NO168422B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte benzamider - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte benzamider Download PDF

Info

Publication number
NO168422B
NO168422B NO883428A NO883428A NO168422B NO 168422 B NO168422 B NO 168422B NO 883428 A NO883428 A NO 883428A NO 883428 A NO883428 A NO 883428A NO 168422 B NO168422 B NO 168422B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
group
cycloalkyl
formula
tetrahydrofuryl
Prior art date
Application number
NO883428A
Other languages
English (en)
Other versions
NO883428D0 (no
NO883428L (no
NO168422C (no
Inventor
Armando Vega Noverola
Jose Manuel Prieto Soto
Fernando Pujol Noguera
Jacinto Moragues Mauri
Robert Geoffrey Willi Spickett
Original Assignee
Walton Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Walton Sa filed Critical Walton Sa
Publication of NO883428D0 publication Critical patent/NO883428D0/no
Publication of NO883428L publication Critical patent/NO883428L/no
Publication of NO168422B publication Critical patent/NO168422B/no
Publication of NO168422C publication Critical patent/NO168422C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
    • C07D451/14—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing 9-azabicyclo [3.3.1] nonane ring systems, e.g. granatane, 2-aza-adamantane; Cyclic acetals thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremgangsmåte ved fremstilling av nye terapeutisk aktive N-substituerte benzamider.
N-substituerte benzamider er vist å besitte et antall farmakologiske egenskaper hvor de fleste er relatert til deres evne til å antagonisere de sentrale og perifere effekter av dopamin og/eller underlette frigjørelsen av acetylcholin på muskarin-reseptorer i den gastrointestinale glattmuskel. Dette har dannet grunnlag for deres suksess-fulle kliniske benyttelse som antiemetikum og i behandlingen av et stort antall gastrointestinale forstyrrelser av somatisk, psykosomatisk og iatrogen opprinnelse.
Den europeiske patentsøknad 099789 A-± beskriver en rekke nye benzamider hvor N-(l-azabicyklo (2.2.2) okt-3-yl)-2-metoksy-4-amino-5-klorbenzamid (INN, zacoprid) er det viktigste kraftige antiemetikum. I kontrast til andre kjente antiemetiske forbindelser som metoclopramid (N-(2-(dietyl-amino)etyl)-2-metoksy-4-amino-5-klorbenzamid gir ikke forbindelsene fra det ovennevnte patent antidopaminergiske effekter som blir tilknyttet ekstrapyramidale symptomer og bieffekter relatert til hyperprolaktinemi. Imidlertid gir benzamidene fra den ovennevnte europapatentsøknad et spektrum av antiemetiske aktiviteter som er mer begrenset enn metoclopramid, da de ikke er aktive i forsøk slik som CuS04-indusert brekning hos hunder.
Vi har nå oppdaget at ved substitusjon med nye grupper i 2-stilling i benzamidringen fremskaffes nye forbindelser som ikke bare gir et vidt spekter av antiemetisk aktivitet, men også minsker de antidopaminergiske bieffekter. Derfor representerer de nye N-substituerte benzamider fremtilt ifølge oppfinnelsen en viktig forbedring sammenlignet med metoclopramid og beslektede forbindelser som de beskrevet i det ovennevnte patent.
Som en følge av dette frembringer foreliggende oppfinnelse en forbindelse med formel:
hvor R<1> er hydrogen, en C1-C6-alkylgruppe eller en acetylgruppe;
R<2> er halogen;
R<3> er en gruppe med formelen:
hvor R<5> er hydrogen eller fenyl eller en ikke-aromatisk cyklisk etergruppe som ikke har et aromatisk ringsystem, men inneholder et ringsystem med 2 til 6 ringkarbonatomer og 1 eller 2 ringoksygenatomer, og n er 2 eller 3;
R<4> er <C>3-C6-cykloalkyl, cyklohexenyl, C1-C6-alkoksy, trifluormetyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioksolanyl eller fenoksy;
m er 0, 1, 2, 3 eller 4 med de forbehold at når m er 0, er R<4> bare C3-C6-cykloalkyl eller tetrahydrofuryl, og når R<3> er II og m er 1, da er R<4> bare C3_6-cykloalkyl, cykloheksenyl, C^g-alkoksy, trifluormetyl, 3-tetrahydrofuryl eller fenoksy, og når R<3> er II og m er 2, da er R<4> bare C3_6-cykloalkyl, cykloheksenyl, trifluormetyl, tetrahydrofuryl 1,3-dioksolanyl eller fenoksy, og når R<3> er II og m er 3, da er R<4> bare C3_g-cykloalkyl, cykloheksenyl, trifluormetyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioksolanyl eller fenoksy;
og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, kvaternære ammoniumsalter og N-oksyder derav.
Av de N-substituerte benzamider med generell formel I er de hvori R<1> representerer et hydrogenatom, R<2> representerer et kloratom, R<3> representerer en gruppe med formelen II, R<4 >representerer en cyklopropyl- eller lavere alkoksygruppe og m representerer 1 eller 2, av spesiell interesse. Fore-trukkede forbindelser er N-(1-azabicyklo (2.2.2)okt-3-yl)-2-cyklopropylmetoksy-4-amino-5-klorbenzamid og N-(l-azabicyklo (2.2.2)okt-3-yl)-2-metoksyetoksy-4-amino-5-klorbenzamid.
I henhold til et trekk ved foreliggende oppfinnelse, blir forbindelser i henhold til oppfinnelsen fremstilt ved en fremgangsmåte som omfatter å omsette et reaktivt derivat av en benzosyre med den generelle formel:
(hvori de forskjellige symbolene er som tidligere definert)
med et amin med den generelle formel V:
hvori R<3> er som tidligere definert. Det reaktive derivat av den nevnte benzosyren kan være, f.eks. et halogenid (fortrinnsvis klorid), en alkylester (fortrinnsvis metylester), et anhydrid eller et blandet anhydrid. Benzosyren med generell formel IV i hvilken R<4> representerer en C3-C6 cykloalkylgruppe, er ny. Den fremstilles ved kondensasjon av en lavere alkylester til den tilsvarende 2-hydroksysyre med det passende halogenderivat, og endelig, ved å hydrolysere karboalkoksygruppen til karboksy f.eks. med alkali.
Reaksjonen av IV med V utføres fortrinnsvis i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. benzen, toluen, kloroform, tetrahydrofuran, N,N-dimetylformamid eller dioxan, ved en temperatur mellom -5°C og 120°C.
Halogenider av benzysyrene med generell formel IV kan fremstilles ved å omsette syren med tionylklorid eller et fosforhalogenid i nærvær av et inert organisk løsningsmiddel som benzen, toluen eller et halogenert hydrokarbon. Blandede anhydrider av benzosyre med generell formel IV kan fremstilles ved å omsette syren med f.eks. en alkylklor-formiat i nærvær av en organisk nitrogeninneholdende base, f.eks. trietylamin, i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. tetrahydrofuran, N-dimetylformamid eller metylenklorid og ved en temperatur mellom -20°C og +25°C. Estere og anhydrider av benzosyren med formel IV, hvilke kan anvendes som utgangsmaterialer i den forannevnte prosess, kan fremstilles fra benzosyrene ved hjelp av i og for seg kjente metoder.
Ved fremstilling av de forbindelser med generell formel I hvori symbolet R<1> er hydrogen, er det av og til ønskelig å benytte et utgangsmaterial som tilsvarer forbindelser i hvilke aminogruppen er beskyttet med en acetylgruppe. Etter reaksjonen blir de N-acetylerte mellomprodukter underkastet basisk hydrolyse for å gi de tilsvarende forbindelser med generell formel I i hvilke R<1> representerer et hydrogenatom. Når R<5> er forskjellig fra en ikkearomatisk cyklisk etergruppe og R<4> er en C3-Cg cykloalkyl, cyklohexenyl eller en C1-C4-alkylgruppe, kan de N-acetylerte mellomprodukter også underkastes sur hydrolyse. Basisk hydrolyse av den N- , acetylerte forbindelsen utføres fortrinnsvis ved en temperatur mellom 20°C og 90°C med natrium- eller kaliumhydroksyd i en vandig alkoholisk oppløsning, mens sur hydrolyse utføres fortrinnsvis under oppvarming med fortynnet saltsyre ved reaksjonsblandingens kokepunkt.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen, i hvilke R<3> er en gruppe med formel III som definert over, kan også fremstilles fra en N-usubstituert forbindelse med formelen:
hvori de forskjellige symboler er som tidligere beskrevet.
Forbindelsen VI hvilken er ny og fremstilles ved å under-kaste den tilsvarende N-benzylforbindelsen katalytisk hydrogenolyse i et løsningsmiddel såsom en C^-Cg-alkohol i nærvær av en edelmetallkatalysator, f.eks. palladium eller platina, hvilket kan absorberes på et inert hjelpestoff, såsom karbon eller bariumsulfat, i nærvær av hydrogen ved normalt eller øket trykk og ved temperaturer mellom romtemperatur og 100°C. Forbindelsen VI i hvilke R<1> er forskjellig fra en acetylgruppe, kan også fremstilles ved hydrolyse av den tilsvarende lavere alkoksykarbonylester, fortrinnsvis en etoksykarbonylforbindelse av formel VII: (hvori R<1>' er et hydrogenatom eller en C^-Cg-alkylgruppe, og de andre symbolene er som tidligere definert) med en base f.eks. natrium- eller kaliumhydroksyd i et organisk løsningsmiddel og f.eks. etanol eller isopropanol, ved løsningsmiddelets kokepunkt. Forbindelsen VI kan deretter omsettes med et passende halogenid eller sulfonat med formelen:
hvor W er et halogenatom eller et sulfonat slik som en metansulfonat-, p-toluensulfonat- eller benzensulfonat-gruppe, og R<5> er som definert over, i nærvær av en base, såsom natrium- eller kaliumkarbonat eller natrium- eller kaliumbikarbonat, i et organisk løsningsmiddel såsom toluen, dioxan eller metylisobutylketon ved en temperatur mellom 40°C og 140°C.
Forbindelsene med generell formel I kan fremstilles ved direkte å omsette en benzosyre med generell formel IV med et amin med generell formel V, fortrinnsvis i nærvær av et passende dehydreringsmiddel. Slike midler innbefatter silisiumtetraklorid, en mono-, di- eller trialkyl-silyl-klorid, titantetraklorid, N,N<1->dicyklohexyl-karbodiimid, karbonyldiimidazol, tionylklorid, svoveltrioksyd i dimetyl-sulfoksyd, toluen-p-sulfonylklorid, acetondimetylacetal eller et polymerisk dehydreringsmiddel. Reaksjonen kan utføres i et inert organisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, aceton, pyridin, etylacetat eller dioxan, ved en temperatur mellom 20°C og 110°C.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med formel I kan også fremstilles fra hydroksyderivatet av formelen IX: hvori de forskjellige symboler er som tidligere beskrevet, ved å omsette med et halogenderivat med formel X: hvori Z er klor, brom eller jod og R<4> og m er som tidligere definert. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et organisk løsningsmiddel, såsom metylisobutylketon, N,N-dimetylformamid, dioxan, eller toluen ved en temperatur mellom 40°C og 140°C og i nærvær av en organisk eller uorganisk base, såsom natrium- eller kaliumkarbonat.
Mellomproduktaminene med formel V hvori R<3> er III kan gi alfa- og beta-isomere når enten aminogruppen er i den aksiale eller ekvatoriale posisjon. Begge isomere kan fremstilles ved hjelp av de beskrevne metoder i Eur. J. Med. Chem. 1984, 19, p. 105-110 og J. Heterocyclic Chem. 19, 485
(1982) .
De benzosyreutgangsmaterialer IV, i hvilke R<4> er forskjellig fra C3-C6-cykloalkyl, som benyttet i fremstilling av forbindelsene ifølge oppfinnelsen, fremstilles i henhold til vanlige metoder beskrevet, f.eks. i GB 1,507,462, GB 1,088,581 og GB 1,019,781.
De N-substituerte benzamider med generell formel I kan omformes ved hjelp av i og for seg kjente metoder til syreaddisjonssalter, f.eks. ved å omsette de basiske forbindelsene med syrer i passende løsningsmidler, f.eks. alkoholer, dialkylketoner eller etere. Passende syreaddisjonssalter er avledet fra uorganiske syrer, f.eks. hydroklorider og sulfater, og organiske syrer f.eks., fumarater, acetater, succinater og sitrater. Også innbefattet i oppfinnelsen er N-oksyder og farmasøytiske godkjente kvarternære ammoniumsalter av N-substituerte benzamider med generell formel I i hvilke det cykliske nitrogenatom blir gjort kvartinært ved hjelp av reaksjon med f.eks. et C^-Cg-alkylhalogenid eller sulfat.
De N-substituerte benzamider med generell formel I har sterke gastrokinetiske og antiemetiske aktiviteter og blokkerer 5-HT3-reseptorer i fravær av dopamin-antagon-istiske effekter.
Den farmakologiske sortering av forbindelsene for å optimalisere disse effekter ble utført ved å benytte følgende forsøk: 1) Stimulering ved 5-HT av 5-HT3-reseptorer lokalisert i vågale afferente fibere fremkaller en senking av hjertehastigheten og blodtrykket i den bedøvede rotte (Bezold-Jarisch reflex). (Fozard, J.R. & Host, M. R. J. Pharmacol. (1982)77:520P). 2) Cic-platina-indusert brekning hos hunder som administreres forbindelsene oralt eller intravenøst. (Gylys, J.A., Doran, K.M. & Buyniski J.P. Res. Comm. Chem. Pathol. Pharmacol. (1979) 23:61-68). 3) Cu S04-indusert brekning hos hunder som adminstreres forbindelsene subkutant eller intravenøst. (Kaya-shima, N., Tanaka, M., Iwasaki, M. & Hayama, T. Japan J. Pharmacol. (1978) 28:775-781). 4) Apomorfinindusert brekning hos hunder som administreres forbindelsene subkutant eller intravenøst. (Prala, J.J., High, J.P., Hasses, G.L., Burke, J.C. og Craven, B.N.J. Pharmac. Exp. Therap. 127. 55-65, 1959). 5) Magetømming hos rotter som administreres forbindelsene oralt. (Jacoby, H.I., og Brodie, D.A. Gastro-enterol. 52, 676-684, 1967).
N-substituerte benzamider med generell formel I ble sammenlignet med metoclopramid (N-(2-dimetylamino)-etyl)-2-metoksy-4-amino-5-klorbenzamid) og zacoprid (N-(l-azabi-cyklo-(2.2.2)okt-3-yl)-2-metoksy-4-amino-5-klor-benzamid) og ble vist å ha fordelaktige antiemetiske egenskaper p.g.a. de nye substituentene i 2-stilling i benzamidgruppen.
Som vist i tabell I danner forbindelser med den generelle formel I en kraftig hemmende effekt av Bezold-Jarisch-refleksen hos rotter ved et dosenivå som er 100-800 ganger lavere enn for metoclopramid. Denne aktiviteten er nylig blitt relatert til muligheten for å antagonisere den cytotoksiske stoffinduserte brekning. Faktisk så hemmer alle den cisplatininduserte brekning hos hunder og spesielt forbindelse 1 viser en tilsvarende styrke som zacoprid. Metoclopramid senker antallet emetiske episoder ved den C11SO4-induserte brekningen hos hunder, de nye forbindelsene har betydelig aktivitet i disse undersøkelsene, mens zacoprid er totalt inaktivt.
Som zacoprid, mangler de nye forbindelsene antiemetisk aktivitet i den apomorfininduserte brekning hos hunder, mens metoclopramid er en veldig aktiv forbindelse i disse undersøkelsene. Alle viser en god prokinetisk aktivitet i magetømmingen av glasskuler hos rotten.
Som konklusjon indikerer foreliggende resultater klart at N-substituerte benzamider med generell formel I har et bredere antiemetisk spekter enn zacoprid uten den dopamin antagon-istiske aktivitet av metoclopamid og derfor uten de eventuelle tilknyttede ekstrapyramidale bieffekter. De N-substituerte benzamider med generell formel I viser også analgesisk, anksiolytisk og antimigreneaktivitet som en konsekvens av deres anti 5-HT3 aktivitet.
Foreliggende forbindelser kan anvendes i farmasøytiske blandinger som omfatter som aktiv ingrediens, minst en forbindelse med generell formel I, eller et farmakologisk akseptabelt salt sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer eller et fortynningsmiddel. Den aktive ingrediens kan omfatte 0,0001 vektprosent til 99 vektprosent fortrinnsvis 0,001 til 90 vektprosent av blandingen, avhengig av for-muleringens natur, og om videre fortynning skal gjøres før anvendelsen. Fortrinnsvis blir blandingene laget i en form som er passende for oral, topisk, perkutan eller parenteral administrasj on.
De farmasøytiske akseptable bærere eller fortynningsmidler som er sammenblandet med den aktive forbindelse, eller forbindelser eller salter av slike forbindelser, for å danne blandingene er i og for seg kjent, og bruken av tilset-ningsstoffer avhenger blant annet av den tilsiktede administreringsform. Blandingene blir fortrinnsvis tilpasset administrasjon pr. os. I dette tilfellet kan blandingen for oral administrasjon være i form av tabletter, kapsler, pastiller eller brusende granulater eller flytende preparater, slik som eliksirer, siruper eller suspensjoner, hvor alle inneholder en eller flere forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen; slike preparater kan fremstilles ved hjelp av metoder vel kjent innen teknikken.
Fortynningsmidlene som kan benyttes i fremstillingen av blandingene, innbefatter de flytende og faste fortynningsmidler som er forenlig med den aktive ingrediens, sammen med fargestoffer eller smaksstoffer hvis ønsket. Tabletter eller kapsler kan inneholde mellom 0,1 og 20 mg aktiv ingrediens eller den ekvivalente mengde av et syre-addisjonssalt derav.
Flytende blandinger tilpasset oralt bruk kan være på form av løsninger eller suspensjoner. Oppløsningene kan være vandige oppløsninger av et løselig salt eller andre derivater av den aktive forbindelsen sammen med f.eks. sukrose for å danne en sirup. Suspensjonene kan omfatte en uløselig aktiv forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav oppløst i vann sammen med et suspenderende middel eller smaksstoff.
Blandinger for parenteral injeksjon kan fremstilles fra løselige salter hvilke, kan være eller ikke være frysetør-ket, og som kan løses i vann eller et passende parenteralt inj eksj onsfluidum.
Forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes ved behandling av forskjellige gastrointenstinale forstyrrelser, innbefattet brekninger hos pattedyr inklusive mennesker, ved administrering av en effektiv mengde av en forbindelse eller salt med formel I, ved"på en passende måte å anvende de blandinger og administrasjonsruter som ovenfor er beskrevet. Effektive doser er normalt i området fra 0,1-100 mg av aktiv ingrediens pr. dag.
Forbindelsene kan blandes med aktive anti-syre- og anti-ulkus-midler (bortsett fra anti-cholinergiske midler) for oral eller ved passende anledninger parenteral brukt.
Følgende eksempler illustrerer fremstillingen av forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse.
EKSEMPEL 1
Til en oppløsning av 2-cyklopropylmetoksy-4-amino-5-klorbenzosyre (3,2 g; 0,0134 mol) i pyridin (15 ml), ble en oppløsning av 3-aminokinuklidindihydroklorid (2,5 g; 0,0125 mol) og natriumhydroksyd (0,5 g; 0,0125 mol) i vann (15 ml) tilsatt. Til den dannede oppløsningen ble N,N'-dicyklo-hexyl-karbodiimid (3,1 g; 0,0146 mol) tilsatt og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 timer. Nok en mengde N,N'-dicyklohexyl-karbodiimid (3,1 g; 0,0145 mol) ble tilsatt, og blandingen ble rørt videre i 24 timer. Det uløselige stoff ble filtrert av, vasket med vann, og løsningsmiddelet ble fjernet under vakuum ved en temperatur mellom 30 og 45°C. Den faste resten ble tatt over i vann, gjort basisk med natriumhydroksyd, og et fast stoff falt ut og ble filtrert av og tørket for å gi N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2-cyklopropylmetoksy-4-amino-5-klorbenzamid (4,1 g) sm.p. 183-185°C etter rekrystallisering fra acetonitril.
EKSEMPEL 2
Trietylamin (1,6 ml; 0,0113 mol) og etylklorformiat (1,15 ml; 0,0113 mol) ble tilsatt suksessivt til en rørt oppløs-ning av 2-metoksyetoksy-4-amino-5-klorbensosyre (2,8 g;
0,0113 mol) i metylenklorid (125 ml) mens temperaturen ble holdt mellom -5°C og -10°C. Etter å ha rørt ved denne temperaturen i 2 timer, ble en oppløsning av 3 3-amino-8-metyl-8-azabicyklo(3.2.1)oktan (1,6 g; 0,0113 mol) i metylenklorid (10 ml) tilsatt, temperaturen ble opprettholdt ved -5°C til -10°C i 1 time og deretter tillatt å øke til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann, vandig natriumhydroksydoppløsning, og deretter med vann. Etter tørking (Na2S04) ble løsningsmidlet fjernet under vakuum for å gi en olje som ble løst i etanol og reagert med støkiometisk mengde fumarsyre. Den kokende oppløsning ble fortynnet med isopropanol og ved avkjøling ble N-(8-metyl-8-azabicyklo (3.2.1) okt-33-yl)-2-(2-metoksyetoksy)-4-amino-5-klorbenzamidsyrefumarat (1,1 g) utkrystallisert, sm.p. 211-213°C (d).
EKSEMPEL 3
En blanding av N-(8-azabicyklo(3.2.1)okt-33-yl)-2-cyklo-propylmetoksy-4-amino-5-klorbenzamid (2,3 g; 0,007 mol), 2-brommetyl-1,3-dioxolan (1,3 g; 0,0077 mol) kaliumkarbonat (1 g; 0,007 mol) og acetonitril (100 ml) ble kokt under tilbakeløp i 48 timer etter hvilke, nok en mengde 2-brommetyl-1,3-dioxolan (0,5 g; 0,003 mol) ble tilsatt. Reaksjonsblandingen ble kokt under tilbakeløp i enda 48 timer og deretter ble løsningsmidlet fjernet under vakuum, resten behandlet med vann og ekstrahert med metylenklorid. Den organiske oppløsningen ble tørket (Na2S04), dekolorisert ved hjelp av kull, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et urent N-(8-(2-(l,3-dioxolanyl)metyl)-8-azabicyklo(3.2.a)okt-3P-yl-)2-cyklopropylmetoksy-4-amino-5-klorbenzamid (2,2 g). Denne forbindelsen ble renset ved hjelp av kolonnekromatografi med silikagel og metancammo-niumhydroksyd (100:1,5) som løsningsmiddel, sm.p. 125-127°C.
EKSEMPEL 4
En suspensjon av N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2-hydroksy-4-acetamido-5-klorbenzamid (6,75 g; 0,02 mol) (sm.p. av hydroklorid 315-317°C (d)), kaliumkarbonat (2,76 g; 0,02 mol), 91,5% brommetylcyklopropan (3,54 g; 0,024 mol) og metylisobutylketon (40 ml) ble kokt på reflux i 48 timer. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen vasket med vann, IN natriumhydroksyd i vandig oppløsning og igjen med vann.
Den organiske oppløsningen ble tørket (Na2S04), dekolorisert med kull, og løsningsmidlet ble fjernet under vakuum for å gi et urent N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2-cyklopropyl-metoksy-4-acetamido-5-klorbenzamid (6,6 g) som en olje, hvilke ble krystallisert fra acetonitril, sm.p. 211-213°C (d).
EKSEMPEL 5
En oppløsning av N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2-cyklo-propylmetoksy-4-acetamido-5-klorbenzamid (3,9 g; 0,01mol), natriumhydroksyd (2 g; 0,05 mol), etanol (50 ml) og vann (20 ml), ble kokt under reflux i to timer. Deretter ble etanolen fjernet under vakuum, resten ble fortynnet med vann, og det uløselige stoff ble filtrert av og vasket grundig med vann. Den erholdte N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2-cyklopropylmetoksy-4-amino-5-klorbenzamid (3,2 g) ble renset ved rekrystallisering fra acetonitril, sm.p. 183-185°C.
EKSEMPEL 6
Til en oppløsning av N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2-cyklopropylmetoksy-4-amino-5-klorbenzamid (3,5 g; 0,01 mol) i aceton (200 ml), ble jodmetan (2,8 g; 0,02 mol) tilsatt, og den dannede blandingen ble rørt i romtemperatur i 20 timer. Det utfelte stoffet ble oppsamlet, vasket med aceton og tørket for å gi N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2-cyklo-propylmetoksy-4-amino-5-klorbenzamidmetyljodid (3,9 g), sm.p. 274-276°C (d) (etter rekrystallisering fra en blanding av acetonitril og vann).
EKSEMPEL 7
Til en oppløsning av N-(1-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2-cyklopropylmetoksy-4-acetamido-5-klorbenzamid (2,6 g; 0,007 mol) i eddiksyre (20 ml), ble 3 0% hydrogenperoksyd (1,8 ml) tilsatt, og den dannede oppløsningen ble rørt ved 80°C i 15 timer. Løsningsmidlet ble fjernet under vakuum, resten ble behandlet med vann, gjort basisk med en vandig oppløsning natriumhydroksyd mettet med natriumklorid og ekstrahert med metylenklorid, den organiske oppløsningen ble tørket (Na2 S04), løsningsmidlet fjernet under vakuum, og den gule resten ble behandlet med dietyleter og oppsamlet. Etter vasking med acetonitril og dietyleter, ble N-(1-azabicyklo-(2.2.2)okt-3-yl)-2-cyklopropylmetoksy-4-acetamido-5-klorbenzamid N-oksyd erholdt som et hvitt stoff, hvilke ble tørket ved 50°C for å gi 1,4 g; sm.p. 234-236°C (d).
Forbindelsene med generell formel I som er innbefattet i følgende tabeller II og III ble fremstilt i henhold til de beskrevne fremgangsmåter i eksemplene 1-5.

Claims (3)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av en terapeutisk aktiv forbindelse med den generelle formel I: hvor R<1> er hydrogen, en C^-Cgalkylgruppe eller en acetylgruppe; R<2> er halogen; R<3> er en gruppe med formelen: hvor R<5> er hydrogen eller fenyl eller en ikke-aromatisk cyklisk etergruppe som ikke har et aromatisk ringsystem, men inneholder et ringsystem med 2 til 6 ringkarbonatomer og 1 eller 2 ringoksygenatomer, og n er 2 eller 3; R<4> er C3-C6-cykloalkyl, cyklohexenyl, C^-Cg-alkoksy, trifluormetyl, tetrahydrofuryl, 1,3-dioksolanyl eller fenoksy; m er 0, 1, 2, 3 eller 4 med de forbehold at når m er 0, er R<4> bare C3-C6-cykloalkyl eller tetrahydrofuryl, og når R<3> er II og m er 1, da er R<4> bare C3_6-<cy>kloalkyl, cykloheksenyl, C^g-alkoksy, trifluormetyl, 3-tetrahydro-3 4 furyl eller fenoksy, og når R er II og m er 2, da er R bare C3_6-cykloalkyl, cykloheksenyl, trifluormetyl, tetrahydrofuryl 1,3-dioksolanyl eller fenoksy, og når R<3 > er II og m er 3, da er R<4> bare C3_6-cykloalkyl, cykloheksenyl, trifluormetyl, tetrahydrofury1, 1,3-dioksolartyl eller fenoksy; og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter, kvaternære ammoniumsalter og N-oksyder derav, karakterisert ved at a) en benzosyre med generell formel: eller et reaktivt derivat derav omsettes med et amin med den generelle formel: hvor R1, R<2>, R<3>, R<4> og m er som definert ovenfor, eller b) R<3> er en gruppe med formel III, omsettes en forbindelse med den generelle formel: med en forbindelse med den generelle formel: hvor R<1>, R<2>, R<4>, R<5>, m og n er som definert ovenfor, og W er et halogen eller en sulfonatgruppe, eller c) et 2-hydroksybenzamid med generell formel: foretres med et halogenid med formelen: hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4> og m er som definert ovenfor, og Z representerer klor, brom eller jod.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av N-(l-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2-cyklo-propylmetoksy-4-amino-5-klor-benzamid, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av N-(l-azabicyklo(2.2.2)okt-3-yl)-2-(cyklopentyloksy)-4-amino-5-klor-benzamid, karakterisert ved å anvende tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.
NO883428A 1987-08-03 1988-08-02 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte benzamider NO168422C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB878718345A GB8718345D0 (en) 1987-08-03 1987-08-03 N-substituted benzamides

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO883428D0 NO883428D0 (no) 1988-08-02
NO883428L NO883428L (no) 1989-02-06
NO168422B true NO168422B (no) 1991-11-11
NO168422C NO168422C (no) 1992-02-19

Family

ID=10621740

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO883428A NO168422C (no) 1987-08-03 1988-08-02 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte benzamider

Country Status (22)

Country Link
US (2) US4877780A (no)
EP (1) EP0302699A3 (no)
JP (1) JPS6450883A (no)
KR (1) KR890003760A (no)
CN (1) CN1031701A (no)
AU (1) AU629175B2 (no)
CS (1) CS272794B2 (no)
DD (1) DD282010A5 (no)
DK (1) DK429988A (no)
FI (1) FI883592A (no)
GB (1) GB8718345D0 (no)
HU (1) HU200460B (no)
IL (1) IL87080A (no)
MX (1) MX12478A (no)
NO (1) NO168422C (no)
NZ (1) NZ225657A (no)
PH (1) PH25048A (no)
PL (1) PL154302B1 (no)
PT (1) PT88175A (no)
RO (1) RO101203B (no)
SU (1) SU1739849A3 (no)
ZA (1) ZA885418B (no)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
ATE82124T1 (de) * 1987-06-17 1992-11-15 Delagrange Lab Anwendung von n-(2-(diaethylamino)aethyl>-2-methoxy-4((1-h-4,5ihydro-2-imidazolyl)amino>-5- chlorobenzamid als anxiolytisches und antipsychotisches mittel.
FR2640139A1 (fr) * 1988-12-14 1990-06-15 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme gastromoteurs
FR2640507A1 (fr) * 1988-12-20 1990-06-22 Delagrange Laboratoires Application de benzamides substitues comme anxiolytiques et anti-psychotiques
IL100432A (en) * 1990-12-27 1996-01-19 Erba Carlo Spa Dihydrobenzopuran carboxamides, their preparation and pharmaceutical preparations containing them
US5395832A (en) * 1991-02-15 1995-03-07 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Benzamide derivatives
TW243449B (no) * 1991-02-15 1995-03-21 Hokuriku Pharmaceutical
EP0554794B1 (en) * 1992-02-04 1998-07-29 Eisai Co., Ltd. Aminobenzoic acid derivatives
US5236931A (en) * 1992-03-26 1993-08-17 A. H. Robins Company, Incorporated 2-substituted benzamide and benzoate derivatives of 3-aminoquinuclidine and 3-quinuclidinol
US5864039A (en) * 1994-03-30 1999-01-26 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and use thereof as medicaments
US5723103A (en) * 1994-12-09 1998-03-03 Vanderbilt University Substituted benzamides and radioligand analogs and methods of use
US6083991A (en) 1997-06-04 2000-07-04 University Of Florida Research Foundation, Inc. Anti-arrhythmic composition and methods of treatment
AR022338A1 (es) 1999-02-04 2002-09-04 Hokuriku Pharmaceutical Un compuesto de benzamida, medicamento que lo contiene, y uso para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevencion de una enfermedad digestiva o para mejorar la movilidad del tracto gastrointestinal.
ES2165768B1 (es) 1999-07-14 2003-04-01 Almirall Prodesfarma Sa Nuevos derivados de quinuclidina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
WO2002016357A2 (en) 2000-08-18 2002-02-28 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl moieties for treatment of disease (nicotinic acetylcholine receptor ligands)
US6479510B2 (en) 2000-08-18 2002-11-12 Pharmacia & Upjohn Company Quinuclidine-substituted aryl compounds for treatment of disease
KR100381886B1 (ko) * 2001-03-21 2003-04-26 유니모씨엔티 주식회사 무선통신용 중계기의 씨디엠에이 신호 검출장치
PE20021019A1 (es) 2001-04-19 2002-11-13 Upjohn Co Grupos azabiciclicos sustituidos
JP2005504059A (ja) * 2001-08-24 2005-02-10 ファルマシア アンド アップジョン カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー 疾患を処置するための置換アリール７−アザ［２．２．１］ビシクロヘプタン
EP1480977A2 (en) 2002-02-15 2004-12-01 PHARMACIA &amp; UPJOHN COMPANY Substituted aryl compounds for treatment of disease
MXPA04007083A (es) * 2002-02-20 2004-10-29 Upjohn Co Compuestos azabiciclicos para el tratamiento de enfermedades.
EP2100599A1 (en) 2008-03-13 2009-09-16 Laboratorios Almirall, S.A. Inhalation composition containing aclidinium for treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease
ES2432618T3 (es) 2009-05-20 2013-12-04 Inserm (Institut National De La Santé Et De La Recherche Medicale) Antagonistas del receptor 5-HT3 de serotonina para usar en el tratamiento o prevención de una patología del oído interno con déficit vestibular
SI2432467T1 (en) 2009-05-20 2018-06-29 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) ANTAGONIST RECEPTOR SEROTONINA 5-HT3 FOR THE USE IN THE TREATMENT OF LEASE VESTIBULAR DISEASES
EP2510928A1 (en) 2011-04-15 2012-10-17 Almirall, S.A. Aclidinium for use in improving the quality of sleep in respiratory patients
US9692588B2 (en) 2015-07-07 2017-06-27 Samsung Electronics Co., Ltd. System and method for performing synchronization and interference rejection in super regenerative receiver (SRR)

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0068700A1 (en) * 1981-06-29 1983-01-05 Beecham Group Plc Azobicycloalkylbenzamides, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FR2529548A1 (fr) * 1982-07-02 1984-01-06 Delalande Sa Nouveaux derives de l'amino-3 quinuclidine, leur procede et leur application en therapeutique
EP0099194A3 (en) * 1982-07-03 1984-04-11 Beecham Group Plc Novel benzamides
EP0102195A3 (en) * 1982-08-03 1984-04-11 Beecham Group Plc Substituted aza bicycloalkyl derivatives with dopamine antagonist activity
US4820715A (en) * 1984-06-28 1989-04-11 Bristol-Myers Company Anti-emetic quinuclidinyl benzamides
US4808624A (en) * 1984-06-28 1989-02-28 Bristol-Myers Company Pharmacologically active substituted benzamides
US4870181A (en) * 1985-02-04 1989-09-26 A. H. Robins Company, Incorporated Process for the preparation of 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo[2.2.2])octan-3-yl)aminobenzamides
EP0220011A3 (en) * 1985-10-12 1990-01-03 Beecham Group Plc Use of azabicloalkylbenzamides in the treatment of gastrointestinal motility disorders, migraine, emesis, cluster headaches, trigeminal neuralgia and arrhythmia
US4717563A (en) * 1986-03-05 1988-01-05 A. H. Robins Company, Inc. 2-alkoxy-N-(1-azabicyclo(2.2.2)oct-3-yl) benzamides and thiobenzamides in a method for alleviating emesis caused by non-platinum anticancer drugs

Also Published As

Publication number Publication date
SU1739849A3 (ru) 1992-06-07
HUT48246A (en) 1989-05-29
AU629175B2 (en) 1992-10-01
GB8718345D0 (en) 1987-09-09
RO101203B (ro) 1992-01-10
PL154302B1 (en) 1991-07-31
EP0302699A2 (en) 1989-02-08
US4937236A (en) 1990-06-26
FI883592A0 (fi) 1988-08-01
CS539788A2 (en) 1990-06-13
KR890003760A (ko) 1989-04-17
IL87080A0 (en) 1988-12-30
MX12478A (es) 1993-12-01
NO883428D0 (no) 1988-08-02
NO883428L (no) 1989-02-06
PT88175A (pt) 1989-06-30
NZ225657A (en) 1991-07-26
JPS6450883A (en) 1989-02-27
CS272794B2 (en) 1991-02-12
IL87080A (en) 1992-09-06
CN1031701A (zh) 1989-03-15
AU2029388A (en) 1989-02-09
HU200460B (en) 1990-06-28
US4877780A (en) 1989-10-31
DK429988A (da) 1989-04-05
EP0302699A3 (en) 1990-07-11
FI883592A (fi) 1989-02-04
PH25048A (en) 1991-01-28
DK429988D0 (da) 1988-08-02
DD282010A5 (de) 1990-08-29
ZA885418B (en) 1989-04-26
NO168422C (no) 1992-02-19
PL274010A1 (en) 1989-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO168422B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-substituerte benzamider
US4808588A (en) Heterocyclic ureas and carbonates useful as pharmaceuticals
KR870000354B1 (ko) 피리딘-2-에테르 또는 피리딘-2-티오에테르의 제조방법
US4937247A (en) 1-acyl indazoles
AU609185B2 (en) Improvements in or relating to specific 5-ht3 antagonists
DK170802B1 (da) Azabicycliske ethere og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, deres fremstilling og far maceutiske præparater indeholdende dem
US4921982A (en) 5-halo-2,3-dihydro-2,2-dimethylbenzofuran-7-carboxylic acids useful as intermediates for 5-HT3 antagonists
NO800222L (no) Engangsbleie.
SK50895A3 (en) 3-indolylpiperidine derivative, method of its preparation, its use for preparation of pharmaceutical composition and pharmaceutical composition containing them
IE45574B1 (en) Piperidyl-indole derivatives, processes for preparing them and pharmaceutical compositions containing them
US5391549A (en) Cinnoline-3-carboxylic acid derivatives
US5563148A (en) Specific 5-HT3 antagonists
NO164349B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter.
EP0261964A2 (en) Azabicyclic compounds and their use as 5-ht3 receptor antagonists
US5726187A (en) N-alkylpiperidinyl-4-methyl carboxylic esters/amides of condensed ring systems as 5-HT4 receptor antagonists
NO168706B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-heterosyklisk substituerte benzamider.
NO328154B1 (no) Teknisk syntesemetode for fremstilling av Tropenol samt anvendelse av slike forbindelser for fremstilling av terapeutisk virksomme forbindelser
EP0226267B1 (en) Oxa-, thia- and diazabicycloalkane derivatives, process for their preparation and their use as pharmaceuticals
NO178188B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 4,5,6,7-tetrahydro-benzimidazolderivater
HU207069B (en) Process for producing 3-(3-indolyl)-quinuclidine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient
NO318794B1 (no) Alisykliske, acylerte heterosykliske derivater, anvendelse derav og farmasoytiske produkter inneholdende disse
KR20020027502A (ko) 피페리딘 알콜
GB2207673A (en) 2, 4, 5-tri-substituted benzamide derivatives
CA2200443A1 (en) Bicyclic carboxamides as 5-ht1a antagonists
NO177962B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 1-oxa-2-oxo-8-azaspiro[4,5Ådecan-derivater