B2 (bg) 1997-05-30
EP0223403A2 (en) 1987-05-27
NO864237L (no) 1987-04-27
FI864320A0 (fi) 1986-10-24
ES2058061T3 (es) 1994-11-01
DK508786A (da) 1987-04-26
NZ218047A (en) 1989-03-29
CA1287060C (en) 1991-07-30
PT83608B (pt) 1989-05-31
DK508786D0 (da) 1986-10-23
CZ391091A3 (en) 1994-01-19
HK125993A (en) 1993-11-19
NO864237D0 (no) 1986-10-23
PT83608A (en) 1986-11-01
SK391091A3 (en) 2000-10-09
IE59901B1 (en) 1994-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI87785C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt aktivt, kristallint paroxetinhydrokloridhemihydrat
JP3833116B2 (ja) ビフェニル誘導体、その製法及び薬剤としての使用
HU193161B (en) Process for preparing new n-alkyl-norscopines
WO2004011463A1 (en) Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom
CA2107223C (en) Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use
JPS59507B2 (ja) 新規な複素環式化合物の製造方法
HU217118B (hu) Eljárás kristályos 4-(di-n-propil)-amino-6-(amino-karbonil)-1,3,4,5-tetrahidro-benz[c,d]indol-hippurát és a vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
JP2004520405A (ja) 非水和塩酸フェキソフェナジンの製造方法とこの方法により得ることができる新規な結晶質形態
CA2173693A1 (en) 4-indolylpiperazinyl derivatives
AU621408B2 (en) Phenylalkyl or phenylalkoxyethyl substituted piperazine derivatives
AU2001278094A1 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperindinyl]-1-hydroxybutyl]-alpha, alpha-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
EP1399422A2 (en) Novel crystalline forms of 4-[4-[4-(hydroxydiphenylmethyl)-1-piperidinyl] -1-hydroxybutyl] -a,a-dimethylbenzene acetic acid and its hydrochloride
SK18672001A3 (sk) Polymorfné formy kryštalického (2-benzhydryl-1-azabicyklo [2.2.2]okt-3-yl)-(5-izopropyl-2-metoxybenzyl)-amóniumchloridu ako antagonisty receptora NK-1
US12215081B2 (en) Pharmaceutical intermediate
US20040229914A1 (en) Novel crystalline form-VI of donepezil hydrochloride and process for the preparation thereof
WO2012022994A1 (en) Preparation process of vildagliptin
WO2005023769A1 (en) Process for the preparation of amlodipine salts
JPH0521105B2 (fi)
DK175352B1 (da) Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater
JP3842556B2 (ja) インドール誘導体の製造方法
EA011894B1 (ru) Новая псевдополиморфная форма деслоратадина, образованная с диоксидом углерода
KR810000817B1 (ko) N,n-디메틸-3-(4-브로모페닐)-3-(3-피리딜)-알릴아민의 제조방법
HU226912B1 (en) New paroxetin salt and medicament containing it
CZ12613U1 (cs) Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: BEECHAM GROUP P.L.C.

MA Patent expired