NO172050B

NO172050B - Fremgangsmaate og mellomprodukt for fremstilling av 1,4-diazabicyklo(3.2.2.)nonan

Info

Publication number: NO172050B
Application number: NO894230A
Authority: NO
Inventors: Robert Clayton Freidmann; John William Lackey; Brian Thomas O'neill
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1988-10-25
Filing date: 1989-10-24
Publication date: 1993-02-22
Also published as: HUT54366A; ZA898047B; DE68917853D1; HU205116B; IL92025A; HU895422D0; EP0366301A3; IL92025A0; KR900006301A; US4895943A; DE68917853T2; AU4370089A; NO894230D0; PT92087A; JPH02174769A; DK526989D0; EP0366301B1; DK526989A; AU616062B2; NO172050C

Description

Den foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte og

et mellomprodukt for fremstilling av 1,4-diazabicyklo-[3.2.2]nonan.

Denne siste forbindelse som er omtalt i Zhurnal Obshchei Khimii, 33., (7), 2167-2172 (1963), er nyttig ved fremstilling

av den antibakterielle forbindelse 7-(1,4-diazabicyklo[3.2.2]non-4-yl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyremetansulfonatsalt, omtalt i US-patent 4.775.668. Andre kinolinkarboksylsyrer som kan på tilsvarende måte omsettes med l,4-diazabicyklo[3.2.2]nonan for fremstilling av antibakterielle forbindelser er omtalt i US-patent 4.571.396.

Den foreliggende oppfinnelse gjelder en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen VIII

som omfatter omsetning av forbindelsen med formel hvori R<2>er benzyl, med tionylklorid eller tionylbromid, ringslutning med en base for å danne et mellomprodukt med formelen og deretter hydrogenering av benzyl-gruppen R2 i nærvær av en katalysator på i og for seg kjent måte. Den foreliggende oppfinnelse gjelder også en forbindelse med formelen

hvori R<2>er en benzylgruppe.

I det følgende reaksjonsskjema er vist fremstilling av utgangsmaterialet med formelen V, omdannelse av dette til mellomprodukt med formel VII, videre fremstilling av forbindelsen med formel VIII og anvendelse av denne ved fremstilling av den innledningsvis nevnte antibakterielle forbindelse med formel IX.

I reaksjon 1 på Skjema 1, omsettes en forbindelse med formel I hvori R<1>og R<3>uavhengig velges fra Ci-C^alkyl og Ci-C^alkyl substituert med 1 til 6 halogengrupper, med H2NCH2CH2NH2for å fremstille en forbindelse med formel II. Fortrinnsvis er R<1>og R3 like slik at det ikke dannes to produkter i trinn 2. Oppløsningsmidlet bør være et inert oppløsningsmiddel. Egnede oppløsningsmidler omfatter 1,2-etylendiamin, tetrahydrofuran, dietyleter, dioksan, dimetoksyetan, benzen, toluen og dimetylformamid. Reaksjonstemperaturen er ikke vesentlig men er generelt i området fra rundt 10°C til rundt 45°C med 25°C som det gunstigste. Forbindelsen med formel I hvori både R<1>og R3 er etyl, er tilgjengelig fra Aldrich

Chemical Company. Andre forbindelser med formel I kan fremstilles på følgende måte:

fremstillet fra lett tilgjengelig 1,3-dimetylacetondikarboksylat ved katalytisk reduksjon til alkoholen ved fremgangsmåten til Lochte (J. Amer. Chem. Soc, 68, 721 (1946) og eliminering av det tilsvarende mesylat med base. hvori Ph er fenyl: fremstillet fra kommersielt tilgjengelig glutakonsyre og fenol ved reaksjoner med dicykloheksylkarbodiimid og dimetylaminopyridin. fremstillet fra kommersielt tilgjengelig glutakonsyre og fluoretanol ved reaksjon med dicykloheksylkarbodiimid og dimetylaminopyridin.

Som ovenfor fra glutakonsyre og trifluoretanol.

Som ovenfor fra glutakonsyre og kloretanol.

Som ovenfor fra glutakonsyre og trikloretand.

I reaksjon 2 på Skjema 1, omsettes en forbindelse med formel II i et inert oppløsningsmiddel med en alkyltinn-forbindelse så som tri-n-butyltinntriflat, -mesylat, -tosylat eller -halogenid, eller med et trialkylaluminium så som trimetylaluminium eller med trietylaluminium eller triisobutylaluminium. Av de foregående alkyltinnforbindelser, er tri-n-butyltinntriflat den mest reaktive. Denne forbindelse ble fremstillet ved fremgangsmåten til Corey (Tetrahedron Letters, 2419 (1984). Egnede oppløsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, dimetoksyetan og dioksan. Reaksjonstemperaturen er ikke vesentlig men er generelt i området fra rundt 55° til rundt 100°C, med 67°C som det mest gunstige. Hver av alkylgruppene i tinnforbindelsen har fortrinnsvis fra rundt 1 til rundt 10 karbonatomer, mer foretrukket rundt 1 til rundt 4 karbonatomer. Alkylgruppene i trialkylaluminium har fortrinnsvis fra rundt 1 til rundt 10 karbonatomer med trimetylaluminium som det foretrukne. Dette materialet kan kjøpes fra Aldrich Chemical Co. som en oppløsning i toluen eller som det rene reagens. Produktet (III) fra reaksjon 2 isoleres ikke vanligvis men overføres

direkte til reaksjon 3..

I reaksjon 3 på Skjema l, omsettes en forbindelse med formel III i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en organisk base så som trietylamin eller dimetylaminopyridin eller en blanding av de foregående baser med et reagens valgt fra gruppen som består av eventuelt substituert naftoylklorid, naftoylbromid, naftoyltriflat, benzoylklorid, benzoylbromid, benzoyltriflat, benzylklorid, benzylbromid og benzyltriflat, hvori substituentene på det substituerte naftoyl, substituerte benzyl og substituerte benzoyl er som definert ovenfor. Fortrinnsvis benyttes et overskudd av slikt reagens. Egnede oppløsningsmidler omfatter tetrahydrofuran, dimetoksyetan, dioksan og metylenklorid. Reaksjonstemperaturen er ikke vesentlig men er generelt i området fra rundt -10°C til rundt 25°C, fortrinnsvis rundt 0°C. Den spesifikt nitrogenbeskyttende gruppe illustrert i formel IVA er benzoyl. Om ønsket, kan en av de andre beskyttende grupper nevnt ovenfor erstatte benzoylgruppen.

Produktet fra reaksjon 3., når nitrogen er beskyttet av benzoyl, isoleres ved krornatografering på silikagél for å fjerne gjenværende alkyltinnoksyder. Alternativt, kan en benytte fremgangsmåten til Jacobus (J. Org. Chem., 44, 449

(1979)) ved å løse opp det urensede oljeaktige produkt i metanol og behandle oppløsningen med en vandig oppløsning av kaliumfluorid. Trialkyltinnfluoridet som felles ut, fjernes ved filtrering og det ønskede produkt fåes etter bortdamping av oppløsningsmidlet og krystallisering ut fra metylenklorid og etyleter. Alternativt, kan gjenværende tinnoksyder fjernes ved ekstraksjon med vandig ammoniumhydroksydoppløsning.

I reaksjon 4 i Skjema 1, omsettes en forbindelse med formel IVA med et reduksjonsmiddel for å få en forbindelse med formel VA. Egnede reduksjonsmidler omfatter litiumaluminiumhydrid, Vitride (varemerke) (en oppløsning av natrium bis (2-metoksyetoksy)aluminiumhydrid i toluen), boran i tetrahydrofuran (THF), boran i dimetylsulfid og diisobutylaluminiumhydrid (dibal). Oppløsningsmidlet bør enten være inert eller virke som eller bistå ved virkningen av reduksjonsmidlet. Det gunstigste oppløsningsmiddel vil avhenge av reduksjonsmidlet som velges. Generelt, foretrekkes eteriske oppløsningsmidler så som THF, eter eller dimetoksyetan.Omsetningen kan også gjennomføres i toluen, benzen eller heksan når Vitride (varemerke) eller dibal benyttes.

Det må være klart at gruppen som beskytter benzoylnitrogenet i forbindelsen med formel IVA, reduseres til en benzylgruppe i reaksjon 4 men at denne gruppe fortsetter å virke som en nitrogenbeskyttende gruppe.

I reaksjon 5 i Skjema 1, omsettes en forbindelse med formel VA med et reagens som er i stand til å overføre hydroksygruppen til en utgående gruppe betegnet X i forbindelsen med formel VIA. Den før nevnte reaksjon kan gjennomføres i et inert oppløsningsmiddel. Det foretrukne oppløsningsmiddel velges basert på valget av den ønskede utgående gruppe. Generelt, omfatter egnede oppløsningsmidler dikloretan, toluen og benzen. Alternativt kan oppløsningsmidlet tjene som halogeneringsmiddel. Reaksjonstemperaturen er ikke vesentlig men er generelt i området fra rundt 70 til rundt 120°C.

For forbindelsen med formel VIA, er den foretrukne utgående gruppe klor. Nevnte klorgruppe kan føres inn ved omsetning av forbindelsen med formel VA med rent S0C12ved forhøyet temperatur så det dannes en forbindelse med formel VI hvori X er klor. Temperaturen for denne omsetningen er ikke vesentlig men er generelt i området fra rundt 75° til rundt 85°C.

I reaksjon 6 i Skjema l, gjennomføres ringlukning ved omsetning av forbindelsen med formel VIA i et inert oppløsningsmiddel med en ikke-nukleofil base. Hvis vandig base benyttes, må basen være konsentrert for å unngå oppløsning av det vann-oppløselige produkt. Egnede baser omfatter alkalihydroksyder (for eksempel natrium- og kaliumhydroksyd).Egnede oppløsningsmidler omfatter vann. Det foretrukne reagens for å gi ringlukning er 50% vandig natriumhydroksyd. Temperaturen ved reaksjon 6 er ikke vesentlig men vil generelt variere fra rundt 15°C til rundt 35°C. Når ringlukning gjennomføres med 50% vandig natriumhydroksyd, er det foretrukne temperaturområde rundt 20 til 25°C.

Etter ringlukning, fjernes den beskyttende gruppe på nitrogenet i forbindelsen med formel VHA ved vanlige teknikker og gir forbindelsen med formel VIII. Slik fjerning av den beskyttende gruppe kan skje ved hydrogenering ved en temperatur på rundt 55°C til 75°C med bruk av Pd(OH)2som katalysator. Trykket er fortrinnsvis fra rundt 3 til rundt 6 atmosfærer. Egnede oppløsningsmidler omfatter alkoholer (for eksempel C1-C4alkoholer). Et foretrukket oppløsningsmiddel er metanol. Andre egnede hydrogeneringskatalysatorer omfatter palladium på karbon.

Trykket i den foregående reaksjon er generelt ikke

vesentlig. Unntatt hydrogeneringsreaksjonen diskutert ovenfor, bør trykkene ved de før nevnte reaksjoner fortrinnsvis være i området fra rundt 0,5 til rundt 2 atmosfærer, mer foretrukket omgivelsenes temperatur (det vil si rundt 1 atmosfære).

I reaksjon 8., omsettes forbindelsen med formel VIII med l-etyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolin-karboksylsyre som beskrevet i europeisk patentanmeldelse publikasjbnsnr. 0215650 så det dannes 7-(1,4-diazabicyklo[3.2.2]non-4-yl)-1-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-okso-3-kinolinkarboksylsyre-metansulfonatsalt som kan representeres ved formel IX.

De følgende eksempler illustrerer reaksjonene i den foreliggende oppfinnelse. Alle smeltepunkter referert til i eksemplene er ukorrigerte.

Eksempel

A) Dietyl- 3- amino- (" N- 2- aminoetyl] - 1, 5- pentandikarboksylat

Til 7,15 ml (0,107 mol) etylendiamin ved romtemperatur og under nitrogenatmosfære ble det tilsatt 1,89 ml (0,0107 mol) dietylglutakonat dråpevis i løpet av 5 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 15 minutter og deretter dampet inn i vakuum. Det fremkom 2,6 g (100% utbytte) av tittelforbindelsen som ble benyttet direkte i følgende trinn.<X>H NMR (CDC13, 300MHz) 6: 4,1 (4H, q, J=9Hz), 3,34 (1H, m), 2,7 (4H, m), 2,47 (4H, d, J=6Hz), 1,68 (3H, brs.), 1,22 (6H, t,

J=9Hz).

B) Etvl- 4- benzovl- 5-( 2- etansvre)- 1. 4- diazepin- 7- on

I en 500 ml trehalset rundkolbe ble det under nitrogenatmosfære fylt 8,37 g (0,034 mol) av det urensede produkt fraA) og 185 ml vannfri THF (tetrahydrofuran). Til den resulterende klare oppløsning som ble avkjølt til 0°C, ble det tilsatt en oppløsning av 15 g (0,034 mol) tri-n-butyltinn-trif luormetansulfonat (E. J. Corey, Tetrahedron Letters, 2419

(1984)) i 50 ml vannfri THF. Tilsetningen tok 5 minutter og ingen varmeutvikling ble observert. Reaksjonsblandingen ble deretter varmet med tilbakeløp i 18 timer. Til denne oppløsning som igjen ble avkjølt til 0°C, ble det tilsatt 9,48 ml (0,068 mol) trietylamin, 0,34 g (0,0068 mol) N,N-dimetylaminopyridin og 7,93 ml (0,068 mol) benzoylklorid. Dette siste reagens ble tilsatt i løpet av 5 minutter under dannelse av utfelt trietylamin-hydroklorid. Oppslemmingen ble rørt i 2,5 timer under varming til romtemperatur. Denne blandingen ble deretter dampet inn til en uren rest som ble kromatografert direkte på silikagel (Woelm (varemerke) 32-63 m) med 10% metanol i etylacetat. Det fremkom 8,1 g (78%) av tittelforbindelsen (sm.pkt. 158-159°C) ;<X>H NMR (DMSO- 360°K, 250MHz) 6: 7,42 (5H, m) , 4,85 (1H, br), 4,10 (2H, dq, J=9Hz), 3,21 (1H, m), 3,05 (4H, s), 2,90 (1H, dd, J=5Hz), 2,65 (2H, ddd, J=15Hz, J=7Hz, J=6Hz), 2,45 (1H, dd, J=15Hz, J=6Hz), 1,15 (3H, t, J=Hz); IR (CHC13) 3410, 2960, 2920, 1730, 1670, 1630, 1440, 1200 cm"<1>; HRMS m/e beregnet for C16H20N2Oz(: 304.1423,

funnet : 304.1386.

C) 4- fenylmetyl- 5-( 2- hydroksyetvl)- 1, 4- diazepin

I en 1 liters trehalset kolbe utstyrt med magnetrørestav, kjøler, dryppetrakt og nitrogeninntak ble det fylt 210 ml (0,210 mol) 1,0M litiumaluminiumhydrid i THF-oppløsning. Ved romtemperatur ble en oppløsning av den ovenfor beskrevne forbindelse i B) (8,0 g (0,026 mol)) i 100 ml THF tilsatt i løpet av 15 minutter med utvikling av gass fra reaksjonsblandingen. Da gassutviklingen sluttet (15-20 minutter), ble reaksjonsblandingen varmet med tilbakeløp i 18 timer. Blandingen fikk kjølne til romtemperatur og reaksjonen ble deretter stoppet på følgende måte: 8 ml vann ble tilsatt dråpevis i løpet av 3 0 minutter og ga en sterk varmeutvikling. Den resulterende oppslemming ble deretter behandlet med 8 ml 15% (vekt/vekt) vandig natriumhydroksyd. Til denne blandingen ble det tilsatt 24 ml vann og blandingen ble deretter rørt i ytterligere 15 minutter, deretter filtrert og filtratet ble konsentrert til en olje. Det fremkom 5,65 g (100%) av tittelforbindelsen. Dette materialet var tilfredsstillende til videre syntetisk bruk uten rensing. Imidlertid ble en liten prøve renset til analyse ved krornatografering på silikagel (CHC13: EtOH: vandig NH^OH; 9,0: 0,6:0,4).

<X>H NMR (CDC13, 300MHZ) Sl7,26 (5H, m) , 3,78 (5H, m) , 3,28 (1H, m), 2,88 (6H, br m), 2,66 (1H, m), 1,84 (3H, br m), 1,47 (1H, m) ;

C<13>NMR(CDCI3, 75,43MHz): 138,7, 129,0, 128,4, 127,1, 62,9, 61,9, 52,9, 51,8, 47,1, 46,9, 35,4, 33,8;

IR (ren) 3300, 2920, 1735, 1450, 1360, 1240, 1050 "can'1;

HRMS m/e beregnet for C14H22N20: 234.1733,

funnet : 234.1695.

D) 4- fenylmetyl- 5-( 2- kloretyl)- 1. 4- diazepin- dihydroklorid

I en rundkolbe utstyrt med magnetrørestav, kjøler og kalsiumsulfat-tørrerør ble det fylt 1,3 g (0,0055 mol) av produktet fra trinn C) og systemet ble avkjølt til 0°C. Til oljen ble det tilsatt 4,86 ml (0,066 mol) tionylklorid. Den mørke reaksjonsblandingen fikk varmes sakte til romtemperatur og ble deretter varmet med tilbakeløp i 1 time. Blandingen fikk kjølne til romtemperatur og reaksjonen ble deretter forsiktig stoppet med 30 ml vann ved dråpevis tilsetning. Den resulterende oppløsning ble behandlet med 3 g aktivkull og ble varmet til 70°C i 1 time. Den varme oppløsningen ble filtrert gjennom diatoméjord (Celite (varemerke)) og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Dette ble gjort ved hjelp av en liten mengde (rundt 10 ml) etanol for å hjelpe til å fjerne de siste spor av vann. Tittelforbindelsen fremkom som et skum med 64% utbytte (1,43 g). Dette materialet ble brukt uten ytterligere rensing.

HRMS m/e beregnet for C14H21N2C1: 252.1393,

funnet : 252.1281.

E) 4- fenvlmetyl- 1, 4- diazabicyklo[ 3. 2. 21nonan

I en 2 50 ml trehalset rundkolbe ble det under nitrogen tilsatt produktet fra D) (1,43 g, 0,0036 mol) og 12 ml 50% natriumhydroksyd i vann. Blandingen ble rørt i 1 time og ble deretter ekstrahert med 3 ganger 50 ml metylenklorid. Det organiske lag ble vasket med saltoppløsning og deretter tørret over natriumsulfat. Etter konsentrering fremkom0,7g (90%) av tittelproduktet. Dette materialet ble benyttet i neste trinn uten ytterligere rensing.

XE NMR (CDC13, 250MHz) 6: 7,30 (5H, m) , 3,65 (2H, s) , 3,00 (6H, m), 2,89 (1H, m), 2,70 (2H, t, J=6,2Hz), 1,95 (2H, m), 1,6 (2H, m);

C<13>NMR(CDCI3, 62,9MHz) 139,67, 128,70, 128,29, 126,91, 61,89, 55,43, 52,70, 51,00, 46,92, 25,61;

HRMS m/e beregnet for C^H^l^: 216.1628,

funnet : 216.162 0.

F) 1, 4- diazabicvklo r 3. 2. 21nonan

Til en metanoloppløsning av 0,5 g (0,0023 mol) av produktet fra E) ble det tilsatt 0,1 g palladiumhydroksyd-katalysator (20% på karbon). Blandingen ble plassert under 344 k Pa (50 psi) hydrogentrykk, ble oppvarmet til 65°C og hydrogenert i Parr-apparatur i totalt 18 timer. I løpet av denne tiden, ble det gjennomført en påfylling av ny katalysator. Reaksjonsblandingen ble filtrert gjennom Celite (varemerke) og dampet inn for å gi en olje (0,222 g), nemlig 4-diazabicyklo[3.2.2]nonan.

HRMS m/e beregnet for C7HUN2: 126.1158,

funnet : 126.1158.

Denne kunne benyttes til å fremstille 7-(1,4-diazabicyklo[3.2.2]non-4-yl)-l-etyl-6-fluor-1,4-dihydro-4- okso-3-kinolinkarboksylsyre metansulfonat uten videre rensing.

Imidlertid til karakteriseringsformål, ble den løst opp i

2,0 ml isopropanol og ble behandlet med 1,5 g (0,0077 mol) toluensulfonsyre i 2,5 ml isopropanol. Et bunnfall ble umiddelbart dannet og det ble samlet etter at oppslemmingen var avkjølt til 0°C. Tittelforbindelsen fremkom med 51% totalutbytte (0,6 g).

<4>l NMR (DMSO, 300 MHz) 6: 7,49 (2H, d, J=9Hz), 7,11 (2H, d, J=9Hz), 3,96 (1H, br. t), 3,54 (4H, m), 3,43 (4H, m), 3,31 (2H, m), 2,28 (3H, s), 2,19 (2H, m);

C<13>NMR(DMSO,75,43 MHz): 144,7, 138,4, 128,4, 125,5, 50,1, 46,9, 44,8, 37,3, 20,8, 19,8.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen med formel

karakterisert vedomsetning av forbindelsen med formel

hvori R<2>er benzyl, med tionylklorid eller tionylbromid, ringslutning med en base for å danne et mellomprodukt med formelen

og deretter hydrogenering av benzyl-gruppen R<2>i nærvær av en katalysator på i og for seg kjent måte.

2. Ny forbindelse,karakterisert vedat den har formelen hvori R<2>er en benzylgruppe.