NO164349B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. Download PDF

Info

Publication number
NO164349B
NO164349B NO840889A NO840889A NO164349B NO 164349 B NO164349 B NO 164349B NO 840889 A NO840889 A NO 840889A NO 840889 A NO840889 A NO 840889A NO 164349 B NO164349 B NO 164349B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
mol
compound
salt
methoxy
Prior art date
Application number
NO840889A
Other languages
English (en)
Other versions
NO164349C (no
NO840889L (no
Inventor
Angelo Storni
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO840889L publication Critical patent/NO840889L/no
Publication of NO164349B publication Critical patent/NO164349B/no
Publication of NO164349C publication Critical patent/NO164349C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/363—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/04—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D203/06—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D203/16—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms
    • C07D203/18—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with acylated ring nitrogen atoms by carboxylic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/10—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/14—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with radicals substituted by oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører en analogifremgangsmåte til fremstilling av N-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider med den generelle formelen
hvori R betyr C1-C4-alkoksy, hydroksy eller halogen, Ar± betyr eventuelt med C1-C4-alkyl, halogen, Ci-C4-alkoksy, cyano, halogen-C1-C4-alkyl, karbamoyl, C1-C4-alkoksykarbonyl, C1-C4-alkylamino, sulfamoyl, di-C1-C4-alkyl-sulfamoyl, C^- C^-alkyltio, Ci-C4-alkansulfinyl og/eller Ci-C4-alkansulfonyl substituert fenylen eller pyridylen, alk betyr C1-C7-alkyl, X står for karbonyl, hydroksymetylen eller metylen og Ar2 betyr eventuelt med halogen substituert fenyl eller tienyl og salter derav.
Fenylen Ar^ er usubstituert eller, i tillegg til resten R og CO-gruppen, mono- eller disubstituert fenylen, spesielt 1,2-fenylen, videre 1,3- eller 1,4-fenylen.
Det er foretrukket at Ar± er pyridylen substituert med
karbamoyl, spesielt slike hvori karbamoylgruppen er bundet i stilling 3 og resten R i stilling 2 av pyridylenringen som 2,3-pyridylen, videre 3,2-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-pyridylen. I fenylen-resp. pyridylenringen er fortrinnsvis karbamoylgruppen bundet til et til resten R naboplassert C-atom.
De ovenfor og de følgende anvendte generelle definisjoner, har hvis intet annet er angitt i første rekke følgende betydninger.
Uttrykket "lavere" betyr at tilsvarende betegnede organiske grupper eller forbindelser fortrinnsvis inneholder til og med 7, fremfor alt til og med 4 karbonatomer.
Halogen er spesielt halogen med atomnummer til og med 35, som fluor, klor eller brom, og omfatter videre jod.
C1-C4-alkoksy er f.eks. metoksy, etoksy, n-propyloksy, iso-propyloksy, n-butyloksy, isobutyloksy, sek.-butyloksy, tert.-butyloksy.
C1-C4-alkyl er f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobuty1, sek.-butyl, tert.-buty1.
Halogen-C1-C4_alkyl er f.eks. trifluormetyl, 1,1,2-trifluor-2-kloretyl eller klormetyl.
Ci-C4-alkoksykarbonyl er f.eks. metoksy-, etoksy- eller propyloksykarbonyl.
N-C1-C4-alkyl-karbamoyl er f.eks. N-metyl-, N-etyl-, N-(n-propyl)- eller N-isopropyl-karbamoyl, mens N,N-di-C^-C4-alkylkarbamoyl f.eks. betyr N,N-dimetyl- eller N,N-dietyl-karbamoyl.
N-C^Cjj-alkylamino er f.eks. N-metyl-, N-etyl-, N-(n-propyl)-
og N-isopropylamino.
Ci-C4-alkyl-sulfamoyl er f.eks. N-metyl- eller N-etylsul-famoyl og N,N-di-C1-C4-alkyl-sulfamoyl f.eks. N,N-dimetyl
eller N,N-dietylsulfamoyl.
Ci-C4-alkyltio er f.eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-n-butyl-, isobutyl-, sek.-butyl eller tert.-butyl.
Ci-C4-alkansulfinyl resp. -sulfonyl er f.eks. metan-, etan-, n-propan- eller isopropan-sulfinyl, resp. -sulfonyl. Ci-C7_alkylen er fortrinnsvis 2- til 3-leddet, fremfor alt C2-C3-alkylen, f.eks. etylen eller 1,3-propylen, videre 1,2-propylen, samt 2-metyl-l,2-propylen.
Salter av forbindelser med formel (I) er fortrinnsvis farmasøytisk anvendbare salter. Forbindelsene med formel I kan på grunn av deres basiske grupper, f.eks. danne syreaddisjonssalter. Disse dannes eksempelvis med sterke uorganiske syrer, som mineralsyrer, f.eks. svovelsyre, fosfor-syre eller halogenhydrogensyrer, eller med sterke organiske syrer, som laverealkankarboksylsyrer, f.eks. oksal-, malon-eller malein- eller fumarsyre, hydroksykarboksylsyrer, f.eks. vinsyre eller sitronsyre, eller arylkarboksylsyrer, f.eks. benzosyrer. Likeledes er det for dannelse av syreaddisjonssalter eksempelvis egnet sulfonsyrer, som laverealkan-sulfonsyrer, f.eks. metansulfonsyrer, eller eventuelt substituerte benzensulfonsyrer, f.eks. p-toluensulfonsyrer. Det omfattes videre salter uegnet for farmasøytisk anvendelse da disse eksempelvis anvendes for isolering resp. rensning av tilsvarende frie forbindelser med formel I, samt deres farmasøytiske anvendbare salter.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan foreligge som strukturisomere. Dersom forbindelser med formel I oppviser chirale C-atomer, f.eks. hvis X i formel I betyr fritt eller med en organisk karboksylsyre forestret hydroksymetylen, kan de f.eks. foreligge som rene enantiomere eller enantiomer-blandinger, som rasemater, og hvis dessuten minst et ytterligere chiralt sentrum er tilstede, som diastereomere eller diastereomerblandinger.
Forbindelsen med formel I og deres farmasøytiske anvendbare salter kan eksempelvis anvendes som legemiddel, f.eks. som antipsykotika, eller i en fremgangsmåte til profylaktisk eller terapeutisk behandling av det menneskelige, videre det dyriske legeme. Således har forbindelser med formel I spesielt verdifulle farmakologiske egenskaper. De har fremfor alt en utpreget antipsykotisk virkning. Eksempelvis antagoniserer forbindelsene med formel I, som undersøkelser analogt B. Costall et al., Brain Res. 123, 89-111 (1977) viser, fra en dose på ca. 1 mg/kg ved intraperitoneal administrering den ved amfetamin betingede stereotypi hos rotte.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke fremstillingen av forbindelser med formel (I) , hvori grupperingen R-A^- står for strukturelementet: av formelen
hvor på den ene siden Ra betyr Ci-C^-alkoksy og R^ betyr hydrogen, hvorved Rc står for C1-C4-alkylamino og R<j for halogen med atomnummer t.o.m. 35, eller Ra står for hydrogen eller halogen med atomnummer t.o.m. 35 og Rjj står for cyano, alk er etylen, X står for karbonyl og Ar2 betyr p-fluorfenyl, og salter derav.
Oppfinnelsen vedrører i aller første rekke fremstillingen av forbindelser med formel (I) , hvor grupperingen R-Ar^- står for strukturelementet av formel (Ib), hvori Ra betyr C1-C4-alkoksy, spesielt metoksy og R^ står for cyano, Ra og Rc betyr hydrogen, alk er etylen, X står for karbonyl og Ar2 betyr p-fluorfenyl og salter derav.
Oppfinnelsen vedrører spesielt fremstillingen av de i eksemplene nevnte forbindelser samt deres salter og isomerer.
Forbindelsene med formel I og deres salter fremstilles etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis idet
a) man kondenserer en forbindelse med formel
hvori Xi betyr en karboksy eller reaktivt funksjonelt
modifisert karboksy, med en forbindelse med formel
eller et salt herav, eller
b) forbindelser med formelene
hvori X2 betyr hydrogen og resten X3 og X4 betyr hydrogen og den andre rest betyr en gruppe med formel -alk-X5, og X5 betyr reaktivt forestret hydroksy, eller til fremstilling av en forbindelse med formel I hvori alk betyr 2- til 3-leddet alkylen med 2 til og med 7 C-atomer, kondenseres forbindelser med formel Illa og Illb intramolekylært hvori X2 og X3 sammen betyr alk', idet alk' betyr 2- til 3-leddet alkylen med 2 til og med 7 C-atomer og X4 betyr hydrogen eller deres salter. c) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori alk betyr en alkylengruppe med 2 til og med 7 C-atomer som adskiller de to N-atomer med 2 til 3 C-atomer omsettes en forbindelse med formel hvori alk' betyr en alkylengruppe med 2 til og med 7 C-atomer som adskiller N-atomet med 2 til 3 C-atomer, med en forbindelse med formel
eller
eller, om ønsket, hydrolyserer hhv. alkoholiserer en forbindelse med formel I eller et salt derav, hvori hr^ oppviser cyano, til en forbindelse med formel I eller et salt derav, hvori Ari oppviser karbamoyl hhv. laverealkoksykarbonyl, eller
oksyderer en forbindelse med formel I eller et salt derav hvori Ar! oppviser alkyltio hhv. laverealkansulfinyl, til en forbindelse med formel I eller et salt derav hvori hr^ betyr alkansulfinyl hhv. -sulfonyl, eller
overfører en forbindelse med formel I eller et salt derav, hvori R står for laverealkoksy, ved eterspalting til en forbindelse med formel I og hvori R er hydroksy, eller reduserer en forbindelse med formel I eller et salt derav, hvori X står for karbonyl, til en forbindelse med formel I eller et salt derav, hvori X betyr hydroksymetylen, eller
overfører en fri forbindelse med formel I til et salt eller overfører et salt i en fri forbindelse med formel Ia til et annet salt.
Til variant a) ;
Reaksjonsdyktig, funksjonelt modifisert karboksy X^ betyr eksempelvis forestret,i første rekke reaksjonsdyktig forestret, karboksy, anhydrisert karboksy eller amidert karboksy.
Forestret karboksy er eksempelvis eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl som etoksykarbonyl, fortrinnsvis imidlertid reaksjonsdyktig forestret karboksy, eksempelvis eventuelt f. eks. med laverealkoksy eller eventuelt substituert karbamoyl i tillegg aktivert vinyloksykarbonyl, som 1-laverealkoksy-,
f. eks. 1-etoksyvinyloksykarbonyl eller 2-(N-laverealkyl-karbamoyl)-, f. eks. 2-(N-etylkarbamoyl)-vinyloksykarbonyl, samt eventuelt f. eks. med nitro, halogen, laverealkansulfonyl eller fenylazo, substituert fenoksy- resp. tiofenoksykarbonyl, som 4-nitro-, 2,4,5-triklor-, pentaklor-, 4-metansulfonyl-, 4-fenylazo-fenoksykarbonyl, tiofenoksy- eller 4-nitrotiofenoksykarbo-nyl, og likeledes aktivert, f. eks. med cyano eller videre eventuelt forestret karboksy substituert metoksykarbonyl, spesielt cyanometoksykarbonyl. Reaksjonsdyktige forestret karboksy kan likeledes være 1,1- eller 1,3-disubstituert 2-isouridokarbonyl, som 1,1-dilaverealkyl-, 1,1-diaryl- eller 1,1-diaryllavere-alkyl-2-isoureidokarbonyl, f. eks. 1,1-dietyl-, 1,1-difenyl-eller_1,l-dibenzyl-2-isouridokarbonyl eller 1,3-dicykloalkyl-, f. eks. 1,3-dicykloheksyl-2-isourido-karbonyl eller N-alkylenaminooksykarbonyl, som N-piperidinyl-oksykarbonyl, samt N-imido-oksykarbonyl, f. eks. N-succinimido-oksy- eller N-ftalimido-oksykarbonyl.
Med anhydridisert karboksy er det eksempelvis å forstå eventuelt forgrenet laverealkoksykarbonyloksykarbonyl, som etoksy-eller isobutyloksykarbonyloksykarbonyl, halogenkarbonyl, som klorkarbonyl, aziodokarbonyl, halogenfosforyloksykarbonyl, som diklorfosforyloksykarbonyl, eller eventuelt f. eks. med halogen eller aryl substituert laverealkanoyloksykarbonyl, som pivaloyl-oksy- trifluoracetyloksy- eller fenylacetoksykarbonyl, Anhydridisert karboksy kan videre være symmetrisk anhydridisert karboksy med formel R-Ar^-CO-0-CO-. Reaksjonsdyktige amidert karboksy er eksempelvis eventuelt f. eks. med laverealkyl, substituert 1-imidazolyl- eller 1-pyrazolylkarbonyl, som 3,5-dimetyl-pyrazolylkarbonyl.
Kondensasjonen (N-acyleringen) ifølge fremgangsmåten gjennom-føres på i og for seg kjent måte hvis nødvendig i nærvær av et , spesielt basisk ,kondensasjonsmiddel. Som baser kommer det eksempelvis på tale alkalimetallhydroksyder, -hydrider, -amider,
-alkanolater, -karbonater, -trifenylmetylider, -dilaverealkyl-
i amider, -amino-alkylamider eller -laverealkylsilylamider,
naftalinaminer, laverealkylaminer, basiske heterocykler, ammoniumhydroksyder, samt karbocykliske aminer. Eksempelvis skal det nevnes natriumhydroksyd, -hydrid, -amid, kalium-tert-butylat,
-karbonat, litium-trifenylmetylid, -diisopropylamid, kalium-
, 3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetylsilyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di- eller trietylamin eller etyl-diisopropylamin, N-metylpiperidin, pyridin, benzyltrimetyl-ammoniumhydroksyd, 1,5-diazabicyklo</~4 , 3, 07non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bicyklo^~5, 4 , 0?
undec-7-en (DBU), videre fosfiner samt trifenylfosfin eller
i halogensilaner som tetraklorsilan. Hvis X-^ betyr karboksy,
dannes primært de tilsvarende ammoniumsalter som hydratiseres ved oppvarming eller ved behandling med egnede dehydrati-seringsmidler som karbodiimider, f. eks. N,N'-dilaverealkyl-eller N,N<1->dicykloalkylkarbodiimid som N,N'-dietyl-, N,N'-diisopropyl- eller N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, fortrinnsvis under tilsetning av N-hydroksysuccinimid eller eventuelt f. eks. med halogen, laverealkoksy eller laverealkyl, substituert N-hydroksy-benzotriazol eller N-hydroksy-5-norbornen-2,3-di-karboksamid, samt N,N-karbonyldimidazol. Med karbodiiminer
kan intermediært dannes f. eks. også de tilsvarende 1-iso-ureidokarbonyl. Som vannbindende kondensasjonsmiddel kan det videre anvendes N-etoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrochinolin, fosforylcyanimider, resp. -azider som dietylfosforylcyanamid eller difenylfosforylazid, trifenylfosfin-disulfid eller 1-laverealkyl-2-halogeno-piperidinium-halogenider, som 1-metyl-2-klor-pyridinium-jodid.
N-acyleringen gjennomføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis i fravær eller vanligvis nærvær av et egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmiddel, eller en tilsvarende blanding, eller avkjøling ved værelsestemperatur eller under oppvarming, f. eks. ved et temperaturområde fra -2 0°C til 150°C, fortrinnsvis fra 0°C til 100°C, og hvis nødvendig i et lukket kar, eventuelt under trykk og/eller i en inertgassatmosfære.
De i denne fremgangsmåtevariant anvendte utgangsstoffer er delvis kjent, resp. kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
For fremstilling av forbindelse med formel Ila, hvori X^^ betyr eventuelt substituert laverealkoksykarbonyl, kan man vanligvis gå ut fra den fri syre ^ = karboksy) eller et syreanhydrid
(X-j^ betyr f. eks. halogenkarbonyl) og omsetter eksempelvis
med den tilsvarende,hvis nødvendig i reaksjonsdyktige form foreliggende,alkohol, f. eks. i et laverealkylhalogenid. Fremstillingen av forbindelse med formel Ila hvori X1 betyr eventuelt i tillegg aktivert vinyloksykarbonyl, kan f. eks. foregå ved omsetning av en laverealkylester med vinylacetat (metode av aktivert vinylester), ved omsetning av den fri syre
av forbindelse med formel Ila med laverealkoksyacetylen (f. eks.
etoksyacetylenmetoden) eller analogt Woodward-metoden, med et 1,2-oksazoliumsalt. Eventuelt substituerte fenoksy- resp. tiofenoksykarbonyl-holdige forbindelser med formel Ila kan eksempelvis gjennomføres idet det gåes ut fra en fri syre etter karbodiimidmetoden ved omsetning med en tilsvarende
(tio-) fenol. Eventuelt utgående fra den fri syre med formel Ila, kan det fåes forbindelser med formel Ila, hvori X-^ betyr aktivert metoksykarbonyl, resp. 1,1- eller 1,3-disubstituert 2-isouridokarbonyl, f. eks. med omsetning med et halogen-,
som kloracetonitril (cyanmetylestermetoden) resp. med et karbodiimid eller cyanimid (karbodiimid- eller cyanimid-metoden). Fremstillingen av N-alkylenaminooksykarbonyl- resp. N-imido-oksykarbonyl-forbindelse med formel Ila kan eksempelvis fore-
gå ved anvendelse av den fri syre med formel Ila, fra tilsvarende N-hydroksy-forbindelser ved hjelp av karbodiimider etter metoden
med aktivert N-hydroksy-ester. Til fremstilling av forbindelser med formel Ila hvori betyr eventuelt forgrenet laverealkoksykarbonyloksykarbonyl, halogenfosforyloksykarbonyl resp. eventuelt substituert laverealkanoyloksykarbonyl, kan eksempelvis gåes ut fra fri syre med formel Ila, som f.eks. kan behandles med tilsvarende halogenid som eventuelt substituert laverealkyl-karbonsyrehalogenid (metode av blandede O-karbonsyreanhydrid), fosforoksyhalogenid (f. eks. fosforoksykloridmetoden) eller eventuelt substituert laverealkanoylhalogenid (metoden med blandede karboksylsyrehalogenider). Azidokarbonylforbindelser med formel Ila er eksempelvis tilgjengelige ved behandling av tilsvarende hydroazider med salpetersyrling (azid-metoden).
For fremstilling av forbindelsen med formel Ila hvori X-^ betyr eventuelt substituert 1-imidazolyl-karbonyl resp. 1-pyrazolylkarbonyl omsetter man den fri syre med formel Ila, f. eks. med di-(1-imidazolyl)-karbonyl (imidazolyl-metoden) resp. det angjeldende hydrazid, f. eks. med tilsvarende 1,3-diketon (pyrazolin-metoden).
Utgangsmaterialer med formel Ilb, hvori X betyr karbonylgruppen, kan eksempelvis fåes idet man acylerer en forbindelsen med formel A^-H (lic) med piperidin-4-karboksylsyre eller et reaksjonsdyktig derivat herav analogt en Friedel-Crafts-acylering i nærvær av en Lewis-syre. Den således dannede forbindelse med formel
lar seg f. eks. ved behandling med en forbindelse med formel Hal-alk-NH2 (He), hvori Hal betyr halogen som brom, f. eks.
i nærvær av en base overføre til den tilsvarende forbindelse med formel Ilb. Reduksjonen av karbonylgruppen X til hydroksymetylengruppen X, kan foregå idet det gåes ut fra forbindelser med formel Ild resp. Ilb, eksempelvis ved hjelp av et egnet metallhydrid, f. eks. litiumaluminiumhydrid eller natriumborhydrid, og den reduktive overføring av karbonyl- over
hydroksyrnetylengruppen til metylengruppen X, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering i nærvær av en hydrogeneringskatalysator.
Likeledes kan man komme til forbindelser med formel Ilb, hvori
X betyr metylen, idet man i en forbindelse med formel Ild overfører karbonylgruppen, f. eks. ved katalytisk hydrogenering til metylengruppen, kondenserer den resulterende forbindelse med et halogennitril som kloracetonitril i nærvær av en base, som etyl-diiosopropylamin, og deretter overføres cyanogruppen, f. eks. ved katalytisk hydrogenering til aminometylgruppen.
Til variant b;
Reaksjonsdyktig forestret hydroksy X5 betyr spesielt hydroksy forestret med en sterk uorganisk syre, eller organisk syre, eksempelvis halogen som klor, brom eller jod, sulfonyloksy,
som . hydroksysulfonyloksy, halogensulfonyloksy, f. eks. fluor-sulfonyloksy, eventuelt f. eks. med halogen substituert lavere-alkansulfonyloksy, f. eks. metan- eller trifluormetansulfonyl-oksy, cykloalkansulfonyloksy, f. eks. cykloheksansulfonyloksy eller eventuelt f. eks. med laverealkyl eller halogen, substituert benzensulfonyloksy, f. eks. p-bromfenyl- eller p-toluensulfonyl-oksy, eventuelt f. eks. med halogen, substituert laverealkan-oyloksy, som acetyl- eller trifluoracetyloksy, eventuelt f. eks. i
med laverealkyl, laverealkoksy, halogen og/eller nitro, substituert benzoyloksy.
Kondensasjonen (N-alkyleringen) ifølge fremgangsmåten gjennom-føres på i og for seg kjent måte, hvis nødvendig i nærvær av en base. Som base kommer det eksempelvis på tale alkalimetallhydroksyder, -hydrider, -amider, -alkanolater, -karbonater, -trifenylmetylider, -dilaverealkylamider, -aminoalkylamider, eller -laverealkylsilylamider, naftalinaminer, laverealkylaminer, basiske heterocykler, ammoniumhydroksyder som karbocykliske aminer. Eksempelvis skal nevnes natriumhydroksyd, -hydrid, -amin, kalium-tert-butylat, -karbonat, litium-trifenylmetylid, -diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetylsilyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di- eller trietylamin eller etyl-diisopropylamin, N-metyl-piperidin, pyridin, benzyl-trimetyl-ammoniumhydroksyd, 1,5-diaza-bicyklo-1 4,3.0?non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bicyklo^~5,4,07undec-7-en (DBU), videre fosfiner som trifenylfosfiner, eller halogensilaner som tetraklorsilan.
N-alkyleringen gjennomføres eksempelvis i fravære eller vanligvis
nærvær av en egnet oppløsningsmiddel eller fortynningsmidde1, resp. av en tilsvarende blanding ved værelsestemperatur eller oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra 0°C til 2 00°C, fortrinnsvis mellom værelsestemperatur og 150°C,
og hvis nødvendig i et lukket kar eventuelt under trykk, og/eller under inertgass.
De i denne fremgangsmåtevariant anvendte utgangsstoffer er delvis kjente,eller kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter .
) Således er eksempelvis utgangsstoffer med formel (Illa) hvori X2 betyr hydrogen og X3 betyr en gruppe med formel -alk-X5 tilgjengelig idet man eksempelvis går ut fra en karboksylsyre av formel R-A^-COOH (Uld) eller et reaks jonsdyktig syrederivat,
spesielt karboksylsyrehalogenid herav, og behandler med et amin med formel X^-alk-NI^ (Ille). Utgangsstoffer med formel Illa hvori X2 og X3 sammen betyr alk' idet alk' betyr 2 til 3-leddet alkylen med 2 til og med 7 C-atomer, spesielt etylen, kan eksempelvis fremstilles idet man N-acylerer det tilsvarende
aziridin resp. azetidin med en forbindelse med formel Uld eller et reaksjonsdyktig syrederivat herav, f. eks. i nærvær av en base, f. eks. trietylamin. Utgangsstoffer med formel (Illa), hvori X2 og X3 betyr hydrogen er eksempelvis tilgjengelig fra tilsvarende forbindelse med formel Uld eller deres reaksjonsdyktige derivater ved omsetning med ammoniakk.
For fremstilling av utgangsstoffer med formel Illb eller deres salter hvori X. betyr en gruppe med formel -alk-X^, går man eksempelvis ut fra forbindelser med formel Illb, hvori X^ betyr hydrogen, innfører under vanlige N-alkylerende betingelser f. eks. i nærvær av en base som trietylamin ved behandling med etylen- eller et propylenoksyd resp. en forbindelse med formel X5-alk-OH (Ulf) i første rekke gruppen alk-OH, hvori hydroksy-gruppen deretter forestres reaksjonsdyktig.
Til variant c) ;
Omsetningen ifølge fremgangsmåten gjennomføres på i og for seg kjent måte,hvis nødvendig i nærvær av en base. Som baser kommer det f. eks. på tale alkalimetallhydroksyder, -hydrider, -amider, -alkanolater, -karbonater, -trifenyImetylimider, -dilaverealkylamider, -aminoalkylamider, eller -laverealkylsilylamider, naftalinaminer, laverealkylaminer, basiske heterocykler, ammoniumhydroksyder, samt karbocykliske aminer. Eksempelvis skal det nevnes natriumhydroksyd, -hydrid, -amid, kalium-tert-butylat, -karbonat, litium-trifenylmetylid, -diisopropylamid, kalium-3-(aminopropyl)-amid, -bis-(trimetyl-silyl)-amid, dimetylaminonaftalin, di- eller trietylamin eller etyl-diisopropylamin, N-metyl-piperidin, pyridin, benzyl-trimetylammoniumhydroksyd, 1,5-diaza-bixyklo/~4,3,07non-5-en (DBN) samt 1,8-diaza-bicyklo^~5,4,07undec-7-en (DBU), videre fosfiner som trifenylfosfiner, eller halogensilaner, som tetraklorsilan.
Omsetningen gjennomføres på i og for seg kjent måte, eksempelvis i fravær eller vanligvis nærvær av et egnet oppløsnings- eller fortynningsmiddel, resp. en tilsvarende blanding under av-kjøling ved værelsestemperatur eller under oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra -2 0°C til 200°C, fortrinnsvis mellom værelsestemperatur og 150°C og hvis nødvendig i et lukket kar, eventuelt under trykk, og/eller under inertgass.
De i denne fremgangsmåtevariant anvendte utgangsstoffer er delvis kjente, resp. kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
Således er eksempelvis utgangsstoffer med formel IVa tilgjengelig idet man eksempelvis går ut fra en karboksylsyre med formel R-Ar^-COOH (Uld) eller et reaks jonsdyktig syrederivat, spesielt et syrehalogenid, og først behandler med et amin med formel X5-alk'-NH2 (IVc), hvori X5 betyr reaksjonsdyktig forestret hydroksy, og deretter behandler det herav resulterende karboksylsyreamid med formel
hvori X2 betyr hydrogen og X3 en gruppe med formel -alk'-X5,
med en base, f. eks. trietylamin eller etyl-diisopropylamin.
En ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen eller på annen måte oppnådd forbindelse med formel I, kan på i og for seg kjent måte overføres i en annen forbindelse med formel I.
Har arylresten Ar^ resp. Ar2 f. eks. en cyanogruppe som substituenter, kan disse f. eks. hydrolytisk,fortrinnsvis under sure eller basiske betingelser, f. eks. i nærvær av et alkali-metallhydroksyd og hvis ønsket i nærvær av hydrogenperoksyd,
i et vandig alkoholisk oppløsningsmiddel, overføres til karbamoylgruppen. De tilsvarende omsetninger kan hvis nødvendig gjennomføres under avkjøling eller oppvarming, f. eks. i et temperaturområde fra 0° til 150°C under tiden også ved høyere temperaturer i nærvær eller fravær av et oppløsnings-
eller fortynningsmiddel, under inertgass og/eller under trykk,
og eventuelt i et lukket kar.
Har i forbindelsen fremstilt iflg. oppfinnelsen resten Ar-^ resp. Ar2 som substituenter, cyano, så kan det eksempelvis ved behandling med en alkohol, f. eks. laverealkanol i nærvær av en syre, f. eks. saltsyre, f. eks. overføres til alkoksykarbonyl.
I forbindelse med formel I, hvoi Ar^ resp. Ar2 som substituenter har en forestret eller amidert karboksygruppe, kan man overføre en slik gruppe, f.eks. ved hjelp av hydrolyse, f. eks. i nær-
vær av et basisk middel som en uorganisk base, f.eks. et alkali-metall- eller jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium- eller kalsiumhydroksyd, eller et surt middel, som en mineralsyre til en fri karboksygruppe.
I forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen hvori X betyr karbonylgruppen, kan denne f.eks. ved reduksjon, eksempelvis ved behandling med et egnet eventuelt komplekst hydrid som et hydrid dannet av et element fra det periodiske systems 1. og 3. hoved-gruppe, f. eks. natriumborhydrid, eller natriumcyanoborhydrid, overføres til hydroksymetylengruppen X. Hydroksymetylengruppen X på sin side, kan f. eks. ved reduksjon, eksempelvis med hydrogen under anvendelse av en hydrogeneringskatalysator, reduseres til metylengruppen.
Hvis ringen Ar^ er substituert med laverealkyltio, kan man oksydere dette på vanlig måte i tilsvarende laverealkansulfinyl resp. sulfonyl. Som egnet oksydasjonsmiddel for oksydasjonen til sulfoksydtrinnet kommer det eksempelvis i betraktning uorganiske persyrer som persyre av mineralsyrer, f.eks., per-jodsyre, eller persvovelsyre, organiske persyrer, som tilsvarende perkarboksyl- eller persulfonsyrer, f. eks. per-maursyre, pereddiksyre, trifluorpereddiksyre, resp. perbenzo-
syre eller et p-toluenpersulfonsyre, eller blandinger av hydrogenperoksyd og syrer, f. eks. blanding av hydrogenperoksyd med eddiksyre.
Ofte gjennomfører man oksydasjonen i nærvær av egnede katalysatorer idet det som katalysatorer er å nevne egnede syrer som even-
tuelt substituerte karboksylsyrer, f. eks. eddiksyre eller trifluoreddiksyre eller overgangsmetalloksydene av oksydene fra det periodiske systems VII sidegruppe, f.eks. vanadium-, molybden eller wolframoksyd. Oksydasjonen gjennomføres under milde betingelser, f. eks. ved temperaturer fra -50° til 100°C.
Oksydasjonen til sulfontrinnet kan man også gjennomføre med dinitrogentetraoksyd som katalysatorer i nærvær av oksygen ved lave temperaturer på tilsvarende måte, likeledes som den direkte oksydasjon av laverealkyltio til laverealkansulfonyl. Imidlertid anvender man herved vanligvis oksydasjonsmidlet i over-skudd .
Oppfinnelsen vedrører spesielt de i eksemplene omtalte fremgangsmåter.
Har de nevnte utgangsstoffer basiske sentre, kan det f. eks. også dannes syreaddisjonssalter, mens utgangsstoffer med acide grupper f. eks. danner salter med baser.
Alt etter valg av reaksjonsbetingelsene kan utgangsstoffene anvendes i fri form eller som salter, resp. kan forbindelsene med formel I med saltdannende egenskaper fåes i fri form eller i form av salter.
Således kan dannede syreaddisjonssalter på i og for seg kjent måte f. eks. ved behandling med en base, som et alkalimetall-hydroksyd omdannes i de frie forbindelser eller f.eks. ved behandling med egnede syrer eller derivater herav til andre salter. Vandig frie forbindelser med saltdannende basiske egenskaper kan f.eks. ved behandling med syrer eller tilsvarende anionutvekslere omdannes i deres salter.
På grunn av det snevre forhold mellom de saltdannende forbindelser i fri form og i form av salter, er det i det foregående og følgende under angivelsen frie forbindelser eller deres salter også eventuelt å forstå de tilsvarende salter resp. frie forbindelser. Omfattet er videre for farmasøytisk anvendelse uegnede salter da disse eksempelvis kan anvendes for isolering resp. rensning av frie forbindelser med formel I, samt deres farma-søytisk anvendbare salter.
Forbindelsen med formel I, innbefattende saltene av tilsvarende saltdannende forbindelser, kan også fåes i form av deres hydrater, eller deres krystallisater, kan f.eks. innbefatte det til krystallisasjon anvendte oppløsningsmiddel.
De nye forbindelser kan alt etter valg av utgangsstoffer og arbeidsmåter foreligge i form av en av de mulige isomere, eller som blandinger herav, f. eks. alt etter antall av asymmetriske karbonatomer som rene optiske isomere, som antipoder eller som isomerblandinger, som racemater, diastereoisomerblandinger eller racematblandinger.
Dannede diastereomerblandinger og racematblandinger kan på grunn av fysikalsk-kjemiske forskjeller av bestanddelene oppdeles på kjent måte i de rene isomere, diastereomere eller racemater, eksempelvis ved kromatografi av chirale adsorbenter, og/eller fraksjonert krystallisasjon. Dannede racemater lar seg videre etter kjente metoder oppdele i de optiske antipoder, eksempelvis ved omkrystallisering fra et optisk aktivt oppløsnings-middel ved hjelp av mikroorganismer ved spaltning med spesifikke immobiliserte enzymer, eller dannelsen av innslutningsforbindelser f. eks. under anvendelse av chirale kroneetere, idet en enantic-mer danner kompleks eller ved overføring i diastereomere salter eller estere, f.eks. ved omsetning av basisk sluttstoffrace-mater med en ved den racemiske base saltdannende optiske aktiv syre, eller optisk aktiv karboksylsyre eller et reaktivt derivat herav og oppdelt at den på denne måte dannede diastereomer-blanding f. eks. på grunn av deres forskjellige oppløseligheter til de diastereomere, hvorav den ønskede enantiomere kan frigjøres ved innvirkning av egnede midler. Fortrinnsvis isol-erer man den mest virksomme enantiomere.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten ifølge hvilke man går ut fra en på et eller annet trinn av fremgangsmåten som mellomprodukt oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende trinn, eller anvender et utgangs-
stof f i form av et derivat resp. salt, og/eller dets racemater eller antipoder, eller spesielt danner det under reaksjons-betingelser.
Ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendes fortrinnsvis slike utgangsstoffer som fører til de innledningsvis som spesielt verdifulle omtalte forbindelser.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler.
Eksempel 1
41,4 g (0,2 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin oppløses i 12 0 ml dioksan og blandes med 28,3 g (0,1 mol) N-(2-brometyl)-5-cyano-2-metoksy-benzamid, og omrøres deretter i 60 timer ved værelsestemperatur. Deretter blander man reaksjonsblandingen i en oppløsning av kaliumkarbonat, og ekstraherer deretter med metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen vaskes nøytral med vann og inndampes i vannstrålevakuum. Det blir tilbake et lysegult krystallinsk produkt som oppslemmes i 200 ml etanol og omrøres i 2 timer. Deretter frasuges det faste produkt,
og ettervaskes med 20 ml iskald etanol. I sugegodset får man 5-cyano-N-/~2-^~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl?-etyl7-2-metoksy-benzamid som hvitt,pulver av sm.p. 167-169°C.
For overføring i hydrokloridet oppløser man en fri base i metylenklorid og blander denne med en eterisk klorhydrogen-oppløsning til kongosur reaksjon. Deretter blander man til begynnende krystallisasjon med eter. Man får således 5-cyano-N-^~2-^~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-benzamid-hydroklorid av sm.p. 193-194°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
29,1 g (0,2 mol) rå 5-cyano-2-metoksy-benzosyreklorid, frem-stillet ifølge fransk patent nr. 1.525 M/72 CAM og 45 g (0,22 mol) 2-brometylamin-hydrobromid i 300 ml metylenklorid blandes
under omrøring ved værelsestemperatur dråpevis med 64,6 g
(0,5 mol) etyldiisopropylamid. Den dannede klare oppløsning omrøres deretter i 2 timer ved værelsestemperatur. Derpå utrystes metylenkloridoppløsning to ganger med 2-n saltsyre og en gang med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Det dannede N-(2-brometyl)-5-cyano-2-metoksy-benzamid omkrystalliseres for rensning en gang fra metylenklorideter. Sm.p. 119-120°C.
Eksempel 2
Analogt eksempel 1 får man: 4-klor-5-cyano-N-(/~2-1/~4- (p-f luorbenzoyl) -piperidinyl7-etyl7~ 2-metoksy-benzamid-metansulfonat, sm.p. 178-180°C når det gåes ut fra 41,4 g (0,2 mol) 5-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 31,8 g (0,1 mol) N-(2-brometyl)-4-klor-5-cyano-2-metoksy-benzamid i 240 ml dioksan.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 37,3 g (0,2 mol) 4-klor-2-metoksybenzo-syre i 500 ml iseddik og 500 ml vann dryppes under omrøring
ved værelsestemperatur 10,7 ml (33,6 g, 0,21 mol) brom. Deretter lar man det omrøre ennå 1 time, blander deretter med 500 ml vann og frasuger den utfelte 5-brom-4-klor-2-metoksy-benzosyre og vasker sugegodset med vann.
En oppløsning av 26,5 g (0,1 mol) 5-brom-4-klor-2-metoksy -benzosyre i 150 ml etanol mettes med hydrogengass og hensettes i 15 timer. Deretter inndampes i vannstrålevakuum, residuet opptas i metylenklorid og utrystes med natriumbikarbonat. Metylen-kloridoppløsningen tørkes over magnesiumsulfat og inndampes deretter i vannstrålevakuum. Som residu blir det tilbake 5-brom-4-klor-2-metoksy-benzosyre-etylester av sm.p. 79-81<c>C.
14,7 g (0,05 mol) 5-brom-4-klor-2-metoksy-benzosyre-etylester, 5,4 g (0,06 mol) kobber-I-cyanid og 8 ml dimetylformamid oppvarmes under omrøring og nitrogenatmosfære i 3 timer ved 190°C. Etter avkjøling utrøres reaksjonsblandingen godt med
250 ml metylenklorid og 250 ml 2-n saltsyre. Man frasuger uoppløselige deler, og adskiller sjiktene i skilletrakt. Metylen-kloridoppløsningen vaskes nøytral med vann og inndampes deretter. Som residuu blir det tilbake 4-klor-5-cyand>-2-metoksy-benzosyre-etylester, som etter omkrystallisering fra metylenklorid-heksan smelter ved 102-103°C.
Til forsåpning omrøres 24 g (0,1 mol) 4-klor-5-cyano-2-metoksy-benzosyre-etylester i 500 ml metanol, 100 ml vann og 110 ml n-normal natronlut i 15 timer. Derpå fjernes metanol i vannstrålevakuum og fra restoppløsningen utfelles ved tilsetning av fortynnet saltsyre 4-klor-5-cyano-2-metoksy-benzosyre.
Denne suges fra og om krystalliseres deretter fra dioksan. Man får 4-klor-5-cyano-2-metoksy-benzozyre av sm.p. 191-192°C.
På analog måte som i eksempel 1 får man: 4- klor-5-cyano-2-metoksy-benzosyreklorid, når det gåes ut fra 8,5 g (0,04 mol) 4-klor-5-cyano-2-metoksy-benzosyre og 12 ml (19 g, 0,16 mol) tionylklorid i 120 ml kloroform.
På analog måte som omtalt i eksempel 1 får man: N-(2-brometyl)-4-klor-5-cyano-2-metoksy-benzamid av sm.p. 127-129°C når det gåes ut fra 23 g (0,1 mol) 4-klor-5-cyano-2-metoksy-benzosyreklorid, 2 0,5 g (0,1 mol) 2-brometylamin-hydrobromid og 27,1 g (0,21 mol) etyl-diisopropylamin.
Eksempel 3
Analogt eksempel 1 får man: 5- brom-4-klor-N-^~2-(/~4- (p-f luorbenzoyl) -piperidinyl7etyl7-2-metoksy-benzamid av sm.p. 166-168°C, når det gåes ut fra 43,5 g (0,21 mol) p-fluorbenzoyl-piperidin og 37,1 g (0,1 mol) N-(2-brometyl)-brom-4-klor-2-metoksy-benzamid i 200 ml dioksan.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
13,3 g (0,05 mol) 5-brom-4-klor-2-metoksy-benzosyre i 10 ml kloroform og 6,6 ml (10,7 g, 0,09 mol) tionylklorid oppvarmes i 2 timer til koking. Deretter inndamper man i rotasjons-fordamper idet 5-brom-4-klor-2-metoksy-benzosyrekloridet blir tilbake som hvitt pulver.
Analogt eksempel 1 får man: N-(2-brometyl)-5-bro::i-klor-2-metoksy-benzamid av sm.p. 99-100°C, idet det gåes ut fra 5,7 g (0,02 mol) 5-brom-4-klor-2-metoksy-benzosyreklorid, 4,1 g (0,02 mol) 2-brometylamin-hydrobromid og 5,2 g (0,04 mol) etyl-diisopropylamin i 30 ml metylenklorid.
Eksempel 4
Analogt eksempel 1 får man: N-</~2-^~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-4-fluor-2-metoksy-benzamid-hydroklorid, sm.p. 211°C under spaltning n.år det gåes ut fra 41,4 g (0,2 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 27,6 g (0,1 mol) N-(2-brometyl)-4-fluor-2-metoksy-benzamid i 120 ml dioksan.
Utgangsmaterialet fremstilles analogt eksempel 1 som følger: N-(2-brometyl)-4-fluor-2-metoksy-benzamid av sm.p. 92-94°C, idet det gåes ut fra 18,9 g (0,1 mol) 4-fluor-2-metoksy-benzo-syreklorid (fremstilt ifølge US-patent 3.177.252) 20,5 g
(0,1 mol) 2-brometylamin-hydrobromid og 27,1 g (0,21 mol) etyl-diisopropylamin.
Eksempel 5
Analogt eksempel 1 får man: 5-brom-N-^~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7~4-fluor-2-metoksy-benzamid av sm.p. 152-153°C, når det gåes ut fra 45,5 g (0,22 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 35,5 g (0,1 mol) N-(2-brometyl)-5-brom-4-fluor-2-metoksy-benzamid i 200 ml dioksan.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Analogt eksempel 2 får man:
5-brom-4-fluor-2-metoksy-benzosyre av sm.p. 176-178°C, idet det gåes ut fra 3,4 g (0,02 mol) 4-fluor-2-metoksy-benzosyre, 1,07 ml (3,35 g, 0,21 mol) brom i 90 ml iseddik og 140 ml vann.
Analogt eksempel 3 får man:
5-brom-4-fluor-2-metoksy-benzosyre-klorid som hvitt pulver,
idet det gåes ut fra 5,0 g (0,02 mol) 5-brom-4-fluor-2-metoksy-benzo syre, 4,3 ml (7,1 g, 0,06 mol) tionylklorid og 15 ml kloroform.
Analogt eksempel 1 får man:
N-(2-brometyl)-5-brom-4-fluor-2-metoksy-benzamid av sm.p.
91-95°C idet det gåes ut fra 5,4 g (0,02 mol) 5-brom-4-fluor-2-metoksy-benzosyreklorid, 4,1 g (0,02 mol) 2-brometylamin-hydrobromid og 5,2 g (0,04 mol) etyl-diisopropylamin i 30 ml metylenklorid.
Eksempel 6
N-/~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamid-hydroklorid, sm.p. 212°C under spaltning idet det gåes ut fra 41,4 g (0,2 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 32,6 g (0,1 mol) N-(2-brometyl)-2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamid i 180 ml dioksan.
Utgangsmaterialer fremstilles analogt eksempel 1 som følger: N-(2-brometyl)-2-metoksy-5-trifluormetyl-benzamid av sm.p. 85-86°C idet det gåes ut fra 23,9 g (0,1 mol) 2-metoksy-5-trifluormetyl-benzosyreklorid (fremstilt ifølge fransk patent 1.472.025), 20,5 g (0,1 mol) 2-brometylamin-hydrobromid og 27,1 g
(0,21 mol) etyl-diisopropylamin.
Eksempel 7
Analogt eksempel 1 får man: 2-metoksy-5-sulfamoyl-N-^~2-^~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl/-benzamid av sm.p. 183-185°C idet det gåes ut fra 45,5 g (0,22 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 33,7 g (0,1 mol) N-(2-brometyl)-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid i 250 ml dimetylformamid.
Utgangsmaterialet fremstilles analogt eksempel 1 som følger: N-(2-brometyl)-2-metoksy-5-sulfamoyl-benzamid av sm.p. 179°C under spaltning, idet det gåes ut fra 26,5 g (0,1 mol) 2-metoksy-5-sulfamoyl-benzosyreklorid (fremstilt etter franBk patent 1.472.025), 20,5 g 2-brometylamin-hydrobromid og 21,2 g (0,21 mol) trietylamin.
Eksempel 8
24,1 g (0,1 mol) 2-(5-klor-2-metoksy-4-metylaminofenyl)-2-oksa-zolin, 22,8 g (0,11 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 120 ml dioksan oppvarmes i en nitrogenatmosfære 18 timer til kokning. Den dannede mørkebrune oppløsning inndampes i vannstrålevakuum. Man får tyktflytende olje, som oppløses i 300 ml aceton, og under omrøring blandes med en eterisk klorhydrogen-oppløsning inntil kongosur reaksjon, idet produktet begynner å utkrystallisere. Det utfelte 51rklor-N-/~2-^~4-(p-f luorben zoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-4-metylamino-benzmidhydroklorid suges fra. Det smelter ved 230°C under spaltning.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
Til en oppløsning av 21,6 g (0,1 mol) 5-klor-2-metoksy-4-metyl-amino-benzosyre (fremstilt ifølge S. I.wanami et al. J. Med. Chem. 1981 (24), 1224) i 250 ml metylenklorid dryppes under om-røring og nitrogenatmosfære 11,2 g (0,11 mol) trietylamin.
Den dannede oppløsning blandes ved -10°C med 10,9 g (0,1 mol) klormaursyreetylester. Man omrører ytterligere 30 minutter ved denne temperatur med 20,5 g (0,1 mol) 2-brometylamin-hydrobromid og 10,1 g (0,1 mol) trietylamin. Deretter fjernes kjølebadet og reaksjonsblandingen omrøres i 4 timer ved værelsestemperatur. Til opparbeidelse blander man med 1 liter metylenklorid og 1 liter vann, innstiller den vandige fase med 2-n saltsyre på pH 5 og adskiller sjiktene i skilletrakt. Den vandige fase blandes med natriumbikarbonat og ekstraheres deretter med metylenklorid. Etter inndampning fra metylen-kloridet får man 2-(5-klor-2-metoksy-4-metylamino-fenyl)-2-oksazolin av sm.p. 159-161°C.
Eksempel 9
Analogt eksempel 8, får man: N-/~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-5-dimetyl-sulfamoyl-benzamid-hydroklorid av sm.p. 172°C under spaltning idet det gåes ut fra 28,4 g (0,1 mol) 2-(5-dimetylsulfa-moyl-2-metoksyfenyl)-2-oksazolin og 20,7 g (0,1 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 14 0 ml dioksan.
Utgangsmaterialet fremstilles analogt eksempel 8 som følger: 2-(5-dimetylsulfoamoyl-2-metoksy-fenyl)-2-oksazolin av sm.p. 135-138°C idet det gåes ut fra 24,3 g (0,1 mol) 5-dimetyl-sulf amoyl-2-metoksy-benzosyre, 21,3 g (0,21 mol) trietylamin, 10,9 g (0,1 mol) klormaursyreetylester og 2 0,5 g (0,1 mol) 2-brometylaminhydrobromid.
Eksempel 10
20,2 g (0,1 mol) N-(5-cyano-2-metoksy-benzoyl)-aziridin,
22,8 g (0,11 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 250 ml toluen oppvarmes under omrøring i 5 timer ved 80°C. Etter av-kjøling frasuges det utfelte 5-cyano-N-/<_>2-^~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-benzamid og ettervaskes med litt toluen, sm.p. 167-169°C.
Utgangsmaterialer fremstilles som følger:
Til en blanding av 100 ml 0,5-n natronlut og 2,3 g (0,53 mol) aziridin i 30 ml toluen dryppes under god omrøring ved en reaksjonstemperatur på 4-5°C en oppløsning av 9,8 g (0,05 mol) 5-cyano-2-metoksybenzoylklorid i 50 ml metylenklorid, og reaksjonsblandingen omrøres derétter ennå 1 time ved 5°C. Derpå adskilles sjiktene i skilletrakt, den organisk fase utrystes med 50 ml vann og tørkes over magnesiumsulfat, inndampes i vannstrålevakuum. Som residuu blir det tilbake N-(5-cyano-2-metoksy-benzoyl)-aziridin av sm.p. 99-101°C.
Eksempel 11
Analogt eksempel 8 får man: 3-brom-N-/~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-4-metoksy-benzamid-metansulfonat av sm.p. 125°C, idet det gåes ut fra 25.6 g (0,1 mol) 2-(3-brom-4-metoksy-fenyl)-2-oksazolin og 20.7 g (0,1 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 75 ml toluen.
Utgangsmaterialet fremstilles analogt eksempel 8 som følger: 2-(3-brom-4-metoksy-fenyl)-2-oksazolin av sm.p. 95°C idet det gåes ut fra 15,2 g (0,1 mol) 3-brom-4-rietoksy-benzosyre, 21,3
g (0,21 mol) trietylamin, 10,9 g (0,1 mol) klormaursyre-etyl-ester og 20,5 g (0,1 mol) 2-brometylamin-hydrobromid.
Eksempel 12
Analogt eksempel 8 får man: N-/~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-benzamid-hydroklorid av sm.p. 205°C under spaltning idet det gåes ut fra 17,7 g (0,1 mol)-2-(2-metoksy-fenyl)-2-oksazolin og 10,7 g (0,1 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 40 ml dioksan.
Utgangsmaterialet fremstilles analogt eksempel 8 som følger: 2-(2-metoksy-fenyl)-2-oksazolin av sm.p. 35-38°C idet det gåes ut fra 15, 2 g (0,1 mol) 2-metoksy-benzosyre, 21,3 g (0,21 mol) trietylamin, 10,9 g (0,1 mol) klormaursyreetylester og 20,5 g (0,1 mol) 2-brometylamin-hydrobromid.
Eksempel 13
Til en suspensjon av 4,1 g (0,01 mol) 5-cyano-N-/~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin7-etyl7_2-metoksy-benzamid i 50 ml etanol settes under omrøring 0,38 g (0,01 mol) natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved værelsestemperatur. Den dannede klare oppløsning blandes med 1 ml aceton og inndampes deretter i vannstrålevakuum. Residuet opptas i metylenklorid og vann, sjiktene skilles i skilletrakt og den organiske fase inn-
dampes etter tørkning over magnesiumsulfat. Som residuu får man 5-cyano-N-/~2-/~4-i/- (4-f luorfenyl) -hydroksynretylen7-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-benzamid av sm.p. 135-137°C.
Eksempel 14
Til en blanding av 32,3 g (0,1 mol) N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzoyl) -piperidinhydroklorid og 24 g 3-brom-4-fluorbenzoylklorid i 250 ml metylenklorid lar man under omrøring og nitrogenatmosfære ved -10° til 0°C dryppe 45 g (0,35 mol) i diiso-propyleter. Deretter lar man det oppvarme til værelsestemperatur, og holder reaksjonsblandingen i 4 timer ved denne temperatur. Deretter blander man med 200 ml l-n natronlut, adskiller sjiktene og vasker den organiske fasen nøytral med vann, tørker den over magnesiumsulfat og inndamper den i vannstrålevakuum. Som residuu blir det tilbake 3-brom-4-fluor-N-^~2-^~4-(p-fluorbenzoyl) -piperidinyl7_etyl7-benzamid av sm.p. 135°C.
Til overføring i hydroklorid oppløses denne base i metylenklorid, blandes med eterisk klorhydrogenoppløsning. Hydroklorid-ene smelter ved 189-190°C.
Som utgangsmaterial anvendt N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzoyl ) -piperidin-hydroklorid fremstilles som følger: Til en suspensjon av 24,4 g (0,1 mol) 4-(p-fluorbenzoyl) -piperidin-hydroklorid og 8,3 g (0,11 mol) kloracetonitril i 50 ml metylenklorid, lar man det under omrøring dryppe 29,5 g (0,23 mol) etyldiisopropylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved værelsestemperatur. Deretter blander man med 150 ml eter og utryster med 2-n saltsyre. Dette syreuttrekk gjøres alkalisk med 2-n natronlut og den utskilte base utrystes med en 3:1 etermetylenkloridblanding. Denne vaskes nøytral , tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet blir tilbake N-(cyano-metyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin av sm.p. 133-134°C.
14,1 g (0,05 mol) N-(cyanometyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin oppløses i 1,5 1 iseddik og 30 ml kons. saltsyre og hydrogeneres sammen med 2 g platinaoksyd i en hydrogenatmosfære.
Etter 6 timer opptas den teoretiske mengde på 2,25 1 hydrogen. Deretter frasuges fra katalysatoren, og filtratet inndampes i vannstrålevakuum til ca. 3 0 ml. Den dannede krystallgrøt blandes med 5 ml isopropanol og 15 ml eter og suges fra. Etter frasugning og tørkning N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra metanol smelter ved 265°C under spaltning.
Det som utgangsmateriale anvendte 3-brom-4-fluor-benzoylklorid fremstilles analogt eksempel 3 fra 21,9 g (0,1 mol) 3-brom-4-fluorbenzosyre (fremstilt ifølge J. Indian Chem. Soc. 21, 115
(1944)) og 10 ml tionylklorid.
Eksempel 15
Analogt eksempel 14 får man: 2-brom-4-fluor-N-^~2-^~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl/etyl7-benzamid av sm.p. 123-125°C idet det gåes ut fra 3,23 g (0,01 mol) N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 2,6 g (0,01 mol) 2-brom-4-fluor-benzoylklorid og 4,5 g (0,035 mol) etyl-diisopropylamin i 25 ml metylenklorid.
N-^ 2-^~4-)p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2,6-dimetoksy-benzamid-hydroklorid av sm.p. 232-234°C under spaltning, idet det gåes ut fra 23,3 g (0,1 mol) N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzoyl )-piperidinhydroklorid, 20 g 2,6-dimetoksy-benzoylklorid og 45 g (0,35 mol) etyl-diisopropylamin i 200 ml metylenklorid.
Eksempel 16
Analogt eksempel 1 får man: 4- fluor-N-/~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-benzamid-hydroklorid, sm.p. 240-242°C, idet det gåes ut fra 6,2 g
(0,03 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin og 7,4 g (0,03 mol) N-(2-brometyl)-4-fluor-benzamid i 25 ml dimetylformamid.
Eksempel 17
Analogt eksempel 10 får man: 5- brom-N-/~2-^~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-benzami.d-hydroklorid av sm.p. 213°C under spaltning, idet det gåes ut fra 5,2 g (0,02 mol) N-(5-brom-2-metoksybenzoyl)-aziridin og 4,4 g (0,021 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 16
ml toluen.
Utgangsmaterialet fremstilles analogt eksempel 10 som følger:
N-(5-brom-2-metoksybenzoyl)-aziridin, idet det gåes ut fra
9 g (0,21 mol) aziridin, 27,1 g (0,21 mol) etyl-diisopropyl-
amin og 50 g (0,02 mol) 5-brom-2-metoksy-benzoylklorid i 300
ml metylenklorid.
Analogt eksempel 10 får man: 3-cyano-N-^~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7~4-metoksy-benzamid-hydroklorid av sm.p. 23 0°C under spaltning, idet det gåes ut fra 20,2 g (0,1 mol) N-(3-cyano-4-metoksybenzoyl)-aziridin og 22,8 g (0,11 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 120 ml toluen.
N-(3-cyano-4-metoksy-benzoyl)-aziridin av sm,p. 176-177°C idet
det gåes ut fra 4,52 g (0,105 mol) aziridin, 12,9 g (0,1 mol) etyl-diisopropylamin og 19,6 g (0,1 mol) 3-cyano-4-metoksy-benzyl-klorid i 150 ml metylenklorid.
Eksempel 18
Analogt eksempel 14 får man: 3,5-diklor-N-/~2-^-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl?-2-metoksy-4-metyl-benzamid-metansulfonat av sm.p. 112-114°C
idet det gåes ut fra 3,23 g (0,01 mol) N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzoyl) -piperidin-hydroklorid, 2,54 g (0,01 mol) 3,5-diklor-2-metoksy-4-metyl-benz:oylklorid og 4,5 g (0,035 mol) etyl-diisopropylamin i 25 ml metylenklorid.
N-</~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-5-metylmerkapto-benzamid-hydroklorid av sm.p. 209°C under spaltning idet det gåes ut fra 3,23 g (0,01 mol) N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid, 2,17 g (0,01 mol) 2-metoksy-5-metylmerkaptobenzoylklorid og 4,5 g (0,035 mol) etyl-diisopropylamin i 30 ml metylenklorid.
N-j/~2-/~4- (p-f luorbenzoyl) -piperidinyl7-etyl7~2-metoksy-5-metansulfonyl-benzarnid-hydroklorid av sm.p. 163-164°C, idet det gåes ut fra 6,5 g (0,02 mol) N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzoyl )-piperidin-hydroklorid, 4,99 g (0,02 mol) 2-metoksy-5-metansulfonyl-benzoylklorid og 9 g (0,07 mol) etyldiisopropylamin i 50 ml metylenklorid.
Eksempel 19
Analogt eksempel 14 får man
5-cyano-N-/~2-/~4-(p-fluorbenzyl)-piperidinyl7-etyl7_2-metoksy-benzamid-hydroklorid av sm.p. 147-148°C, idet det gåes ut fra 4,6 g (0,015 mol) N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-dihydroklorid, 2,93 g (0,015 mol) 5-cyano-2-metoksy-benzoylklorid og 6,4 g (0,05 mol) etyldiisopropylamin i 35 ml metylenklorid.
Det som utgangsmateriale anvendte N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluor-benzyl ) -piperidin-dihydroklorid fremstilles som følger: 24,4 g (0,10 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid hydrogeneres i 12 0 ml trifluoreddiksyre med 5 g palladium-kull (5 %-ig) ved 70°C, inntil opptak av teoretisk hydrogenmengde. Derpå frasuges katalysatoren, og filtratet inndampes i vannstrålevakuum. Residuet oppløses i 150 ml vann og blandes med 50 ml kons. natronlut og ekstraheres deretter med 250 ml eter. Den således dannede eteriske oppløsning innstilles med klorhydrogengass på svak kongosurt, idet 4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-hydroklorid faller ut, sm.p. 166-166,5°C.
Til en suspensjon av 23 g (0,10 mol) 4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-hydroklorid og 8,3 g (0,11 mol) kloracetonitril i 75 ml metylenklorid lar man under omrøring dryppe 28,4 g (0,22 mol) etyl-diisopropyletylamin. Reaksjonsblandingen omrøres i 15 timer ved værelsestemperatur. Derpå blander man med 150 ml eter og utryster med 2-n saltsyre. Dette syreuttrekket gjøres alkalisk med 2-n natronlut, basen som utskiller seg, utrystes med metylenklorid. Denne vaskes nøytralt med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet oppløses i litt isopropanol og innstilles med eterisk klorhydrogenoppløsning på svakt kongosurt, idet det faller ut N-(cyanometyl)-4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-hydroklorid av sm.p. 158-160°C.
13,44 g (0,05 mol) N-(cyanometyl)-4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-hydroklorid oppløses i 300 ml iseddik og 7 ml kons. salt-
syre og hydrogeneres sammen med 1 g platinaoksyd i en hydrogenatmosfære. Etter 4 timer opptas den teoretiske mengde på 2,2 5 liter hydrogen. Derpå frasuges katalysatoren og filtratet inndampes i vannstrålevakuum til ca. 30 ml. Den dannede krystall-grøt blandes med 5 ml isopropanol og 20 ml eter og frasuges.
Man får således N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzyl)-piperidin-hydroklorid, som etter omkrystallisering fra etanol-eter smelter ved 171-173°C.
Eksempel 20
6,69 g (0,015 mol) 5-cyano-N-</<_>2-(/"4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-benzamid-hydroklorid suspenderes i 50 ml metanol og 5 0 ml toluen. Under omrøring og avkjøling innføres
ved 0°C klorhydrogengass inntil det oppstår en klar oppløs-ning. Deretter lar man det langsomt renne til 100 ml isvann,
og det oppvarmes deretter ennå i 1 time ved"70°C. Etter av-kjøling innstilles med pottaske forsiktig på svakt alkalisk,
og den således dannede blanding ekstraheres med metylenklorid. Denne metylenkloridoppløsning vaskes nøytral med vann, tørk-es over magnesiumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Det som residuu gjenblivende N-^~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7~ etyl7-2-metoksy-5-metoksykarbonyl-benzamid oppløses i metylenklorid-eter 1:4 og overføres med eterisk klorhydrogenoppløsning i hydrokloridet. Dette suges fra og omkrystalliseres én gang fra metylenklorid-aceton, sm.p. 221°C under spaltning.
Eksempel 21
6,69 g (0,15 mol) 5-cyano-N-</~2-/~4-(p-f luorbenzoyl) -piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-benzamid-hydroklorid oppløses under nitrogen-atmosf ære i 6 0 ml 85 % svovelsyre og hensettes 7 dager ved værelsestemperatur. Deretter drypper man denne oppløsningen under omrøring til en blanding av 130 ml kons. ammoniakk og 200 g is, inntil det danner seg en hvit utfelling. Denne suges fra og krystalliseres fra metylenklorid-metanol. Man får således 5-karbamoyl-N-/~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7~etyl-2-metoksy-benzamid av sm.p. 2 36-238°C.
Til overføring i hydroklorid suspenderer man den fri base i metylenklorid og blander denne etter omrøring med en eterisk klorhydrogenoppløsning til kongosur reaksjon idet det frem-kommer en klar oppløsning. Deretter blander man inntil begynnende krystallisering med eter. Man får således 5-karbamoyl-N-/~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-benzamid-hydroklorid av sm.p. 240°C under spaltning.
Eksempel 22
2,14 g (0,01 mol) 2-metoksy-5-metansulfinylbenzosyre og 3,23 g (0,01 mol) N-(2-aminoetyl)-4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-di-hydroklorid oppløses i 10 ml dimetylformamid og blandes med 2,13 g (0,21 mol) trietylamin. Under omrøring og nitrogenatmosfære blander man med 3,26 g (0,0105 mol) trifenylfosfit og oppvarmer
den dannede reaksjonblanding 2h time ved 95-90°C. Etter av-kjøling blander man med eterisk klorhydrogenoppløsning inntil kongosur reaksjon, og avdekanterer deretter den utskilte eteriske oppløsning. Residuet blandes med metylenklorid og kalium-karbonatoppløsning, sjiktene adskilles og metylenkloridoppløs-ningen tørkes over pottaske og inndampes. Det som residuu til-bakeblivende N-/~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7~etyl7-2-metoksy-5-metansulfinyl-benzamid overføres i metylenklorid-metanol med eterisk klorhydrogenoppløsning i hydroklorid. Dette utfelles ved tilsetning av eter. Man får således N- £~ 2- £ 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-2-metoksy-5-metansulfinyl-benzamid-hydroklorid, som etter en gangs omkrystallisering fra metylenklorid-metanol smelter ved 194°C under spaltning.
Eksempel 23
Analogt eksempel 10 får man: 5-cyano-2-metoksy-N-/~2-/~4-(2-teonyl)-piperidinyl7-etyl/-benz-amidhydroklorid av sm.p. 168°C under spaltning idet det gåes ut fra 4,04 g (0,02 mol) N-(5-cyano-2-metoksybenzoyl)-aziridin og 3,9 g (0,02 mol) 4-(2-teonyl)-piperidin i 22 ml toluen.
p-fluor-N-/~2-/~4-(2-teonyl)-piperidinyl7-etyl7-benzmid-hydroklorid av sm.p. 204-205°C, idet det gåes fra 4,95 g (0,03 mol) p-fluorbenzoyl-aziridin og 5,85 g (0,03 mol) 5-^~2-teon yl7-piperidin i 25 ml toluen.
N-/~2-^~4-(p-klorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7-5-cyano-2-metoksy-benzamid-metansulfonat av sm.p. 177-178°C, idet det gåes ut fra 4,04 g (0,02 mol) N-(5-cyano-2-metoksy-benzoyl)-aziridin og 4,46 g (0,02 mol) 4-(p-klorbenzoyl)-piperidin i 20 ml toluen.
N-/~2-/~4-(p-klorben zoyl)-piperidinyl7-etyl7-p-fluor-benzamid-metansulfonat av sm.p. 149-151°C, idet det gåes ut fra 3,3 g (0,02 mol) p-fluorbenzoyl-aziridin og 4,4 6 g (0,02 mol) 4-(p-klorbenzoyl)-piperidin i 20 ml toluen.
Eksempel 24
Analogt eksempel 10 får man: p-fluor-N-^~3-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-2-metylpropyl7-benzamid-hydroklorid av sm.p. 238-240°C, idet det gåes ut fra 1,93 g (0,01 mol) N-(p-fluorbenzoyl)-2,2-dimetyl-aziridin og 2,07
g (0,01 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin i 10 ml toluen.
Det som utgangsmaterial anvendte N-(p-fluorbenzoyl)-2,2-dimetyl-aziridin fremstilles analogt eksempel 10 som følger: N-(p-fluorbenzoyl)-2,2-dimetyl-aziridin, tyktflytende olje, idet det gåes ut fra 2,13 g (0,03 mol) 2,2- dimetyl-aziridin og 4,76
g (0,03 mol) p-fluorbenzoylklorid i 30,6 ml l-n natronlut.
Eksempel 25
26,8 g (0,11 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin-hydroklorid,
34,5 g (0,25 mol) pottaske og 25,3 g (0,1 mol) N-(3-klorpropyl)-5-cyano-2-metoksy-benzamid oppvarmes sammen med 0,5 g kalium-iodid i 250 ml etanol under omrøring i 15 timer til kokning. Deretter inndampes reaksjonsblandingen i vannstrålevakuum, og residuet opptas med eter, litt metylenklorid og vann. Etter adskillelsen av den vandige fase,utskilles de basiske deler fra den organiske fase og utrystning med 2-n metansulfonsyre.
De sure uttrekk innstilles med natronlut på pH 9, og ekstra-
heres deretter med metylenklorid. Metylenkloridoppløsningen vaskes nøytral med vann, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes i vannstrålevakuum. Det således dannede råprodukt under-kastes en Flash-kromatografi, idet kloroform-metanol 49:1-fraksjonen eluerer det ønskede 5-cyano-N-/~3-^~4-(p-fluorbenzoyl) -piperidinyl7-propyl7-2-metoksy-benzamid av sm.p. 133-135°C.
For overføring i hydrokloridet oppløser man den fri base i metylenklorid og blander denne med en eterisk klorhydrogenoppløsning til kongosur reaksjon. Deretter blander man til begynnende krystallisering med eter. Man får således 5-cyano-N-/~3-^~4-
(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-propyl7-2-metoksy-benzamid av sm.p. 171°C under spaltning.
Eksempel 26
20,8 g (0,1 mol) 2-(2,6-dimetoksy-pyridinyl)-2-oksazolin, 22,8 g (0,11 mol) 4-(p-fluorbenzoyl)-piperidin, 12,9 g (0,1 mol) diisopropyl-etylamin og 120 ml dioksan oppvarmes 16 timer ved 80°C. Derpå blander man med metylenklorid og vann, innstiller med mettet kaliumkarbonatoppløsning på pH 9. Sjiktene skilles i skilletrakt og den organiske fase inndampes i vannstrålevakuum. Det dannede residuu oppløses i 150 ml metanol, og blandes under omrøring med vann idet det faller ut N-^~2-^~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7-etyl7~2,6-dimetoksy-nikotinsyre-amid, sm.p. 116-119°C.
Til overføring i metansulfonat oppløser man en fri base i litt metylenklorid og blander deretter under omrøring med en eterisk metansulfonsyreoppløsning inntil svak kongosur reaksjon, idet det faller ut N-^~2-/~4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl7~etyl7-2,6-nikotinsyreamid-metansulfonat. Råproduktet omkrystalliseres en gang fra isopropanol. Sm.p. 170-172°C.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
110,6 g (0,8 mol) kaliumkarbonat oppløses i 12 0 ml vann og av-kjøles til 10°C. Man blander med en blanding av 150 ml eter og 100 ml metylenklorid, tilsetter deretter 4 9,2 g (0,24 mol) 2-brom-metylaminhydrobromid og dypper deretter hurtig til en oppløsning av 4 0,3 g (0,2 mol) 2,6-dimetoksy-nikotinsyreklorid i 100 ml metylenklorid, ved en reaksjonstemperatur på 15-20°C. Deretter lar man det oppvarme til værelsestemperatur og om-rører ennå 1 time ved denne temperatur. Deretter blander man med 50 ml vann og adskiller sjiktene i skilletrakt. Den organiske fase inndampes i vannstrålevakuum idet det blir tilbake 2-(2,6-dimetoksy-pyrimidinyl)-2-oksazolin som svakt gul-aktige krystaller.
Hemning av in-vivo-3H-spiperon-binding i hippocampus hos rotte etter intraperitoneal tilførsel

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk anvendbare N-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider med formelen hvori R betyr C1-C4-alkoksy, hydroksy eller halogen, Ar-^ betyr eventuelt med C1-C4-alkyl, halogen, (^-C^-alkoksy, cyano, halogen-Ci~C4-alkyl, karbamoyl, Ci-C4-alkoksykarbonyl, Ci-C4-alkylamino, sulfamoyl, di-Ci-C4-alkyl-sulfamoyl, Ci~<C>4-alkyltio, Ci~C4-alkansulfinyl og/eller C1-<C>4-alkansulfonyl substituert fenylen eller pyridylen, alk betyr Ci~C7-alkyl, X står for karbonyl, hydroksymetylen eller metylen og Ar2 betyr eventuelt med halogen substituert fenyl eller tienyl, og salter derav, under den forutsetningen at alkylamino som substituent for Ar^ ikke er bundet i en av orto-stillingene til -CO-NH-gruppen, karakterisert ved at den innbefatter at a) man kondenserer en forbindelse med formelen R-Ar^-X^ (Ila), hvori betyr karboksy eller reaktivt, funksjonelt modifisert karboksy, med en forbindelse med formelen eller et salt derav, eller b) forbindelser med formlene hvori X2 står for hydrogen, en av restene X 3 og X4 betyr hydrogen og den andre resten står for en gruppe av formelen -alk-X5 og X5 betyr reaktivt forestret hydroksy eller, for fremstilling av forbindelser med formel (I) , hvori alk står for 2- til 3-leddet alkylen med 2 til og med 7 C-atomer, intermolekylært kondenserer forbindelser med formlene (Illa) og (Illb), hvori X2 og X3 sammen står for alk', hvorved alk' er 2- til 3-leddet alkylen med 2 til og med 7 C-atomer og X4 er hydrogen, eller salter derav, eller c) for fremstilling av forbindelser med formel (I), hvori alk står for en alkylengruppe med 2 til og med 7 C-atomer som skiller de to N-atomene med 2 til 3 C-atomer, omsetter en forbindelse med formelen hvori alk' er en alkylengruppe med 2 til med 7 C-atomer som skiller C-atomet og N-atomet med 2 til 3 C-atomer, med en forbindelse med formelen eller, om ønsket, hydrolyserer hhv. alkoholiserer en forbindelse med formel I eller et salt derav, hvori Ar^ oppviser cyano, til en forbindelse med formel I eller et salt derav hvori Ar^ oppviser karbamoyl hhv. laverealkoksykarbonyl, eller oksyderer en forbindelse med formel I eller et salt derav hvori Ar^ oppviser alkyltio hhv. laverealkansulfinyl, til en forbindelse med formel I eller et salt derav hvori Ar^ betyr alkansulfinyl hhv. -sulfonyl, eller overfører en forbindelse med formel I eller et salt derav, hvori R står for laverealkoksy, ved eterspalting til en forbindelse med formel I og hvori R er hydroksy, eller reduserer en forbindelse med formel I eller et salt derav, hvori X står for karbonyl, til en forbindelse med formel 1 eller et salt derav hvori X betyr hydroksymetylen, eller overfører en fri forbindelse med formel I til et salt eller overfører et salt i en fri forbindelse med formel Ia til et annet salt.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1-7, for fremstilling av 5-(cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoyl)-piperidinyl]-etyl]-2-metoksybenzamid eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender seg av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7 for fremstilling av 4-klor-5-cyano-N-[2-[4-(p-fluorbenzoksy)-piperidinyl]-etyl]-2-metoksybenzamid eller et salt derav, karakterisert ved at man anvender seg av tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO840889A 1983-03-09 1984-03-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. NO164349C (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH125883 1983-03-09
CH392583 1983-07-18

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO840889L NO840889L (no) 1984-09-10
NO164349B true NO164349B (no) 1990-06-18
NO164349C NO164349C (no) 1990-09-26

Family

ID=25687141

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO840889A NO164349C (no) 1983-03-09 1984-03-08 Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4559349A (no)
EP (1) EP0124476B1 (no)
KR (1) KR900008674B1 (no)
AR (1) AR242185A1 (no)
AU (1) AU583470B2 (no)
CA (1) CA1273929A (no)
CY (1) CY1576A (no)
DD (1) DD220308A5 (no)
DE (1) DE3472251D1 (no)
DK (1) DK159420C (no)
ES (3) ES530358A0 (no)
FI (1) FI80019C (no)
HK (1) HK18491A (no)
HU (1) HU191591B (no)
IE (1) IE57057B1 (no)
IL (1) IL71185A (no)
NO (1) NO164349C (no)
NZ (1) NZ207428A (no)
PH (1) PH21416A (no)
PT (1) PT78212B (no)
SG (1) SG91490G (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0177078A1 (en) * 1984-09-12 1986-04-09 Duphar International Research B.V Spasmolytically active tertiary amine derivatives and method of preparing the same
US4772630A (en) * 1984-11-23 1988-09-20 Ciba-Geigy Corp. Benzamides and their salts
FR2581993B1 (fr) * 1985-05-14 1988-03-18 Synthelabo Derives de (benzoyl-4 piperidino)-2 phenyl-1 alcanols, leur preparation et leur application en therapeutique
US4900841A (en) * 1987-04-20 1990-02-13 Schering A.G. 1-[4-[(methyl-sulfonyl)amino]benzoyl]aziridine
EP0294183B1 (en) * 1987-06-02 1994-03-30 Ajinomoto Co., Inc. Use of ethylamine derivatives as antihypertensive agents
US4990511A (en) * 1988-08-03 1991-02-05 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amide compounds, their production and use
IE903957A1 (en) * 1989-11-06 1991-05-08 Sanofi Sa Aromatic amine compounds, their method of preparation and¹pharmaceutical compositions in which they are present
FR2676226B1 (fr) * 1991-05-03 1993-08-27 Sanofi Elf Nouveaux intermediaires pour la synthese de composes dialkylenepiperidino.
JP3357879B2 (ja) * 1992-02-13 2002-12-16 メレルダウファーマス−ティカルズ インコーポレイテッド ピペリジニルチア環状誘導体類
US5728835A (en) * 1993-12-27 1998-03-17 Toa Eiyo, Ltd. Substituted cyclic amine compound, production process thereof and pharmaceutical composition for circulatory organ use containing the same
EP0661266A1 (en) * 1993-12-27 1995-07-05 Toa Eiyo Ltd. Substituted cyclic amine compounds as 5HT2 antagonists
IL125658A0 (en) 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
US6339087B1 (en) 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
BR9915403A (pt) * 1998-11-17 2001-08-14 Hoffmann La Roche Antagonistas receptores iii de 4-aroil-piperidin-ccr-3
CA2351631A1 (en) 1998-11-20 2000-06-02 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperidine quaternary salts-ccr-3 receptor antagonists
TR200102800T2 (tr) * 1999-03-26 2002-01-21 Astrazeneca Ab Yeni bileşikler.
GB0013060D0 (en) 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0117899D0 (en) 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6770659B2 (en) * 2002-08-26 2004-08-03 Sk Corporation Benzoyl piperidine compounds

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL289475A (no) * 1962-03-01
US3632767A (en) * 1968-02-12 1972-01-04 Mallinckrodt Chemical Works Treatment of depression with 4-substituted piperidines
US3956296A (en) * 1974-12-11 1976-05-11 A. H. Robins Company, Incorporated 1-Substituted-4-benzylpiperidines
US4335127A (en) * 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
FI853478L (fi) * 1984-09-14 1986-03-15 Ciba Geigy Ag Foerfarande foer framstaellning av fenylalkylfoereningar.
EP0181793B1 (fr) * 1984-10-16 1988-07-27 Synthelabo Dérivés de pipéridine, leur préparation et leur application en thérapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
FI840867A0 (fi) 1984-03-05
FI80019B (fi) 1989-12-29
DK159420B (da) 1990-10-15
FI80019C (fi) 1990-04-10
PT78212B (en) 1986-08-12
NO164349C (no) 1990-09-26
IE840563L (en) 1984-09-09
CY1576A (en) 1991-12-20
KR840008321A (ko) 1984-12-14
ES8702890A1 (es) 1987-01-16
HU191591B (en) 1987-03-30
SG91490G (en) 1991-01-18
DK159420C (da) 1991-03-11
EP0124476A1 (de) 1984-11-07
AU2542484A (en) 1984-09-13
ES8602659A1 (es) 1985-12-01
AR242185A1 (es) 1993-03-31
ES8800152A1 (es) 1987-10-16
CA1273929A (en) 1990-09-11
AU583470B2 (en) 1989-05-04
NO840889L (no) 1984-09-10
NZ207428A (en) 1987-03-06
IE57057B1 (en) 1992-04-08
PT78212A (en) 1984-04-01
IL71185A0 (en) 1984-06-29
ES530358A0 (es) 1985-12-01
PH21416A (en) 1987-10-15
DK114684D0 (da) 1984-02-28
DE3472251D1 (en) 1988-07-28
FI840867A (fi) 1984-09-10
US4559349A (en) 1985-12-17
DD220308A5 (de) 1985-03-27
IL71185A (en) 1988-06-30
DK114684A (da) 1984-09-10
ES544713A0 (es) 1987-01-16
ES553050A0 (es) 1987-10-16
HK18491A (en) 1991-03-22
EP0124476B1 (de) 1988-06-22
KR900008674B1 (ko) 1990-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
KR870000354B1 (ko) 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
EP0109562B1 (en) Succinimide derivatives and their production
JP3327473B2 (ja) インドール誘導体
NO122814B (no)
CS201040B2 (en) Method of producing etherified hydroxy-benzo-diheterocyclic compounds
MXPA02004879A (es) Derivados de urea como agentes antiinflamatorios.
NO860319L (no) Fremgangsmaate for fremstillig av terapeutisk aktive 4h-1-benzopyran-4-on-derivater og deres svovelholdige analoger.
DK157008B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-pyrrolidinyl- eller n-pyrrolidinylmethylsubstituerede benzamider samt mellemprodukter til brug ved fremstillingen
DK168010B1 (da) Tetrahydroisoquinolinforbindelser og farmaceutisk middel indeholdende en saadan forbindelse
KR20040091714A (ko) 트란스-4-아미노-1-시클로헥산카르복실산 유도체의 제조방법
NO852133L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive pyrrolidinon-derivater.
DK153150B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-oxo-1,6,7,8-tetrahydro-4h-pyridooe1,2aaapyrimidinderivater
US2943086A (en) Pharmaceutical compounds
US3726880A (en) Organic amides and methods for their production
EP0053017B1 (en) Amide derivatives
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
NO124430B (no)
CS241064B2 (en) Method of n-substituted nicotinamide&#39;s 1-oxide and its salts production
DK146718B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af benzobicyklononener
NO170012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzamider
ES2248230T3 (es) Piperazinilcarbonil-quinolinas e isoquinolinas.
NO833478L (no) Tiatriazinderivater
JPH05202054A (ja) アミノメチル置換２，３−ジヒドロピラノ〔２，３−ｂ〕ピリジン類
SK62002A3 (en) Benzofurane derivative, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising same