NO145384B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oleandomycinderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oleandomycinderivater Download PDFInfo
- Publication number
- NO145384B NO145384B NO781656A NO781656A NO145384B NO 145384 B NO145384 B NO 145384B NO 781656 A NO781656 A NO 781656A NO 781656 A NO781656 A NO 781656A NO 145384 B NO145384 B NO 145384B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oleandomycin
- deoxy
- acetyl
- thienyl
- amino
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical class O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 title description 46
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title description 2
- -1 monosubstituted phenyl Chemical group 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 claims description 4
- 150000003461 sulfonyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004174 2-benzimidazolyl group Chemical group [H]N1C(*)=NC2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005518 carboxamido group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 97
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 93
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 51
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 239000000047 product Substances 0.000 description 48
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 23
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 23
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 17
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 7
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 4
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 ZLYBFBAHAQEEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)CS(Cl)(=O)=O CXCHEKCRJQRVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDAJYNHGBUXIKS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C(Cl)=C1Cl JDAJYNHGBUXIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzenesulfonyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O WPHUUIODWRNJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichlorobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1Cl NYIBPWGZGSXURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXFQRJNVGBIDHA-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-2-hydroxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound OC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1S(Cl)(=O)=O KXFQRJNVGBIDHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXFIISJOFYQYKK-UHFFFAOYSA-N 3-methylthiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound CC=1C=CSC=1S(Cl)(=O)=O RXFIISJOFYQYKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)benzenesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 OZDCZHDOIBUGAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 GRDXCFKBQWDAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 4-cyanobenzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 DBMFYTQPPBBKHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKQZGGLHJYTXJA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzenesulfonyl chloride Chemical compound OC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 XKQZGGLHJYTXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 244000252363 Amydrium medium Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010003272 Hyaluronate lyase Proteins 0.000 description 1
- 102000001974 Hyaluronidases Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000003434 Sesamum indicum Nutrition 0.000 description 1
- 244000000231 Sesamum indicum Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- RXELPOGHCHDCFH-HTPNXTHCSA-N [(3R,5S,6S,7R,8S,9R,12R,13S,14S,15R)-6-[(2S,3R,4S,6R)-3-acetyloxy-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-8-[(2R,4S,5S,6S)-5-hydroxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,7,9,12,13,15-hexamethyl-10,16-dioxo-1,11-dioxaspiro[2.13]hexadecan-14-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1C[C@H](O[C@H]2[C@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@H](C)C[C@@H]([C@H]3OC(C)=O)N(C)C)[C@@H](C)C[C@@]3(CO3)C(=O)[C@H](C)[C@@H](OC(C)=O)[C@@H](C)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H]2C)O[C@@H](C)[C@@H]1O RXELPOGHCHDCFH-HTPNXTHCSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- SNHZVLCTLMSLKW-UHFFFAOYSA-N benzyl 4-chlorosulfonylbenzoate Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)Cl)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SNHZVLCTLMSLKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960002773 hyaluronidase Drugs 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPPVMLHOORADOQ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chlorosulfonyl-1h-pyrrole-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)N1 YPPVMLHOORADOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002828 nitro derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 OAHKWDDSKCRNFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N thiophene-2-sulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CS1 VNNLHYZDXIBHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte for fremstilling av nye antibakterielle forbindelser og spesielt en serie av 4"-deoksy-4"-sulfonylamino-oleandomyciner og deres farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter.
Oleandomycin, fremstilling derav i fermenteringsvæske og anvendelse som et antibakterielt middel ble først beskrevet i US-patent 2.757.123. Det er kjent at den naturlig forekommende forbindelse har den følgende struktur:
Det konvensjonelt godtatte nummereringssystem og den stereokjemiske angivelse for oleandomycin og lignende forbindelser er vist i en rekke stillinger.
US-patenter 3.884.902 og 3.983.103 angår henholdsvis 4"-erytromycin-sulfonatestere og N-sulfonylerytromycylaminer som har biologiske profiler forskjellig fra forbindelsene som fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse.
Flere syntetiske modifikasjoner av oleandomycin er kjent, særlig de hvor fra én til tre av de frie hydroksylgrupper i 2'-,
4"- og 11-stillingene er forestret som acetylestere. I tillegg er det i US-patent 3.022.219 beskrevet lignende modifikasjoner hvor acetylgruppene i de ovennevnte estere er erstattet med en annen, fortrinnsvis uforgrenet lavere alkanoylgruppe med 3 til 6 karbonatomer.
De halvsyntetiske oleandomycin-antibakterielle midler
som fremstilles ifølge oppfinnelsen, omfattes av formelen:
og
de farmasøytisk godtagbare syreaddisjonssalter derav, hvor R er alkyl med fra 1 til 3 karbonatomer; pyridyl; 1,1,1-trifluor-etyl; fenyl; monosubstituert fenyl hvor substituenten er valgt fra fluor, klor, brom, jod, hydroksy, metoksy, cyano, karboksamido, nitro, amino, karbometoksy, karbobenzyloksy, karboksy, trifluormetyl, alkyl med fra 1 til 4 karbonatomer og acetamido; disubstituert fenyl hvor substituentene hver er valgt fra klor, nitro, amino, metoksy og metyl; triklorfenyl; hydroksydiklorfenyl; benzyl'; naftyl; tienyl; klortienyl; 2-acetamido-5-tiazolyl; 2-acetamido-4-metyl-5-tiazolyl; 2-benzimidazolyl; dimetyl-2-pyrimidinyl; pyrryl; furyl; monosubstituert tienyl, pyrryl og furyl hvor substituenten er valgt fra karbometoksy og alkyl med 1 til 2 karbonatomer; eller l-metyl-5-karbometoksy-3-pyrryl; og
er hydrogen eller alkanoyl med 2 til 3 karbonatomer;
forutsatt at når. R-^ er hydrogen, er R fenyl; tienyl; mono-substituert fenyl hvor substituenten er valgt fra klor, fluor, metyl, metoksy og trifluormetyl; eller alkylsubstituert tienyl hvor alkylgruppen har fra 1 til 2 karbonatomer.
Amin-utgangsmaterialene som anvendes ved fremstilling av de nye forbindelser, omfattes, på grunn av den syntesemetode som anvendes for fremstilling derav, av 4"-epimere aminer. De nye sulfonamido-forbindelser som fremstilles fra nevnte aminer, omfatter således også en epimer blanding. Eksperimentelt er det funnet at begge epimere sulfonamider er tilstede i sluttproduktet i varierende forhold avhengig av valg av syntesemetode som er anvendt for fremstilling av amin-mellomproduktet. Hvis det isolerte produkt består overveiende av én av epimerene, kan nevnte epimer renses ved gjentatt omkrystallisering fra et egnet opp-løsningsmiddel til konstant smeltepunkt. Den annen epimer, den som er til stede i mindre mengder i det opprinnelig isolerte, faste materiale, er det overveiende produkt i moderluten. Den kan gjenvinnes fra denne ved i og for seg kjente metoder, som f.eks. ved inndampning av moderluten og gjentatt omkrystallisering av residuet til et produkt med konstant smeltepunkt eller ved kromatografi.
Selv om blandingen av epimerer kan separeres ved i og for seg kjente metoder, er det av praktiske grunner hensiktsmessig å anvende blandingen slik som den isoleres fra reaksjonsblandingen. Det er imidlertid ofte hensiktsmessig å rense blandingen av epimerer ved minst én omkrystallisering fra et passende oppløsningsmiddel, ved å underkaste den kolonnekromatografi, oppløsningsmiddelfordeling eller ved utgnidning i et passende oppløsningsmiddel. Denne rensning som ikke nødvendigvis adskiller epimerene, fører til fjernelse av slike fremmede materialer som utgangsmaterialer og uønskede biprodukter.
: .Den,absolutte .stereokjemiske fastleggelse av epimerene er ikke fullført. Begge epimerer av en gitt forbindelse oppviser 'imidlertid' den samme type-' aktivitet, f.eks. som antibakterielle
Foretrukne forbindelser med formel 1 ef de hvor R er substituert fenyl, tienyl og substituert tienyl hvor substituenten er alkyl med,fra 1 til 2 karbonatomer eller karbometoksy.-
Foretrukne blant disse forbindelser på grunn av deres antibakterielle egenskaper er ll-acetyl-4"-deoksy-4"-(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin, ll-acetyl-4"-deoksy-4"- (3-tienylsulfonylamino)oleandomycin, ll-acetyl-4"-deoksy-4"-(3-metyl-2-tienylsulfonylamino)oleandomycin, 4"-deoksy-4"-(p-klorfenylsulfonylamino)-oleandomycin, 4"-deoksy-4"- (2-tienylsulfonylamino)-oleandomycin, 4"-deoksy-4"-(3-tienylsulfonylamino)oleandomycin, og 4"-deoksy-4"-(3-metyl-2-tienylsulfonylamino)oleandomycin.
Fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen for fremstilling av 4"-deoksy-4"-sulfonylamino-oleandomycin-avledede antibakterielle midler med formel _1 ved å starte med 4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin eller et 11-alkanoyl-derivat derav, kan illustreres ved hjelp av
det følgende skjema:
hvor R og R^ er som tidligere angitt, og W er et halogenatom.
De ovenfor angitte omsetninger utføres mellom et 4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin og et passende sulfonylhalogenid i nærvær av et syreoppfangende middel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel.
I praksis bringes ett mol 4"-amino-oleandomycin i kontakt med ett mol av sulfonylhalogenidet pluss så mye som et 2-3% overskudd
av nevnte halogenid. Det syreoppfangende middel, som kan være av uorganisk eller organisk natur, anvendes i en mengde på ett mol pluss så mye som 4-6% overskudd.
Det syreoppfangende middel kan være alkalimetall- eller jordalkalimetallhydroksyder, -hydrider eller -karbonater så vel som et tertiært organisk amin. Dessuten kan man også anvende sekundære aminer, så som diisopropylamin, som er tilstrekkelig hindret til at de ikke reagerer med sulfonylhalogenid-utgangsmaterialet..
Den foretrukne klasse syreoppfangende midler er tertiære aminer.. Særlig foretrukket innen denne klasse er trietylamin.
Det reaksjonsinerte oppløsningsmiddel som anvendes ved den ovenfor angitte fremgangsmåte, bør være et som i vesentlig grad solubiliserer reaksjonskomponentene og ikke. reagerer i noen vesentlig utstrekning med hverken reaksjonskomponentene eller de dannede produkter. Særlig foretrekkes polare oppløsningsmidler som er blandbare eller ikke-blandbare med vann. Spesielt foretrekkes metylenklorid og aceton-vann.
Eftersom pppvarmning av amino-oleandomyciner -fører til
en viss spaltning, foretrekkes at fremgangsmåten for fremstilling av forbindelsene med formell foretas ved 0-25°C. Spesielt foretrekkes at omsetningen foretas ved omgivelses- eller romtemperatur.
Reaksjonstiden er ikke kritisk og er avhengig av reaksjonstemperatur, konsentrasjon og iboende reaktivitet hos utgangsmaterialene. Når omsetningen utføres ved romtemperatur under anvendelse av de nedenfor angitte konsentrasjoner, er omsetningen i alt vesentlig fullstendig efter 2 til 48 timer.
Efter fullførelse av omsetningen kan reaksjonsblandingen opparbeides ved en av to metoder, som begge er kjent for fagfolk. Den første opparbeidelsesmetode omfatter at reaksjonsblandingen settes til vann, fulgt av fraskillelse av det ikke-vannblandbare. oppløsningsmiddel som inneholder det ønskede produkt, og fjernelse av dette gir så råproduktet. Når et vannblandbart oppløsnings-middel anvendes som reaksjonsinert oppløsningsmiddel, ekstraheres produktet fra den vanntilsatte reaksjonsblanding under anvendelse av et ikke-vannblandbart oppløsningsmiddel så som metylenklorid.
Den annen opparbeidelsesmetode omfatter konséntrering
av reaksjonsblandingen til tørrhet fulgt av ekstraksjon av produktet fra det salt som er resultatet av den syreoppfangende base og hydrogenhalogenid-biprodukt, under anvendelse av aceton. Aceton-ekstrakten kan konsentreres for å gi et råprodukt.
Råproduktet eller en acetonoppløsning derav renses ved kromatografering på silikagel, hvilket er en velkjent metode, eller omkrystallisering.
'.'r- 4"-amino-utgangsforbindelsene som anvendes ved syntese av de antibakterielle midler,- fremstilles ved oksydasjon av det naturlige oleandomycin, fulgt av en reduktiv aminering av det resulterende keton som beskrevet nedenfor.
Ved utnyttelse av den kjemoterapeutiske virkning av de forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, som danner salter,
foretrekkes selvsagt å anvende farmasøytisk godtagbare salter.
Selv om vannuoppløselighet, høy giftighet eller mangel på
• krystallinsk natur .kan gjøre noen spesielle salttyper uegnet eller mindre ønsket for anvendelse som sådanne i et farmasøytisk preparat, kan vannuoppløselige eller giftige salter omdannes til de tilsvarende farmasøytisk godtagbare baser ved spaltning av saltet med en egnet base, eller alternativt kan de omdannes til et hvilket som helst ønsket farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt. Eksempler på syrer som tilveiebringer farmasøytisk godtagbare anioner, er saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, svovelsyrling, fos forsyre,. -eddiksy re, melkesyre, sitronsyré, vinsyre, ravsyre, maleinsyre, glukonsyre, asparaginsyre, glutaminsyre, pyroglutaminsyre og laurylsvovelsyre*. De nye 4"^deoksy-4"-amino-oleandomycin-derivater som fremstilles ifølge-oppfinnelsen, oppviser in vitro aktivitet mot forskjellige Gram-.positive mikroorganismer så som Staphylococcus aureus og Streptocpccus pyogenes, og mot visse Gram-negative mikroorganismer.slik som de som har sfærisk eller eliipsoid form (cocci). Deres aktivitet påvises lett ved in vitro forsøk mot .forskjellige.mikroorganismer i et hjerne-hjerte-infusjonsmedium ved.den vanlige dobbelte seriefortynningstékriikk. Deres in vitro ■'"aktivitet gjør dem nyttige for lokal anvendelse i form av salver, . .kremer o.l., for steriliserings formål, f.eks*., sykeromsutstyr, og ."som industrielle antimikrobielle midler, f.eks. for vannbehandling, "slimkontroll, maling- og tre-konservering.
For in vitro bruk, f.eks. for lokal administrering, vil <!> de t ofte være hensiktsmessig å blande det utvalgte produkt med et farmasøytisk godtagbart 'bæremiddel-.: så som.,en vegetabilsk olje eller en mineralolje eller en bløtgjørende krem. Likeledes karr produktene oppløses eller dispergeres i flytende bæremidler eller oppløsningsmidler så som vann, alkohol, glykoler eller blandinger derav, eller andre farmasøytisk godtagbare inerte medier, dvs. medier som ikke har noen skadelig virkning på den aktive bestanddel. For slike formål vil det vanligvis være godtagbart å anvende konsentrasjoner av de aktive bestanddeler på fra ca. 0,01 til ca. 10 vekt%, basert på det totale preparat.
Dessuten er mange av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen aktive mot Gram-positive mikroorganismer ved oral og/eller parenteral administrering på dyr, innbefattet mennesker. Deres
in vivo aktivitet er mer begrenset med hensyn til organismer som påvirkes, og bestemmes ved den vanlige metode som omfatter at mus med tilnærmet jevn vekt infiseres med prøveorganismen og derefter behandles oralt eller subkutant med prøveforbindelsen. I praksis gis musene, f.eks. 10, en intraperitoneal innpodning av egnede fortynnede kulturer inneholdende omtrentlig 1 til 10 ganger LD^q0 (den laveste konsentrasjon av organismer som er nødvendig for å frembringe 100% dødsfall). Kontrollforsøk foretas samtidig med mus som mottar podestoff i lavere fortynninger som en kontroll på mulige variasjoner i styrken av prøveorganismen. Prøve-forbindelsen administreres 0,5 time efter innpodning og gjentas 4, 24 og 48 timer senere. Overlevende mus holdes i 4 dager efter den siste behandling, og antall overlevende nedtegnes.
Når de anvendes in vivo, kan disse nye forbindelser administreres oralt eller parenteralt, f.eks. ved subkutan eller intramuskulær injeksjon, i en dose fra ca. 1 til ca. 200 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Det foretrukne doseområde er fra ca. 2 til ca. 100 mg/kg kroppsvekt pr. dag, og det særlig foretrukne område er fra ca. 2 til ca. 50 mg/kg kroppsvekt pr. dag. Bæremidler som er egnet for parenteral injeksjon, kan enten, være vandig, så som vann, isotonisk saltvann, isotonisk dekstrose eller Ringers opp-løsning, eller ikke-vandig, så som fete oljer av vegetabilsk opprinnelse (bomullsfrø, jordnøttolje, mais, sesam), dimetyl-sulfoksyd og andre ikke-vandige bæremidler som ikke vil påvirke preparatets terapeutiske virkning og er ugiftige i den anvendte mengde (glycerol, propylenglykol, sorbitol). Preparater som er egnet for fremstilling av oppløsninger på stedet før administrering, kan dessuten hensiktsmessig fremstilles. Slike preparater kan inneholde flytende fortynningsmidler, f.eks. propylenglykol, dietylkarbonat, glycerol, sorbitol osv.; buffer-midler, hyaluronidase, lokalbedøvelsesmidler og uorganiske salter for å oppnå ønskede farmakologiske egenskaper. Disse forbindelser kan også blandes med forskjellige farmasøytisk godtagbare inerte bæremidler innbefattet faste fortynningsmidler, vandige bæremidler, og ugiftige organiske oppløsningsmidler i form av kapsler, tabletter, piller, pastiller, tørrblandinger, suspensjoner, opp-løsninger, eliksirer og parenterale oppløsninger eller suspensjoner. Generelt anvendes forbindelsene i forskjellige doseformer i konsentrasjoner varierende fra ca. 0,5 til ca. 90 vekt% av det totale preparat.
De følgende eksempler skal tjene til å illustrere oppfinnelsen ytterligere.
Eksempel 1
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( 2- tienylsulfonylamino) oleandomycin
Til 30 ml tørr metylenklorid settes 2,9 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 740 mg (4,1 mmol) 2-tienylsulfonylklorid og 0,58 ml (4,2 mmol) trietylamin, og den resulterende blanding omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen helles i 50 ml vann og vaskes derefter med en mettet saltoppløsning og tørres over natriumsulfat. Oppløsnings-midlet fjernes under redusert trykk, og det gjenværende skum renses ved kromatografi over en silikagelgelkolonne under anvendelse av aceton som oppløsningsmiddel og elueringsmiddel. Fraksjonene inneholdende produktet samles og konsentreres i vakuum til tørrhet, 1,3 g..
NMR (6, CDC13): 2,03 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,63 (2H) d, 3,16 (3H) s og 6,8-7,8 (3H) m.
Eksempel 2
Ved å starte med ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin det passende sulfonylklorid og å anvende fremgangsmåten ifølge eksempel 1, fremstilles de følgende forbindelser:
Eksempel 3
ll- acetyl- 4 "-deoksy-4"-( p- klor fenylsulfonylamino) oleandomycin
Til en oppløsning av 2,91 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4'-amino-oleandomycin og 528 \ il (4,2 mmol)- trietylamin i 20 ml metylenklorid settes porsjonsvis 865 mg (4,1 mmol) p-klorfenylsulfonylklorid, og den resulterende reaksjonsblariding omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen konsentreres til tørrhet i vakuum, og residuet behandles med 10 ml aceton. Suspensjonen filtreres, og filtratet kromatograferes på 160 g silikagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel. Fraksjonene 51 til 6 3 som hver omfatter 10 ml, oppsamles og konsentreres under redusert trykk for å gi 857 mg rent produkt. Fraksjonene 42-52 og 64-92 gir 1,21 g mindre rent produkt.
NMR (6, CDC13):;2,13 (3H) s, 2,36 (6H) s, 2,73 (2H) d, 3,13 (3H) s og 7,3-8,2 (4H)Wq. 20 g ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 7,24 g p-klorfenylsulfonylklorid og 5,36 g trietylamin i et oppløsnings-middelsystem omfattende 350 ml aceton og 350 ml vann, gir tilsvarende 17,1 g av det ønskede produkt som krystalliseres fra reaksjonsblandingen, sm.p. 202-203,5°C. Den analytiske prøve om-krystalliseres fra etanol/vann.
E ksempel 4
Under.:'airvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 3 og ved å starte med det passende sulfonylklorid og ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleand@myjGin, fremstilles de følgende forbindelser:
Eksempel 5 V.
ll- acetyl- 4 "■^ Heoksy- 4 "- ( o- tolylsulfonylamino) oleandomycin
En oppløsning av 2,9 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 780 mg (4,1 mmol) o-tolylsulfonylklorid og
0,58 ml (4,2 mmol) trietylamin i 30 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen bråkjøles i 50 ml vann, og det fraskilte organiske lag vaskes, med.en mettet salt-oppløsning og tørres over natriumsulf at. Oppiøsningsmidletv fjernes. i vakuum, og det .gjenværende gule skum kromatograferes på 200 g silikagel i en kolonne med en diamter på 3 cm. Produktet elueres
fra kolonnen med aceton og oppsamles i 10 ml fraksjoner.: De : v fraksjoner som inneholder det rene produkt, som påvist ved tynnskiktkromatografi, samles og konsentreres til tørrhet under redusert trykk for å gi 1,3 g.
NMR (6, CDC13): 2,06 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,46 (2H) d, 2,73 (3H) s
og 7,1-8,2 (4H) m.
Eksempel 6
Fremgangsmåten ifølge eksempel 5 gjentas, idet man starter med det passende sulfonylklorid og ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, for fremstilling av de følgende forbindelser:
Eksempel 7
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"- fenylsulfonylamino- oleandomycin
Til en oppløsning av 2,91 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4 "-. deoksy-4"-amino-oleandomycin og 4 24 mg (4,2 mmol) trietylamin i 30 ml metylenklorid som holdes avkjølt i et isbad, settes 722 mg (4,1 mmol) benzylsulfonylklorid. Efter 10 minutter fjernes badet, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen bråkjøles med 50 ml vann, pg det organiske lag vaskes med en mettet saltoppløsning og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet gir råproduktet som renses ytterligere ved kromatografi over 160 g silikagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel. Fraksjonene (10 ml hver) 61-93 som inneholder det rene produkt som påvist ved tynnskiktkromatografi, samles og konsentreres og tørres under redusert trykk for å gi 1,5 g av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC1'3) : 2,06 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,63 (2H) d, 3,06 (3H) s, og 7,3-8,2 (5H) m.
o
Ved fremgangsmåten ifølge eksempel 7 fremstilles også under anvendelse av de passende utgangsmaterialer de følgende forbindelser:
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-(2- naftylsulfonylamino) oleandomycin
NMR (6, CDC13): 2,03 (3H) s, 2,26 (6H) s, 2,65 (2H) d, 2,96 (3H)
og 7,4-8,6 (7H) m; og ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"- benzylsulfonylamino- oleandomycin NMR (6, CDC13): 2,00 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,63 (2H) d, 3,46 (3H) s, 4,33 (2H) s, og 7,36 (5H) s.
Eksempel 8
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( p- benzyloksykarbonylfenylsulfonylamino)-oleandomycin
En oppløsning av 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 1,12 g (3;6 mmol) p-benzyloksykarbonyl-fenylsulfonylklorid og 379 mg (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur natten over. Oppløsnings-midlet fjernes i vakuum, og residuet utgnies i 10 ml aceton..
De faste stoffer filtreres, og filtratet kromatograferes på
280 g silikagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel og med fraksjonsmengder på 10 ml. Fraksjonene 90-203, som ved tynn-
skiktkromatografi er vist å inneholde mesteparten av det rene produkt, samles og konsentreres under redusert trykk for å gi 1,25 g av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,04 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,66 (2H) d, 3,01 (3H) s, 5,48 (2H) s, 7,50 (5H) s og 8,03-8,53 (4H) m.
Eksempel 9
Ved å starte med det passende sulfonylklorid og 11-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin og å anvende fremgangsmåten ifølge eksempel <8> r fremstilles de følgende forbindelser:
Eksempel 10
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( p- karboksyfenylsulfonylamino) oleandomycin
En suspensjon av 400 mg 10% palladium-på-trekull i 40 ml etylacetat inneholdende 800 mg ll-acetyl-4"-deoksy-4"-(p-benzyloksykarbonylfenylsulfonylamino)oleandomycin ristes i en hydrogenatmosfære ved et opprinnelig trykk på 3,5 kg/cm 2 ved romtemperatur i 2 timer. En ytterligere mengde på 250 mg katalysator tilsettes, og omsetningen fortsettes i 2 timer.
Den brukte katalysator frafiltreres, og oppløsningsmidlet fjernes
i vakuum for å gi 450 mg av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,06 (3H).s, 2,86 (6H) s, 2,68 (2H) d, 3,30 (3H) s, og 7,5-8,4 (4H) m.
Eksempel 11
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( o- nitrofenylsulfonylamino) oleandomycin
5 g (6,8 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 1,5 g (7,0 mmol) o-nitrobenzensulfonylklorid og 0,98 ml trietylamin blandes i 50 ml metylenklorid og omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen bråkjøles med et likt volum vann, og den organiske fase vaskes med en mettet saltoppløsning og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet under redusert trykk gir råproduktet som et skum. Produktet renses ved kromatografi på 140 g silikagel i en kolonne med en diameter på 3 cm, under anvendelse av aceton som elueringsmiddel. Fraksjonene 20-30, som hver omfatter 50 ml, oppsamles, blandes og konsentreres til tørrhet for å gi 3,4 g av den ønskede forbindelse.
NMR (6, CDC13): 2,10 (3H) s, 2,33 (6H) s, 4,36 (2H) d, 2;90 (3H) s og 7,4-8,4 (4H) m.
Under anvendelse av de passende utgangsmaterialer og
den ovenfor angitte fremgangsmåte fremstilles tilsvarende de følgende forbindelser:
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( m- nitrofenylsulfonylamino) oleandomycin NMR (6, CDC13): 2,06 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,66 (2H) d, 3,06 (3H) s,
og 7,4-9,0 (4H) m; og ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( p- nitrofenylsulfonylamino) oleandomycin NMR (6, CDC13): 2,10 (3H) s, 2,35 (6H) s, 2,68 (2H) d, 3,06 (3H) s,
og 8,0-8,6 (4H) m.
Eksempel 12
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4" ( p- hydroksyfenylsulfonylamino) oleandomycin
En oppløsning av 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 701 mg (3,65 mmol) p-hydroksyfenyl-sulfonylklorid og 51,8 yl trietylamin i 25 ml metylenklorid om-røres ved romtemperatur i 48 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet behandles med 10 ml aceton. De uoppløselige bestanddeler f raf iltreres, og filtratet kromatograf eres over T.. 200 g silikagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel. Fraksjonene 116-175, som ved tynnskiktkromatografi vises å inneholde det rene produkt, samles og konsentreres til tørrhet under redusert trykk for å gi 550 mg av det ønskede produkt..
NMR (6, CDC13): 2,0 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,68 (2H) d, 3,06 (3H) s
og 6,6-8,0 (4H) m.
Eksempel 13
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( m- karboksamidofenyjsulfonylamino) oleandomycin
Til 20 ml metylenklorid inneholdende 2,91 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-olandomycin og 434 mg (4,2 mmol) trietylamin settes 898 mg (4,1 mmol) m-karboksamidofenylsulfonyl-klorid, og den resulterende reaksjonsblanding omrøres i 48 timer. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet behandles med 25 ml aceton. Trietylamin-hydrokloridet frafiltreres, og filtratet kromatograferes på 160 g silikagel. Fraksjoner som hver inneholder 50 ml, oppsamles og undersøkes ved tynnskikt-kromatograf i for å bestemme produktets renhet. Fraksjonene 66-93 samles og konsentreres under redusert trykk for å gi 800 mg av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,06 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,70 (2H) s, 3,10 (3H) s og 7,4-9,0 (4H) m.
Eksempe l 14
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( p- acetamidofenylsulfonylamino) oleandomycin
En oppløsning av 2,91 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 955 mg (4,1 mmol) p-acetamidofenylsulfonyl-klorid og 4 24 mg (4,2 mmol) trietylamin i 20 ml metylenklorid omrøres i 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk til et skum som derefter behandles med 10 ml aceton. Det uoppløselige trietylamin-hydroklorid frafiltreres, og filtratet kromatograferes på 160 g silikagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel. Fraksjonene 42-86, som ved tynnskiktkromatografi er vist å inneholde mesteparten av det rene produkt, samles og konsentreres i vakuum for å gi 1,2 g av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,06 (3H) s, 2,23 (3H) s, 2,35 (6H) S,.2,70 (2H) S, 3,13 (3H) s, og 7,6-8,2 (4H) m.
Eksempel 15
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( p- cyanofenylsulfonylamino) oleandomycin
En oppløsning av 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 734 mg (3,65; mmol) p-cyanofenylsulfonyl-klorid og 518 yl (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur natten.over. Oppløsningsmidlet fjernes,
i vakuum, og residuet behandles med 10 ml aceton. De uoppløselige bestanddeler frafiltreres, og filtratet kromatograferes på 120 g silikagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel, og fraksjoner på hyer 10 ml oppsamles.. Fraksjonene 47-83 samles og konsentreres under redusert trykk :;;for å gi 281 mg av det ønskede produkt. -
NMR (6, CDC13): 2,10 (3H) s, 2,36 (6H) s, 2,71 (2H) d, 3,06 (3H) s, og 7,7-8,4 (4H) m.
Eksempel 16
ll- acetyl- 4 ". rdeoksy- 4 "- ( p- trifluormetylfenylsulfonylamino) oleandomycin
Til en oppløsning av 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin og 518 yl (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid settes 891 mg (3,65 mmol) p-trifluormetylfenylsulfonyl-klorid, og den resulterende reaksjonsblanding omrøres i 18 timer. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, og residuet utgnies med 15 ml aceton.' De faste stoffer frafiltreres, og filtratet kromatograferes over silikagel for å gi 287 mg av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,03 (3H) s, 2,31 (6H) s, 2,63 (2H) d, 3,40 (3H) s,
og 7,15-8,3 (4H) m.
Eksempel 17
ll- ac ety l- 4"- deoksy- 4"-( 2, 2, 2- trifluoretylsulfonylamino) oleandomycin
En oppløsning av 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 666 mg (3,65 mmol) 2,2,2-trifluoretyl-sulfonylklorid og 379 mg (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid omrøres i 30 timer ved romtemperatur. Ytterligere 333 mg sulfonylklorid og 270 yl trietylamin tilsettes, og omrøring fortsettes i 4 timer. Oppløsningsmidlet fjernes derefter i vakuum,
og residuet behandles med 20 ml aceton. De faste stoffer fra-fil treres, .og filtratet kromatograferes på 110 mg silikagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel og under oppsamling av fraksjoner på 10 ml. Fraksjonene 50-80 blandes og konsentreres for å gi 385 mg av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,06 (3H) s, 2,26 (6H) s, 2,60 (2H) d, og 3,36 (3H) s.
Ved å starte med ll-propionyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin istedenfor 11-acetylesteren og å anvende den ovenfor angitte fremgangsmåte, fremstilles tilsvarende 11-propionyl-4"-deoksy-4"-(2,2,2-trifluoretylsulfonylamino)oleandomycin.
Eksempel 18
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( metylsulfonylamino) oleandomycin
En oppløsning av 2,91 g'(4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 467 mg (4,1 mmol) metylsulfonylklorid og 424 mg (4,2 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur natten over. Oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk, og residuet behandles med 20 ml aceton. Trietylamin-hydrokloridet filtreres, og filtratet inneholdende produktet kromatograferes på 180 g silikagel under anvendelse av aceton
som elueringsmiddel, idet man oppsamler fraksjoner på 6 ml.
Fraksjonene 67-133 blandes og konsentreres i vakuum for å gi
1,2 g av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13) : 2,06 (3H) s, 2,28 (6H) s, 3,06 (3H) s, 2,61 (2H) d,
og 8,40 (3H) s.
Eksempel 19 ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( 3, 4- diklorfenylsulfonylamino) oleandomycin
ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin (2,9 g, 4,0 mmol),
1,0 g (4,1 mmol) 3,4-diklorfenylsulfonylklorid og 0,57 ml (4,2 mmol) trietylamin blandes i 30 ml metylenklorid, og den resulterende oppløsning omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Reaksjonsblandingen bråkjøles med 50 ml vann, og den organiske fase vaskes med en mettet saltoppløsning og tørres over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet kromatograferes på 150 g silikagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholder produktet, som påvist ved tynnskiktkromatografi,
samles og konsentreres til tørrhet for å gi 1,3 g av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,0 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,60 (2H) d, 3,06 (3H) s
og 7,2-8,1 (3H) m.
Eksempel 20
Ved å følge fremgangsmåten ifølge eksempel 19 og å
starte med de passende utgangsmaterialer, fremstilles de følgende forbindelser:
Eksempel 21
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( 2, 3, 4- triklorfenylsulfonylamino) oleandomycin
En oppløsning av 2,9 g (4,0 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 1,15 g (4,1 mmol) 2,3,4-triklorfenylsulfonyl-klorid og 0,5 7 ml (4,2 mmol) trietylamin i 30 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur i 18 timer. Det .organiske lag'vaskes med vann (1 x 50 ml) og en mettet saltoppløsning (l x 50 ml)'' og tørres derefter over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet kromatograferes på 150 g silikagel under anvendelse av aceton som oppløsningsmiddel, idet man oppsamler fraksjoner på hver 7 ml. Fraksjonene 60-100 samles og konsentreres for å gi 800 mg av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,06 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,63 (2H) d, 3,2 (3H) s
og 7,2-8,2 (2H) m.
Ved å starte med de passende utgangsmaterialer og å følge den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, fremstilles tilsvarende de følgende forbindelser: ll-acetyl-4"-deoksy-4"-(3,4,5-triklorfenylsulfonylamino)oleandomycin; ll-propionyl-4"-deoksy-4"-(2,4,6-triklorfenylsulfonylamino)-oleandomycin; og ll-acetyl-4"-deoksy-4"-(2,3,5-triklorfenyl-sulf onylamino) oleandomycin .
Eksempel 22
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"- ( 2- hydroksy- 3, 5- diklorfenylsulfonylamino)-oleandomycin
Fremgangsmåten ifølge eksempel 33 gjentas, idet man
starter med 2,55 g (3,5 mmol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-. oleandomycin, 954 mg (3,65 mmol) 2-hydroksy-3,5-diklorfenylsulfonylklorid og 518 yl (3,75 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid for å gi, efter kromatografering på 220 g silikagel,
48 3 mg av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13/DMS0): 2,03 (3H) s, 2,50 (6H) s, 3,05 (3H) s, og 7,2-7,8 (3H) m.
Eksempel 23
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"- ( 3- aminc— 4- klorfenylsulfonylamino) oleandomycin
En suspensjon av 500 mg 10% palladium-på-trekull i 50 ml etylacetat inneholdende 1,0 g ll-acetyl-4"-deoksy-4"-(3-nitro-4-klorfenylsulfonylamino)oleandomycin ristes i en hydrogenatmosfære ved et begynnelsestrykk på 3,5 kg/cm 2 ved romtemperatur natten over. Den brukte katalysator frafiltreres, og oppløsningsmidlet fjernes
i vakuum. Det gjenværende hvite skum kromatograferes på 160 g silikagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel, idet man oppsamler fraksjoner på hver 50 ml. Fraksjonene inneholdende produktet samles og konsentreres under redusert trykk for å gi 450 mg av det ønskede materiale.
NMR (6, CDC13): 2,03 (3H) s, 2,33 (6H) s, 2,66 (2H) d, 3,16 (3H) s, og 7,2-8,0 (3H) m.
Under anvendelse av den passende; nitroforbindelse ifølge eksempel il fremstilles på tilsvarende måte: ll- acetyl- 4"- deoksy-4"-(m- aminofenylsulfonylamino) oleandomycin NMR (6, CDC13): 2,03 (3H) s, 2,30 (6H) s, 2,63 (2H) d, 3,10 (3H) s og 7,0-7,8 (4H) m; og ll- acetyl- 4"- deok sy- 4"-( p- aminofenylsulfonylamino) oleandomycin NMR (6, CDC13): 2,06 (3H) s, 2,31 (6H) s, 3,02 (3H) s og 6,4-7,8 (4H) dd.
Eksempel 24
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( 3- mety1- 2- tienylsulfonylamino) oleandomycin
Til 100 g (0,13 mol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin i 900 ml metylenklorid settes 59 3 ml trietylamin,
og oppløsningen omrøres i 10 minutter. 3-metyl-2-tienylsulfonylklorid (41,9 g, 0,213 mol) i 300 ml metylenklorid tilsettes derefter dråpevis i løpet av en periode på 1 time, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen settes til 2 liter vann, og det organiske lag fraskilles, vaskes suksessivt med vann (2 x 250 ml) og en saltoppløsning (1 x 250 ml) og tørres over natriumsulfat. Oppløsningsmidlet fjernes i vakuum, og residuet kromatograferes på en 105 cm x 6,5 cm kolonne inneholdende 1,5 kg silikagel. Produktet, som elueres med aceton, oppsamles fra 2,3 liter til 6 liter eluatfraksjonene. Fraksjonene samles, og oppløsningsmidlet fjernes under redusert trykk for å gi et skum. Behandling av det gjenværende skum med dietyleter gir 66,4 g av det ønskede produkt, sm.p. 184-185,5°C.
NMR (<5, CDC13) : 2,04 (3H) s, 2,41 (6H) s, 2,46 (3H) s, 2,62 (2H) m, 3,02 (3H) s, 6,84 og 7,32 (2H).
Til 2 g av den ovenfor angitte frie base i 15 ml etylacetat settes 0,12 ml fosforsyre, og den resulterende oppløsning får omrøres ved romtemperatur. Efter 20 minutter begynner krystaller å dannes, og disse blir efter 2 timer filtrert, vasket med etylacetat og tørret for å gi 1,3 g ll-acetyl-4"-deoksy-4"-(3-metyl-2-tienylsulfonylamino)oleandomycin-fosfat.
NMR (<S, CD30D) : 2,01 (3H) s, 2,45 (3H) s, 2,56 (2H) m, 2,83 (6H) s, 3,0 (3H) s, 6,88 og 7,42 (2H) .
Eksempel 25
Fremgangsmåten ifølge eksempel 24 gjentas, idet man
starter med det passende sulfonylklorid og ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin for fremstilling av de følgende beslektede forbindelser:
Eksempel 26
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( 5- karbometoksy- 2- pyrrylsulfonylamino)-oleandomycin
En oppløsning av 2,96 g (0,0041 mol) ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin og 0,62 ml trietylamin i 50 ml tørr metylenklorid avkjølt til isbad-temperatur behandles porsjonsvis med 1,0 g (0,0044 mol) 2-karbometoksy-5-pyrrylsulfonylklorid. Reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur og omrøres i 3,5 timer, og helles derefter i 200 ml vann. Det vandige lags pH reguleres til 9,5 med IN vandig natriumhydroksyd, og metylenklorid-laget fraskilles, vaskes suksessivt med vann og mettet salt-oppløsning og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsnings-midlet under redusert trykk gir 3,8 g av råproduktet som et hvitt skum.
Nevnte skum kromatograferes derefter på en silikagel-kolonne 3,25 cm x 38 cm under anvendelse av aceton som elueringsmiddel. Fraksjonene 40-220, som utgjør .ca. 10-12 ml hver, oppsamles og blandes. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum gir 3,4 g av det ønskede produkt som et hvitt skum.
NMR (6, CDC13): 2,05 (3H) s, 2,58 (6H) s, 2,67 (2H) m, 3,25 (3H) s, 3,90 (3H) s, 7,20 (IB) m og 7,52 '(1H) m.
Eksempel 27
Fremgangsmåten ifølge eksempel 26 gjentas, idet man starter med det passende sulfonylklorid og ll-acetyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, for fremstilling av de følgende analoger:
Eksempel 27
4"- deoksy- 4"-( p- klorfenylsulfonylamino) oleandomycin
En oppløsning av 3,0 g 4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 8,65 mg p-klorfenylsulfonylklorid og 424 mg trietylamin i 25 ml metylenklorid omrøres ved romtemperatur natten over. Oppløsnings-midlet fjernes i vakuum, og residuet behandles med 20 ml aceton. Det uoppløselige trietylamin-hydroklorid filtreres, og filtratet kromatograferes på 180 g silikagel under anvendelse av aceton som elueringsmiddel, idet fraksjoner på 50 ml oppsamles. Fraksjonene 18-27 samles og konsentreres under redusert trykk for å gi 1,10 g av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13): 2,33 (6H), 2,83 (2H) d, 3,06 (3H) s, og 7,2-8,4 (4H) m.
Eksempel 28
4"- deoksy- 4"-( p- toluensulfonylamino) oleandomycin
Ved en fremgangsmåte lik den som er beskrevet i
eksempel 27, omrøres 30 g (4,0 mmol) 4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin, 782 mg (4,1 mmol) p-toluensulfonylklorid og 424 mg (4,2 mmol) trietylamin i 25 ml metylenklorid ved omgivelsestemperatur natten
over. Ved opparbeidelse kromatograferes råproduktet på 180 g • .-silikagel, idet man oppsamler fraksjoner på 10 ml. Fraksjonene 90-148 samlés "og konsentreres til tørrhet for å gi 1, 4 .g av det ønskede produkt.
NMR (6, CDCI3): 2,33 (6H) s, 2,46 (3H) s, 2,83 (2H) d, 3,10 (3H) s, og 7,10-8,0 (4H) m.
Ved en tilsvarende fremgangsmåte fremstilles også 4"-deoksy-4"-(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin.
NMR (6, CDC13) : 2,29 (6H) s, 2,88 (2H) m, 3,2 (3H) s, 5,6 (1H) m
og 7.33 (3H) m.
Eksempel 29
ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"-( 2- tienylsulfonylamino) oleandomycin- fosfat
Til en oppløsning av 15,0 g ll-acetyl-4"-deoksy-4"-(2-tienylsulfonylamino)oleandomycin i 100 ml etylacetat settes
1,0 ml fosforsyre.. Den resulterende suspensjon omrøres i 4 timer ved romtemperatur. De faste stoffer frafiltreres, vaskes med etylacetat og tørres for å gi 12,5 g av det ønskede salt,
sm.p. 168°C (spaltn.).
På tilsvarende måte fremstilles ll-acetyl-4"-deoksy-4 " - (3-mety lr-2- tienyl sulf onylamino) oleandomycin-f osf at,
sm.p. 184-188°C og ll-acetyl-4"-deoksy-4"-(p-klorfenylsulfonylamino)oleandomycin-fosfat, sm.p. 204-205°C.
FREMSTILLING A
4"- deoksy- 4"- okso- oleandomyciner
I. ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"- okso- oleandomycin
a. 11, 2'- diacetyl- 4"- deoksy- 4"- okso- oleandomycin
Til 4,5 g N-klorsuccinimid, 50 ml benzen og 150 ml toluen i en tørr kolbe utstyrt med en magnetrører og nitrogeninnløp og avkjølt til -5°C, settes 3,36 ml dimetylsulfid. Efter omrøring ved 0°C i 20 minutter avkjøles innholdet til -25°C og behandles med ,50 g 11,2'-diacetyl-oleandomycin i 100 ml toluen. Avkjøling og omrøring fortsettes i 2 timer fulgt av tilsetning av 4,73 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen omrøres ved 0°C i 15 minutter og.helles derefter i 500 ml vann. pH reguleres til-9,5 med IN vandig natriumhydroksyd, og det organiske lag fraskilles,
vaskes med vann og eh saltdppløsning og tørres over natriumsulfat. Fjernelse av oppløsningsmidlet i vakuum gir 4,9 g av det ønskede produkt som et skum.
NMR (6, CDC13): 3,48 (3H) s, 2,61 (2H) m, 2,23 (6H) s og 2,03 (6H) s.
b. ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"- okso- oleandomycin
En oppløsning av 4,0 g 11,2'-diacetyl-4"-deoksy-4"-okso-oleandomycin i 75 ml metanol omrøres ved romtemperatur natten over. Reaksjonsblandingen konsentreres under redusert trykk for å gi
produktet som et skum. En dietyleteroppløsning av residuet gir ved behandling med heksan, 2,6 g av produktet som et hvitt, fast stoff, sm.p. 112-117°C.
NMR (6, CDC13): 3,43 (3H) s, 2,60 (2H) m, 2,23 (6H) s og 2,01 (3H) s.
Ved å anvende 11,2<1->dipropionyl-4"-deoksy-4"-okso-oleandomycin eller ll-propionyl-2"-acetyl-4"-deoksy-4"-okso-oleandomycin ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, får man tilsvarende ll-propionyl-4"-deoksy-4"-okso-oleandomycin.
II. 4"- deoksy- 4"- okso- oleandomycin
a. 2'- acetyl- 4"- deoksy- 4"- okso- oleandomycin
Dimetylsulfid (0,337 ml) settes til en uklar oppløsning av 467 mg N-klorsuccinimid i 20 ml toluen og 6 ml benzen avkjølt til -5°C og holdt under en nitrogenatmosfære. Efter omrøring ved 0°C i 20 minutter avkjøles blandingen til -25°C, og 1,46 g 2'-acetyloleandomycin og 15 ml toluen tilsettes. Omrøring fortsettes i 2 timer ved -20°C fulgt av tilsetning av 0,46 ml trietylamin. Reaksjonsblandingen holdes ved -20°C i ytterligere 5 minutter og oppvarmes derefter til 0°C. Blandingen helles under omrøring i 50 ml vann og 50 ml etylacetat. Den vandige blandings pH
reguleres til 9,5 ved tilsetning av vandig natriumhydroksyd-. oppløsning. Det organiske lag fraskilles derefter, tørres over natriumsulfat og konsentreres i vakuum til et hvitt skum (1,5 g).
Utgnidning med dietyleter gir 864 mg råprodukt, som ved to
gangers omkrystallisering fra metylenklorid-dietyleter gir 212 mg av det rene produkt, sm.p. 183-185,5°C.
Analyse: Beregnet for c37H6i°13N: c 61,1, H 8,5, N 1,9.
Funnet: C 60,9, H 8,4, N 1,9.
NMR (6, CDC13): 5,60 (1H) m, 3,50 (3H) s, 2,73 (2H) m, 2,23 (6H) s og 2,03 (3H) s.
b. 4"- deoksy- 4"- okso- oleandomycin
Én oppløsning av 1,0 g 2'-acetyl-4"-deoksy-4"-okso-oleandomycin i 20 ml metanol omrøres ved romtemperatur natten over.. Oppløsningen konsentreres i vakuum for å gi det ønskede produkt som et hvitt skum, 9 37 mg.
NMR (6, CDC13): 5,60 (1H) m, 3,50 (3H) s, 2,85 (2H) m og 2,26 (6H) s.
FREMSTILLING B
4"- deoksy- 4"- amino- oleandomyciner
I. ll- acetyl- 4"- deoksy- 4"- amino- oleandomycin
Til en suspensjon av 10 g 10% palladium-på-trekull i
100 ml metanol settes 21,2 g ammoniumacetat, og den resulterende oppslemning behandles med en oppløsning av 20 g ll-acetyl-4 "-deoksy-4"-okso-oleandomycin i 100 ml av det samme oppløsningsmiddel. Suspensjonen ristes ved romtemperatur i en hydrogenatmosfære ved
et begynnelsestrykk på 3,5 kg/cm 2. Efter 1,5 timer frafiltreres katalysatoren, og filtratet settes under omrøring til en blanding av 1200 ml vann og 500 ml kloroform. pH reguleres fra 6,4 til 4,5, og det organiske lag fraskilles. Efter en ytterligere ekstraksjon med 500 ml kloroform behandles det vandige lag med 500 ml etylacetat, og pH reguleres til 9,5 med IN natriumhydroksyd. Etyl-acetatlaget fraskilles, og det vandige lag ekstraheres igjen med etylacetat. Etylacetatekstraktene samles, tørres over natriumsulfat og konsentreres til et gult skum (18,6 g), som ved krysta-lisering fra diisopropyleter gir 6,85 g renset produkt,
sm.p. 157,5-160°C.
NMR (6, CDC13): 3,41 (3H) s, 2,70 (2H) m, 2,36 (6H) s og 2,10 (3H) s.
Den annen epimer, som eksisterer i det rå skum i en mengde på 20-25%, erholdes ved gradvis konsentrering og filtrering av moderlutene.
På tilsvarende måte, ved å starte med ll-propionyl-4"-deoksy-4"-okso-oleandomycin ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte, får man ll-propionyl-4"-deoksy-4"-amino-oleandomycin.
II. 4"- deoksy- 4"- amino- oleandomycin
En oppløsning av 20 g 2'-acetyl-4"-deoksy-4"-okso-oleandomycin i 125 ml metanol, efter omrøring ved romtemperatur natten over, behandles med 21,2 g ammoniumacetat. Den resulterende oppløsning avkjøles i et isbad og behandles med 1,26 g natriumcyanoborhydrid. Kjølebadet fjernes derefter, og reaksjonsblandingen omrøres ved romtemperatur i 2 timer. Reaksjonsblandingen helles i 600 ml vann og 600 ml dietyleter, og pH reguleres fra 8,3 til 7,5. Eterlaget fraskilles, <q>g det vandige lag ekstraheres med etylacetat. Ekstraktene settes til side, og pH i det vandige lag reguleres
til 8,25. Dietyleter- og etylacetatekstraktene som er oppnådd ved denne pH, settes også til side, og pH heves til 9,9. Dietyleter-
og etylacetat-ekstraktene fra denne pH samles, vaskes suksessivt med vann (lx) og en mettet saltoppløsning og tørres over natriumsulfat. De siste ekstrakter, tatt ved pH 9,9, konsentreres til et skum og kromatograferes på 160 g silikagel under anvendelse av kloroform som utviklingsmiddel og det første elueringsmiddel.
Efter 11 fraksjoner på 12 ml pr. fraksjon, forandres elueringsmidlet til 5% metanol - 9 5% kloroform. Ved fraksjon 370 forandres elueringsmidlet til 10% metanol - 90% kloroform, og ved fraksjon 440 anvendes 15% metanol - 85% kloroform. Fraksjonene 85-260 samles og konsentreres i vakuum til tørrhet for å gi 2,44 g av det ønskede produkt.
NMR (6, CDC13) : 5,56 (1H) m, 2,26 (3H) s, 2,9 (2H) m og 2,26 (6H) s.'-
Claims (2)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel:
og farmasøytisk godtagbare sy r eaddi sjonssalter derav,.. hydr R ler • • alkyl med. 1 til 3 karbonatomer; pyridyl';. 1 ,.1,1-trifluqrety 1;:,; '.'
fenyl; monosubstituert fenyl . hvor substitueirten.,.ef.-rfluqf'M:kibr'r v'-•: ^'
brom, jod, hydroksy, metoksy, cyano, karboksamido; '-ri i tro, amino, karbometoksy, karbobenzyloksy, karboksy, trif luormetyl, aikyl med 1 til 4 karbonatomer eller acetamido; disubstitue.rt- fenyl hvor substituentene hver er klor, nitro, amino, metoksy eller metyl; triklorfenyl; hydroksydiklorfenyl; benzyl; naftyl; tienyl; klortienyl; 2-acetamido-5-tiazolyl; 2-acetamido-4-metyl-5-tiazolyl; 2-benzimidazolyl; dimetyl-2-pyrimidinyl; pyrryl; furyl; mono-substituert tienyl, pyrryl eller tienyl hvor hver substituent er karbometoksy eller alkyl med 1 til 2 karbonatomer; eller l-metyl-5-karbometoksy-3-pyrryl; og er hydrogen eller alkanoyl med 2 til 3 karbonatomer, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:
omsettes med ett mol av et sulfonylhalogenid med formelen
RS02W
hvor W er et halogenatom, og i nærvær av et syreoppfangende middel i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel ved omgivelsestemperatur, forutsatt at når R^ er hydrogen, er R fenyl; tienyl; monosubstituert fenyl hvor substituenten er klor, fluor, metyl, metoksy eller trifluormetyl; eller alkylsubstituert tienyl hvor alkylgruppen inneholder 1 til 2 karbonatomer.
2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at det anvendes utgangsmaterialer hvor R^ er acetyl og R er 2-tienyl, 3-tienyl eller 3-metyl-2-tienyl.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US79585077A | 1977-05-11 | 1977-05-11 | |
| US05/883,608 US4136253A (en) | 1977-05-11 | 1978-03-06 | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO781656L NO781656L (no) | 1978-11-14 |
| NO145384B true NO145384B (no) | 1981-11-30 |
| NO145384C NO145384C (no) | 1982-03-10 |
Family
ID=27121658
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO781656A NO145384C (no) | 1977-05-11 | 1978-05-10 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oleandomycinderivater. |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS53149990A (no) |
| AR (1) | AR219529A1 (no) |
| AT (1) | AT357263B (no) |
| AU (1) | AU500587B1 (no) |
| CA (1) | CA1098123A (no) |
| CH (1) | CH631461A5 (no) |
| CS (1) | CS199728B2 (no) |
| DD (1) | DD135907A5 (no) |
| DE (1) | DE2820411C2 (no) |
| DK (1) | DK148845C (no) |
| EG (1) | EG13371A (no) |
| ES (1) | ES469648A1 (no) |
| FI (1) | FI67709C (no) |
| FR (1) | FR2390453A1 (no) |
| GB (1) | GB1590162A (no) |
| GR (1) | GR70056B (no) |
| HU (1) | HU180279B (no) |
| IE (1) | IE46839B1 (no) |
| IL (1) | IL54688A (no) |
| IT (1) | IT1094816B (no) |
| LU (1) | LU79638A1 (no) |
| NL (1) | NL174254C (no) |
| NO (1) | NO145384C (no) |
| NZ (1) | NZ187229A (no) |
| PH (1) | PH15382A (no) |
| PL (1) | PL111988B1 (no) |
| PT (1) | PT68019B (no) |
| RO (1) | RO75819A (no) |
| SE (1) | SE446340B (no) |
| SU (1) | SU860707A1 (no) |
| YU (1) | YU40963B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4133950A (en) * | 1978-01-03 | 1979-01-09 | Pfizer Inc. | 4"-Deoxy-4"-carbamate and dithiocarbamate derivatives of oleandomycin and its esters |
| US4124755A (en) * | 1978-01-03 | 1978-11-07 | Pfizer Inc. | 11-Alkanoyl-4"-deoxy-4"-isonitrilo-oleandomycin derivatives |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3836519A (en) * | 1973-05-04 | 1974-09-17 | Abbott Lab | Sulfonyl derivatives of erythromycin |
-
1978
- 1978-04-11 SE SE7804080A patent/SE446340B/sv not_active IP Right Cessation
- 1978-04-24 AU AU35379/78A patent/AU500587B1/en not_active Expired
- 1978-04-25 PH PH21053A patent/PH15382A/en unknown
- 1978-05-05 CS CS782903A patent/CS199728B2/cs unknown
- 1978-05-05 YU YU1082/78A patent/YU40963B/xx unknown
- 1978-05-09 GB GB18353/78A patent/GB1590162A/en not_active Expired
- 1978-05-09 CA CA302,902A patent/CA1098123A/en not_active Expired
- 1978-05-09 PT PT68019A patent/PT68019B/pt unknown
- 1978-05-10 LU LU79638A patent/LU79638A1/xx unknown
- 1978-05-10 RO RO7894029A patent/RO75819A/ro unknown
- 1978-05-10 NL NLAANVRAGE7805007,A patent/NL174254C/xx not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 NO NO781656A patent/NO145384C/no unknown
- 1978-05-10 FI FI781478A patent/FI67709C/fi not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 JP JP5540578A patent/JPS53149990A/ja active Granted
- 1978-05-10 SU SU782616147A patent/SU860707A1/ru active
- 1978-05-10 DE DE2820411A patent/DE2820411C2/de not_active Expired
- 1978-05-10 AT AT338978A patent/AT357263B/de not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 IL IL54688A patent/IL54688A/xx unknown
- 1978-05-10 IT IT23229/78A patent/IT1094816B/it active
- 1978-05-10 DK DK205878A patent/DK148845C/da not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 HU HU78PI623A patent/HU180279B/hu unknown
- 1978-05-10 EG EG301/78A patent/EG13371A/xx active
- 1978-05-10 PL PL1978206687A patent/PL111988B1/pl unknown
- 1978-05-10 NZ NZ187229A patent/NZ187229A/xx unknown
- 1978-05-10 IE IE953/78A patent/IE46839B1/en unknown
- 1978-05-10 ES ES469648A patent/ES469648A1/es not_active Expired
- 1978-05-10 GR GR56192A patent/GR70056B/el unknown
- 1978-05-10 CH CH508978A patent/CH631461A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1978-05-10 FR FR7813918A patent/FR2390453A1/fr active Granted
- 1978-05-11 DD DD78205329A patent/DD135907A5/xx unknown
- 1978-05-11 AR AR272125A patent/AR219529A1/es active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH09511498A (ja) | エリスロマイシンおよびアジスロマイシンの３”−デスメトキシ誘導体 | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| NO146711B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av oleandomycin- og erytromycinderivater | |
| GB1584325A (en) | Oleandomycin derivatives | |
| DK159853B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 9-dihydro-11,12-o-isopropyliden-erythromycin a eller -4ae-epi-erythromycin a eller 2'-o-acylater deraf eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| NO143026B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av nye, terapeutisk virksomme halogenderivater | |
| NO145384B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive oleandomycinderivater | |
| FR2502155A1 (fr) | Nouveaux antibiotiques macrolides semi-synthetiques, procede microbiologique pour leur preparation et micro-organisme s'y rapportant, nouveaux produits intermediaires pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| US4098993A (en) | Semi-synthetic 4-ureido-oleandomycin derivatives | |
| SU869558A3 (ru) | Способ получени производных азетидинона | |
| NO146472B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av erytromycin-derivater | |
| US4136253A (en) | Semi-synthetic 4"-sulfonylamino-oleandomycin derivatives | |
| KR820000693B1 (ko) | 반합성 4″-설포닐아미노-오레안도마이신 유도체의 제조방법 | |
| US3947453A (en) | 24-Oxo-14a-aza-D-homo-cholestadiene derivatives | |
| DK148421B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4''-deoxy-4''-(substitueret)amino-oleandomycinderivater eller salte deraf | |
| CA1185968A (en) | Method of preparing 23-monoesters of omt and dmt | |
| US4098994A (en) | Sulfamide derivatives of 4 -deoxy-oleandomycin | |
| IE47968B1 (en) | Oleandomycin-derived carbamates and thiocarbamates | |
| NO120371B (no) | ||
| EP1100806B1 (en) | Erythromycin derivative with antibiotic activity | |
| KR820001220B1 (ko) | 반합성 4"-에리트로마이신 a 유도체의 제조방법 | |
| KR790001501B1 (ko) | 미데카마이신 유도체 제법 | |
| PL80959B1 (no) | ||
| HU211493A9 (en) | Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals |
