NO750878L - - Google Patents

Description

Oppfinnelsen vedrører en ny kjemisk fremgangsmåte til fremstilling av 2-nitrobenzaldehyd, som kan anvendes som mellomprodukt til fremstilling av farmasøytisk virksomme 4-nitrofenyl-1,4-dihydro-pyridin-derivater.

2-nitrobenzaldehyd har hittil vært meget vanskelig tilgjengelig, da de fleste klassiske fremgangsmåter for aldehydsyntese i dette tilfellet svikter. Således omtaler H. Cassebaum, (J. pr. Chem. _/~47, 29, (1965), (l)):atenskjønt 2-nitrobenzaldehyd allerede har vært kjent i mer enn 80 år og undertiden sogar ble fremstillet teknisk for frembringelse av indigosalt T mangler ennu i dag litteraturen en fordelaktig fremstilling av dette ofte nødvendig stoff.

I L.F og M. Fieser, Organische Chemie, 2. opplag, Verlag Chemie

(1968), side 1004 (2) betegnes 2-nitrobenzaldehyd som en for syn-tesen meget viktig utgangsprodukt, som er vanskelig tilgjengelig etter de fleste fremgangsmåter.

Den i Organic Syntheses Coll. volum III, side 641, (3) anbefalte kromsyreoksydasjon av 2-nitrotoluen i acetanhydrid i meget små utbytter

Samlet utbytte 17%

og har ulempen med store reaksjonsvolum og tjæreaktig klebrige bi-produkter som vanskelig kan adskilles.

Mange metoder til fremstilling av 2-nitrobenzaldehyd benytter 2-nitrobenzylklorid eller 2-nitrobenzylbromid som utgangs-material, men nettopp disse er vanskelig å oppnå (litteratursitat 1). I litteraturen finner man ingen brukbare forskrifter, ifølge hvilke angivelser det kan arbeides tilfredsstillende. Således reagerer 2-nitrotoluen med::jklor i nærvær av jod bare i UV-gjennomtrengelige glasskår med bare 15% utbytte til 2-nitrobenzylklorid.

Det for fremstilling av 2-nitrobenzaldehyd ennu vesent-lig egnede 2-nitrobenzylidenklorid er overhodet ikke tilgjengelig ved direkte klorering av 2-nitrotoluen, men er hittil bare blitt fremstillet av selve aldehydet med fosforpentaklorid (Kliegl, Ber. dtsch. chem. Ges. 40, 4939 (1907), (4)).

2-nitrotoluen kan med radikalisk brom (brom i UV-lys eller N-bromsukksinimid) omsettes med 45 - 60% utbytte til 2-nitrobenzylbromid (H. Cassebaum, Z. Chem. 1969, 340 (5) og Organic Syntheses volum 46, 8l (1966) (6)). Disse metoder kan bare utnyttes dårlig teknisk. En dihalogenering ble heller ikke iakttatt under disse drastiske betingelser.

2-nitrobenzylidenbromid er dannet ved reaksjon av 2-nitrofenylpyrodruesyre med natriumhypobromitoppløsning med 33$ utbytte (A. Reissert, Ber. dtsch. chem. Ges. 30, 1030 (1897) (7))-Denne metode har ved siden av de små utbytter (som ved -en etterar-beidelse av søkeren dessuten tydelig underskredet ulempen) med stort reaksjonsvolum.

2-nitrobenzylbromid kan over en Krohnke-reaksjon over-føres i 2-nitrobenzaldehyd, idet riktignok det må anvendes det dyre N-bromsukksinimid og finner anvendelse det cancerogene 4-nitroso-dimetylanilin (6). Dessuten har denne Krohnke-fremgangsmåten mange reaksjonstrinn som følgende skjema viser:

Litteraturkjent er også sidekjedenitrering av 2-nitrotoluen og etterfølgende oksydasjon av 2-nitrofenylnitrometan med kaliumpermanganat (1).

Av 1000 g 2-nitrotoluen lar det seg imidlertid etter denne fremgangsmåte bare fremstille 13^ g (= 10% av det teoretiske) 2-nitrofenylnitrometanjsåledes at heller ikke denne reaksjon er teknisk interessant.

En ytterligere metode (j . Chem. Soc. /<_>Londo<n>7 1950, 204 (8)) vedrører nitrering av kanelsyreetylester, idet det fremkommer en bare vanskelig adskillbar isomer blanding av 2- og 4-nitrokanelsyreetylester. Etter en forsåpning av nitrokanelsyre og etter en isomeradskillelse fører deretter en kaliumpermanganat-oksydasjon til aldehyd, slik det fremgår av følgende formelskjerna:

Ved siden av den omstendeligé isomeradskillelse og dermed impliserte utbytter står dessuten de store reaksjonsvolum mot en anvendelse av dene 2-nitrobenzaldehyd-syntese.

Som teknikkens stand kan det videre anses omsetning av 2-nitrotoluen med diestere av oksalsyre under alkoholatkatalyse til 2-nitrofenylpyrodruesyreestere (6, 8). Deres enolatsalter hydrolyseres med vann til alkalisaltene av 2-nitrofenylpyrodruesyre, hvorav det deretter med mineralsyrer kan fremstilles den fri 2-nitrofeny1-pyrodruesyre.

Flertallet av de ovenfor, hittil anvendte veier til det syntetisk meget verdifulle 2-nitrobenzaldehyd og spesielt deres dårlige utbytter og resultater viser tydelig, at det hittil ikke har vært kjent noen tilfredsstillende og teknisk anvendbar fremgangsmåte til fremstilling av det mangfoldige anvendbare 2-nitrobenzaldehyd.

Det er funnet at man får 2-nitrobenzaldehyd med formel I

når 2-nitrotoluen med formel II omsettes med oksalsyre estere av formel

hvori

R betyr lavere alkyl eller aralkyl

på i og for seg kjent måte til alkalisaltet av 2-nitrofenylpyrodruesyre med formel IV

og dette omsettes uten isolering med vandig alkalihypokloritoppløs-ning til 2-nitrobenzylidenklorid med formel V

og dette hydrolyseres etter oppløsningsmidlets avdestillering ved nærvær av vann ved 20 - 150°C.

Det må anses som meget overraskende at 2-nitrobenzalde-hydet ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fåes i så gode utbytter og så høy renhet, da man fra teknikkens stand måtte ha ventet at dihalogenering på 2-nitrotoluen ikke eller maksimalt ville foregått med meget dårlige utbytter.

Likeledes er det meget overraskende at ved omsetningen av 2-nitrofenylpyrodruesyre med natriumhypoklorid fåes 2-nitrobenzy1- idenklorid i så høye utbytter, da Reissert, (Ber. dtsch. Chem. Ges. 30, 1030 (1897)) ved reaksjonen av 2-nitrofenylpyrodruesyre med den kjemisk ekvivalente klorkalk bare kunne isolere et faststoff av smeltepunkt l60°C og man tilskrev strukturen av et dinitrodibenzy1-diketon (A). 40 år senere kunne denne forbindelses struktur opp-klares hvor det dreiet seg om dinitrodesoksybenzoin (B), (sammenlign P. Ruggli, A. Dinger, Heiv. Chim. Acta 22, 908 (1939)).

Dannelsen av (B) iakttas ikke ved omsetningen ifølge oppfinnelsen.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen har en rekke fordeler. Således er de som utgangsprodukter anvendte forbindelser 2-nitrotoluen og oksalsyrediestere tilgjengelige og i tilstrekkelige;!mengder. Sluttproduktet fremkom ved hydrolysen i høyt utbytte og stor renhet. Mellomtrinnet av reaksjonen (IV og V) kan videreomsettes uten å isoleres, således at fremgangsmåten er teknisk lett gjennomførbar.

60% av den anvendte oksalsyrediester fremkommer ved hypokloritreak-sjonstrinnet (IV -> V) igjen i form av dialkalioksolat, som uten vanskelighet kan tilbakedannes i esteren.

Anvender man 2-nitrotoluen, oksalsyredimetylester og natriummetylat som utgangsstoffer, så kan reaksjonsforløpet gjengis med følgende formelskjema:<- ->

Utgangsstoffene som anvendes ifølge oppfinnelsen er kjent eller kan fremstilles etter kjente metoder.

Uttrykket alkali betyr litium, kalium eller natrium, spesielt kalium eller natrium.

I formel III betyr R fortrinnsvis alkyl med 1-6 karbon-atomer, spesielt metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, tert.-butyl,

pentyl og heksyl, eller benzyl.

Hypokloritreaks j onen (deltrinn (IV -*■ V)) kan gjennom-føres i vandig oppløsning og 2-nitrobenzylidenkloridet (V) utvinnes ved ekstrahering med et med vann ikke blandbart oppløsnin,<p>;smiddel, fortrinnsvis arbeider man imidlertid direkte i et tofasesystem (f.eks. toluen/vann) og får 2-nitrobenzylidenklorid ved adskillelse av den organiske fase og dens destillative opparbeidelse.

Hydrolysen av 2-nitrobenzylidenklorid kan også foregå

1 alkalisk medium, fortrinnsvis hydrolyseres imidlertid surt.

Som syrer kan det finne anvendelse vandig organisk eller uorganisk syre, fortrinnsvis arbeider man med en svovelsyre (50 - 98 vekt% H2S0^, fortrinnsvis 85 - 95 vekt% H2S0^). Reaksjonen gjennomføres

ved 20 - 150°C, fortrinnsvis ved 60 - 80°C.

Ved gjennomføring av omsetningen ifølge oppfinnelsen

av IV V anvender man på 1 mol 2-nitrofenylpyrodruesyre-alkali-salt fortrinnsvis 2 - 335 mol alkalihypoklorit. Temperaturen kan derved

^ o o

utgjøre mellom -5 og +5S C, fortrinnsvis mellom 0 og 20 C.

Omsetningene kan gjennomføres ved normaltrykk, men også ved forhøyet trykk. Fortrinnsvis arbeider man ved trykk mellom 1 og 2 atmosfærer, spesielt for hydrolysereaksjonstrinnet (V -»■ L) .

Til rensning av det dannede 2-nitrobenzaldehyd til innhold over 99% lønner det seg med en etterfølgende rensning med natriumbisulfitoppløsning.

2-nitrobenzaldehyd anvendes blant annet som mellomprodukt til fremstilling av koronardilatatorisk og periferdilatatorisk virksomme,:>blodtrykksenkende farmasøytika (sammenlign DOS 1.670.827). Således oppstår f.eks. ved deres omsetning med 3-dikarbohylforbindelser og aminer farmakologisk virksomme 1,4-dihydropyridiner.

Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen skal forklares

nærmere ved hjelp av noen eksempler:

Eksempel 1.

a) 2-nitrobenzylidenklorid (fra 2-nitrotoluen).

144 g (2,67 mol) natriummetylat oppløses i 570 ml etanol

og innrystes ved 35°C en blanding av 365 g (2,5 mol) oksalsyredietylester og 395 g (2,88 mol) 2-nitrotoluen. Deretter oppvarmes kort under tilbakeløp, avkjøles til 65°C, i første rekke tilsettes 75 ml kaldt vann, deretter blir det etter tilsetning av ytterligere 640 ml vann (60°C) kokt 1^ time under tilbakeløp. Deretter gjennomføres en vanndampdestillering, inntil det ikke mere går over to faser.

Nitrotoluenet fra vanndampdestillatet adskilles og gjenvinnes destil-lat ivt .

Det gjenblivne vanndampdestillat fylles til et volum

på 3,3 liter med vann og heri oppløses 150 g soda. Denne oppløsning drypper man ved 10°C i en blanding av 1700 ml vandig natriumhypo-kloritoppløsning (150 g NaClO/liter) og 60 g natriumhydroksyd i 1500 ml vann og 1200 ml toluen. Deretter etteromrører man 1 time ved 10°C og frasuger faststoff natriumoksalat. I filtratet adskilles toluenfasen. Toluenfasen inndampes i vakuum. Man får 279,5 g 2-nitrobenzylidenklorid, kokepunkt 12 mm Hg, l40°C. Utbytte 77$ av det teoretiske, referert til omsatt 2-nitrotoluen.

b) Analogt ble det, idet det ble gått ut fra 230 g kalium-etylat, 365 g oksalsyredietylester og 395 g 2-nitrotoluen, ved en

gjenvinning av 149 g 2-nitrotoluen, oppnådd 301 g 2-nitrobenzylidenklorid (82,5$). Utbytte 82,5$ av det teoretiske.

Eksempel 2.

2- nitrobenzylidenklorid (fra 2-nitrofenylpyrodruesyre).

En oppløsning av 358 g (1,715 mol) 2-nitrofenylpyrodruesyre (smeltepunkt 115°C) og soda i vann tildryppes langsomt til en blanding av natronlut, natriumhypokloritoppløsning (162 g NaClØV liter) og 1,35 1 toluen ved 10°C. Man etteromrører 1 time ved 10°C og frasuger faststoff (natriumoksalat). I filtratet adskilles toluenfasen. Filterresiduet ettervaskes med 1,35 1 toluen og den vandige fase etterekstraheres hermed. De forenede toluenfaser tørkes med vannfri natriumsulfat og inndampes i vakuum. Det fåes 294,5 g (83,5$ av det teoretiske) 2-nitrobenzylidenklorid.

Eksempe l 2a.

2- nitrobenzylidenklorid (kontinuerlig fra 2-nitrofenylpyrodruesyre).

Det omrørte volum av de to rørekolber med overløp ut-gjorde tilsammen 1,05 liter. Pr. time ble det tildryppet 1692 ml vandig 2-nitrofenylpyrodruesyre7Na-saltoppløsning (fremstillet av 163 g 2-nitrofenylpyrodruesyre), 1692 ml natriumhypokloritoppløsning (80 g NaOCl/liter) samt 716 ml toluen (til sammen 4,0 liter, samt oppholdstid på 15,7 minutter). Temperaturen ble ved avkjøling i begge kolber holdt ved 10°C. Etter begynnelsen av den kontinuerlige drift oppfanges pr. time 4 liter av den avløpende reaksjonsblanding i et samlekar og opparbeides.

Opparbeidelse: Frasugning, adskillelse av fasene, vandig fase ekstraheres med toluen. Forenede toluenfaser tørkes med natriumsulfat og inndampes på rotasjonsfordamper, til slutt 1 time ved 80°C.

Etter 4 timers kontinuerlig drift ble det av 16 liters anvendt volum holdt tilbake 15,85 liter. Opparbeidelsen ga 500,0 g = 77,8$ av det teoretiske 2-nitrobenzylidenklorid.

Eksempel 3.

2- nitrobenzaldehyd.

492,5 g (2,39 mol) 2-nitrobenzylidenklorid oppvarmes

i 2 kg vandig svovelsyre (90 vekt$ E^SO^) ved 70°C. Man omrører inntil klorhydrogenutviklingen er avsluttet og bare deretter på knust is. Deretter utrører man med 1300 ml toluen i 30 minutter, frasuger uoppløst material og adskiller i filtratet toluenfasen.

Den vandige fase etterekstraheres med toluen. De forenede toluenfaser utrøres to ganger med 20$-ig vandig natriumbisulfitoppløsning. Bisulfitoppløsningen bringes med natronlut til pH 12,5 og ekstraheres med toluen. Toluenfasen tørkes med natriumsulfat og inndampes i vakuum. Etter 1 time ved 80°C blir det tilbake som residu 277,5 g (77$ av det teoretiske) høyrent 2-nitrobenzaldehyd, som ved avkjøling med en gang stivner krystallinsk. Smeltepunkt 42 - 43°C.

Claims (5)

1. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-nitrobenzaldehyd

med formel

karakterisert ved at 2-nitrotoluen med formel

omsettes med oksalsyrediestere med formel

hvori R betyr lavere alkyl eller aralkyl på i og for seg kjent måte til alkalisaltet av 2-nitrofenylpyrodruesyre med formel IV

ogsdétte omBettes uten isolering med vandig alkalihypokloritoppløs-ning til 2-nitrobenzylidenklorid med formel V

og dette hydrolyseres etter oppløsningsmidlets avdestillering ved nærvær av vann ved 20 - 150°C.

2. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-nitrobenzaldehyd ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes oksalsyredialkylester ved reaksjonen.

3. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-nitrobenzaldehyd ifølge krav 1, karakterisert ved at alkalisaltene av 2-nitropyrodruesyre med formel IV i krav 1 omsettes uten isolering, direkte med vandig natriumhypokloritoppløsning til 2-nitrobenzylidenklorid og dette hydrolyseres med vannholdig svovelsyre ved 20 - 150°C.

4. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-nitrobenzylidenklorid, karakterisert ved at 2-nitrofenylpyrodruesyre omsettes i alkalisk vandig oppløsning med vandig natriumhypoklorid til 2-nitrobenzylidenklorid.

5. Fremgangsmåte til fremstilling av 2-nitrobenzylidenklorid, karakterisert ved at man arbeider kontinuerlig ifølge krav 4.