NO149922B

NO149922B - Fluorerte alkenylaminer

Info

Publication number: NO149922B
Application number: NO802217A
Authority: NO
Inventors: Philippe Bey; Fritz Gerhart; Viviana Van Dorsselaer
Original assignee: Merrell Toraude & Co
Priority date: 1979-07-26
Filing date: 1980-07-23
Publication date: 1984-04-09
Also published as: AU6047780A; IL60591A0; NZ194347A; DK320780A; DK153469C; DE3063127D1; NO802217L; PH15684A; ES493556A0; EP0025370A2; IE50025B1; CA1158657A; NO149922C; DK153469B; US4353828A; ES8105970A1; EP0025370B1; IL60591A; AU537901B2; EP0025370A3

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører nye fluorerte alkenylaminer som er egnet for bruk som mellomprodukter ved fremstilling av fluorerte metylaminoalkansyrer med formelen:

hvor n er 0, 1, 2 eller 3 og Y er:

(a) når n er 0, CH2F,

(b) når n er 1, CH2F eller CHF2 og

(c) når n er 2 eller 3, CH2F, CHF2 eller CF3,

er generelt nyttige som farmakologiske eller antibakterielle midler.

Fluorerte metyl yaminosmørsyre og 6-aminopentan-syre med formel VI

hvor n er 2 eller 3, og Y er CH2F, CHF2 eller CF3 og farmakologisk akseptable syreaddisjonssalter og derivater av syrene med formel VI, er nyttige farmakologiske midler, spesielt som tjj-aminosmørsyretransaminase ("GABA-T")-inhibitorer (se britisk patent nr. 2005264 A). tjj-monofluormetyl-^-aminosmørsyre med formelen: og farmakologisk akseptable salter er også rapportert som glutaminsyre-dekarboksylase-inhibitorer (se EPO søknad nr. ■ 78100059.1). 3-monofluor-a-aminopropionsyrer (dvs. 3-fluorala-niner)med formelen:

og farmakologisk akseptable salter derav er nyttige anti-

bakterielle midler (se britisk patent nr. 1367674) . Forbin-delser med formel ;IX med D-konfigurasjonen er nyttige farmakologiske antibakterielle midler og 2-deutero-3-fluor-D-alanin er spesielt foretrukket for dette formål (se også britisk patent nr.' 1367674).

Det er nylig funnet at 3-fluorerte metyl (3-aminopropionsyrer med formelen:

hvor Y er CH^F eller CHF2 og visse derivater derav er nye og nyttige-farmakologiske midler, spesielt GABA-T-inhibitorer. Derivatene er de farmasøytisk akseptable estere og amider avledet av syregruppen, amider og uretaner avledet av amingruppen, laktamer og salter. De foretrukne forbindelser er de med formelen:

i

hvor Y er CH2F eller CHF2; R er C^-Cg alkyl, -NR^R,- (hvor hver av <R>^ og R^ er hydrogen eller C^-C^ alkyl eller en aminokarboksylsyrerest avledet ved fjerning av et hydro-genatom fra aminodelen i en L-aminokarboksylsyre); og er hydrogen, C^- C^■alkylkarbonyl, C2~C5 alkoksykarbonyl, fenyl-(C^-C4 alkyl)-karbonyl, fenyl-(C^-C4 alkoksy)-karbo-nyl, fenylkarbonyl, fenoksykarbonyl eller en aminokarboksylsyrerest avledet ved fjerning av en hydroksygruppe fra karboksy-delen i en L-aminokarboksylsyre; og laktamene derav hvor R^ er hydrogen, samt farmakologisk akseptable salter derav. Det er funnet at fluorerte metylaminoalkansyrer med i formel I lett kan fremstilles fra et tilsvarende alkenylmagnesiumhalogenid med formelen: hvor R^ er hydrogen eller en C-^-C]^ alkylgruppe; n er 0, 1, 2 eller 3 og X er brom, klor eller jod; og et fluorert acetonitril med formelen: hvor Y har den ovenfor angitte betydning i forbindelse med formel I. Reaksjonsproduktet av nevnte reaktanter er et nytt alkenylfluorert metylketiminmagnesiumhalogenid med formelen:

hvor R-^, n og X har den ovenfor angitte betydning i forbindelse med formel II og Y har den ovenfor angitte betydning i forbindelse med formel I, som hydrolyseres og deretter reduseres til et nytt fluorert alkenylamin med den nedenfor angitte formel V. Det fluorerte alkenylamin oksyderes mens aminogruppen er beskyttet og deretter fri-gjøres aminogruppen slik at den ønskede syren med formel I oppnås (se senere angitte reaksjonsskjerna).

Ifølge foreliggende oppfinnelse er det således tilveiebragt fluorerte alkenylaminer som er kjennetegnet ved at de har formelen:

hvor R^ er hydrogen eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, n er 0 eller 1 og Y er Cf^F og syreaddisjonssalter derav og derivater av nevnte alkenylaminer hvori aminogruppen er beskyttet mot oksydasjon ved en senere fjernbar tert.butoksykarbonylgruppe.

Ovennevnte fremgangsmåte kan også anvendes til fremstilling av analogene av de fluorerte metylaminoalkansyrer med formel I hvori Y er CHF2 eller CF^ når n er 0

og Y er CF^ når n er 1. Man kjenner imidlertid ingen nytte-virkning for nevnte analoger.

Alkenylmagnesiumhalogenidene med formel II er generelt kjente forbindelser og kan lett fremstilles på i og

i

for seg kjent måte for fremstilling av Grignard-reagenser fra de tilsvarende alkenylhalogenider med formelen:

hvor R-^ og n har den ovenfor angitte betydning i forbindelse med formel IV; og X' er brom, jod eller, når R^ er hydrogen, klor, ved kontakt med magnesium, f.eks. magnesium i form av spon, i et passende oppløsningsmiddel egnet for reaksjoner av Grignard-typen, f.eks. en eter slik som tetrahydrofuran, dietyleter og lignende samt blandinger derav. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en inert atmosfære slik som f.eks. nitrogen, argon og lignende. Halogenidet med formel X kan spesielt tilsettes meget langsomt til magnesiumspon i tetrahydrofuran under en nitrogenatmosfære eller i dietyleter og reaksjonen får forløpe i et tidsrom fra 30 minutter til 24 timer ved en temperatur på fra ca. -20 til 70°C, fortrinnsvis fra ca. 25°C til kokepunktet for oppløsningsmidlet. Ved begyn-nelsen av reaksjonen tilsettes spor av metyljodid.

I en i og for seg kjent alternativ fremgangsmåte for fremstilling av Grignard-reagenser, blir alkenylmagnesiumhalogenidene med formel II fremstilt ved at man i et passende oppløsningsmiddel slik som tetrahydrofuran (THF) og TRAPP-blanding (THF/petroleum eter/dietyleter) bringer det tilsvarende alkenylbromid eller -jodid med formelen:

hvor R-^ og n har den ovenfor angitte betydning i forbindelse med formel IV;-og X" er brom eller jod, med en alkyl-litiumforbindelse med formelen: hvor R<1> er lavere alkyl, for dannelse av en alkenyllitium-forbindelse med formelen: hvor R^ og n har den ovenfor angitte betydning i forbindelse med formel IV, og deretter uten separering fra den reagerte blanding bringer alkenyllitiumforbindelsen i kontakt med et magnesiumhalogenid med formelen:

hvor X er brom, klor eller jod, for dannelse av det ønskede alkenylmagnesiumhalogenid. R<1> er fortrinnsvis sec. eller, spesielt, tert. -butyl, og det andre av de ovennevnte fremgangsmåtetrinn utføres ved en temperatur mellom 15°C og kokepunktet for oppløsningsmidlet.

R-^ i formel IV er hydrogen eller en hvilken som helst rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, spesielt 1-4 karbonatomer. Illustrerende alkylgrupper med 1-10 karbonatomer er metyl, etyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-heksyl, iso-heksyl, n-heptyl, n-oktyl, n-nonyl, n-decyl og lignende. Henvisning her til en spesiell alkylgruppe eller -del som har struk-turelle isomerer, inkluderer alle disse isomerer og blandinger derav med mindre en spesiell isomer er spesifisert eller antydet i sammenhengen. Det er spesielt foretrukket at R-^ er hydrogen eller metyl.

n i formel IV er 0, 1, 2 eller 3. Verdien for n

vil bestemmes av den ønskede fluorerte metylaminoalkansyre med formel I som skal fremstilles. Således, (a) vil n være 0 når en fluorert metylaminoeddiksyre med formel I er ønsket; (b) n vil være 1 når en fluorert metylaminopropion-syre med formel I er ønsket; (c) n vil være 2 når en fluorert metylaminosmørsyre med formel I er ønsket; og (d) n vil være 3 når en fluorert metylaminopentansyre med formelen I er ønsket.

X i formel IV er brom, klor eller jod, idet klor og spesielt brom er foretrukket.

i

Y i formel IV er monofluormetyl (Cf^F) , difluor-metyl (CHF,,) . eller trif luormetyl (CF3) og vil velges under hensyntagen til den ønskede fluorerte metylaminoalkansyre med formel I som skal fremstilles. Således, (a) Y vil være CH2F når en monofluormetylaminoalkansyre med formel I er ønsket; (b) Y vil være CHF2 når en difluormetylaminoalkan-syre med formel I er ønsket; og (c) Y vil være CF^ når en trifluormetylaminoalkansyre med formel I er ønsket. I be-traktning av de kjente farmakologiske preferanser for fluorerte metylaminoalkansyrer, er det generelt foretrukket at Y er CH0F eller CHF0.

Atomet eller gruppen som representeres av R^, atomet som representeres av X og verdien for n i andre angitte formler, vil med mindre annet er angitt tilsvare de for formel IV ovenfor.\I denne forbindelse er alle de angitte områder inklusive for de spesifiserte nedre og øvre gren-ser. Grensene 1-10 karbonatomer, fra 30 min. til 24 timer og fra -20 til 70°C, som angitt ovenfor, inkluderer således henholdsvis 1 og 10 karbonatomer, 30 min. og 24 timer, samt -20 og 70°C. Videre, henvisninger til forbindelser som har optiske isomerer inkluderer de enkelte isomerer, rasemater og andre^ optiske isomere blandinger derav med mindre en spesiell:isomer er spesifisert eller antydet i sammenhengen. Dessuten inkluderer henvisning til et atom isotoper derav med mindre en spesiell isotop er spesielt angitt eller antydet i sammenhengen. Med den benyttede betegnelsen "lavere" i forbindelse med karboninnholdet i en gruppe menes 1-6 (inklusive) karbonatomer.

Alkenylmagnesiumhalogenidene med formel II vil vanligvis bli benyttet uten separering fra oppløsningen i hvilken de er dannet, men etter fjerning av eventuelt overskudd magnesium. Et fluorert acetonitril med formel III kan tilsettes til den nevnte oppløsning som en opp-løsning i et passende aprotisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. en eter, f.eks. tetrahydrofuran, dietyleter, dimetoksyetan, dimetoksymetan og lignende; aromatisk hydro-karbon, f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende; og blandinger av to eller; flere av disse oppløsningsmidler. I tilfelle for monofluoracetonitril kan dette alternativt tilsettes uten et oppløsningsmiddel mens i tilfellet for difluoracetonitril og trifluoracetonitril kan disse tilsettes som en gass. Det fluorerte acetonitril tilsettes på egnet måte ved et molarforhold på 0,5-1,2. Reaksjonsblandingen holdes hensiktsmessig ved en temperatur på fra

-78 til 0°C, fortrinnsvis under -20°C og spesielt fra

-20 til -30°C. Reaksjonstiden kan variere fra 10 min. til 24 timer, fortrinnsvis fra 9 min. til 1 time. Reaksjonsproduktet fra reaksjonen mellom alkenyl-magnesiumhalogenidet og det fluorerte acetonitril er et alkenylfluorert metylketimin-magnesiumhalogenid med formel IV. Disse ketiminsalter, som dekomponerer over -10°C, an-tas å være nye forbindelser. De vil vanligvis bli benyttet uten separering fra den omsatte blanding, men kan, om ønsket, isoleres ved avdamping av oppløsningsmidlet under vakuum ved en temperatur under -10°C, fortrinnsvis under -30°C eller ved lyofilisering (dvs. frysetørking).

Aktuelle ketiminforbindelser er allyl mono- og di-fluormetylketimin-magnesiumhalogenider med formelene: hvor X<1> er klor eller spesielt brom; samt 1-alkenylfluorerte metylketimin-magnesiumhalogenider med formelen:

hvor R^ er hydrogen eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-10, fortrinnsvis 1-6 karbonatomer, fortrinnsvis metyl eller spesielt hydrogen; og X er brom, klor eller jod, fortrinnsvis klor og spesielt brom.

I

Særlig foretrukne ketiminsalter med formel IVc er de med formlene:

hvor X' er klor eller spesielt brom.

Spesifikke eksempler på ketiminsalter med formel

IV er:

vinyl-monofluormetyl-ketimin-magnesiumbromid, ally1-difluormetylketimin-magnesiumbromid, vinul-monofluormetyl-ketimin-magnesiumklorid, allyl-difluormety1-ketimin-magnesiumklorid, 1- propenyl-monofluormetyl-ketimin-magnesiumbromid, allyl-monofluormety1-ketimin-magnesiumbromid, 2- buteny1-monofluormety1-ketimin-magnesiumbromid, 2- butenyl-difluormety1-ketimin-magnesiumbromid, 3- buteny1-monofluormety1-ketimin-magnesiumbromid,

I

3- buteny1-difluormety1-ketimin-magnesiumbromid, 4- pentyl-mdnof1jormety1-ketimin-magnesiumbromid, 4-pentyl-difluormety1-ketimin-magnesiumbromid, 3- penty1-difluormety1-ketimin-magnesiumbromid, 4- hekseny1-monofluormety1-ketimin-magnesiunfo romid, 3- buteny1-trifluormety1-ketimin-magnesiumbromid, 4- pentenyl-trifluormety1-ketimin-magnesiumbromid, 3-pen tenyl-:tri f luormety 1-ketimin-magnesiumbromid.

Ketiminsaltjene med formel IV kan hydrolyseres og deretter reduseres til de tilsvarende fluorerte alkenylaminer med formel V. Hydrolysen vil vanligvis utføres med et protisk oppløsningsmiddel slik som f.eks. vann, en lavere alkanol, spesielt metanol, og en vandig lavere alkanol, spesielt vandig metanol. Andre hydrolysebetingelser kan imidlertid benyttes, spesielt tilsetning av en ekvimolar mengde av en syre under anvendelse av et protisk eller aprotisk oppløsningsmiddel. Egnede syrer er lavere alkan-syrer, f.eks. eddiksyre og propionsyre og lignende, aromatiske karboksylsyrer slik som benzosyre og lignende, og mineralsyrer slik som saltsyre og lignende. Reduksjonen utføres hensiktsmessig med et reduksjonsmiddel som er et reduserende hydrid slik som f.eks. et borhydrid, litiumaluminiumhydrid, diboran, blandet komplekst hydrid og lignende.

Borhydridet er fortrinnsvis et alkalimetallbor-hydrid eller cyanoborhydrid, spesielt natriumborhydrid, kaliumborhydrid, natriumcyanoborhydrid eller litiumbor-hydrid. Borhydridreduksjonen vil vanligvis bli utført i et protisk oppløsningsmiddel som tjener til å hydroly-sere ketiminsaltet. Passende oppløsningsmidler er vann; lavere alkanoler slik som metanol, etanol og lignende;

og vandige lavere alkanoler slik som vandig metanol, vandig etanol og lignende.

Når litiumaluminiumhydrid, diboran eller blandet komplekst hydrid anvendes, utføres hydrolysen vanligvis som et separat første trinn under anvendelse av en ekvimolar mengde av en syre i et aprotisk oppløsningsmiddel og deretter tilsettes hydridet til hydrolyseproduktet uten isolering fra nevnte oppløsningsmiddel. Egnede aprotiske oppløsningsmidler er etere, f.eks. dietyleter, tetrahydrofuran, dimetoksyetan og lignende; aromatiske hydrokarboner f.eks. benzen, toluen, xylen og lignende; og alifatiske hydrokarboner f.eks. pentan, heksan og lignende.

Ketiminsalt-oppløsningen helles hensiktsmessig i

en oppløsning av hydrid-reduksjonsmidlet i nevnte protiske eller aprotiske oppløsningsmiddel respektivt ved en temperatur på fra ca. -20 til 25°C og reaksjonen får forløpe i ca. 1-20 timer. Fortrinnsvis anvendes et borhydrid-reduksjonsmiddel.

De fluorerte alkenylamider med formel V separeres hensiktsmessig fra reduksjonsblandingen og renses i form av syreaddisjonssalter med mineralsyrer slik som f.eks. saltsyre, hydrobromsyre og lignende.

De fluorerte alkenylaminer med formel V kan lett omdannes på i og for seg kjent måte til ønskede syreaddisjonssalter og syréaddisjonssaltene av nevnte alkenylaminer kan lett omdannes på i og for seg kjent måte til det frie alkenylamin eller til andre syréaddisjonssalter.

I tilfelle<1>for 1-alkenylfluorerte metylketimin-magnesiumhalogenider med formel IV (n er 0), er det over-raskende at reduksjonen finner sted vesentlig selektivt slik at man oppnår det tilsvarende fluorerte 1-alkenylamin med formel V på grunn av de konjugerte dobbelte bindinger i ketiminsaltet. Regioselektiviteten for reduksjonen i dette tilfelle representerer et uventet og betydelig frem-skritt innen teknikken og tillater en lett fremstilling av fluorerte alaniner.

Hvis det er ønskelig å fremstille en forbindelse med formel I hvori det er et deuteriumatom på cc-karbonatomet i forhold til aminogruppen som er en foretrukken for-, bindelse ifølge oppfinnelsen, f.eks. 2-deutero-3-fluor-D-alanin, kan reduksjonen av ketiminsaltet utføres med et deuterid-reduksjonsmiddel, f.eks. natriumbordeuterid.

Aktuelle forbindelser med formel V er 1-fluor-

og 1,1-difluor-2-amino-4-pentener med formelene:

og syréaddisjonssalter derav; og 1-fluorerte 2-aminoalk-ener med formelen:

hvor R har den ovenfor angitte betydning, fortrinnsvis metyl eller spesielt hydrogen; og syréaddisjonssalter derav.

En spesielt foretrukket 1-fluorert-2-aminoalken med formel Vd er:

Spesifikke eksempler på fluorerte alkenylaminer med formel V inkluderer de som tilsvarer de eksemplifi-serte ketiminsalter med formel IV, f.eks.

1-fluor-2-amino-3-buten,

1-fluor-2-amino-3-penten,

1-fluor-2-amino-4-penteri,

1,1-difluor-2-amino-4-penten,

1-fluor-2-amino-5-heksen,

1,1-difluor-2-amino-6-hepten,

1,1-difluor-2-amino-5-heksen,

1,1,1-trifluor-2-amino-5-heksen, 1-fluor-2-amino-7-okten og lignende.

Fluorerte metylaminoalkansyrer med formel I kan fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende fluorerte

alkenylamin med formel V hvori aminogruppen er beskyttet med en egnet blokkerende gruppe for dannelse av den tilsvarende fluorerte metyl (beskyttet amino) alkansyre, og deretter fjerne den blokkerende gruppe på i og for seg kjent måte for å frigjøre aminogruppen eller danne et syréaddisjonssalt derav. Disse reaksjonstrinn kan representeres som følger:

I formlene |Va og Ia har R-^ og n den ovenfor angitte betydning i forbindelse med formel V, og Z^ er hydrogen og ^ 2 er den blokkerende gruppen, eller Z^ og 7,^ representerer sammen den blokkerende gruppe eller grupper.

Den blokkeriende gruppen kan hensiktsmessig være acyl, f.eks. lavere alkanoyl slik som acetyl, propionyl, tri fluoracetyl og lignende; aroyl, f.eks. benzoyl, toluyl og lignende; lavere alkoksykarbonyl f.eks. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og lignende; karbobenzoksy, benzensulfonyl og tosyl og er fortrinnsvis tert-butoksykarbonyl eller benzensulfonyl. Begge amino-hydrogenatomer kan erstattes med en enkelt blokkerende gruppe slik som f.eks. tallyl og lignende. De blokkerende grupper innføres på i og for seg kjent måte ved f.eks. omsetning av aminet med et lavere alkanoyl- eller arqylklorid, anhydrid, sulfonylklorid eller tert-butyloksykarbonyloksyimino-2-fenylacetonitril (BOC-ON). De foretrukne blokkerende grupper tert-butoksykarbonyl og benzensulfonyl innføres med BOC-ON og benzen-sulf onylklorid, respektivt, i nærvær av en base.

Oksydasjonén kan hensiktsmessig utføres under anvendelse av et oksydasjonsmiddel slik som f.eks. kaliumpermanganat, magnesiumdioksyd, kromtrioksyd, kaliumdikro-mat, osmiumtetroksyd, ruteniumtetroksyd og lignende i et passende oppløsningsmiddel slik som vann, eddiksyre, etanol, aceton, pyridin, karbontetraklorid, metylenklorid, dietyleter, benzen, cykloheksan og lignende. Oksydasjonen kan utføres ved en temperatur i området fra 0°C til kokepunktet for det respektive oppløsningsmiddel og i et tidsrom i området fra 5 min. til 48 timer. Oksydasjonen utføres fortrinnsvis med kaliumpermanganat i vandig eddiksyre ved romtemperatur natten over.

De fluorerte-metyl-beskyttede aminoalkansyrer med formel Ia kan isoleres fra oksydasjonsreaksjonsproduktet ved fjerning av oppløsningsmidlet under vakuum fulgt av tilsetning av vann og ekstraksjon med eter eller kloroform.

Fjerning av den blokkerende gruppe etter oksyda-sjonstrinnet utføres på i og for seg kjent måte for den relevante blokkerende gruppe. Fjerningen vil vanligvis foretas ved hydrolytisk spalting under anvendelse av en sterk organisk eller mineralsyre slik som f.eks. trifluor-eddiksyre, saltsyre og lignende syrer; ved katalytisk hydrogenering under anvendelse av Pd- eller Pt-katalysa-torer; eller ved hjelp av hydrogenkloridgass. Oppløsnings-midler kan benyttes avhengig av typen av fjerningen av den blokkerende gruppe. Alkoholer slik som lavere alkanoler, f.eks. metanol, etanol og lignende, kan eksempelvis anvendes for hydrogenering og en eter slik som dietyleter og lignende for spalting ved benyttelse av hydrogenkloridgass. Reaksjonstemperaturer kan variere fra 0°C til kokepunktet for det respektive oppløsningsmiddel og reaksjons-tidene kan være fra 10 min. til 48 timer. Den foretrukne metode når tert-butoksykarbonyl er den blokkerende gruppe, er å mette en dietyleteroppløsning med hydrogenklorid og hensette det hele natten over (dvs. ca. 16 timer) ved romtemperatur for oppnåelse av aminosyrehydrokloridet som kan renses ved oppløsning i etanol og tilsetning av tilstrekkelig dietyleter til å omkrystallisere aminosyrehydrokloridet. Hydrokloridsaltet kan lett nøytraliseres for oppnåelse av den frie aminosyre som kan behandles på konvensjonell måte for dannelse av andre syréaddisjonssalter og basesalter.

Optisk oppløsning eller spalting kan utføres på i og for seg kjent måte på aminoalkansyrene med formel I eller fortrinnsvis på alkenylaminene med formel V. I tilfelle av nevnte syrer vil spaltingen vanligvis foretas med en optisk aktiv syre eller base som danner et salt med henholdsvis amin- eller syregruppen hos respektivt et karboksy-beskyttet eller amino-beskyttet derivat av aminoalkansyren (se f.eks. britisk patent nr. 1389859). I tilfellet for nevnte aminer vil spaltingen vanligvis foretas med en optisk aktiv syre som danner et salt eller amid med amingruppen. Den ønskede isomer vil frigjøres ved behandling på i og for seg kjent måte av det spaltede salt eller amid. Det "karboksy-beskyttede" derivat kan f.eks. være et amid, nitrilester og lignende derivat ogl det "amino-beskyttede" derivat kan f.eks. være et monoacylat, diacylat, alkylat eller aralkylat, uretan og lignende derivat. De optisk aktive salter kan separeres ved fraksjonert krystallisering fra et passende oppløsningsmiddel slik som en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol og lignende.

Passendej optisk aktive syrer for dannelse av et syréaddisjonssalt med alkenylaminene med formel V omfatter (+) og (-) isomerene av vinsyre, binaftylfosforsyre, eple-syre, mandelsyre, kamfersulfonsyre, o-brom-kamfer-ix-sulfon-syre og lignende syrer. De optisk isomere syréaddisjonssalter kan separeres ved fraksjonert krystallisering fra et passende oppløsningsmiddel slik som en lavere alkanol, f.eks. metanol, etanol og lignende.

Egnede optisk aktive syrer for dannelse av amider med alkenylaminene med formel V er (+) og (-) isomerene av 2-fenylpropionsyre, 2-fenylsmørsyre, 2-fenyl-3,3-di-metylsmørsyre, 2-fenyl-3-acetoksypropionsyre og lignende syrer. De optisk isomere amider kan separeres ved væske-kromatografi undeir høyt trykk. .Oppfinnelsen illustreres ved følgende eksempler. Eksempel 1 Ally1- monofluormetyl- ketimin- magnesiumbromid

Allylmagnesiumbromid fremstilles under en nitrogenatmosfære fra 4,86 g (200 mmol) magnesiumspon, allyl-bromid (12,1 g, 100 mmol) og tørr eter (100 ml). Den resulterende allylmagnesiumbromid-Grignard-oppløsning separeres fra overskuddet av magnesium, avkjøles til -20°C, og fluoracetonitril (5,31 g, 90 mmol) i eter (50 ml) tilsettes dråpevis i løpet av ca. 30 min. Et gummiaktig, blekt grått bunnfall av allylmonofluormetylketimin-magnesiumbromid dannes og dette anvendes i eksempel 2 uten separering fra oppløsningen, men etter omrøring ved -20°C i ytterligere 30 min.

Eksempel 2

1- fluor- 2- amino- 4- penten

(A) Bunnfallet av ketiminsaltet i oppløsningen fra eksempel 1 ved -20°C helles i en omrørt blanding av

metanol (200 ml), vann (4 ml) og natriumborhydrid (3,8 g, 100 mmol) avkjølt til -40°C. Overføringen av det gummi-aktige bunnfall gjøres lettere ved skylling av reaksjons-kolben med 200 ml kald tørr tetrahydrofuran. Etter om-røring i 1 time ved -20°C og 30 min. ved 0°C, surgjøres blandingen med 3N saltsyre (ca. 50 ml) og inndampes. Vann tilsettes til resten og den resulterende blanding (som er sur) ekstraheres to ganger med eter for å fjerne ikke-basiske biprodukter, gjøres alkalisk med 4N natriumhydroksyd og ekstraheres to ganger med eter på nytt for oppnåelse av fri 1-fluor-2-amino-4-penten i oppløsning. Etter tørking med natriumsulfat, bobles tørr hydrogenkloridgass gjennom oppløsningen for dannelse av et oljeaktig bunnfall

(8,9 g) som omkrystalliseres fra metanol ved tilsetning av dietyleter til dannelse av 1-fluor-2-amino-4-pentenhydro-klorid (6,8 g, 49%, smp. 124°C).

Analyse, beregnet for C^H^NFCl: C, 43,02; H, 7,94; N, 10,03

Funnet: C, 43,28; H, 7,83; N, 9,81 NMR (D20): 6 2,50 (2 H,t, J = 7 Hz), 3,70 (1 H, m),

4,50 (2 H, d av m, J„ =48 Hz), 5,65 (3 H,m).

n — r

B) 2,0 g 1-fluor-2-amino-4-pentenhydroklorid fremstilt i trinn A ovenfor, nøytraliseres under anvendelse av 10% natriumhydroksyd, mettes med natriumklorid og ekstraheres med dietyleter. Eterekstraktet tørkes deretter og konsentreres, hvilket gir 1-fluor-2-amino-4-penten. Sist-nevnte forbindelse omdannes til 1-fluor-2-amino-4-penten hydrobromid ved konvensjonell behandling med en 40%

(vekt/vekt) oppløsning av hydrogenbromid i dioksan ved 25-28°C i 30-60 min. og fortynnes deretter med dietyleter og oppsamles.

Eksempel 3

1- fluor- 2- tert- butoksykarbonylamino- 4- penten

Tert-butbksykarbonyloksyimino-2-fenylacetonitril (3,34 g, 13,6 mmol) i tørr tetrahydrofuran (40 ml) tilsettes langsomt under isavkjøling til en omrørt blanding av 1-fluor-2-amino-4-penten hydroklorid (1,9 g, 13,6 mmol) fremstilt i eksempel 2 og trietylamin (2,78 g, 27,2 mmol) i tetrahydrofuran (30 ml). Etter henstand natten over (ca. 16 timer) ved romtemperatur tilsettes vann, tetrahydrofuran fjernes under redusert trykk og resten ekstraheres to ganger med eter. Etter vasking med IN natriumhydroksyd, deretter med vann inntil nøytral tilstand, tørkes det organiske lag og konsentreres ved redusert trykk for oppnåe;lse av 1-fluor-2-tert-butoksy-karbonyl-

i

amino-4-penten (12,33 g, 85%) som en olje som anvendes i eksempel 4 uten ytterligere rensing.

NMR (CDC13): 6 1,43 (9 H,s) 2,30 (2 H, t, J=7Hz),

I

3,67 (1 H, m) 4,35 (2 H, d av m, JH_p= 47 Hz), 5,47 (3 H, m).

Eksempel 4

4- fluor- 3- tert- butoksykarbonylamino- l- butansyre

1-fluor-2-tert-butoksykarbonylamino-4-penten

(1,02 g, 5 mmol) fremstilt i eksempel 3, oppløst i iseddik (15 ml), tilsettes til kaliumpermanganat (2,37 g, 15 mmol) i vann (75 ml) og holdes natten over (ca. 16 timer) ved romtemperatur. Etter ødeleggelse av overskudd permanganat med 10% natriumbisulfittoppløsning og metting med natriumklorid, ekstraheres blandingen to ganger med eter. Inndamping gir 4-fluor-3-tert-butoksykarbonylamino-l-butansyre (776 mg) som et hvitt fast stoff som ved omkrystallisering fra dietyleter ved tilsetning av petroleumeter gir 676 mg (61%) ren 4-fluor-3-tert-butoksykarbonylamino-l-butansyre, smp. 112-112,5°C.

Analyse, beregnet for <C>gH1604NF: C, 48,86; H, 7,29; N, 6,33

Funnet: C, 48,91; H, 7,16; N, 5,99 NMR (CDC13): 6 1,43 (9 H, s), 2,65 (2 H, d, J = 6 Hz), 4,21 (1 H, m), 4,45 (2 H, d av m, J„ ri—r= <4>7 Hz).

Eksempel 5

4- fluor- 3- amino- l- butansyre

(A) 4-fluor-3-tert-butoksykarbonylamino-l-butansyre (545 mg, 2,46 mmol) oppløses i tørr eter (20 ml) mettet med

hydrogenkloridgass. Etter noen minutter, blir oppløsningen uklar og hvite krystaller begynner å utfelles. Omkrystallisering fra etanol ved tilsetning av dietyleter gir 4-fluor-3-amino-l-butansyre hydroklorid (265 g, 68%), smp, 152-153°C (dekomp.).

Analyse, beregnet for C4H OjNFCl: C, 30,49; H, 5,76; N, 8,89

Funnet: C, 30,48; H, 5,73; N, 8,88 NMR (DC1/D20, 6N): 6 3,00 (2 H, d, J = 7 Hz), 4,10

(1H, m), 4,83 (2H, davm, J„ = 46 Hz).

n—r

(b) 4-fluor-3-amino-l-butansyre hydroklorid fremstilt som angitt i trinn A ovenfor oppløses i etanol og en ekvimolar mengde trietylamin tilsettes. Den resulterende oppløsning hensettes natten over (ca. 16 timer) ved 4°C og deretter frafiltreres bunnfallet og omkrystalliseres fra vann ved tilsetning av etanol og dette gir fri 4-fluor-3-amino-l-butansyre.

Eksempel 6

Vinyl monofluormety1- ketimin- magnesiumbromid

Vinylmonofluormetylketiminmagnesiumbromid fremstiles vesentlig ved samme metode som angitt i eksempel 1 fra vinylbromid og fluoracetonitril under anvendelse av tetrahydrofuran som oppløsningsmiddel.

Eksempel 7

1- fluor- 2- amino- 3- buten hydroklorid

Metoden i eksempel 2 blir i alt vesentlig gjentatt ved å begynne med ketiminsaltproduktet i eksempel 6 for oppnåelse av et oljeaktig bunnfall (11,4 g, 48%) av 1-fluor-2-amino-3-buten hydroklorid.

NMR (D20/DC1; std TMS): 6 4,37 (1H, m) 4,80 (2H, d av m, Ju = 44 Hz), 5,83 (3H, m).

Eksempel 8

1- fluor- 2- tert- butoksykarbonylamino- 3- buten

Metoden i eksempel 3 blir i det vesentlige gjentatt ved å gå ut fra 1-fluor-2-amino-3-buten hydroklorid-produktet i eksempel 7 for oppnåelse av 1-fluor-2-tert-butoksykarbonylamino-3-buten (11,4 g; 68,5%).

NMR (CDC13): 6 1,47 (9H, s), 4,37 (lH,m), 4,40

(2H, d av m, JH_F = 48 Hz), 5,57 (3H, m).

Eksempel 9

1- fluor- 2- tert- butoksykarbonylamino- 3- propionsyre

1-fluor-2-t-butoksykarbonylamino-3-buten (740 mg,

3,9 mmol) fremstilt i eksempel 8, oksyderes ved kaliumpermanganat og opparbeides vesentlig som beskrevet i eksempel 4 for oppnåelse, etter inndamping, av 1-fluor-2-t-butoksykarbonylamino-3-propionsyre (530 mg, 66%) som en olje inne-holdende noen urenheter ( fra NMR).

Eksempel 10

1- fluor- 2- amino- 3- pripionsyre ( dvs. 3~ fluoralanin)

t-butoksykarbonyl-derivatet fremstilt i eksempel 9 (530 mg, 2,58 mmol) oppløst i 6N saltsyre (10 ml) og iseddik ( 3 ml), holdes ved romtemperatur i 2 timer. Oljen oppnådd ved inndamping tørkes under vakuum og oppløses i noen milliliter tørr etanol. Behandling med tilstrekkelig trietylamin for å nøytralisere oppløsningen til pH 5-6 gir et bunnfall (185 mg, 67%) som omkrystalliseres i vann/ etanol (108 mg, smp. 159°C).

Analyse, beregnet for C3Hg02NF: C, 33,65; H, 5,65; N, 13,06

Funnet: C, 33,75; H, 5,53; N, 12,93 NMR (DC1 37%): 6 4,68 (1 H, d med bred sx, J = 28 Hz), 5,07 (2H, d av m, JR_F = 45 Hz).

Eksempel 11

1- fluor- 2- deutero- 2- amino- 3- buten hydroklorid

Fremgangsmåten i eksempel 7 gjentas med unntagelse av at natriumbordeuterid (NaB oH^) anvendes isteden for natriumborhydrid for dannelse av 1-fluor-2-deutero-2-amino-3-buten hydroklorid.

NMR(D00/DC1) 6 4,77 (2H, d med bred d, J„ „ = 45 H ,

^ n."~r Z

5,82 (3H,m).

Produktet spaltes optisk ved fraksjonert krystallisering fra etanol og D-tartratsaltet (som oppnås ved hjelp av metoden i trinn B i eksempel 2 under anvendelse av D-vinsyre isteden for hydrobromsyre) og tilsetning av NaOH for å frigjøre basen med D-konfigurasjon.

Eksempel 12

1- fluor- 2- deutero- 2- tert- butoksykarbonylamino- 3- buten

Fremgangsmåten i eksempel 8 gjentas, men under anvendelse av 1,8 g (14,2 mmol) D-l-fluor-2-deutero-2-amino-3-buten hydroklorid fremstilt i eksempel 11, 3,50 g (14,2 mmol) BOC-ON og 2,87 g (28,4 mmol) trietylamin i 50 ml THF for dannelse av D-l-fluor-2-deutero-2-tert-butoksykarbonylamino-3-buten som en olje (1,46 g, 54%).

NMR (CDC13) 6 1,40 (9H,s), 4,30 (2,H,d, JR_F = 46 Hz), 5,43 (3H, bred m).

Eksempel 13

1- fluor- 2- deutero- 2- tert- butoksykarbonyl- amlno- 3- propionsyre

Fremgangsmåten i eksempel 9 gjentas, men under anvendelse av 1,46 g (7,7 mmol) 1-fluor-2-deutero-2-tert-butoksy-karbonylamino-3-buten fremstilt i eksempel 12, i 15 ml iseddik og 3,65 g (23,1 mmol) kaliumpermanganat i 75 ml vann for dannelse av D-l-fluor-2-deutero-2-tert-butoksykarbonyl-amino-3-propionsyre som en olje (1,1 g, 69%) .

NMR (CDC13) 6 1,43 (9H,s), 4,45 (2H, d av AB, JH_F = 46 Hz, JA n = 12 HJ 5,52 (1H, bred s), 11,57 (1H, bred s).

J\~~ ri Z

Eksempel 14

1- fluor- 2- deutero- 2- amino- 3- propionsyre

(dvs. 3-deutero-3~fluoralanin)

Fremgangsmåten i eksempel 10 ble gjentatt, men

under anvendelse av 1,0 g (4,8 mmol) 1-fluor-2-deutero-2-tert-butoksykarbonyl-amino-3-propionsyre fremstilt i eksempel 13, i 25 ml eter mettet med hydrogenkloridgass for dannelse av D-l-fluor-2-deutero-2-amino-3-propionsyre som hvite krystaller (140 g, 27%), smp. 165,5°C. NMR (D20/DC1) 5,00 (d av AB, JR_F = 45 Hz, JA_B = 12Hz) .

Eksempel 15

1- fluor- 2- deutero- 2- amino- 3- propionsyre

Fremgangsmåten i eksempel 10 gjentas under anven-

delse av D,L-l-fluor-2-deutero-2-tert-butoksykarbonylamino-3-propionsyre (oppnådd ved fremgangsmåtene i eksem-

pel 11-13, men uten spaltingstrinnet i eksempel 11) for dannelse av D,L-l-fluor-2-deutero-2-amino-3-propionsyre.

De optiske isomerer separeres ved selektiv omkrystallisering av benzensulfonatsaltene under anvendelse av metoden ifølge Dolling et al., (J. Org. Chem. 1978, 1634-1640). Kjemisk spalting av karbobenzoksy-3-deutero-3-fluoralanin med kinin kan alternativt benyttes som også beskrevet av Dolling et al. (se ovenfor).

Eksempel 16

1- fluor- 2- deutero- 2- amino- 3- buten hydroklorid

Vinylmagnesiumbromid fremstilles under en nitrogenatmosfære fra 972 mg magnesiumspon (40 mmol), vinylbromid (4,28 g, 40 mmol) og 40 ml tørr tetrahydrofuran (THF). Når all magnesium har reagert etter oppvarming i 2 timer ved 60°C, avkjøles oppløsningen til -30°C, fluoracetonitril (2,36 g, 40 mmol) i THF (20 ml) tilsettes dråpevis i løpet av 5 min. og reaksjonsblandingen holdes ved -30°C i ytterligere 30 min. En oppløsning/suspensjon av natriumbordeuterid (98%) (1,67 g, 40 mmol) i O-deuterert metanol (CH3OD, 100 ml) og tungtvann (D20 2 ml) avkjølt til -50°C, helles

i reaksjonsblandingen som på forhånd er avkjølt til -50°C. Temperaturen stiger til -25°C og får stige til 0°C i løpet av 1,5 timer. Blandingen surgjøres med 6N HC1 og inndampes. Resten fortynnes med vann, ekstraheres to ganger med eter for å fjerne biprodukter, gjøres alkalisk med 4N NaOH, mettes med NaCl og ekstraheres igjen to ganger med dietyleter. Etter tørking over Na-jSO^, bobles HCl-gass gjennom eteroppløsningen; NMR- og MS-data for de oppnådde krystaller (1,98 g, 39%) er i overensstemmelse med l-fluor-2-deutero-2-amino-3-buten hydroklorid. Produktet inneholder 2% av den ikke-deutererte analoge forbindelse og denne mengde tilsvarer H"<*>"-innholdet i natriumbordeuterid.

NMR (D20/DC1; std TMS); 6 4,77 (2H, d med bred d, JH_F = 45 Hz, 5,82 (3H,m).

MS : no M<+>, M<+> -33 (-CH2F) = 56 for 1-fluor-2-deutero-2-amino-3-buten, hydroklorid.

: no M<+>, M<+> -33 (-CH2F) = 57 for 1-fluor-2-amino-3-buten, hydroklorid.

Claims

1. Fluorerte alkenylaminer, karakterisert ved at de har formelen: hvor er hydrogen eller en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-10 karbonatomer, n er 0 eller 1 og Y er Cr^F og syréaddisjonssalter derav og derivater av nevnte alkenylaminer hvori aminogruppen er beskyttet mot oksydasjon ved* en senere fjernbar tert.butoksykarbonylgruppe.

2. Forbindelse- ifølge krav 1, karakterisert ved at R^ er hydrogen og n er 1.

3. 1-fluor-2-amino-3-buten ifølge krav 2, karakterisert ved at den har formelen: syréaddisjonssalter derav og derivater av aminobutenforbind-elsen hvori aminogruppen er beskyttet mot oksydasjon ved en senere fjernbar tert.butoksykarbonylgruppe.

4. Forbindelser ifølge hvilket som helst av kravene 1-5, karakterisert ved at hydrogenatomet på a-karbonatomet i forhold til aminogruppen er et deuteriumatom.