NO124430B

NO124430B -

Info

Publication number: NO124430B
Application number: NO2844/69A
Authority: NO
Inventors: U Lindberg
Original assignee: Astra Ab
Priority date: 1968-07-16
Filing date: 1969-07-07
Publication date: 1972-04-17
Also published as: NL6910912A; DK124748B; US3692784A; FR2013055B1; CA955943A; DE1934918A1; SE362416B; FR2013055A1; GB1253825A; AT299918B

Description

Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme N-(fenylalkyl)-acylamider.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme N-(fenylaikyl)-acylamider med den generelle formel:.

12

hvor R og R , som er like eller.forskjellige, er alkylgrupper med 1-3 karbonatomer, omfattende isopropyl; R^., , R^ og R^, som er like eller forskjellige,.er hydrogenatomer, rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-3 karbonatomer, rettkjedede eller forgrenede Kfr. kl. 12p-l/01, 12p-3, 12q-32/10

alkoksygrupper med 1-3 karbonatomer eller halogenatomer; R 8 og R 9,

som er like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-3 karbonatomer ; R1^ og R^1, som er like eller forskjellige, er hydrogen eller rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, eller hvor R"*"^ og R1"*" sammen med det tilgrensende nitrogenatom danner en pyrrolidin-, piperidin-eller morfolingruppe; eller hvor R^ og R"^ er hydrogen og R^ og R"^ sammen med tilgrensende karbonatom og nitrogenatom danner en piperidinring; og hvor m og n enten begge er 0, eller den ene er 0 og den andre lj eller terapeutisk akseptable salter derav.

Med betegnelsen "terapeutisk akseptabelt salt" menes et syreaddisjonssalt som er fysiologisk uskadelig når det administreres i en dose og ved et intervall (dvs. administrasjonsfrekvens) som er effektiv for den indikerte terapeutiske anvendelse av den opphavelige forbindelse.. Typiske terapeutisk akseptable addisjonssalter av forbindelsene med formel I er f.eks. salter av mineralsyre slik som saltsyre, bromsyre, fosforsyre eller svovelsyre, organiske syrer slik som melkesyre, levulinsyre, sitronsyre, fumarsyre, maleinsyre, ravsyre, vin-syre og benzosyre og sulfonsyrer slik som metansulfonsyre og sulfamin-syre.

Innen området lokalanestetiske midler ga introduksjonen av det første klinisk nyttige aminoacylamid, lidocain

støtet til synteser av aminoacylamider med enda mer gunstige farmakologiske egenskaper. Undersøkelsene har stort sett dreid seg om varia-sjoner i den aromatiske del av lidocain, mens aralkylaminene derimot bare har vært underkastet få undersøkelser. Den lokalanestetiske virkning av 2-dietylamino-N-(a-metylbenzyl)-acetamid

har imidlertid vært studert av N.J. Kudryashova og N.V. Khromov-Borisov, Zhur. Obshch. Khin. 32, 1182, (1962) og ble funnet å vise en aktivitet

under den til mesocain.

Det er nå funnet at de nye forbindelser med formel I inne-har mer fordelaktige farmakologiske egenskaper enn det kjente N-(fenyl-alkyl)-acylamid som angitt ovenfor, og at de fleste av de nye forbindelsene har farmakologiske egenskaper som kan sammenlignes med eller er mer gunstige enn de til lidocain.

Forbindelsene med formel I fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved at

a) en forbindelse med den generelle formel:

1 2 "=5 k H 6 7 hvor R , R , R , R , R , R Rm og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en syre med formelen: eller et reaktivt, funksjonelt derivat derav hvor X er halogen eller gruppen og R^, R^, R<10> og R<11> har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, i det tilfelle X er halogen, den således erholdte forbindelse overføres til en forbindelse med formel I ved omsetning av en forbindelse med formelen;

har den ovenfor angitte betydning, eller

b) en forbindelse med den generelle formel:

i sterkt surt medium omsettes med et cyanid med den generelle formel: i hvilke formler R 1 - R 9 og X har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, i det tilfelle X er halogen, den således erholdte forbindelse overføres til en forbindelse med formel I ved omsetning med en forbindelse med formelen:

har den ovenfor! angitte betydning,

hvoretter det i erholdte forbindelser med formel I der R er hydrogen, eventuelt innføres en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer ved behandling med et alkyleringsmiddel, og/eller den erholdte forbindelse med formel I eventuelt overføres til et terapeutisk akseptabelt salt og/eller

spaltes i sine optisk aktive isomerer.

Funksjonelle derivater av syren med formel III omfatter de tilsvarende karboksylklorider, bromider, syreanhydrider, inkludert blandede anhydrider og spesielt de blandede anhydrider fremstilt fra sterkere syrer slik som de lavere alifatiske monoestrene av karbonsyre, av alkyl og arylsulfonsyrer og av mer hindrede syrer slik som difenyl-eddiksyre. I tillegg til dette kan et syreazid eller en aktiv tio-ester (f.eks. med tiofenol, tioeddiksyre), anvendes eller den frie syren alene kan kobles med aminet med formel II under anvendelse av en karbo-diimidreagens . En annen ekvivalent av 2,4-dinitrofenyl og p-nitrof eny'1-estrene er et tilsvarende azolid, dvs. et amid av den tilsvarende syre hvis amidnitrogen tilhører en kvasi-aromatisk femleddet ring innehold-ende minst to nitrogenatomer, dvs. imidazol, pyrazol, triazolene, benz-imidazol, benzotriazol og deres substituerte derivater. Et ytterligere derivat er et derivat oppnådd ved omsetning mellom en karboksylsyre av formel III og N-etyl-5-fenyl-isoksazolium-3'-sulfonat.

Gruppen X er, når den ikke er -NR<10>!*<11>, fortrinnsvis klor eller brom. Forbindelser med formel I hvor -NR^R^ er en dialkyl-aminogruppe kan oppnås ved omsetning av en forbindelse oppnådd ifølge reaksjon a), hvor -NR<10>R<11> er amino eller monoalkylamino med et alkyleringsmiddel, f.eks. et dialkylsulfat.

Ved terapi blir forbindelsene av formel (I) administrert

i form av en oppløsning i en farmasøytisk bærer. Konsentrasjonen er ikke viktig, og meget varierende konsentrasjoner er terapeutisk effektive. Typiske oppløsninger kan inneholde fra ca. 0.02 vektprosent opp til så mye som ca. 10 vektprosent. Forbindelsene kan administreres i form av andre farmasøytiske preparater slik som suspensjoner, geleer, salver eller baser. I disse preparater kan forbindelsene anvendes i form av deres frie "baser eller som syreaddisjonssalter eller begge deler.

Som kjent kan oppløsninger av lokalanestetiske midler gjøres isotoniske ved tilsetning av blant annet natriumklorid. Det er videre kjent at den anestetiske effektivitet kan forbedres ved tilsetning av en vasokonstriktor slik som adrenalin, noradrenalin eller okta-pressin.

Mengden av lokalanestetisk middel som kan anvendes varierer som kj.ent meget, avhengig av sted og type anestesi som trenges. Den anestetiske effekt bevirkes ved anvendelse av en mengde N-(fenylakyl)-acylamid-oppløsning som er effektiv når det gjelder å- frembringe den ønskede anestesi.

Gjentatte anvendelser ved terapeutisk effektive intervaller kan om ønsket foretas for å oppnå en forlenget virkning.

Det sk.al nevnes at enkelte av forbindelsene med formel (I) eksisterer i form av optisk aktive isomere, som kan isoleres på en hvilken som helst kjent måte for oppdeling av et amin, og det skal forstås at en slik metode omfattes av foreliggende oppfinnelse. De i de ovenfor angitte reaksjoner oppnådde racemater kan spaltes til enantio-merene ved omdannelse av den frie base til et salt eller et amid av en optisk aktiv syre og regenerering av aminet etter den vanlige separer-ing av den således oppnådde diastereo-isomere blanding.

Det, skal videre forstås at de optisk aktive forbindelsene av formel (I) enten kan anvendes som ét renset isomert produkt oppnådd som en naturlig følge av de ovenfor beskrevne reaksjonsrekkefølger eller en hvilken som helst annen reaksjonsrekkefølge for fremstilling av forbindelsene som resulterer i et blandet isomert produkt innehold-ende den biologisk aktive isomer eller isomerer.

Følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen.

Eksempel 1

2- dietylamino- N-( a, a- dimetylbenzyl)- acetamidhydroklorid.

a,a-dimetylbenzylamin (13.5 gj 0.100 mol) ble oppløst i toluen (100 ml), 10% natriumhydroksyd (100 ml) ble tilsatt og den om-rørte blanding ble avkjølt til -5°C. Kloracetylklorid (19.9 g, 0.176 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, hvorved temperaturen steg til ca. 20°C. Det krystallinske 2-klor-N-(a,a-dimetylbenzyl)-acetamid som:ble utfelt i løpet av 30 minutter, ble frafiltrert, vasket på filteret med kald toluen og vann, tørket i vakuum og omkrystallisert fra toluen etter avfarging med kull. Utbytte: 19.1 g (90.1 %), smeltepunkt 87° - 89°C. c

En oppløsning av det nevnte kloracetamid (9.7 g} 0.046 mol) og dietylamin (8.7 g, 0.119 mol) i tørr benzen (50 ml) ble kokt under tilbakeløp i 5, timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med absolutt eter (50 ml) og filtrert for å fjerne dannet dietylaminhydroklorid. Oppløsningen ble ekstrahert med 5-n saltsyre, den vandige fase ble gjort alkalisk med 5-n ammoniakk og ekstrahert med benzen og kloroform.

Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og oppløs-ningsmidlene ble fjernet i vakuum. Den resterende urene olje ble destillert i vakuum, hvilket ga en nesten fargeløs, viskøs væske som kokte ved 125°C/0.10 mm Hg. Utbytte: 10.0 g (87.8 %).

Den ovenfor nevnte væskeformige base, 2-dietylamin-N-(a,a-dimetylbenzyl)-acetamid, ble omdannet til et krystallinsk hydroklorid på følgende måte: Til en avkjølt oppløsning av basen (5.0'g, 0.021 mol) i tørr eter ble tilsatt dråpevis i svakt overskudd av den nødvendige mengde saltsyre oppløst i tørr eter. Det utfelte urene salt'ble tørket i vakuum over fosforpentoksyd og omkrystallisert fra etanoleter. Utbytte: 5.3 g (92.6 %), smeltepunkt 93° - 95°C. Det totale utbytte av

2-dietylaminorN-(a,a-dimetylbenzyl)-acetamidhydroklorid ved å utgå fra a,a-dimetylbenzylamin var således 73.2 %.

Eksempel 2

N-( a, g- dimetylbenzyl)- 2- n^ ropyTaminoacetamid- hydroklorid.

En oppløsning av 2-klor-N-(a,a-dimetylbenzyl)-acetamid

(9.5 g, 0.045 mol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 1) og n-propylamin (7.3 g, 0.123 mol) i tørr benzen (50 ml) ble kokt under tilbake-løp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med absolutt eter (50 ml) og filtrert for å fjerne det dannede n-propylamin-hydroklorid. Etter ekstraksjon av baseproduktet fra eterfasen med 5 n saltsyre, ble det utfelte krystallinske N-(a,a-dimetylbenzyl)-2-n-propylaminoacetamid-hydroklorid vasket på filteret med t$rr eter og omkrystallisert fra isopropanol. Utbytte: 7.8 g (64.5 %), smeltepunkt 228° - 229°C.

Eksempel 3

N-( a, a- dimetylbenzyl)- 2- piperidino- propionamid- hydg' oklorid.

ct,ot-dimetylbenzylamin (13.5 g, 0.100 mol) ble oppløst i toluen (100 ml), 10 % natriumhydroksyd (100 ml) ble tilsatt og den om-rørte blanding ble avkjølt til -5°C. 2-brompropionylbromid (38.0 g, 0.176 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, hvorved temperaturen steg til ca. 25°C, Det krystallinske 2-brom-N-(ct,a-dimetylbenzyl)-propionamid som ble utfelt i løpet av 10 minutter, ble frafiltrert, vasket på filteret med kald toluen og vann, tørket i vakuum og omkrystallisert fra toluen etter avfarging med kull. Utbytte: 23.2 g (85.3%), smeltepunkt 101° - 102°C.

En oppløsning av det ovenfor nevnte brompropionamid (8.6 g, 0.032 mol) og piperidin (7.2 g, 0.085 mol) i tørr benzen (35 ml) ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble bearbeidet analogt med det som er beskrevet i eksempel 1. Den destillerte olje, kokepunkt 124°C/0.05 mm Hg, utkrystalliserte seg i avkjølt tilstand.

De fargeløse krystaller av N-(a,ot-dimetylbenzyl)-2-piperidinopropion-amid (7.7 g, 88.5 %) smeltet ved 59° - 6l°C.

Den ovenfor oppnådde faste base ble omdannet kvantitativt til et hydroklorid ifølge den metode som er beskrevet i eksempel 1.

Det totale utbytte av N-(a,<x-dimetylbenzyl)-2-piperidinopropionamid-hydroklorid (smeltepunkt 178° - 180°C) ved å utgå fra ct,a-dimetylben-zylamid var således 75.4 %.

Eksempel 4

2- n- propylamino- N- ( ot, a, p- trimety lbenzy 1) - acetamid- hydrokloridT

2-klor-N-(a,a,p-trimetylbenzyl)-acetamid ble fremstilt fra a,a,p-trimetylbenzylamin ifølge metoden for den para-usubstituerte homo-

loge forbindelse som beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 93.7 %, smeltepunkt 109° - 110°C.

Dette kloracetamid ble omsatt med n-propylamin og det dannede produkt bearbeidet som beskrevet i eksempel 2 for oppnåelse av hydrokloridet av 2-n-propylamino-N-(a,a,p-trimetylbenzyl)-acetamid. Utbytte etter 'omkrystallisering fra etylmetylketon: 57.5 %, smeltepunkt 189<0> " 1910C. : Når den sure moderlut ble gjort alkalisk med 5-n ammoniakk og bearbeidet som beskrevet i eksempel 1, ble et utbytte på 25.8 % av destillert 2-ri<->propylamino-N-(a,a,p-trimetylbenzyl)-acetamid, (kokepunkt 136°C/0.03 mm Hg) oppnådd.

Det totale utbytte av produktet (som base og hydroklorid) fra a,a,p-trimetylbenzylamin, var således 78.0 %.

Eksempel 5

2- pyrrolidino- N-( a, a, p- trimetylbenzy1)- propionamid.

2-brom-N-(a,a,p-trimetylbenzyl)-propionamid ble fremstilt analogt med den metode som er beskrevet i eksempel 3. Utbytte 95.5 %, smeltepunkt 123° - 124°C.

Dette brompropionamid ble omsatt med pyrrolidin og reak-sj onsblandingen bearbeidet som angitt i eksempel 1. Den destillerte olje (kokepunkt 153°C/0„20 mm Hg) krystalliserte til 2-pyrrolidino-N-(ct,ctjP-trimetylbenzyl)-propionamid. Utbytte: 85.0 %, smeltepunkt 60° - 63°C. Det totale utbytte fra a,a,p-trimetylbenzylamin: 8l.l %. Eksempel 6

2- dietylamirio- N-( a, qJm- trimetylbenzyl)- propionamid- hydroklorid.

2-brom-N-(a,a,m-trimetylbenzyl)-propionamid ble fremstilt analogt med metoden i eksempel 3. Utbytte 90.4 %, smeltepunkt 108° - 109°C.

Dette brompropionamid ble omsatt med dietylamin og det dannede baseprodukt (kokepunkt 128°C/0.05 mm Hg) ble bearbeidet og omdannet til tilsvarende hydroklorid på vanlig måte (se eksempel 1).

Det totale utbytte av 2-dietylamino-N-(a,a,m-trimetylbenzyl)-propionamid-hydroklorid (smeltepunkt l60° - 163°) fra a,ct,m-trimetyl-benzylamin var 71.6 %.

Eksempel 7

2- dietylamino- N-( aIq- dietylbenzyl)- acetamid.

2-klor-N-(a,a-dietylbenzyl)-acetamid ble fremstilt fra ct,a-dietylbenzylamin analogt med den metode som er beskrevet i eksempel 1. Utbytte: 89.4 %, smeltepunkt 106° - 107°C.

Dette kloracetamid ble omsatt med dietylamin og det dannede baseprodukt (utbytte 74.0 %) ble bearbeidet som beskrevet i eksempel 1 (kokepunkt 143°C/0.1 mm Hg), men det var ikke mulig å omdanne denne f or-bindelse til det tilsvarende hydroklorid på vanlig måte. nt J = 1,5066.

Eksempel - 8

N-( a, a- di e tylb e nz y1)- 2- mor folin opropi onamid.

2-brom-N-(<q>,<q->dietylbenzyl)-propionamid ble fremstilt analogt med metoden i eksempel 3. Utbytte: 92.3 %, smeltepunkt 111°-113°C.

Dette brompropionamid ble omsatt med morfolin og det dannede baseprodukt (kokepunkt 172°C70.1 mm Hg, smeltepunkt 52° - 55°C) ble bearbeidet på vanlig måte (se eksempel 1).

Det totale utbytte av N-(<q>,<q->dietylbenzyl)-2-morfolino-propionamid fra <q>,<q->dietylbenzylamin var 79.6 %.

Eksempel 9

2- dietylamino- N-( q, q- dimetylfenetyl)- acetamid- hydroklorid.

<q>,<q->dimetylfenetylamin (29.8 g, 0.200 mol) ble oppløst i toluen (200 ml), 10 % natriumhydroksy (200 ml) ble tilsatt og den om-rørte blanding ble avkjølt til -5°C. Kloracetylklorid (39-8 g,-0.352 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, hvorved temperaturen steg til 20°C. Ettersom intet bunnfall ble dannet i løpet av 2 timer, ble toluenfasen separert og det alkaliske lag ekstrahert med toluen.

De kombinerte toluenoppløsninger ble, tørket over natriumsulfat og opp-løsningsmidlet fjernet i vakuum, hvilket ga en krystallinsk rest av 2-klor-N-(<q>,<q->dimetylfenetyl)-acetamid. Utbytte etter omkrystallisering fra lett petroleum: 86.6 %, smeltepunkt 60° - 62°C.

En oppløsning av det ovenfor nevnte kloracetamid (5.5 g,

'0.024 mol) og dietylamin (1,? g, 0.064 mol) i tørr benzen (25 ml), ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med absolutt eter (25 ml) og filtrert for å fjerne det dannede dietylaminhydroklorid. Oppløsningen ble ekstrahert med 5-n saltsyre, den vandige fase gjort alkalisk med 5~n ammoniakk og ekstrahert med benzen og kloroform.

Den organiske fase ble tørket over natriumsulfat og opp-løsningsmidlene fjernet i vakuum. Den resterende urene olje ble destillert i vakuum, hvilket ga en fargeløs, viskøs væske som kokte ved 128° - 129°C/0.08 mm Hg. Utbytte: 5.0 g (78.1 %).

Den ovenfor oppnådde væskeformige base, 2-dietylamino-N-(<q>,<q->dimetylfenetyl)-acetamid, ble omdannet på vanlig måte (se eksempel 1) til det krystallinske hydroklorid. Utbytte etter omkrystallisering

i

fra acetoneter: 97.0 %, smeltepunkt 124° - 125°C.

Det totale utbytte av 2-dietylamino-N-(a,a-dimetylfenetyl)-acetamid-hydroklorid fra a,a-dimetylfenetylamin var således 65.7 %.

Eksempel 10

N-( a, a- dimetylferietyl) - 2- p iperidiiroacetamid.

En oppløsning av 2-klor-N-(a,a-dimetylfenetyl)-acetamid (5.5 g, 0.024 mol) ( fremstilt som beskrevet i eksempel 9 ) og piperidin (5.5 g> 0.065 mol) i tørr benzen (25 ml) ble kokt under tilbakeløp i 5 timer.

Reaksjonsblandingen ble bearbeidet som beskrevet i eksempel 9. Baseproduktet (kokepunkt 114° - 115°C/0.03 mm Hg) stivnet etter

destillasjon og ble omkrystallisert fra lett petroleum. Utbytte 79. 1%, smeltepunkt 49° - 50°C. Det totale utbytte av N-(a,a-dimetylfenetyl)-2-piperidinoacetamid fra a,a-dimetylfenetylamin var således 68.5 %.

Eksempel 11

N-( a, a- dimetylfenetyI)- 2- n- propylaminopropionamid- hydroklorid.

a1,a-dimetylfenetylamin (29.8 g, 0.200 mol) ble oppløst i toluen (200 ml), 10 % natriumhydroksyd (200 ml), ble tilsatt og den omrørte' blanding ble avkjølt til -5°C. 2-brompropionylbromid (76.0 g, 0.352 mol) ble tilsatt dråpevis i løpet av 5 minutter, hvorved temperaturen steg til ca. 25°C. Det krystallinske 2-brom-N-(a,a-dimetylfen-etyl)-propionamid som ble utfelt umiddelbart, ble frafiltrert, vasket på filteret med kald toluen og vann, tørket i vakuum og omkrystallisert fra toluen etter avfarging med kull. Utbytte: 91.1 %, smeltepunkt 105° 106°C.

En oppløsning av det ovenfor nevnte brompropionamid (7.0 g, 0.025 mol) og n-propylamin (3.8 g, 0.064 mol) i tørr benzen (25 ml) ble kokt under tilbakeløp i 5 timer. Reaksjonsblandingen ble bearbeidet som beskrevet; i eksempel 2. Det utfelte N-(a,a-dimetylfenetyl)-2-n-propylaminopropionamid-hydroklorid ble omkrystallisert fra isopropanol. Utbytte 69.4%, smeltepunkt 191° - 192°C. Det totale utbytte av produktet fra a,a-dimetylfenetylamin var således 63.2

Eksempel 12

N-( q, a- dimetyl- p- klorferietyl)- 2- n- propylamino- acetamid- hydrQkTorid.

2-klor-N-(a,a-dimetyl-p-klorfenetyl)-acetamid ble fremstilt fra a,a-dimetyl-p-klorfenetylamin analogt med metoden i eksempel 1. Utbytte: 94.6 %, smeltepunkt 99° - 100°C. Dette kloracetamid ble omsatt med n-propylamin og det dannede hydroklorid ble bearbeidet som beskrevet i eksempel 2.

1

Det totale utbytte av N-(a,a-dimetyl-p-klorfenetyl)-2-n-propylaminoacetamid-hydroklorid (smeltepunkt 191° - 192°C) fra a,a-dimetyl-p-klorfenetylamin var 80.4

Eksempel. 13

N-( ata- dimetyl- p- kTorfenetyl)- 2- morfolino- aGetamid.

En oppløsning av 2-klor-N-(a,a-dimetyl-p-klorfenetyl)-acetamid (9.6 g, 0.037 mol) (fremstilt som beskrevet i eksempel 12) og morfolin (8.8 g, 0.101 mol) i tørr benzen (40 ml) ble kokt under tilbake-løp i 5 timer. Det dannede baseprodukt, som ble bearbeidet på vanlig måte (se eksempel 1) bg stivnet uten destillasjon i vakuum, ble omkrystallisert fra lett petroleum. Det totale utbytte av . N-(a,a-dimetyl-p-klorf enetyl)-2-morfolinoacetamid (smeltepunkt 86° - 89°C) fra a,a-dimetyl-p-klorfenetylamin var 72.0 %.

Eksempel 14

Pipecolin og Mt- n- butylplpecolinsyre- N-( a, q- dimetylberizyl)- amid.

a.,a-dimetylbenzylamin {22.4 g, 0.166 mol) ble oppløst i toluen (150 ml), trietylamin (230 ml) ble tilsatt og den omrørte opp-løsning oppvarmet til 55°C. Pipecolinsyreklorid-hydroklorid (36.4 g, 0.199 mol) ble tilsatt i små mengder i løpet ^v 1 time, hvorved temperaturen ble holdt ved 55° - 60°C. Etter et ytterligere tidsrom på 3 timer ved samme temperatur, ble reaksjonsblandingen oppsamlet og den teoretiske mengde trietylamin-hydroklorid frafiltrert. Filtratet ble blandet med vann (300 ml) og den resulterende suspensjon ble satt vekk for utfelling. Toluenlaget ble separert og den vandige fasen ekstrahert med toluen og eter. De kombinerte organiske oppløsninger ble tørket og inndampet i vakuum.

Den resterende olje ble destillert to ganger i vakuum (kokepunkt 148° - r49°C/0.05 mm Hg), oppløst i tørr eter og filtrert for å fjerne uoppløste urenheter. Oppløsningsmidlét ble deretter inndampet, hvilket ga en fargeløs olje (utbytte: 7.3 g (29.7 %)').

Den ovenfor nevnte pipecolinsyre N-(aja-dimetylbenzyl)-amid (7.3 g> 0.029 mol) ble oppløst i n-butanol (35 ml), kaliumkarbonat (3.5 g) og n-butylbromid (4.3 g, 0.031 mol) ble tilsatt og den omrørte blanding kokt under tilbakeløp i 72 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne uorganiske salter og filtratet inndampet i vakuum. Resten ble opptatt i fortynnet saltsyre, oppløsningen ble vasket med eter og gjort alkalisk med ammoniakk. Den alkaliske fase ble ekstrahert med eter, eteroppløsningen ble tørket over natriumsulfat, filtrert, behandlet med kull og inndampet i vakuum. Den urene rest ble destillert i vakuum, fraksjonen som kokte ved 139°C70.1 mm Hg (3.1 g) og som ikke krystalliserte, ble oppløst i tørr eter og filtrert for å fjerne uoppløs'te urenheter (0.2 g). Det basiske produkt oppløst i eterfiltratet ble omdannet til det tilsvarende hydroklorid, N'-n-butyl-pipecolinsyre N-(a,a-dimetylbenzyl)-amidhydroklorid (smeltepunkt 203° - 206°C (fra aceton), utbytte: 2.4 g (73.9 %)), på vanlig måte (se eksempel 1).

Eksempel 15

2- dietylamino- N-( a, a- dimetylberizyl)- acetamid.

Til en omrørt blanding av N,N-dietylaminoacetonitril (22.5 g, 0.200 mol) og konsentrert svovelsyre (32.0 g, 0.310 mol) holdt ved ca. 60°C, ble det tilsatt en oppløsning av a,a-dimetylbenzylalkohol (13.6 g, 0.100 mol) i iseddik (150 ml) i løpet av 30 minutter.

Omrøring ble fortsatt og temperaturen holdt ved 60° - 65°C i 5 timer og deretter ved 20°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter heilt i isvann, gjort alkalisk med natriumkarbonat og ekstrahert med eter. Eteroppløsningen ble vasket med vann og ekstrahert med 5 n saltsyre. Den vandige fase ble gjort alkalisk med natriumkarbonat

og igjen ekstrahert med eter, og etter vasking med vann tørket over natriumsulfat. Inndamping av eteren ga en lys gul olje, som ble des-tillert under vakuum og dette ga en første fraksjon av uforandret N,N-dietylaminoacetonitril (12.3 g (54.6 %)) og en annen fraksjon bestående av 2-dietylamino-N-(a,a-dimetylbenzyl)-acetamid (kokepunkt 124°C70.80 mm Hg), utbytte 0.7 g, 3.0 %.

Eksempel 16

2- dimetylamino- N-( a, a- dimetylberizy1)- acetamid.

Denne forbindelse ble fremstilt ved omsetning av 2-klor-N-(a,a-dimetylbenzyl)-acetamid (se eksempel 1) (8.2 g, 0.039 mol) med di-metylamin (4.8 g, 0.106 mol) i benzenoppløsning i et forseglet rør ved 90°C i 5 timer, hvoretter reaksjonsblandingen ble bearbeidet på vanlig måte (se eksempel 1). Etter destillasjon i vakuum (kokepunkt 100°C7 0.04 mm Hg) og omkrystallisering fra petroleumeter, smeltet det basiske produkt ved 44° - 48°C. Utbytte: 6.8 g (80.0"%).

Forbindelsene ifølge eksemplene 17 - 99 som er angitt i tabell 1, 2 og 3 nedenunder, ble fremstilt ved hjelp av den foretrukne metode, dvs. ved omsetning av en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen for dannelse av en forbindelse med formelen:

som deretter omsettes med en forbindelse med formel HNR10R11 i hvilke formler R<1>, R<2>, R<3>, r\ R<5>, R6, R7, R8, R<9> og NR10R1:L har samme betydning som angitt ovenfor. I tabellene er det også angitt farmakologiske virkninger av noen av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen i forhold til lidocain. Virkningene av den kjente forbindelse 2-diety1-amino-N-(a-metyibenzyl)-acetamid er også gitt.

Smeltepunktet som er gitt for forbindelsene ifølge eksemplene 17 - 99 nedenunder, angår generelt hydrokloridet av basen. De fysikalske data som er gitt for forbindelsene ifølge eksemplene 19, 20, 23, 24, 28, 33, 35, 39, 4l, 44, 48, 52, 54, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 72, 75, 84 og 96, angår den frie båse.

Forsøkene ble utført ifølge den nedenfor angitte oversikt. Tilsvarende tall er gitt i tabellene. 1. Frosk. Relativ aktivitet ved 5 minutters inkubasjon (5 m M opp-løsninger). 2. Kanin corneaj. 0.25 ml benyttet. Eksponeringstid 0.5 minutter. Relativ varighet. 3. Toksisitet i forhold til lidocain på en molar basis. LDp.n for lidocain 0.94 . 10 mol/kg i.v.

0.93 • 10~5 mol/kg s.c.

4. Forhold mellom relativ topisk anestetisk aktivitet og relativ toksisitet.

Forbindelser som viser en særlig kort tid før de begynner å virke, en liten grad av vevtoksisitet, en høy anestesifrekvens, og en lang og reproduserbar anestesivarighet, er angitt i tabell 4 neden for. Disse forbindelser er de foretrukne forbindelser av formel (I). Av forbindelsene angitt i tabell 4 viser de ifølge eksempel 65, 13 og 12 en spesielt lang anestesivarighet.

Claims

1. Analogifremgangsmåte til fremstilling av terapeutisk virksomme N-(fenylalkyl)-acylamider med den generelle formel: 12 .. hvor R , R , som er like eller forskjellige, er alkylgrupper med 1-3 3 4 5 6 7 karbonatomer, omfattende isopropylj R , R , R , R og R , som er like eller forskjellige, er hydrogenatomer, rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-3 karbonatomer, rettkjedede eller forgrenede alkoksygrupper med 1-3 karbonatomer eller halogenatomer; R 8 og R 9, s.om er.like eller forskjellige, er hydrogenatomer eller rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-3 karbonatomer; R^~ ® og R"1""1", som er like eller forskjellige, er hydrogen eller rettkjedede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 karbonatomer, eller hvor R"^ og R"^ sammen med det tilgrensende nitrogenatom danner en pyrrolidin-, piperidin- eller morfolingruppe; eller hvor R<8> og R"^ er hydrogen og R^ og R^ ® sammen med tilgrensende karbonatom og nitrogenatom danner en piperidinring; og hvor m og n enten begge er 0, eller den ene er 0 og den andre lj eller terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert ved at a) en forbindelse med den generelle formel: 12^ 4 5 6 7 hvor R , R , R , R , R , R , R , m og n har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en syre med formelen: eller et reaktivt, funksjonelt derivat derav, hvor X er halogen eller gruppen: og R8, R^, R"^ og R^ har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, i det tilfelle X er halogen, den således erholdte forbindelse overføres til en forbindelse med formel I tfed omsetning med en forbindelse med formelen: har den ovenfor angitte betydning, eller b) en forbindelse med den generelle formel: i sterkt surt medium omsettes med et cyanid med den generelle formel: 19 .. i hvilke formler R - R og X har den ovenfor angitte betydning, hvoretter, i det tilfelle X er halogen, den således erholdte forbindelse overføres til en forbindelse med formel I ved omsetning med én forbindelse med formelen: har den ovenfor angitte betydning, hvoretter det i erholdte forbindelser med formel I der R^ er hydrogen, eventuelt innføres en alkylgruppe med 1-4 karbonatomer ved behandling med et alkyleringsmiddel, og/eller erholdte forbindelser med formel I overføres til et terapeutisk akseptabelt salt og/eller spaltes i sine optisk aktive isomerer.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 19 ved at det anvendes utgangsstoffer der R og R er metyl, R - R alle er hydrogen, m og n er 0 og R1^ og R1''" er etyl.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av en forbindelse med formel: og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 1 2 "5 4 ved at det anvendes utgangsstoffer der R , R og R er metyl, R 9 10 11 R alle er hydrogen, m og n er 0, og R er hydrogen og R er propyl.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 4 1 ved at det anvendes utgangsstoffer der R , R og R er metyl, R og R'* - R<8> alle er hydrogen, R^ er metyl, m og n er 0, og R<10> og R<11> sammen med nitrogenatomet danner en morfolingruppe.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 1 2 5 3 4 ved at det anvendes utgangsstoffer der R , R og R er metyl, R , R , R^ - R^ alle er hydrogen, m og n er 0, og R10 og R"1"1 er etyl.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 3 4 ved at det anvendes utgangsstoffer der R og R er metyl, R , R , j R - R^ alle er hydrogen, R^ er klor, m og n er 0, og R<10> og R1"*" sammen med nitrogenatomet danner en pyrrolidingruppe.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbind- , else med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 14 ved at det anvendes utgangsstoffer der R og R er metyl, R , R , R - R alle er hydrogen, R er klor, Ry er metyl, m og n er 0, og R og R er etyl. i

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 1 4 ved at det anvendes utgangsstoffer der R og R er metyl, R , R , R^ - R<8> alle er hydrogen, R^ er klor, R^ er metyl, m og n er 0, og R<10 >og R<11> sammen med nitrogenatomet danner eh pyrrolidingruppe.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert• ' 12 19 ved at det anvendes utgangsstoffer der R og R er etyl, R^ - R^ alle er hydrogen, m og n er 0, og R11^ og R<11> er etyl.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert v e d at det anvendes utgangsstof fer der R"<*>" og R<2> er metyl, R<3> - R^ alle er hydrogen,' m er 1, n er 0, og R"*"^' og R^ er etyl.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 3 4 ved at det anvendes utgangsstoffer der R og R er metyl, R , R ,

6 9 5 10 R - R alle er hydrogen, R^ er klor, m er 1 og n er 0, og R er hydrogen og R er propyl.

12. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 3 4 ved at det anvendes utgangsstoffer der R og R er metyl, R , R ,R^ - R^ alle er hydrogen, R^ er klor, m er 1, n er 0, og R<10> og R<11 >sammen med nitrogenatomet danner en morfolingruppe.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 3 4 ved at det anvendes utgangsstoffer der R og R er metyl, R , R ,

6 8 5 9 R - R alle er hydrogen, R er klor, R er metyl, m er 1, n er 0, og o10 „11 .., R og R er etyl.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 3 4 ved at det anvendes utgangsstoffer der R og R er metyl, R , R , 6 8 5 9 R - R alle er hydrogen, R^ er klor, R^ er metyl, m er 1, n er 0, og R10 er hydrogen og R11 er propyl.

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert ' 12 5 3 ved at det anvendes utgangsstoffer der R , R og R er metyl, R , r\ R^ - R^ alle er hydrogen, m er 0, n er 1, og R<1*>"<5> og R^ er etyl.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 5 3 4 ved at det anvendes utgangsstoffer der R , R og R er metyl, R , R , R^ R8 alle er hydrogen, R^ er metyl, m er 0, n er 1, og R<10> er hydrogen og R11 er propyl.

17. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av en forbindelse med formel og terapeutisk akseptable salter derav, karakterisert 12 3 9 v e d . at det anvendes utgangsstoffer der R og R er metyl, R - R alle er hydrogen, m og n er 0, og og R^ sammen med nitrogenatomet danner en pyrrolidingruppe.