NO854516L - Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater. - Google Patents

Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater.

Info

Publication number
NO854516L
NO854516L NO854516A NO854516A NO854516L NO 854516 L NO854516 L NO 854516L NO 854516 A NO854516 A NO 854516A NO 854516 A NO854516 A NO 854516A NO 854516 L NO854516 L NO 854516L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
acid
residue
compound
lower alkyl
Prior art date
Application number
NO854516A
Other languages
English (en)
Inventor
Peter Buehlmayer
Vittorio Rasetti
Walter Fuhrer
James Lawrence Stanton
Richard Goeschke
Original Assignee
Ciba Geigy Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ciba Geigy Ag filed Critical Ciba Geigy Ag
Publication of NO854516L publication Critical patent/NO854516L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C53/00—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen
    • C07C53/132—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings
    • C07C53/136—Saturated compounds having only one carboxyl group bound to an acyclic carbon atom or hydrogen containing rings containing condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
    • C07C59/68—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings the oxygen atom of the ether group being bound to a non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/84—Unsaturated compounds containing keto groups containing six membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/52—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/81—Radicals substituted by nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
    • C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/86—Renin inhibitors

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Oppfinnelsen vedrører forbindelser med formel
hvori R betyr hydrogen eller acyl med unntak av en eventuelt N-substituert alkylrest av en naturlig aminosyre, A betyr en eventuelt N-alkylert a-aminosyrerest som er forbundet N-terminalt med R^, og C-terminalt med gruppen -NR,,-, R2 betyr hydrogen eller lavere alkyl, R^ betyr hydrogen lavere alkyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy laverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-laverealkyl, bicykloalkyl-laverealkyl, tricykloalkyl-laverealkyl, aryl eller aryl-laverealkyl, R^betyr hydroksy, foretret eller forestret hydroksy, Rj- betyr laverealkyl med to og flere C-atomer, eventuelt foretret eller forestret hydroksy-laverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-laverealkyl, bicykloalkyl, bicykloalkyl-laverealkyl, bicykloalkyl, bicykloalkyl-laverealkyl, aryl, aryllaverealkyl, eventuelt substituert karbamoyl, eventuelt substituert amino, eventuelt substituert hydroksy eller eventuelt substituert merkapto, og Rg betyr substituert amino med unntak av en fra en a-aminosyre avledet aminorest, videre salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, fremgangsmåte til deres fremstilling, farmasøytiske preparater med disse forbindelser, og anvendelse av disse forbindelsene som legemiddel eller til fremstilling av farmasøytiske preparater, samt mellomprodukter til fremstilling av forbindelser med formel I.
I foreliggende beskrivelse betyr det ved definisjonen av grupper eller rester f. eks. laverealkyl, laverealkoksy, laverealkanoyl, etc, anvendte uttrykk "lavere" at de således definerte grupper eller rester hvis intet annet uttrykkelig defineres, inneholder til og med 7, fortrinnsvis til og med 4 C-atomer.
De ved R-, R. og Rrsubstituert C-atomer kan ha R-, S- eller R,S-konfigurasjon. Foretrukket er forbindelsen med formel I
Viktig informasjon
Av arkivmessige grunner har Patentstyret for denne allment tilgjengelige patentsøknad kun tilgjengelig dokumenter som inneholder håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, eller som kan være stemplet "Utgår" eller lignende. Vi har derfor måtte benytte disse dokumentene til skanning for å lage en elektronisk utgave.
Håndskrevne anmerkninger eller kommentarer har vært en del av saksbehandlingen, og skal ikke benyttes til å tolke innholdet i dokumentet.
Overstrykninger og stemplinger med "Utgår" e.l. indikerer at det under saksbehandlingen er kommet inn nyere dokumenter til erstatning for det tidligere dokumentet. Slik overstrykning eller stempling må ikke forstås slik at den aktuelle delen av dokumentet ikke gjelder.
Vennligst se bort fra håndskrevne anmerkninger, kommentarer eller overstrykninger, samt eventuelle stemplinger med "Utgår" e.l. som har samme betydning.
hvori de med R^og R^substituerte C-atomer har S-konfigura-s jon.
De i beskrivelsen anvendte generelle uttrykk og betegnelser har fortrinnsvis følgende betydninger: Acyl R^har f. eks. inntil 19 C-atomer og er i første rekke acylgruppen av en karboksylsyre, en halvester av karbonsyre av en eventuelt N-substituert karbamin- eller tiokarbamin-
syre av en eventuelt N-substituert oksalamid av en sulfon-
syre eller av en eventuelt N-substituert amidosulfonsyre, eksempelvis med delformler R<b->CO-, Ra<->0-CO-, (R<b>)(R<b>)N-CO-, (R<b>)(R<b>)N-CS-, (R<b>)(R<b>)N-CO-CO-, R<b->S02~eller (R<b>)(R<b>)N-S02-, hvori Ra betyr en usubstituert eller substituert mettet eller umettet alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest med til og med 18, fortrinnsvis til og med 10 C-atomer, eller en usubstituert eller substituert aromatisk, heteroaromatisk, aromatisk-alifatisk eller heteroaromatisk-alifatisk hydrokarbonrest med til og med 18, fortrinnsvis til og med 10 C-atomer, eller en usubstituert eller substituert mettet 5- eller 6-leddet heterocyklus, og R føbetyr hydrogen eller har betydningen av Ra. I grupper hvori R<b>forekommer
fø
to ganger, kan begge rester R være like eller forskjellige.
En acylrest av en eventuelt N-substituert naturlig aminosyre er utelukket som acyl R^.
En usubstituert eller substituert mettet eller umettet alifatisk, cykloalifatisk eller cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest Ra eller R<b>er eksempelvis usubstituert eller substituert alkyl, f. eks. laverealkyl, laverealkenyl, laverealki-nyl, mono-, bi- eller tricykloalkyl, monocykloalkenyl, bicykloalkenyl, cykloalkyllaverealkyl, cykloalkyllaverealkenyl eller cykloalkenyllaverealkyl.
Alkyl Ra eller R<b>har fortrinnsvis 1-7 C-atomer og er f. eks.
eventuelt substituert lavere-alkyl med 1-7 C-atomer eller n-oktyl, n-nonyl eller n-decyl.
Slb
Laverealkyl R og R har fortrinnsvis 1-7 C-atomer, er f. eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl eller tert.-butyl, som kan være substituert med en eller flere funksjonelle grupper, eksempelvis hydroksy, foretret hydroksy, f. eks. laverealkoksy som metoksy eller etoksy eller fenyloksy, forestret hydroksy, f. eks. laverealkanoyloksy, som acetoksy, halogen, f. eks. klor eller brom, hydroksysulfonyloksy, karboksy, foretret karboksy, f. eks. laverealkoksykarbonyl, som metoksy- eller etoksykarbonyl, amidert karboksy, f. eks. karbamoyl eller mono- eller dilaverealkylkarbamoyl, som metyl-eller dimetylkarbamoyl, cyano, fosfono, forestret fosfono,
f. eks. dilaverealkoksyfosforyl, som dimetoksy- eller dietoksyfosforyl, amino eller med okso idet substituenten bare står i 1-stilling av laverealkylresten når denne i delformen R fø-CO- er bundet til karbonylgruppen.
Monosubstituert laverealkyl Ra eller R<b>er eksempelvis hydroksylaverealkyl, f. eks. 2-hydroksyetyl, laverealkoksy-lavere-alkyl, f. eks. laverealkoksymetyl eller laverealkoksyetyl som metoksymetyl eller 2-metoksyetyl, fenoksylaverealkyl, f. eks. fenoksymetyl, naftoksylaverealkyl, f. eks. a- eller 6-naf-toksymetyl eller laverealkanoyloksy-laverealkyl, f. eks. laverealkanoyloksymetyl eller laverealkanoyloksymetyl som acet-oksymetyl eller 2-acetoksyetyl, halogenlaverealkyl, f. eks. halogenmetyl eller halogenetyl, som 2-klor- eller 2-brometyl, hydroksysulfonyl-laverealkyl, f. eks. hydroksysulfonyloksy-metyl eller 2-hydroksysulfonyloksy-etyl, karboksylaverealkyl,
f. eks. karboksymetyl eller 2-karboksyetyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, f. eks. laverealkoksy-karbonylmetyl eller laverealkoksy-karbonyletyl, som iretoksykarbonylmetyl, 2-metoksykarbonyletyl, etoksykarbonylmetyl eller 2-etoksy-karbonyletyl, karbamoyl-laverealkyl, f. eks. karbamoylmetyl eller 2-karbamoyletyl, laverealkylkarbamoyl-laverealkyl, f. eks. metylkarbamoylmetyl, dilaverealkylkarbamoyl-laverealkyl, f.
eks. dimetylkarbamoyl, cyanolaverealkyl, f. eks. cyanometyl eller 2-cyanoetyl, eller oksolaverealkyl, f. eks. 2-okso-propyl eller 2-oksobutyl.
Substituert laverealkyl Ra eller R<b>med to eller flere substituenter er eksempelvis hydroksy-karboksy-laverealkyl, f. eks. hydroksykarboksy-metyl eller l-hydroksy-2-karboksy-
etyl, hydroksylaverealkoksykarbonyl-laverealkyl, f. eks. hydroksyetoksy- eller -metoksykarbonyl-etyl, forestret hydroksy-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, f. eks. acetoksymetoksykarbonyl-metyl, dihydroksykarboksy-laverealkyl, f. eks. 1,2-dihydroksy-2-karboksyetyl, dihydroksylavere-alkoksykarbonyl-laverealkyl, f. eks. 1,2-dihydroksy-2-etoksy- eller -metoksykarbonyletyl, forestret dihydroksy-laverealkoksykarbonyl-laverealkyl, f. eks. 1,2-diacetoksy-2-etoksy- eller -metoksykarbonyl-etyl, 'a-naftoksy-karboksy-laverealkyl f. eks. 1-a-naftoksy-3-karboksypropyl, a-naftoksylaverealkoksy-karbonyl-laverealkyl, f. eks. a-naftoksy-etoksykarbonyl-metyl, 1-a-naftoksy-2-etoksykarbonyletyl eller 1-a-naftoksy-3-tert.-butoksykarbonyl-propyl, a-naftoksybenzyloksykarbonyl-laverealkyl, f. eks. 1-a-naftoksy-2-benzyloksykarbonyletyl, 1-naftoksy-karbamoyl-laverealkyl, f. eks. 1-a-naftoksy-3-karbamoyl-propyl, a-naftoksy-cyano-laverealkyl, f. eks. a-naftoksycyano-metyl, eller 1-a-naftoksy-3-cyano-propyl, a-naftoksy-dilaverealkylamino-laverealkyl, f. eks. 1-a-naftoksy-4-dimetylamino-butyl, eller a-naftoksy-okso-laverealkyl, f. eks. 1-a-naftoksy-3-okso-butyl.
Laverealkenyl R eller R inneholder f.'eks. 2-7, spesielt
2-4 C-atomer, idet dobbeltbindingen bare står i i 1-stilling av laverealkenylresten når denne i delformel R -CO- er bundet til karbonylgruppen og er f. eks. vinyl, allyl eller 2-
eller 3-butenyl. Laverealkenyl R og R kan være substituert med samme substituenter som laverealkyl, f.,eks. med hydroksy, foretret hydroksy, f. eks. metoksy, forestret hydroksy, f. eks. acetoksy, halogen, f. eks. klor eller brom, karboksy, foretret karboksy, f. eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl,
eller amidert karboksy, f. eks. karbamoyl.
Laverealkinyl Ra eller R<b>inneholder f. eks. 2-7, spesielt
2- 4 C-atomer, og er eksempelvis etinyl, 1-propinyl eller 2-propinyl.
Cykloalkyl Ra eller R*3 inneholder f. eks. 3-6, spesielt 3-6 C-atomer og er f. eks. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl eller cykloheksyl.
Bicykloalkyl Ra a eller R b inneholder f. eks. 5-10, spesielt
6- 9 C-atomer, og er f. eks. bicykloheksyl, -heptyl, -oktyl,
-nonyl eller -decyl, f. eks. bicyklo/ 3,1,0/heks-l-, -2-,
eller -3-yl, bicyklo/~4,1,o7hept-l- eller -4-yl, bicyklo {_ 2, 2 , l7hept-2-yl, f. eks. endo- eller ekso-norbornyl, bicyklo/"3,2,l/okt-2-yl, bicyklo,/^ , 3 , 0/'okt-3-yl eller bicyklo^ 3,3,l7non-9-yl, videre a- eller B-decahydronaftyl.
Tricykloalkyl Ra eller R<b>inneholder f. eks. 8-10 C-atomer og er f. eks. tricyklo/ — 5,2,1,0 2 '_6 —/dec-8-yl eller adamantyl,
som 1-adamantyl.
Cykloalkenyl Ra eller R<b>inneholder f. eks. 3-8, spesielt
3- 6 C-atomer og er eksempelvis cykloheksenyl, f. eks. 1-cykloheksenyl, eller cykloheksadienyl, f. eks. 1,4-cykloheksadienyl.
Bicykloalkenyl Ra eller R<b>inneholder f. eks. 5-10, spesielt 7- 10 C-atomer og er f. eks. bicyklo/~2,2,l/hept-5-en-yl, f. eks. 5-norbornen-2-yl, bicyklo/ 2 , 2 , 2_7okten-2-yl eller heksahydro-4,7-metanoind-l-en-6-yl.
Cykloalkyl-laverealkyl R eller R inneholder f.eks. 4-10, spesielt 4-7 C-atomer og er eksempelvis cyklopropylmetyl, cyklobutylmetyl, cyklopentylmety1 eller cykloheksylmetyl.
Cykloalkyllaverealkenyl Ra eller R inneholder f. eks. 5-10, spesielt 5-9 C-atomer eller eksempelvis cykloheksylvinyl eller cykloheksylallyl.
Cykloalkenyl-laverealkyl R og R b inneholder f. eks. 4-10, spesielt 4-7 C-atomer og er eksempelvis 1-cykloheksenylmetyl eller 1,4-cykloheksadienylmetyl.
De nevnte cykloalifatiske eller cykloalifatisk-alifatiske
rester kan være substituert med de samme substituenter som laverealkyl R .
En eventuelt substituert aromatisk resp. aromatisk alifatisk hydrokarbonrest Ra eller R<b>er eksempelvis usubstituert eller substituert aryl, aryl-laverealkyl, eller aryl-laverealkenyl.
Aryl Ra eller R inneholder f. eks. 6 til 14 C-atomer og er eksempelvis fenyl, indenyl, f. eks. 2- eller 4-indenyl, 1-
eller 2-naftyl, antryl, f. eks. 1- eller 2-antryl, fenantryl,
f. eks. 9-fenantryl, eller acenaftenyl, f. eks. 1-acenafte-
a b
nyl, Aryl R eller R er eksempelvis substituert med lavere-alkyl, f. eks. metyl, hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy, acyloksy, f. eks. laverealkanoyloksy, som acetoksy, amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, acylamino, f. eks. tert.-butoksykarbonylamino, eller halogen, f. eks. klor, brom eller jod, idet substituenten kan stå i en hvilken som helst stilling av arylresten, f. eks.
i o-, m- eller p-stillingen, av fenylresten, og acylresten kan også være substituert flere ganger med like eller forskjellige substituenter.
Aryllaverealkyl Ra eller R<b>har f. eks. 7 til 15 C-atomer, og inneholder eksempelvis en under laverealkyl Ra eller R nevnt usubstituert eller substituert eventuelt forgrenet rest, og en under aryl R a eller R b nevnt usubstituert eller substituert rest. En slik aryl-laverealkyl er eksempelvis benzyl, lavere-alkylbenzyl, som 4-metylbenzyl, laverealkoksybenzyl, som 4-metoksybenzyl, substituert anilinobenzyl, som 2-(o,o-diklor- anilino)-benzyl eller 2-(o,o-diklor-N-benzylanilino)-benzyl, 2-fenyletyl, 2-(p-hydroksyfenyl)-etyl, difenylmetyl, di-(4-metoksyfenyl)-metyl, trityl, a- eller 8-naftylmetyl, 2-(a-eller B-naftyl)-etyl, videre 2-fenyletyl, 3-fenyl-2-propyl, 4-fenyl-3-butyl, 2-a-naftyletyl, 3-a-naftyl-2-propyl, eller 4-a-naftyl-3-butyl, som resp. i 1-stilling substituert med hydroksylaverealkoksy f. eks. neopentyloksy, acyloksy, f. eks. acetoksy, pivaloyloksy, etylaminokarbonyloksy, 2-benzyloksykarbonylamino-2-metylpropionoksy, 2-amino-2-metyl-propionoksy eller acetoacetoksy, karboksy, forestret karboksy, f. eks. benzyloksykarbonyl, tert,-butoksykarbonyl, eller etoksykarbonyl, karbamoyl, substituert karbamoyl, f. eks. tert.-butyl-karbamoyl, karboksymetylkarbamoyl, tert.-butoksykarbonylmetyl-karbamoyl, 2-dimetylaminoetyl-karbamoyl, 3-hydroksy-2-propylkarbamoyl, 2,2-dimetoksyetylkarbamoyl eller 5-amino-5-karboksy-pentylkarbamoyl, cyano, fosfono, forestret fosfono, f. eks. dietoksyfosforyl, dimetoksyfosforyl eller hydroksymetoksyfos-foryl eller okso, videre 1-fenyl- eller a-naftyl-4-okso-2-pentyl, 1-fenyl- eller a-naftyl-5,5-dimetyl-4-okso-2-heksyl, 1- fenyl- eller a-naftyl-4,4-dimetyl-3-okso-2-pentyl, 1-fenyl-4- (2-benzofuranyl)-4-okso-butyl, 1-fenyl- eller a-naftyl-5- dimetylamino-2-pentyl, 1-fenyl- eller a-naftyl-5-dimetylamino-4-okso-2-pentyl, 1-fenyl- eller a-naftyl-3-dimetylamino-2- propyl, a,p-diaminobenzyl eller a,p-diacylaminobenzyl, f. eks. a,p-dibenzyloksykarbonylaminobenzyl eller a-pivaloylamino-p-benzyloksykarbonylamino-benzyl.
Aryllaverealkenyl Ra eller R<b>har f. eks. 8 til 16 C-atomer,
a b og inneholder eksempelvis en under lavere alkenyl R eller R nevnt usubstituert eller substituert rest, og en under aryl
a b
R eller R nevnt usubstituert eller substituert rest. En slik aryllaverealkenyl er eksempelvis styryl, 3-fenylallyl, 2-(a-naftyl)-vinyl eller 2-(8-naftyl)-vinyl.
En heteroaromatisk resp. heteroaromatisk alifatisk hydrokarbonrest R a eller R b er heterocyklusen mono-, bi- eller tricyklisk og inneholder en til to nitrogenatomer og/eller et oksygen- eller svovelatom, og er et av dets ringkarbonatomer sammen-
knyttet med gruppen -CO- resp. -0-CO-,
Et slikt heteroaryl R
ener k er eKsempeivis pyrroiyi, ruryi, tienyi,lmiaazoiyi, pyrazolyl, oksazolyl, tiazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidi-nyl, indolyl, chinolyl, isochinolyl, chinoksalinyl, B-karbo-linyl eller et benzannelert cyklopenta-, cykloheksa- eller cyklohepta-annelert derivat av disse rester. Denne heterocyklus kan ved et nitrogenatom være substituert med lavere-alkyl, f. eks. metyl eller etyl, fenyl eller fenyl-laverealkyl, f. eks. benzyl, og/eller med et eller flere karbonatomer ved laverealkyl, f. eks. metyl, fenyl, fenyllaverealkyl, f. eks. benzyl, halogen, f. eks. klor, hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy, fenyllaverealkoksy, f. eks. benzyloksy, eller okso og være delvis mettet og er eksempelvis 2- eller 3-pyrrolyl, fenyl-pyrrolyl, f. eks. 4- eller 5-fenyl-2-pyrrolyl, 2-furyl, 2-tienyl, 4-imidazolyl, 2-, 3- eller 4-pyridyl, 2-, 3- eller 5-indolyl, substituert 2-indolyl, f. eks. 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoksy-, 5-benzyloksy-, 5-klor- eller 4,5-dimetyl-2-indolyl, 1- benzyl-2- eller 3-indolyl, 4,5,6,7-tetrahydro-2-indolyl, cyklohepta £ b/-5-pyrrolyl, 2-, 3- eller 4-chinolyl, 4-hydroksy-2- chinolyl, 1-, 3- eller 4-isochinolyl, 1-okso-l,2-dihydro-3-isochinolyl, 2-chinoksalinyl, 2-benzofuranyl, 2-benzoksazolyl, 2-benztiazolyl, benz/ e/indol-2-yl eller 6-karbolin-3-yl.
3. b
En heteroaromatisk-alifatisk hydrokarbonrest R eller R inneholder f. eks. en ved laverealkyl Ra eller R fø nevnt usubstituert eller substituert rest, og en under heteroaryl Ra eller R nevnt usubstituert eller substituert'rest og er eksempelvis 2- , 3-pyrrolylmetyl, 2-, 3- eller 4-pyridylmetyl, 2-(2-,
3- eller 4-pyridyl)-etyl, 4-imidazolylmetyl, 2-(4-imidazolyl)-etyl, 2- eller 3-indolylmetyl, 2-(3-indolyl)-etyl- eller 2-chinolylmetyl.
En mettet 5- eller 6-leddet heterocyklisk R ci eller R b har minst et C-atom, 1-3 nitrogenatomer og eventuelt et oksygen- eller svovelatom som ringledd, og er med et av dens ring-C-atomer sammenknyttet med gruppen -CO- resp. -0C0-,
Denne heterocyklus kan ved et av dens C-atomer eller ved
et ringnitrogenatom være substituert med laverealkyl, f. eks. metyl eller etyl, fenyl eller fenyllaverealkyl, f. eks.
benzyl, eller et av dens C-atomer med hydroksy eller okso, og/eller være benzannelert ved to naboplasserte C-atomer.
En slik heterocyklus er eksempelvis pyrrolidin-3-yl, hydroksy-pyrrolidin-2- eller -3-yl, f. eks. 4-hydroksypyrrolidin-2-yl, oksopyrrolidin-2-yl, f. eks. 5-oksopyrrolidin-2-y1, piperidin-2- eller -3-yl-, l-laverealkylpiperidin-2-, -3- eller -4-yl, f. eks. l-metylpiperidin-2-, -3- eller -4-yl, morofolin-2-eller -3-yl, tiomorfolin-2- eller -3-yl, 1- og/eller 4-lavere-alkylpierazin-2- eller -3-yl,f. eks. 1,4-dimetylpiperazin-2-
yl, indolinyl, f. eks. 2- eller 3-indolinyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl, f. eks. 1,2,3,4,5-tetrahydrochinol-2-, -3-
eller -4-yl, eller 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl, f. eks. 1,2,3,4-tetrahydroisochinol-l-, -3- eller -4-yl eller 1-okso-l,2,3,4,-tetrahydroisochinol-3-yl. Utelukket som heterocyklus R i en acylrest R -CO- er eventuelt N-substituert pyrroliain-2-yl, dvs. resten av aminosyren prolin.
Foretrukkede acylgrupper R^er eksempelvis alkanoyl, f. eks. n-decanoyl eller laverealkanoyl, f. eks. formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl, hydroksylaverealkanoyl, f. eks. B-hydroksypropionyl, laverealkoksylaverealkanoyl, f. eks, laverealkoksyacetyl eller laverealkoksypropionyl som metoksyacetyl eller B-metoksypropionyl, fenoksylaverealkanoyl, f. eks. fenoksyacetyl, naftoksylaverealkanoyl, f. eks. a- eller B-naftoksyacetyl, laverealkanoyloksylaverealkanoyl, f. eks. laverealkanoyloksyacetyl eller laverealkanoyloksypropionyl som acetoksyacetyl eller B-acetoksypropionyl, halogenlaverealkanoyl,
f. eks. a-halogenacetyl, som ot-klor-, a-brom-, a-jod-, eller a,a,a-trikloracetyl eller halogenpropionyl, B-klor- eller B-brompropionyl, karboksylaverealkanoy1, f. eks. karboksyacetyl
eller B-karboksypropionyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkanoyl, f. eks. laverealkoksykarbonyl-acetyl eller laverealkoksykarbonyl-propionyl som metoksykarbonylacetyl, B-metoksykarbonyl-propionyl, etoksykarbonylacetyl eller B-etoksykarbonyl-propionyl, karbamoyl-laverealkanoyl, f. eks. karbamoylacetyl eller B-karbamoyl-propionyl, laverealkylkarbamoyl -laverealkanoyl, f. eks. metylkarbamoylacetyl, dilaverealkylkarbamoyl-laverealkanoyl, f. eks. dimetylkarbamoylacetyl, oksolaverealkanoyl, f. eks. acetoacetyl eller propionylace-tyl, hydroksy-karboksy-laverealkanoyl, f. eks. a-hydroksy-a-karboksy-acetyl eller a-etoksy-B-karboksypropionyl, hydroksylaverealkoksykarbonyl-laverealkanoyl, f. eks. a-hydroksy-a-etoksy- eller -metoksykarbonyl-acetyl, eller a-hydroksy-B-etoksy-, eller -metoksy-karbonylpropionyl, forestret hydroksylaverealkoksykarbonyl-laverealkanoyl, f. eks. ot-acetoksy-ct-metoksykarbonylacetyl, dihydroksykarboksy-laverealkanoyl,
f. eks. a,B-dihydroksy-B-karboksy-propionyl, dihydroksy-laverealkoksykarbonyl-laverealkanoyl, f. eks. a,B-dihydroksy-B-etoksy- eller -metoksykarbonyl-propionyl, forestret di-hydroksy-laverealkoksykarbonyl-laverealkanoyl, f. eks. a,B-diacetoksy- B-metoksykarbony.l-propionyl, a-naftoksy-kar boksy-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naftoksy-4-karboksy-butyryl, a-naftoksy-laverealkoksykarbonyl-laverealkanoyl, f. eks. a-naftoksy-etoksykarbonyl-acetyl, 2- -naftoksy-3-etoksykarbonylpropionyl eller 2-a-naftoksy-4-tert.-butoksykarbonyl-butyryl, a-naftoksy-benzyloksykarbonyl-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naf toksy-3-benzyloksykarbonyl-propiony 1 , a-naftoksy-karbamoyl-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naftoksy-4-karbamoyl-butyryl, a-naftoksy-cyano-laverealkanoyl, f. eks. a-naftoksycyano-acetyl eller 2-a-naftoksy-4-cyano-butyryl, a-naftoksy-dilaverealkylamino-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naftoksy-5-dimetylamino-pentanoyl, a-naftoksy-okso-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naf toksy-4-okso-pentanoyl , laverealkenoyl, f. eks. akryloyl, vinylacetat, krotonoyl eller 3- eller 4-pentenoyl, laverealkinoyl, f. eks. propiolyl eller 2- eller 3-butinoyl, cykloalkylkarbonyl, f. eks. cyklopropyl-, cyklobutyl-, cyklopentyl-eller cykloheksylkarbonyl, bicykloalkylkarbonyl, f. eks. endo-
eller ekso-norbornyl-2-karbonyl, bicyklo/ 2 , 2 , 2_7okt-2-yl-karbonyl eller bicyklo/"3,3,l7non-9-ylkarbonyl, tricykloalkylkarbonyl, f. eks. 1-?eller 2-adamantylkarbonyl, cykloalkenylkarbonyl, f. eks. 1-cykloheksenylkarbonyl eller 1,4-cykloheksadienylkarbonyl, bicykloalkenyl-karbonyl, f. eks. 5-nor-bornen-2-ylkarbonyl eller bicyklo/~2,2,27okten-2-ylkarbonyl, cykloalkyllaverealkanoyl, f. eks. cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl eller cykloheksylacetyl, cykloalkyllayerealkenoyl, f. eks. cykloheksylakryloyl, cykloalkenyllaverealkanoyl, f. eks. 1-cykloheksenylacetyl eller 1,4-cykloheksadienylacetyl, benzoyl, usubstituert mono- eller flere-ganger substituert med laverealkyl, f. eks. metyl, halogen, f. eks. klor, hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy, og/eller nitro, f. eks. 4-klor-, 4-metoksy- eller 4-nitrobenzyl, videre fenyl-, a-naftyl-eller B-naftyl-laverealkanoyl, hvori fenyl kan være usubstituert mono- eller flereganger substituert med laverealkyl,
f. eks. jnetyl, halogen, f. eks. klor, hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy, og/eller nitro og laverealkanoyl usubstituert eller substituert f. eks. med hydroksy, laverealkoksy, acyloksy, karboksy, forestret karboksy, karbamoyl, substituert karbamoyl, cyano, fosfono, forestret fosfono, benzofuranyl, og/ eller okso og eventuelt er forgrenet f. eks. fenylacetyl, a-naftylacetyl, B-naftylacetyl, laverealkylfenylacetyl, som 4-metylfenylacetyl, laverealkoksyfenylacetyl, som 4-metoksyfenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 3-(p-hydroksyfenyl)-propionyl, difenylacetyl, di-(4-metoksyfenyl)-acetyl, trifenylacetyl, substituert anilinofenylacetyl, som 2-(o,o-dikloranilino)-fenylacetyl eller 2-(o,o-diklor-N-benzylanilino)-fenylacetyl, 3-a- eller B-naftyl-propionyl, 3-fenyl--eller 3-a-naftyl-2-hydroksypropionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-laverealkoksypropionyl, som 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-3-neopentyloksy-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-acyloksypropionyl, som 3-fenyl-2-pivaoyloksy- eller 2-acetoksypropionyl, 3-a-naftyl-2-pivaloyloksy- eller 2-acetoksy-propionyl, 3-a-naftyl-3-acetoacetoksypropionyl3-a-naf tyl-2-etylaminokarbonyloksy-propionyl, eller 3-a-naftyl-2-(2-amino- eller 2-benzyloksykar-
bonylamino-2-metyl-propionyloksy)-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-karboksymetyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naf tyl-2-laverealkoksykarbonyl-propionyl , som 3-a-naftyl-2-etoksykarbonyl-propionyl, 3-fenyl- eller 2-a-naftyl-2-benzyl-oksykarbonylmetyl-propiony, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-karbamoyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-tert.-butyl-karbamoyl-propiony, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-(2-dimetylaminoetyl)-karbamoyl-propionyl, 3-a-naftyl-2-(karboksy- eller tert.-butoksykarbonyl)-metylkarbamoyl-propionyl, 3-fenyl-eller 3-a-naftyl-2-(3-hydroksy-2-propyl(-karbamoyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-(2,2-dimetoksyetyl)-karbamoyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-(5-amino-5-aminokarbok-sypentyl)-karbamoyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-cyano-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-cyano-metyl-propionyl, 3-fenyl-2-fosfono- eller fosfonometyl-propionyl, 3-fenyl-2-dimetoksy-fosforyl eller dimetoksyfosforyl-metyl-propionyl, 3-fenyl-2-dietoksyfosforyl- eller dietoksyfosforyl-metylpropionyl, 3-fenyl-2-etoksy- eller metoksy-hydroksyfos-forylpropionyl, 3-fenyl- eller 3-'a-naftyl-2-acetonylpropionyl, 3- fenyl- eller 3-a-naftyl-2-dimetylamino-metylpropionyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-4-cyano-butyryl, 4-fenyl- eller 4- ornaftyl-3-karboksybutyryl, 4-fenyl- eller 4-a-naftyl-3-benzyloksykarbonyl-butyryl, 2-benzyl-4-(2-benzofuranyl)-4-okso-butyryl, 2-benzyl- eller 2-a-naftyl-metyl-4-okso-pentanoyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-4,4-dimetyl-3-okso-pentanoyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-5-dimetylamino-pentanoyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-5-dimetylamino-4-okso-penta-noyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksa-noyl, a,p-diamino-fenylacetyl, a,p-diåcylamino-fenylacetyl, som a,p-dibenzyloksykarbonylamino-fenylacetyl, eller a-pivaloylamino-p-benzyloksykarbonylamino-fenylacetyl, fenyllaverealkenoyl, f.eks. 8-fenylakryloyl, eller 8~fenylvinylacetyl, naftylkarbonyl, f. eks. a- eller B-naftylkarbonyl, eller 1,8-naftalindikarbonyl, indanylkarbonyl, f. eks. 1-, 2- eller 3-indenylkarbonyl, indanylkarbonyl, f. eks. 1- eller 2-indanylkarbonyl, fenantrenylkarbonyl, f. eks. 9-fenantrenylkarbonyl, eventuelt substituert pyrrolylkarbonyl, f. eks. 2- eller 3- pyrrolylkarbonyl eller 4- eller 5-fenylpyrrolyl-2-karbonyl, furylkarbonyl, f. eks. 2-furylkarbonyl, tienylkarbonyl, f. eks. 2-tienylkarbonyl, pyridylkarbonyl, f. eks. 2-, 3- eller 4-pyridylkarbonyl, eventuelt substituert indolylkarbonyl, f.
eks. 2-, 3- eller 5-indolylkarbonyl, 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoksy-, 5-benzyloksy-, 5-klor- eller 4,5-dimetylindolyl-2-karbonyl, l-benzyl-indolyl-2- eller 3-karbonyl, 4,5,6,7-tetra-hydroindolylr-2-karbonyl, cyklohepta/~b7-pyrrolyl-5-karbonyl, eventuelt substituert chinolylkarbonyl, f. eks. 2-, 3- eller 4-chinolylkarbonyl eller 4-hydroksychinolylkarbonyl, eventuelt substituert isochinolylkarbonyl, f. eks. 1-, 3- eller 4-isochinolylkarbonyl, eller 1,2-dihydro-dihydroisochinolyl-3-karbonyl, 2-chinoksalinylkarbonyl, 2-benzofuranylkarbonyl, benz/ e/ indolyl-2-karbonyl, g-karbolinyl-3-karbonyl, pyrrolidinyl-3-karbonyl, hydroksypyrrolidinylkarbonyl, f. eks. 3- eller 4-hydroksypyrrolidinyl-2-karbonyl, oksopyrrolidinylkarbonyl, f. eks. 5-oksopyrrolidinyl-2-karbonyl, piperidinylkarbonyl, f. eks. 2-, 3- eller 4-piperidinylkarbonyl, indolinylkarbonyl, f. eks. 2- eller 3-indolinylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylkarbonyl, f. eks. 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3- eller -4-karbonyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylkarbonyl, f. eks. 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinyl-1-, -3- eller 4-karbonyl, eller 1-okso-1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-karbonyl, laverealkoksykarbonyl, f. eks. metoksy-, etoksy- eller tert.-laverealkoksykarbonyl, som tert.-butoksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f. eks. 2-klor-, 2-brom-, 2-jod- eller 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, aryllaverealkoksykarbonyl, f. eks. arylmetoksykarbonyl, hvori aryl er fenyl, 1- eller 2-naftyl eller med laverealkyl, f. eks. metyl eller tert.-butyl, laverealkoksy, f. eks. metoksy, etoksy eller tert.-butoksy, hydroksy, halogen, f. eks. klor eller brom, og/eller nitro mono- eller flere-ganger substituert fenyl, f. eks. benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl eller trityloksykarbonyl, videre oksamoyl eller laverealkyloksamoyl, f. eks. metyl- eller etyloksamoyl.
A er en bivalent rest av en a-aminosyre," eksempelvis en naturlig a-aminosyre med L-konfigurasjon, slik de normalt forekommer i proteiner, en homolog av en slik aminosyre,
f. eks. hvori aminosyresidekjeden er forlenget med en eller to metylengrupper eller forkortet, og/eller en metylgruppe erstattet med hydrogen, en substituert aromatisk aminosyre, f. eks. en substituert fenylalanin eller fenylglycin, hvori substituenten kan være laverealkyl, f. eks. metyl, halogen, f. eks. fluor, klor, brom eller jod, hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy, laverealkanoyloksy, f. eks. acetoksy, amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino, laverealkylamino, f. eks. dimetylamino, laverealkanoylamino, f. eks. acetylamino eller pivaloylamino, laverealkoksykarbonylamino, f. eks. tert.-butoksykarbonylamino, arylmetoksykarbonylamino, f. eks. benzyloksykarbonylamino og/eller nitro, forekommer en eller flere ganger benzannelert fenylalanin eller fenylglycin som a-naftylalanin eller hydrogenert fenylalanin eller fenylglycin som cykloheksylalanin eller cykloheksylglycin en 5- eller 6-leddet cyklisk benzannelert a-aminosyre, f. eks. indolin-2-karboksylsyre eller 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre, av en naturlig eller monolog a-aminosyre, hvori en karboksygruppe av sidekjeden foreligger i forestret eller amidert form, f. eks. som laverealkylestergrupper, som metoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, eller som karbamoyl-, som laverealkylkarbamoyl-, som metylkarbamoyl, eller som di-laverealkylkarbamoylgrupper, som dimetylkarbamoyl, hvori en aminogruppe av sidekjeden foreligger i acylert form, f. eks. som lavere laverealkanoylamino, som acetylamino eller pivaloylamino, som laverealkoksykarbonylamino-," som tert.-butoksykar-bonylamino, eller som arylmetoksykarbonylaminogruppe, som benzyloksykarbonylamino, eller hvori en hydroksygruppe av sidekjeden foreligger i forestret eller foretret form, eksempel som laverealkoksygrupper som metoksy, som aryllaverealkoksygrupper, som benzyloksy, eller som laveréalkanoyloksygruppe, som acetoksy eller en epimer av en slik aminosyre, dvs. med :en unaturlig stor D-konfigurasjon.
Slike aminosyrer er eksempelvis glycin (H-Gly-OH), alanin (H-Ala-OH), valin (H-Val-OH), norvalin (a-aminovaleriansyre), leucin (H-Leu-OH), isoleucin (H-Ile-OH), norleucin (a-amino-heksansyre, H-Ile-OH), serin (H-Ser-OH), homoserin (a-amino-y-hydroksysmørsyre), treonin (H-Tyr-OH), metionin (H-Met-OH), cystein (H-Cys-OH), prolin (H-Pro-OH), trans-3- og trans-4-hydroksyprolin, fenylalanin (H-Phe-OH), tyrosin (H-Tyr-OH), 4-nitrofenylalanin, 4-aminofenylalanin, 4-klorfenylalanin, 6-fenylserin (B-hydroksyfenylalanin), fenylglycin, a-naftylalanin, cykloheksylalanin (H-Cha-OH), cykloheksylglycin, tryp-tofan (H-Trp-OH), indolin-2-karboksylsyre, 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin-3-karboksylsyre, asparaginsyre (H-Asp-OH), asparagin (H-Asn-OH), aminomalonsyre, aminomalonsyremonoamid, glutaminsyre (H-Glu-OH), glutaminsyre-mono-tert.-butylester, glutamin (H-Gln-OH), N -dimetylglutamin, histidin (H-His-OH), arginin (H-Arg-OH), lysin (H-Lys-OH), N<£->tert.-butoksykarbonyl-lysin, 6-hydroksylysin, ornitin (a,B-diaminovaleriansyre), N -pivaloyl-ornitin, a,y-diaminosmørsyre eller a,B-diaminopropionsyre.
Aminosyreresten A kan være substituert N-terminal for økning
av stabiliteten av forbindelsen med formel I mot enzymatisk avbygning ved hjelp av laverealkyl, f. eks. metyl eller etyl.
A er fortrinnsvis den bivalente resten av alanin, valin, norvalin, leucin, norleucin, serin, foretret serin, prolin, fenylalanin, B-fenylserin, a-naftylalanin, cykloheksylalanin, indolin-2-karboksylsyre, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre, asparaginsyre, forestret asparaginsyre, asparagin, aminomalonsyre, aminomalonsyre-monoamid-, glutaminsyre, forestret glutaminsyre, glutamin, dilaverealkyl-glutamin, histidin, lysin, acylert lycin, ornitin, eller asylert ornitin, N-terminal hvis ønsket substituert med laverealkyl, f. eks. metyl.
Helt spesielt foretrukket som gruppe A er den bivalente resten av histidin.
Laverealkyl R- eller har de videre ovenfor for laverealkyl
R Sl eller R b nevnte betydninger. Laverealkyl R ? er fortrinnsvis metyl eller etyl. Laverealkyl R^er fortrinnsvis isopropyl, isobutyl eller tert.-butyl.
Hydroksylaverealkyl R^ eller R^ er fortrinnsvis hydroksymetyl eller hydroksyetyl og er eventuelt foretret eller forestret med en av de videre nedenfor for foretret eller forestret hydroksy R4angitte grupper.
Cykloalkyl R, og R. har den videre ovenfor for cykloalkyl Ra eller R b nevnte betydninger og er fortrinnsvis cyklopentyl eller cykloheksyl.
Cykloalkyllaverealkyl R^ og R,- har den videre ovenfor for cykloalkyllaverealkyl Ra eller Rb nevnte betydning, og er fortrinnsvis cykloheksylmetyl.
Bicykloalkyllaverealkyl R^eller R^inneholder f. eks. 6-14, spesielt 7-12 C-atomer, og er eksempelvis i det videre oven-
b
for for bicykloalkyl R eller R nevnte rester substituert metyl eller etyl, f. eks. bicyklo/ 2,2,l7hept-2-ylmetyl.
Tricykloalkyllaverealkyl R_ eller Rc inneholder f. eks. 9-14, speiselt 10-12 C-atomer og er eksempelvis med de ovenfor for
Slb
tricykloalkyl R eller R nevnte rester substituert metyl eller etyl, fortrinnsvis 1-adamantylmetyl.
Aryl R- eller R^har de videre ovenfor for aromatiske hydrokarbonrester R a eller R b nevnte betydninger og er fortrinns-
vis fenyl.
Aryllaverealkyl R^eller R,, har de videre ovenfor for aryl-laverealkyl Ra og R° nevnte betydninger og er fortrinnsvis benzyl.
En foretret hydroksygruppe R^er fortrinnsvis foretret med slike organiske rester som er avspaltbare under fysiologiske betingelser og etter spaltning gir i den angjeldende konsentrasjon farmakologisk ufarlige spaltprodukter.
Forestret hydroksy R^er f. eks. acyloksylaveralkoksy, hvori acyl betyr acylgruppen av en eventuelt forgrenet laverealkankarboksylsyre eller den med eventuelt forgrenet laverealkyl monoforestret karbonsyre, f. eks. laverealkanoyloksylavere-alkoksy, som acetoksymetoksy, 1-acetoksyetoksy, pivaloyloksy-metoksy eller 1-pivaloyloksyetoksy, eller laverealkoksykarbonyl-oksylaverealkoksy, som etoksykarbonyloksymetoksy, 1-etoksy-karbonyloksyetoksy, tert.-butoksykarbonyloksymetoksy eller 1-tert.-butoksykarbonyloksyetoksy.
Foretret hydroksy R^ er videre laverealkoksy, f. eks. metoksy eller etoksy, aryloksy, f. eks. fenoksy eller aryllaverealk-oksy, f. eks. benzyloksy.
Forestret hydroksy R^er f.eks. alifatisk acyloksy, f. eks. laverealkanoyloksy, som acetoksy eller pivaloyloksy, cyklo-alif atisk I acyloksy, f. eks. cykloalkylkarbonyloksy, som cyklo-heksylkarbonyloksy eller aromatisk acyloksy, f. eks. benzoyloksy.
Laverealkyl R^har 2 og flere, fortrinnsvis 2-7 C-atomer, og
er f. eks. etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert.-butyl eller isopentyl. Spesielt foretrukket er isopropyl, isobutyl og tert.-butyl.
Bicykloalkyl R- har de videre ovenfor for bicykloalkyl Ra eller R Vi nevnte betydninger og er fortrinnsvis a-decahydronaftyl.
Tricykloalkyl R,, har de videre ovenfor for tricykloalkyl Ra eller R b nevnte betingelser, og er fortrinnsvis 1-adamantyl.
Eventuelt substituert karbamoyl R,, er usubstituert eller substituert med en eller to laverealkyl- eller hydroksylavere- alkylgrupper, og er f. eks. karbamoyl, metylkarbamoyl, etylkarbamoyl, n-propylkarbamoyl, isopropylkarbamoyl, n-butyl-karbamoyl, dimetylkarbamoyl, 2-hydroksyetylkarbamoyl, eller di-(2-hydroksyetyl)-karbamoyl.
Eventuelt substituert amino Rbc er usubstituert eller substituert med en eller to laverealkylgrupper eller med alkyl-laverealkyl, laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl eller arylmetoksykarbonyl, og er f. eks. amino, metylamino, etylamino, n-butylamino, dimetylamino, benzylamino, acetylamino, pivaloylamino, metoksy-, etoksy. eller tert.-butoksykarbonylamino eller benzyloksykarbonylamino, fortrinnsvis dimetylamino.
Eventuelt substituert hydroksy R,, er usubstituert eller foretret eller forestret med en av de videre ovenfor for foretret eller forestret hydroksy R^nevnte grupper, og er f. eks. hydroksy, metoksy, acetoksymetoksy, fenoksy, benzyloksy, acetoksy, pivaloyloksy eller benzoyloksy.
Eventuelt substituert merkapto R^er usubstituert eller substituert med laverealkyl, f. eks. metyl eller etyl, aryl,
f. eks. fenyl, aryllaverealkyl, f. eks. benzyl, laverealkanoyl, f. eks. acetyl, eller arylkarbonyl, f. eks. benzoyl, og er eksempelvis merkapto, metyltio, etyltio, fenyltio, benzyltio, acetyltio eller benzoyltio.
Substituert amino RD, er eksempelvis en aminogruppe, som er substituert med en eller eventuelt to usubstituerte eller substituerte mettet eller umettete alifatiske hydrokarbonrester inntil 19, fortrinnsvis inntil 10 C-atomer eller en usubstituert eller substituert aromatisk eller heteroaromatisk, aromatisk-alifatisk eller heteroaromatisk-alifatisk hydrokarbonrest med inntil 18, fortrinnsvis inntil 10 C-atomer.
Utelukket som substituert amino Rr ber resten av en a-aminosyre eller deres N-substituerte forestrede eller amiderte derivater.
En usubstituert eller substituert mettet eller umettet alifatisk hydrokarbonrest, som substituerer aminogruppen Rg er eksempelvis en eventuelt substituert alkyl med inntil 10 C-atomer, laverealkenyl eller laverealkinyl inntil 7 C-atomer, eller cykloalkyl-laverealkyl med 4-10 C-atomer.
-, v,
Disse rester kan som laverealkyl R eller R være substituert med en eller flere av de videre ovenfor nevnte funksjonelle grupper, samt med sulfo, amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino, etylamino eller n-butylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, laverealkanoylamino, f.eks. acetylamino eller pivaloylamino, laverealkoksykarbonylamino, f. eks. tert.-butoksykarbonylamino, arylmetoksykarbonylamino, f.eks. benzyloksykarbonylamino, guanidiner eller substituert amino, hvori aminogruppen er del av en 5- eller 6-leddet heterocyklisk inneholdende en til to nitrogenatomer, og hvis ønsket et oksygen eller svovelatom, f. eks. 1-pyrrolidinyl, 1-piperidinyl, 1-pyridazinyl, 4-morfolinyl eller 4-tiomorfolinyl.
Som substituenter er det foretrukket hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy, laverealkanoyloksy, f. eks. acetoksy, substituert eller usubstituert fenyloksy, f. eks. karbamoylfenyl-oksy eller karbamoyl-hydroksy-fenyloksy, karboksy, forestret karboksy, f. eks. laverealkoksykarbonyl, som metoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, eller en fysiologisk spaltbar forestret karboksy, f. eks. 1-(laverealkanoyloksy)-laverealkoksykarbonyl , som acetoksymetoksykarbonyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl, eller 1-propionyloksyetoksykarbonyl, l-(la-verealkoksykarbonyloksy)-laverealkoksykarbonyl, som l-(etoksy-karbonyloksy)-etoksykarbonyl eller ct-aminolaverealkanoyloksy-metoksykarbonyl, som a-aminoetoksymetoksykarbonyl, eller (S)-a-amino-B-metyl-butyryloksymetoksy-karbonyl, karbamoyl, substituert eller.usubstituert laverealkyl-karbamoyl, f. eks. hydroksylaverealkyl-karbamoy1, som 2-hydroksyetylkarbamoyl, eller tris-(hydroksymetyl)-metylkarbamoyl, amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetyl amino, laverealkoksykarbonylamino, f. eks. tert.-butoksy-karbonylamino, guanidino, over et nitrogenatom bundet, mettet 5- eller 6-leddet hvis ønsket med okso substituert heterocyklisk, f. eks. 1-piperidyl, 4-morfolinyl eller 2-okso-l-pyrrolidinyl.
En aromatisk eller aromatisk-alifatisk hydrokarbonrest i en gruppe Rrhar de samme som under R og R nevnte betydninger,
og fortrinnsvis fenyl eller fenyl-laverealkyl.
Disse rester kan i aromaten f. eks. være substituert med laverealkyl, f. eks. metyl eller etyl, hydroksy, foretret hydroksy, f. eks. laverealkoksy, som metoksy eller tert.-butyloksy, forestret hydroksy, f. eks. laverealkanoyloksy, som acetoksy, eller halogen, f. eks. fluor eller klor, karboksy, forestret karboksy, f. eks. laverealkoksykarbonyl, som tert.-butoksykarbonyl, karbamoy, amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, acetyl-ert amino, f. eks. laverealkoksykarbonylaminer, tert.-butoksy-karbonylamino, samt med nitro.
Laverealkyl i en rest fenyllaverealkyl kan være substituert
med de samme substituenter som alkyl i en rest Rg.
En heteroaromatisk eller heteroaromatisk-alifatisk hydrokarbonrest i en gruppe Rb, har de samme som under Ra og R<b>nevnte betydninger, og er fortrinnsvis pyridin-laverealkyl, f. eks.
2- 3- eller 4-pyridylmetyl, imidazolyllaverealkyl, f. eks. 2-(4-imidazolyl)-etyl, eller også 2-( 2- £ 4-imidazolyl7-etylamino)-etyl, eller indolyllaverealkyl, f. eks. 2-indolylmetyl eller 2-(3-indolyl)-etyl.
Substituert amino R^ er fortrinnsvis alkylamino, f. eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, n-heksyl-, n-oktyl- eller n-decylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino eller dietylamino, hydroksylaverealkylamino, f. eks. 2-hydroksyetylamino, l-hydroksybut-2-ylamino-5-hydroksypentylamino eller tris (hydroksymetyl)-metylamino, di-(hydroksylaverealkyl)-amino,
f. eks. di-(2-hydroksyetyl)-amino, laverealkoksylaverealkyl-amino, f. eks. 2-metoksyetylamino, laverealkanoyloksylaverealkylamino, f. eks. 2-acetoksyetylamino, fenoksylaverealkylamino eller fenoksy-hydroksy-laverealkylamino, hvori fenoksy eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl,
f. eks. 2-fenoksyetylamino, 2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etylamino eller 3-(3-karbamoylfenoksy)-2-hydroksy-propylamino, karboksyalkylamino eller amino-karboksy-alkylamino, hvori karboksyresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-karboksy-n-butylamino, 5-karboksy-n-pentylamino, 5-amino-5-karboksy-n-pentylamino, 6-karboksy-n-heksylamino, 7-karboksy-n-heptylamino og 8-karboksy-n-oktylamino, videre dikarboksymetylamino, laverealkoksykarbonylalkylamino eller acylamino-laverealkoksykarbonyl-alkylamino, hvori karbonylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-tert.-butoksykarbonyl-n-butylamino, 5-tert.-butoksy-karbonylamino-5-metoksykarbonyl-n-pentylamino, 7-tert.-butoksykarbonyl-n-heptylamino eller 8-tért.-butoksykarbonyl-n-oktylamino, videre dilaverealkoksykarbonyl-metylamino, f. eks. di-metoksykarbonylmetylamino, fysiologiske spaltbart forestret karboksyalkylamino, hvori esterfunksjonen ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-pivaloyloksymetoksykarbonyl-n-butylamino, 7-(l-metoksykarbonyloksyetoksykarbonyl)-n-heptylamino, eller 7-pivaloyloksymetoksykarbonyl-n-heptylamino, karbamoylalkyl-amino eller hydroksylaverealkylkarbamoyl-alkylamino, hvori karbamoylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-karbamoyl-n-butylamino, 7-karbamoyl-heptylamino eller 4-(tris-/~hydroksymetyl7-nietyl) -karbamoy 1-n-butylamino, videre dikarbamoylmetylamino, di-(laverealkylkarbamoyl)-metylamino, f. eks. di-(metylkarbamoyl)-metylamino, di-(hydroksylaverealkylkarbamoyl)-metylamino, f. eks. di-(2-hydroksy-etylkarbamoyl)-metylamino, eller bis-(dilaverealkylkarbamoyl)-metylamino, f. eks. bis-(dimetylaminokarbamoyl)-metylamino, amino-
laverealkylamino, f. eks. 2-aminoetylamino eller 3-aminopropylamino - laverealkylamino, f. eks. 2-metylaminoetylamino, dilaverealkylamino-laverealkylamino, f. eks. 2-dimetylaminoetylamino eller 3-dimetylaminopropylamino, laverealkoksykarbonylamino-laverealkylamino, f. eks. 2-(tert.- butoksykarbonyl-amino)-etylamino, guanidino-laverealkylamino, f. eks. 2-guanidinetylamino, over et nitrogenatom bundet, mettet fem-eller seksleddet heterocyklisk laverealkylamino, f. eks. 2-(4-morfolinyl)-etylamino, 3-(4- morfolinyl)-propylamino, eller 3-(2-okso-l-pyrrolidinyl)-propylamino, laverealkenylamino,
f. eks. allylamino eller 2- eller 3-butenylamino, laverealke-ny lamino, f. eks. propargylamino, cykloalkyllaverealkylamino, f. eks. cyklopropyl, metylamino eller cykloheksylmetylamino, fenylamino eller fenyllaverealkylamino, hvori fenyl eventuelt er mono eller flere ganger substituert med laverealkyl, f. eks. metyl, hydroksy, laverealkoksy, f. eks.; metoksy eller tert.-butoksy, laverealkanoyloksy, f. eks. etoksy, halogen, f. eks. fluor eller klor, karboksy, laverealkoksykarbonyl, f. eks. tert.-butoksykarbonyl, karbamoyl, amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, acylamino, f. eks. tert.-butoksykarbonylamino og/eller med nitro f. eks. fenylamino, 2- 3- eller 4-metylfenylamino, 4-hydroksyfenylamino, 4-metoksyfenylamino, 2,3-, 2,4- eller 2,5-dimetoksyfenylamino, 4-klorfenylamino, 2-, 3- eller 4-karboksy-fenylamino, 2-, 3- eller 4-metoksy- eller tert.-butoksykar-bonylfenylamino, 2-, 3- eller 4-karbamoylfenylamino, 4-amino-fenylamino, 4-tert.-butoksy-karbonylamino-fenylamino eller 4-nitrofenylamino, videre f. eks. benzylamino, 4-metylbenzylamino, 4-metoksybenzylamino, 2-, 3- eller 4-karboksymetyl-amino, 2-, 3- eller 4-tert.-butoksykarbonylbenzylamino, 2-,
3- eller 4-karbamoylbenzylamino, 2-fenyletylamino, eller 3-fenylpropylamino, pyridyl-laverealkylamino, f. eks. 2-, 3-eller 4-pyridylmetylamino, (2-, 3- eller 4-pyridyl)etylamino eller 3-(2-, 3- eller 4-pyridyl)-propylamino, imidazolyllaverealkylamino, f. eks. 4-imidazolyl-metylamino, 2-(4-imidazolyl) -etylamino, eller 2-(2-/ 4-imidazolyl7-etylamino)-etyl-
amino, eller indolyl-laverealkylamino, f.eks. 3-indolylmetylamino eller 2-(3-indolyl)-etylamino.
Salter er i første rekke de farmasøytisk godtagbare ikke-toksiske salter av forbindelser med formel I.
Slike salter dannes eksempelvis av forbindelser med formel I med en sur gruppe, f. eks. en karboksygruppe, og er i første rekke egnede alkalimetall-, f. eks. natrium- eller kalium-, eller jordalkalimetallsalter, f. eks. magnesium- eller kal-siumsalter, videre sinksalter eller ammoniumsalter, også
slike salter som dannes i organiske aminer som eventuelt med hydroksy substituert mono-, di- eller trialkylaminer, f.eks. dietylamino, di-(2-hydroksyetyl)-amino, trietylamino, N,N-dimetyl-N-(2-hydroksyetyl)-amino, tri-(2-hydroksy-etyl)-amin eller N-metyl-D-glucamin. Forbindelsen med formel I med en basisk gruppe f. eks. en aminogruppe, kan danne syreaddisjonssalter, f. eks. i uroganiske syrer, f. eks. saltsyre, svovelsyre, eller fosforsyre, eller med organiske karboksyl-, sul-fon- eller fosforsyrer, f. eks. eddiksyre, propionsyre, glykolsyre, ravsyre, maleinsyre, hydroksymaleinsyre, metylmaleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, salicylsyre, 4-aminosalicylsyre, 2-fenoksybenzo-syre, 2-acetoksybenzosyre, embonsyre, nikotinsyre eller iso-nikotinsyre, videre aminosyrer som f. eks. de videre ovenfor nevnte a-aminosyrer, samt metansulfonsyre, etansulfonsyre, 2-hydroksyetansulfonsyre, etan-1,2-disulfonsyre, benzosulfon-syre, 4-metylbenzensulfonsyre eller naftalin-2-sulfonsyre eller med andre sure organiske forbindelser som ascorbinsyre. Forbindelser med formel I med sure basiske grupper kan også danne indre salter.
Til isolering eller rensning kan det også finne anvendelse farmasøytisk uegnete salter.
Forbindelsen ifølge oppfinnelsen har enzym-hemmende virkninger, spesielt hemmende virkninger av det naturlige enzym renin. Sistnevte kommer fra nyrene i blodet og bevirker der spaltning av angiotensin I, under dannelse av oktapeptidet angiotensin I som deretter spaltes i lungene., nyrene og andre organer til oktapeptidet angiotensin II. Sistnevnte øker blodtrykket såvel direkte ved artiell konstruksjon som også indirekte ved frigjøring av den natriumion-tilbakeholdende hormon aldosteron fra binyrene hvormed det er forbundet en økning av det ekstra cellulære væskevolum. Denne økning er å tilbakeføre på virkningene av angiotensin II selv eller det derav som spaltprodukt dannede heptapeptid angiotensin III. Hemmer av den enzymatiske aktivitet av renin bevirker en ned-settelse av dannelsen av angiotensid I. Som følge herav opp-står en mindre mengde av angiotensin II. Den nedsatte konsentrasjon av dette aktive peptidhormon er den umiddelbare årsak til den blodtrykkssenkende virkning av reninhemmere. Virkning-en reninhemmere påvises blandt annet eksperimentelt ved hjelp av in vitro prøver, idet måles minskningen av dannelsen av angiotensin I i forskjellige systemer (humanplasma, renset humanrenin sammen med syntetisk eller naturlig reninsubstrat). Blant annet anvendes følgende in vitro-prøve: Ekstrakt av menneskelig renin fra nyrene (0,5 mGU /_ Milli-gullbladenheter7/ ml) inkuberes i 1 time ved 37°C og pH 7,2 i 1-molar vandig 2-N-(tris-hydroksymetyl-metyl)-amino-etansulfonsyre-puffer-oppløsning med 23 ug/ml syntetisk renin-substrat, tetrapeptid-et H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu-Leu-Val-Tyr-Ser-OH. Mengden av det dannede angiotensin I fastslås i et radio-immunoutstyr. Hemmestoffene ifølge oppfinnelsen tilsettes til porsjonsblandingen resp. i forskjellige'konsentrasjoner. Som ICj-q betegnes den konsentrasjon av det respektive hemmestoff som reduseres dannelsen av angiotensin I rundt 50 %. Forbindelsene fremstilles ifølge oppfinnelsen viser in vitro-systemene hemmevirkninger ved minimale konsentrasjoner på ca.10~<6>til ca. IO<-9>mol/l.
I saltutarmede dyr bevirker reninhemmere et blodtrykksfall.
Det menneskelige renin adskiller seg fra renin av annen opp-rinnelse. Til undersøkelse av nemmere av humanrenin anvendes primater (Marmosets, Callithrix jaccus), fordi humant renin og primatrenin er sterkt homologe i det enzymatisk aktive området. Blant annet benyttes følgende in vivo-prøve: Prøve-forbindelsene undersøkes på normotensive Marmosets av begge kjønn ved en kroppsvekt på ca. 300 g og som er ved bevissthet._ Blodtrykk og hjertefrekvensen måles ved et kateter i lårarter-ien. Den endogene frigjøring av renin tilskyndes ved den intravenøse injeksjon av Furosemid (5 mg/kg). 30 minutter etter injeksjonen av furosemid administreres prøvestoffene enten over et kateter i den laterale halevene ved engangs injeksjon, eller ved kontinuerlig infusjon, og dens virkning på blodtrykk og hjertefrekvens vurderes. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen er virksomme i den omtalte in vivo prøve ved doser på ca. 0,1 til ca. 1,0 mg/kg.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan anvendes som antihypertensiva, videre til behandling av hjerteinsuffisiens.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori R1betyr hydrogen eller acyl med delformlene R -CO-, R -O-CO-eller (R<b>)(R<b>)N-CO-CO-, hvori Ra betyr en usubstituert eller substituert mettet eller umettet alifatisk, cykloalifatisk, cykloalifatisk-alifatisk hydrokarbonrest til innbefattende 18, fortrinnsvis innbefattende 10 C-atomer, eller en usubstituert eller substituert aromatisk, heteroaromatisk, aromatisk-alifatisk eller heteroaromatisk-alifatisk hydrokarbonrest til innbefattende 18, fortrinnsvis inntil innbefattende 10 C-atomer eller en usubstituert eller substituert mettet 5- eller 6-leddet heterocyklus, og R bbetyr hydrogen, eller har betydningen av Ra med unntak av en eventuelt N-substituert acylrest av en naturlig aminosyre, A betyr en eventuelt N-alkylert a-aminosyrerest, som er forbundet N-terminalt med R^ og C-terminalt med gruppen -NR,,-, R2betyr hydrogen eller lavere-alkyl, R3 betyr hydrogen, laverealkyl, hydroksylaverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, bicykloalkyllaverealkyl,
tricykloalkyllaverealkyl, aryl eller aryl-laverealkyl,
betyr hydroksy, R,- betyr laverealkyl med 2 og flere C-atomer, hydroksylaverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyl-laverealkyl, bicykloalkyl, bicykloalkyl-laverealkyl, tricykloalkyl, tricykloalkyl-laverealkyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, dilaverealkylamino, aryl eller aryllaverealkyl, og Rg betyr en aminogruppe som er substituert med en eller eventuelt to usubstituerte eller substituerte mettete eller umettete alifatiske hydrokarbonrester, inntil innbefattende 18, fortrinnsvis inntil innbefattende 10 C-atomer, eller en usubstituert eller substituert aromatisk, heteroaromatisk, aromatisk-alifatisk eller heteroaromatisk-alifatisk hydrokarbonrest inntil innbefattende 18, fortrinnsvis inntil innbefattende 10 C-atomer, med unntak av en fra en a-aminosyre avledet aminorest, videre farmasøytisk godtagbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører hovedsaklig forbindelser med formel I hvori R^betyr hydrogen, laverealkanoyl med 1-7 C-atomer,
f. eks. formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl, hydroksylaverealkanoyl, f. eks. 8-hydroksypropionyl, laverealkoksylaverealkanoyl, f. eks. laverealkoksyacetyl eller laverealkoksypropionyl som metoksyacetyl, eller B-metoksypropionyl, fenoksylaverealkanoyl, f. eks. fenoksyacetyl, naftoksylaverealkanoyl, f. eks. a- eller B-naftoksyacetyl, laverealkanoyloksylaverealkanoyl, f. eks. laverealkanoyloksyacetyl eller laverealkanoyloksypropionyl som acetoksyacetyl eller 8-acetoksypropionyl, karboksylaverealkanoyl, f. eks. karboksyacetyl eller B-karboksypropionyl, laverealkoksykarbonyllaverealkyl, f. eks. lavere-alkoksykarbonylacetyl eller laverealkoksykarbonylpropionyl,
som metoksykarbonylacetyl, B-metoksykarbonylpropionyl, etoksykarbonylacetyl eller B-etoksykarbonylpropionyl, karbamoyl-laverealkanoyl, f. eks. karbamoylacetyl eller B-karbamoyl-propionyl, laverealkylkarbamoyllaverealkanoyl, f. eks. metylkarbamoylacetyl, dilaverealkyikarbamoyllaverealkanoyl, f. eks. dimetylkarbamoylacetyl, a-naftoksy-karboksy-laverealkanoyl,
f. eks. 2-a-naftoksy-4-karboksy-butyryl, a-naftoksylavere-
alkoksykarbonyl-laverealkanoyl, f. eks. a-naftoksy-etoksykarbonyl-acetyl, 2-a-naftoksy-3-etoksykarbonyl-propionyl eller 2-a-naftoksy-4-tert.-butoksykarbonyl-butyryl, a-naftoksy-benzyloksykarbonyl-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naftoksy-3-benzyloksykarbonyl-propionyl, a-naftoksy-karbamoyl-laverealkanoyl, f.eks. 2-a-naftoksy-4-karbamoyl-butyryl, a-naftoksy-cyano-laverealkanoyl, f. eks. a-naftoksy-cyanoacetyl eller 2-a-naftoksy-4-cyano-butyryl, a-naftoksy-dilaverealkylamino-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naftoksy-5-dimetylamino-pentanoyl, a -naftoksy-okso-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naftoksy-4-okso-pentanoyl, laverealkenoyl med 3-6 C-atomer, f. eks. akryloyl vinylacetyl,krotonoy1 eller 3- eller 4-pentenoyl, laverealkinoyl med 3-7 C-atomer, f. eks. propiolyl eller 2- eller 3-butinoyl, cykloalkylkarbonyl med 4-9 C-atomer, f. eks. cyklo-propylkarbonyl, cyklobutylkarbonyl, cyklopentylkarbonyl eller cykloheksylkarbonyl, bicykloalkylkarbonyl med 6-11 C-atomer, f. eks. endo- eller ekso-norbornyl-2-karbonyl, bicyklo/ 2,2,2/ oct-2-yl-karbonyl eller bicyklo/~3,3,l7non-9-ylkarbonyl tricykloalkylkarbonyl med 9-11 C-atomer, f. eks. 1- eller 2-adamantylkarbonyl, cykloalkenylkarbonyl med 4-9 C-atomer, f. eks. 1-cykloheksenylkarbonyl eller 1,4-cykloheksadienylkarbonyl, bicykloalkenylkarbonyl med 6-11 C-atomer, f. eks. 5-norbor-nen-2-ylkarbonyl eller bicyklo/ 2,2,2/okten-2-ylkarbonyl, cykloalkyllaverealkanoyl med 5-11 C-atomer, f. eks. cyklopropylacetyl, cyklopentylacetyl eller cykloheksylacetyl, cykloalkyllaverealkenoyl, 6-11 C-atomer, f. eks. cykloheksylakryloyl, cykloalkenyllaverealkanoyl med 5-11 C-atomer, f. eks. 1-cykloheksenylacetyl eller 1,4-cykloheksadienylacetyl, benzoyl, usubstituert mono- eller flere ganger substituert med laverealkyl, f. eks. metyl, halogen, f. eks. klor, hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy og/eller nitro, f.eks. 4-kloro-benzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, fenyl, a-naftyl-, eller B-naftyl-laverealkanoyl, hvori fenyl er usubstituert mono- eller flere ganger substituert med lavere-alkyl, f.eks. metyl, halogen, f. eks. klor, hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy og/eller nitro og laverealkanoyl, usubstituert eller substituert f. eks. med hydroksy, laverealkoksy, acyloksy, karboksy, forestret karboksy, karba-
moyl, substituert karbamoyl, cyano, fosfono, forestret fosfono, benzofuranyl, og/eller okso, og eventuelt er forgrenet f, eks. fenylacetyl, a-naftylacetyl, B-naftylacetyl, laverealkylfenylacetyl som 4-metylfenylacetyl, laverealkoksyfenylacetyl, 4-metoksyfenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 3-(p-hydroksyfenyl)-propionyl, difenylacetyl, di-(4-metoksyfenyl)-acetyl, trifenylacetyl, substituert anilinofenylacetyl, som 2-(0,0-dikloranilino)-fenylacetyl eller 2-(o,o-dikloroenbenzylanilino)-fenylacetyl, 3-a- eller B-naftylpropionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-hydroksy-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-nafty1-2-laverealkoksypropionyl, som 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-neo-pentoksypropionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-3-acetyloksypro-pionyl, som 3-fenyl-2-pivaloyloksy- eller 2-acetoksypropionyl, 3-a-nafty1-2-pivaloyloksy- eller 2-acetoksypropionyl, 3-a-naftyl-2-acetoacetoksypropionyl, 3-a-naftyl-2-etylaminokarbonyloksy-propionyl, eller 3-a-naftyl-2-(2-amino- eller 2- benzyloksykarbonylamino-3-metyl-propionyloksy)-propionyl, 3- fenyl- eller 3-a-naftyl-2-karboksymetylpropionyl, 3-fenyl-eller 3-a-naftyl-2-laverealkoksykarbonylpropionyl, som 3-a-naf tyl-2-etoksykarbonylpropionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-benzyloksykarbonylmetylpropionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2- karbamoylpropionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-tert.-butylkarbamoyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-(2-dimetylaminoetyl)-karbamoyl-propionyl, 3-a-naftyl-2-(karboksy- eller tert.-butoksykarbonyl)-metylkarbamoyl-propionyl, 3- fenyl- eller 3-a-naftyl-2-(3-hydroksy-2-propyl)-karbamoyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naf tyl-2-'( 2 , 2-dimetoksyetyl) - karbamoyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-5-amino-3-karboksypentyl)-karbamoylpropionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2- cyano-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-cyanometyl-propionyl, 3-fenyl-2-fosfono- eller fosfonometyl-propionyl, 3- fenyl-2-dimetoksyfosforyl- eller dimetoksyfosforylmety1-propionyl, 3-fenyl-2-dietoksyfosforyl- eller dietoksyfosforyl-mety 1-propionyl, 3-fenyl-2-etoksy- eller metoksyhydroksyfos-forylpropionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-acetonyl-propionyl,
3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-dimetylaminometyl-propionyl, f-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-4-cyano-butyryl, 4-fenyl-eller 4-a-naftyl-3-karboksy-butyryl, 4-fenyl- eller 4-a-naftyl-3-benzyloksykarbonyl-butyryl, 2-benzyl-4-(2-benzofuranyl)-4-okso-butyryl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-4-okso-pentanoyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-4,4-dimetyl-3-okso-pentanoyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-5-dimetyl-aminopentanoyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-4-dimetylamino-4-oksc—pentanoyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl, a,p-diamino-fenylacetyl, a,p-diacyl-amino-fenylacetyl, som a,p-dibenzyloksykarbonylaminofenyl-acetyl, eller a-pivaloylamino-p-benzyloksykarbonylaminofenyl-acetyl, fenyllaverealkenoyl, f. eks. B-fenylakroyl, eller B -f enylvinylacetyl, naf tylkarbonyl-, f. eks. a- eller B-naf tylkarbonyl, eller 1,8-naftalindikarbonyl, indenylkarbonyl, f. eks. 1-, 2- eller 3-indenylkarbonyl, indanylkarbonyl, f. eks. 1- eller 2-indanylkarbonyl, fenantrenkarbonyl, f. eks. 9-fenantrenylkarbonyl , eventuelt substituert pyrrolylkarbonyl, f.
eks. 2- eller 3-pyrrolylkarbonyl eller 4- eller 5-fenylpyrro-lyl-2-karbonyl, furylkarbonyl, f. eks. 2-furylkarbonyl, tienylkarbonyl, f. eks. 2-tienylkarbonyl, pyridylkarbonyl, f. eks. 2- , 3- eller 4-pyridylkarbonyl, eventuelt substituert indolylkarbonyl, f. eks. 2-, 3- eller 5-indolylkarbonyl, 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoksy-, 5-benzyloksy-, 5-klor- eller 4,5-dimetyl-indolyl-2-karbonyl, l-benzylindolyl-2- eller 3-karbonyl, 4,5, 6 , 7-tetrahydroindolyl-2-karbonyl, cykloheptai/-b7pyrrolyl-5-karbonyl, eventuelt substituert chinolylkarbonyl, f. eks. 2-, f- eller 4-chinolylkarbonyl, eller 4-hydroksychinolyl-2-karbonyl, eventuelt substituert isochinolylkarbonyl, f. eks. 1-,
3- eller 4-isochinolylkarbonyl, eller 1-okso-l,2-dihydroiso-chinolyl-3-karbonyl, 2-chinoksalinylkarbonyl, 2-benzofuranylkarbonyl, benz/~e7indolyl-2-karbonyl, B-karbolinyl-3-karbonyl, pyrrolidinvl-3-karbonvl, hydroksypyrrolidinylkarbonyl,
f. eks. 3- eller 4-hydroksypyrrolidinyl-2-karbonyl, oksopyrrolidinylkarbonyl, f. eks. 5-oksopyrrolidinyl-2-karbonyl, piperidinylkarbonyl, f. eks. piperidinyl-2-, -3- eller -4-karbonyl, indolinylkarbonyl, f. eks. 2- eller 3-indolinylkarbonyl, 1,2,
3,4-tetrahydrochinolyl-karbonyl, f. eks. 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3- eller -4-karbonyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-karbonyl, f. eks. 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-l-, -3-, eller -4-karbonyl eller 1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-karbonyl, aryllaverealkoksykarbonyl, f. eks. arylmetoksykarbonyl, hvori aryl betyr fenyl, 1- eller 2-naftyl, eller med en laverealkyl, f. eks. metyl eller tert.-butyl, ved laverealkoksy, f. eks. metoksy, etoksy eller tert.-butoksy, hydroksy, halogen, f. eks. klor eller brom, og/eller nitro, mono- eller flere-ganger substituert fenyl, f. eks. benzyloksykarbonyl, 4-metoksybenzoksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl eller trityloksykarbonyl, videre oksamoyl eller laverealkyloksamoyl, f. eks. metyl eller etyloksamoyl,
A betyr en bivalent rest av en a-aminosyre, eksempelvis en naturlig a-aminosyre med L-konfigurasjon slik de normalt forekommer i proteiner,. og en homolog av en slik aminosyre,
f. eks. hvori aminosyresidekjeden er forlenget eller forkortet \ rundt en eller to metylengrupper og/eller en metylgruppe er erstattet med hydrogen av en substituert aromatisk a-amino syre, f. eks. av en substituert fenylalanin eller fenylglycin, hvori substituenten kan være laverealkyl, f. eks. metyl, halogen, f. eks. fluor, klor, brom eller jod, hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy, laverealkanoyloksy, f. eks. acetoksy, amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, laverealkanoylamino, f. eks. acetylamino eller pivaloylamino, laverealkoksykarbonylamino, f. eks. tert.-butoksykarbonylamino, arylmetoksykarbonylamino, f. eks. benzyloksykarbonylamino, og/eller nitrogen, forekommer en eller flere ganger, et benzannelert fenylalanin eller fenylglycin, som a-naftylalanin, eller et hydrogenert fenylalanin, eller fenylglycin, som cykloheksylalanin, eller cykloheksylglycin, en fem- eller seks-leddet cyklisk, benzannellert a-aminosyre, f. eks. indolin-2-karboksylsyrer eller 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre
av en naturlig eller homolog a-aminosyre, hvori en karboksygruppe i sidekjeden foreligger forestret eller i amidert form, f. eks. som laverealkylestergruppe som metoksykarbonyl eller tert.-butoksykarbonyl, eller som karbamoyl-, som laverealkylkarbamoyl-, som metylkarbamoyl, eller som dilavere-alkylkarbamoylgruppe, som dimetylkarbamoyl, hvori en aminogruppe av sidekjeden foreligger i acylert form, f. eks. som laverealkylamino-, som acetylamino eller pivaloylamino, som laverealkoksykarbonylamino-, som tert.-butoksykarbonylamino, eller som arylmetoksykarbonylaminogruppe, som benzyloksykarbonylamino eller hvori en hydroksygruppe av sidekjeden foreligger i foretret eller forestret form, f. eks. som lavere-alkoksygruppe, som metoksy som aryllaverealkoksygrupper, som benzyloksy eller som laverealkanoyloksygruppe, som acetoksy eller en epimer av en slik aminosyre, dvs. med den unaturlige D-konfigurasjon, eventuelt i N-atomet substituert med lavere-alkyl, f. eks. metyl,
1*2 betyr hydrogen eller laverealkyl, f. eks. metyl, betyr laverealkyl, f. eks. isopropyl eller isobutyl, cykloalkyl,
f. eks. cykloheksyl, cykloalkyllaverealkyl, f. eks. cykloheksylmetyl, tricykloalkyllaverealkyl, f. eks. adamantylmetyl, fenyllaverealkyl, f. eks. benzyl eller fenyl, R^betyr hydroksy, R,- betyr laverealkyl, med 2 eller flere C-atomer,
f. eks. isopropyl, isobutyl eller tert,-butyl, cykloalkyl,
f. eks. cyklopentyl eller cykloheksyl, cykloalkyllaverealkyl, f. eks. cykloheksylmetyl, bicykloalkyl, f.eks. a-decahydronaftyl, tricykloalkyl, f. eks. 1-adamantyl, fenyl, fenyl-laverealkyl, f. eks. benzyl, karbamoyl eller laverealkyl-karbamoyl, f. eks. metylkarbamoyl eller dilaverealkylamino,
f. eks. dimetylamino, og R,, betyr alkylamino med 1 til 10 C-atomer, f. eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-bu-tyly, isobutyl-, tert,-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, n-heksyl-, n-oktyl- eller n-decylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino eller dietylamino, hydroksylaverealkylamino, f. eks. 2-hydroksyetylamino, l-hydroksybut-2-ylamino, 5-hydroksy-
pentylamino, eller tris-(hydroksymetyl)-metylamino, di-(hydroksylaverealkyl)-amino, f, eks. di-(2-hydroksyetyl)-amino, laverealkoksylaveralkylamino, f. eks. 2-metoksyetylamino, laverealkanoyloksylaverealkylamino, f. eks. 2-acetoksyetylamino, fenoksylaverealkylamino eller fenoksyhydroksy-laverealkylamino, hvori fenoksy eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, f. eks. 2-fenoksyetylamino, 2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etylamino, eller 3-(3-karbamoyl-fenoksy)-2-hydroksy-propylamino, karboksyalkylamino eller aminokarboksy-alkylamino, hvori karboksyresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-karboksy-n-butyl, 5-karboksy-n-pentyl-, 6-karboksy-m-heksyl-, 7-karboksy-n-heptyl- eller 8-karboksy-n-oktylamino, eller 5-amino-5-karboksy-n-pentylamino, videre dikarboksymetylamino, laverealkoksykarbonylalkylamino eller acylamino-laverealkoksykarbonyl-alkylamino, hvori karbonylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-tert.-butoksykarbonyl-n-butyl-, 7-tert.-butoksykarbonyl-n-heptyl- eller 8-tert.-butoksykarbonyl-n-oktylamino eller 5-tert.-butoksykarbonylamino-5-metoksykarbonyl-n-pentylamino, videre dilaverealkoksykarbonyl-metylamino, f. eks. dimetoksykarbonylmetylamino, fysiologisk spaltbar forestret karboksyalkylamino, hvori esterfunksjonen ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-pivaloyloksymetoksy-karbony1-n-butylamino, 7-(l- etoksykarbonyloksyetoksykarbo-nyl)-n-heptylamino eller 7-pivaloyloksymetoksykarbonyl-n-heptylamino, karbamoyl- eller hydroksylaverealkylkarbamoyl-alkylamino, hvori karbamoylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-karbamoyl-n-butylamino, 7-karbåmoyl-n-heptylamino eller 4-(tris-/ hydroksymetyl7-metyl)-karbamoyl-n-butylamino, videre dikarbamoyl-metylamino, di-(laverealkyl-karbamoyl)-metylamino, f. eks. di-(metylkarbamoyl)-metylamino, di-(hydroksylaverealkylkarbamoyl)-metylamino, f. eks.
di-(2-hydroksyetylkarbamoyl)-metylamino, eller bis-(dilaverealkylkarbamoyl)-metylamino, f. eks. bis-(dimetylkarbamoyl)-metylamino, aminolaverealkylamino, f. eks. 2-aminoetylamino eller 3-aminopropylamino, laverealkylamino, laverealkylamino laverealkylamino, f. eks. 2-metylaminoetylamino, dilaverealkylaminolaverealkylamino, f. eks. 2-dimetylaminoetylamino eller 3-dimetylaminopropylamino, laverealkoksykarbonylamino-laverealkylamino, f. eks. 2-(tert.-butoksykarbonylamino)-etylamino, guanidinolaverealkylamino, f. eks.2-guanidinoetylamino, over et nitrogenatom bundet mettet 5- eller 6-leddet heterocyklyllaverealkylamino, f. eks. 2-(4-morfolinyl)-etylamino, 3-(4-morfolinyl)-propylamino eller 3-(2-okso-pyrrolidin-l-yl)-propylamino, laverealkylamino, f. eks. allylamino eller 2- eller 3-butyrylamino, laverealkenylamino, f. eks. propargylamino, cykloalkyllaverealkylamino, f. eks. cyklopropylmetylamino eller cykloheksylmetylamino, fenylamino eller fenyllaverealkylamino, hvori fenyl eventuelt er- mono-eller flere ganger substituert med laverealkyl f. eks. metyl, hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy eller tert,-butoksy, laverealkanoyloksy f. eks. acetoksy, halogen, f. eks. fluor eller klor, karboksy, laverealkoksykarbonyl, f. eks. tert.-butoksykarbonyl, karbamoyl, amino, laverealkylamino, f. eks. metylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, acylamino, f.'eks. tert.-butoksykarbonylamino og/eller med nitro f. eks. fenyl-, 2-, 3- eller 4-metylfenyl-, 4-hydroksyfenyl-, 4-metoksyfenyl-, 2,3-, 2,4- eller 2,5-dimetoksyfenyl-, 4-klorfenyl-, 2-, 3- eller 4-karboksyfenyl-, 2-, 3- eller 4-metoksy- eller tert.-butoksykarbonylfenyl-, 2-, 3- eller 4-karbamoylfenyl-, 4-aminofenyl-, 4-tert.-butoksykarbonylamino-fenyl-, eller 4-nitrofenylamino, videre f. eks. benzylamino, 4-metylbenzylamino, 4-metoksybenzylamino, 2-, 3- eller 4-karboksybenzylamino, 2-, 3- eller 4-tert.-butoksykarbonyl-benzylamino, 2-, 3- eller 4-karbamoylbehzylamino, 2-fenyletylamino, eller 3-fenylpropylamino, pyridyllaverealkylamino, f. eks. 2-, 3- eller 4-pyridylmetyl-, 2-(2-, 3- eller 4-pyridyl)-etyl- eller 3-(2-, 3- eller 4-pyridyl)-propylamino, imidazolyllaverealkylamino, f. eks. 4-imidazolylmetylamino, 2-(4-imidazolyl)-etylamino eller 2-{ 2-/_ 4-imidazolyl7-etylaminoetylamino, eller indolyllaverealkylamino, f. eks. 3-indolylmetylamino, eller 2-(3-indolyl)-etylamino, samt farmasøytiske
godtagbare salter av disse 'forbindelser med saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører helt spesielt forbindelser med formel
I hvori R^betyr laverealkanoyl, f.eks. formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl, laverealkenoyl, f. eks. akryloyl eller krotonoyl, laverealkinoyl, f.eks. propiolyl, cykloalkylkarbonyl, f. eks. cyklopentyl- eller cykloheksylkarbonyl, benzoyl, usubstituert mono- eller flere-ganger substituert med lavere-alkyl, f. eks. metyl, halogen, f. eks. klor, hydroksy, laverealkoksy, f. eks. metoksy, og/eller nitro, f. eks. 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl eller 4-nitrobenzoyl, fenyllaverealkanoyl, hvori fenyl er usubstituert mono- eller flere-ganger substituert med laverealkyl, f. eks. metyl, halogen, f.eks. klor, hydroksy, laverealkoksy, f.eks. metoksy, og/eller nitro og laverealkanoyl kan være usubstituert eller substituert f. eks. med hydroksy, acetyloksy, karboksy, forestret karboksy, f. eks. fenylacetyl, laverealkylfenylacetyl, f. eks. 4-metylfenylacetyl, laverealkoksyfenylacetyl, f. eks. 4-metoksyfenylacetyl, 3-fenylpropionyl, 5-fenyl-2-(fenylmetyl)-pentanoyl, 3-(p-hydroksyfenyl)-propionyl 2-hydroksy-3-fenyl-propionyl, 2-acyloksy-3-fenyl-propionyl, f.eks. 2-acetoksy-3-fenyl-propionyl, eller 2-pivaloyloksy-3-fenyl-propionyl, difenylacetyl, di-(4-metoksyfenyl)acetyl, trifenylacetyl, videre substituert anilinofenylacetyl, f. eks. 2-(o,o-dikloranilino)-fenylacetyl eller 2-(o,o-diklor-N-benzylanilino)-fenylacetyl, fenyllaverealkenoyl, f. eks. 6-fenylakryloyl, eller 3-fenylvinylacetyl, naftylkarbonyl, f. eks. 1- eller 2-naftylkarbonyl, naftyllaverealkanoyl, hvori laverealkanoyl f. eks. kan være substituert med hydroksy, acyloksy, karboksy eller forestret karboksy, f. eks. 1- eller 2-naftyloksyacetyl, 2- eller 3-a-naftyl-propionyl, 2- eller 3-8-naftyl-propionyl, 2-hydroksy-3-(a- eller 3-naftyl)-propionyl, 2- acyloksy-3-(a- eller 3-naftyl)-propionyl, f. eks. 2-acetoksy-3- a-naftyl-propionyl, eller 2-pivaloyloksy-3-a-naftyl-propionyl, 3-karboksy-4-a-naftyl-butyryl, 3-karboksy-2-(a-naftylmetyl)-propionyl, forestret karboksy-(a- eller 3-naftyl)-butyryl,
f. eks. 3-benzyloksykarbonyl-4-a-naftyl-butyryl, forestret kar-
boksy, (a- eller 3-naftyImetyl)-propionyl, f. eks. 3-benzyloksykarbonyl-2-a-naftylmetyl)-propionyl, indenylkarbonyl,
f. eks. 1-, 2- eller 3-indenylkarbonyl, indanylkarbonyl, f-eks. 1- eller 2-indanylkarbonyl, fenantrenylkarbonyl, f.eks. 9-fenantrenylkarbonyl, eventuelt substituert pyrrolylkarbonyl, f. eks. 2- eller 3- pyrrolylkarbonyl, eller 4- eller 5-fenylpyrrolyl-2-karbonyl, furylkarbonyl, f. eks. 2-furylkarbonyl, tienylkarbonyl, f. eks. 2-tienylkarbonyl, pyridylkarbonyl, f. eks. 2-, 3- eller 4-pyridylkarbonyl, eventuelt substituert indolylkarbonyl, f. eks. 2-. 3- eller 5-indolylkarbonyl, 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoksy-, 5-benzyloksy-, 5-klor- eller 4,5-dimetylindolyl-2-karbonyl, 1-benzyl-indolyl-2-karbonyl, 4,5,6,7-tetrahydroindolyl-2-karbonyl, eventuelt substituert chinolylkarbonyl, f. eks. 2-, 3- eller 4-chinolylkarbonyl, eller 4-hydroksychinolyl-2-karbonyl, eventuelt substituert isochinolylkarbonyl, f. eks. 1-, 3- eller 4-isochinolylkarbonyl, eller 1-okso-l,2-dihydroisochinolyl-3-karbonyl-2-chinoksalinylkarbonyl, 2-benzofuranylkarbonyl, benz/ e/indolyl-2-karbonyl, 3~karbolinyl-3-karbonyl, indolinylkarbonyl, f. eks. 2- eller 3-indolinylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylkarbonyl, f. eks. 1,2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, 3- eller -4-karbonyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylkarbonyl, f. eks. 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-l-, -3- eller -4-karbonyl eller 1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-3-karbonyl eller arylmetoksykarbonyl med et eller to arylrester hvori aryl eventuelt er fenylmono-, di- eller trisubstituert med laverealkyl, f. eks. metyl eller tert-butyl, laverealkoksy,
f. eks. metoksy, hydroksy, halogen, f. eks. klor, og/eller nitro, f. eks. benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)- metoksykarbonyl, oksamoyl eller laverealkyloksamoyl, f. eks. metyl- eller etyloksamoyl, samt farmaøytisk godtagbare salter av disse forbindelser med saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører på samme måte forbindelser med formel
I, hvori A betyr den bivalente rest av aminosyren alanin, valin, norvalin, leucin, norleucin, sterin, prolin, fenyl- •
alanin, 3-fenylserin, a-naftylalanin, cykloheksylalanin, indo-lin-2-karboksylsyre, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre, asparaginsyre, asparagin, aminomalonsyre, aminomalonsyremonoamid, glutaminsyre, glutamin, dilaverealkyl-glutamin, histidin, lysin eller ornitin, idet karboksygruppene i sidekjeden av asparaginsyrer eller glutaminsyrer kan være forestret med laverealkanol, f. eks. metanol eller tert,-butanol, hydroksygruppen serinet kan være foretret med en laverealkyl, f. eks. metyl eller med benzyl,aminogruppen i sidekjeden er lysin kan være acylert med laverealkanoyl, f. eks. pivaloyl eller med laverealkoksykarbonyl, f. eks. tert.-butoksykarbonyl, eller med arylmetoksykarbonyl, f. eks. benzyloksykarbonyl, og/eller aminosyrens a-nitrogenatom kan være substituert med laverealkyl, f. eks. metyl, som farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelser med saltdannende grupper.
Likeledes spesielt foretrukket er forbindelser med formel I, hvori R2betyr hydrogen eller laverealkyl, f.eks. metyl,
R, betyr laverealkyl, f. eks. isopropyl, eller isobutyl, cykloalkyllaverealkyl, f. eks. cykloheksylmetyl, eller tricykloalkyllaverealkyl, f. eks. 1-adamantylmetyl, R^betyr hydroksy, R,, betyr laverealkyl med 2 eller flere C-atomer,
f. eks. isopropyl eller tert.-butyl, cykloalkyl, f. eks. cyklopentyl, eller cykloheksyl, cykloalkyllaverealkyl, f. eks. cykloheksylmetyl, 1-adamantyl, benzyl, karbamoyl eller laverealkylkarbamoyl, f. eks. metylkarbamoyl, samt farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelser méd saltdannende grupper.
I samme grad foretrukket, er forbindelser med formel I, hvori Rb, betyr amino, alkylamino, f. eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, tert.-butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, n-heksyl-, n-oktyl-, eller n-decylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, hydroksylaverealkylamino,
f. eks. 2-hydroksyetylamino, l-hydroksybut-2-ylamino, eller tris-(hydroksymetyl)-metylamino, karboksyalkylamino, hvori karboksyresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks.
4-karboksy-n-butyl-, 5-karboksy-n-pentyl,6-karboksy-n-heksyl-, 7-karboksy-n-heptyl eller 8-karboksy-n-oktylamino, videre dikarboksymetylamino, laverealkoksykarbonylalkylamino, hvori karbonylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f.eks. 4-tert.-butoksykarbonyl-n-butyl-, 7-tert.-butoksykarbonyl-n-heptyl-, eller 8-tert.-butoksykarbonyl-n-oktylamino, videre dilaverealkoksykarbonylmetylamino, f. eks. metoksykarbonylmetylamino, fysiologisk spaltbart forestret karboksyalkylamino, hvori esterfunksjonen ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-pivaloyloksymetoksykarbo-nylmetylamino, 7-(1-etoksy-l-etoksykarbonyloksyetoksykarbo-nyl)-n-heptylamino eller 7-pivaloyloksymetoksykarbonyl-n-heptylamino, karbamoyl- eller hydroksylaverealkylkarbamoyl-alkylamino, hvori karbamoylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-karbamoyl-n-butylamino, 7-karbamoyl-n-heptylamino eller 4-(tris-/ hydroksymetyl7-metyl)-karbamoyl-n-butylamino, videre dikarbanoylmetylamino, di-(laverealkyl-karbamoyl)-metylamino, f.eks, di-(metylkarbamoyl)-metylamino, di-(hydroksylaverealkylkarbamoyl)-metylamino, f. eks. di-(2-hydroksyetylkarbamoyl)-metylamino, eller bis-(dilaverealkylkarbamoyl)-metylamino, f. eks. bis-(dimetylkarbamoyl)-metylamino, aminolaverealkylamino, f. eks. 2-aminoetylamino eller 3-aminopropylamino, laverealkylamino -laverealkylamino, f. eks. 2-metylaminoetylamino, dilaverealkylaminolaverealkylamino, f. eks. 2-dimetylaminoetylamino, laverealkoksyarbonyl-aminolaverealkylamino, f. eks. 2-(tert.-butoksykarbonylamino)-etylamino, guanidinolaverealkylamino, f. eks. 2-guanidinoetylamino, cykloalkyllaverealkylamino, f. eks. cyklopropylmetylamino, benzylamino, pyridyllaverealkylamino, f. eks. 2-3- eller 4-pyridylmetylamino, 2-(2-, 3- eller 4-pyridyl)-etylamino eller 3-(2-, 3- eller 4-pyridyl)-propylamino, imidazolyllaverealkylamino, f. eks. 4-imidazolylmetylamino eller 2-(4-imidazolyl)-etylamino eller indolyllaverealkylamino, f. eks. 3-indolylmetylamino eller 2-(3-indolyl)-etylamino, samt farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelser med saltdannende grupper.
Foretrukket er forbindelse med formel I, hvori R, betyr laverealkanoyl f. eks. formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl, 2-(o,o-dikloranilino)-fenylacetyl, 2-(o,o-diklor-N-benzylanilino)-fenylacetyl, eventuelt substituert pyrrolylkarbonyl, f.eks. 2- eller 3-pyrrolylkarbonyl, eller 4- eller 5-fenylpyrrolyl-2-karbonyl, furylkarbonyl, f. eks. 2-furylkarbonyl, tienylkarbonyl, f. eks. 2-tienylkarbonyl, pyridylkarbonyl, f. eks. 2-, 3- eller 4-pyridylkarbonyl, eventuelt substituert indolylkarbonyl, f. eks. 2-, 3- eller 5-indolylkarbonyl, 1-metyl-, 5-metyl-, 5-metoksy-, 5-benzyloksy-, 5-klor- eller 4,5-dimetylindolyl-2-karbonyl, 4,5,6,7-tetrahydro-indolyl-2-karbonyl, eventuelt substituert chinolylkarbonyl,
f. eks. 2-, 3- eller 4-chinolylkarbonyl eller 4-hydroksy-chinolyl-2-karbonyl, eventuelt substituert isochinolylkarbonyl,
f. eks. 1-, 3- eller 4-isochinolylkarbonyl, eller 1-okso-l,2-dihydroisochinolyl-3-karbonyl, 2-chinoksalinylkarbonyl, 2-benzofuranylkarbonyl, benz/ e7indolyl-2-karbonyl, 8-karbo-linyl-3-karbonyl-indolinylkarbonyl, f. eks. 2- eller 3-indolinylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylkarbonyl, f. eks. 1, 2,3,4-tetrahydrochinolyl-2-, -3- eller -4-karbonyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylkarbonyl, f. eks. 1,2,3,4-tetrahydroisochinolyl-1-, -3- eller -4-karbonyl eller 1-okso-l,2,3,4-tetrahydroisochinoly1-3-karbonyl,
A betyr bivalent rest av aminosyren norleucin, fenylalanin, cykloheksylalanin, glutaminsyre, glutamin, N -dimetyl-glutamin, ornitin eller N 6 -pivaloyl-ornitin, R 2 betyr hydrogen,
R 3 betyr isobutyl, cykloheksylmetyl eller 1-adamantylmetyl,
R^betyr hydroksy, R^ betyr isopropyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl eller metylkarbamoyl, og
Rg betyr laverealkylamino, f. eks, metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl- eller isopentylamino, dilaverealkyl-amino, f. eks. dimetylamino, hydroksylaverealkylamino, f. eks.2-hydroksyetylamino eller l-hydroksybut-2-ylamino, karboksy-alkylamino, hvori karboksyresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-karboksy-n-butylamino, 7-karboksy-n-heptylamino eller 8-karboksy-n-oktylamino, laverealkoksykarbonylalkylamino, hvori karbonylresten står i 1-stilling av alkylresten, f. eks. 4-tert.-butoksykarbonyl-n-butylamino eller 7-tert.-butoksykarbonyl-n-heksylamino, aminolaverealkylamino, f. eks. 2-etylaminoetylamino, guanidinolaverealkylamino, f. eks. 2-guanidinoetylamino, benzylamino eller pyridyllaverealkylamino, f. eks. 2-pyridylmetylamino, samt farma-søytiske godtagbare salter av disse forbindelser, med saltdannende grupper.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel
I, hvori betyr laverealkanoyl med 1-7 C-atomer, f. eks. formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl, fenoksylaverealkanoyl, f. eks. fenoksacetyl, naftoksylaverealkanoyl, f. eks.
a- eller 8-naftoksyacetyl, a-naftoksy-karboksy-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naftoksy-4-karboksybutyryl, a-naftoksy-laverealkoksykarbonyl-laverealkanoyl, f. eks. a-naftoksy-etoksykarbonyl-acetyl, 2-a-naftoksy-3-etoksykarbonyl-propionyl eller 2-a-naftoksy-4-tert.-butoksykarbonyl-butyryl, a-naftoksy-benzyloksykarbonyl-laverealkanoyl, f.eks. 2-a-naftoksy-3-benzyloksykarbonyl-propionyl, a-naftoksy-karbamoyl-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naftoksy-4-karbamoyl-butyryl, a-naftoksy-cyano-laverealkanoyl f. eks. a-naftoksy-cyano-acetyl eller 2-a-naftoksy-4-cyano-butyryl, a-naftoksy-dilaverealkylamino-laverealkanoyl, f. eks. 2-a-naftoksy-5-dimetylamino-pentanoyl, a-naftoksy-okso-laverealkanoyl, f.eks. 2-a-naftoksy-4-okso-pentanoyl, fenyl-, a-naftyl- eller B-naftyllaverealkanoyl, hvori laverealkanoyl kan være usubstituert eller substituert f. eks. med hydroksy, laverealkoksy, acyloksy, karboksy, forestret karboksy, karbamoyl, substituert karbamoyl, cyano, fosfono, forestret fosfono, benzofuranyl og/eller okso, og eventuelt er forgrenet, f. eks. fenylacetyl, a-naftylacetyl, B-naftylacetyl, 3-fenylpropionyl, 3-a- eller B-naftylpropionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-hydroksy-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-laverealkoksy-propionyl, som 3-fenyl- eller 3-a-naf tyl-2-neopentyloksy-propionyl , 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-
2-acyloksy-propionyl, som 3-fenyl-2-pivaloyloksy- eller 2-acetoksy-propionyl, 3-a-naftyl-2-pivaloyloksy- eller 2-acetoksypropionyl, 3- naftyl-2-acetoksy-propionyl, 3-a-naf tyl-2-etylaminokarbonyloksy-propionyl, eller 3-a-naftyl-2- (2-amino- eller 2-benzyloksykarbonylamino-2-metyl-propio-nyloksy)-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-karboksymetyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-laverealkoksykarbonylpropionyl, som 3-a-naftyl-2-etoksykarbonylpropionyl, 3- fenyl-, eller 3-a-naftyl-2-benzyloksykarbonylmetyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-karbamoyl-propionyl, 3-fenyl-eller 3-a-naftyl-2-tert.-butylkarbamoyl-propionyl, 3-fenyl-eller 3-a-naftyl-2-(2-dimetylaminoetyl)-karbamoyl-propionyl, 3- a-naftyl-2-(karboksy- eller tert.-butoksykarbony1)-metylkarbamoyl-propionyl, 3-fenyl- eller 2-a-naftyl-2-(3-hydroksy-2-propyl)-karbamoyl-propionyl), 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-(2,2-dimetoksyetyl)-karbamoyl-propionyl,3-fenyl- eller 3-a-naf tyl-2- (5-amino-5-karboksypentyl)-karbamoyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-cyano-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naf tyl-2-cyanometyl-propionyl, 3-fenyl-2-fosfono eller fosfonometyl-propionyl, 3-fenyl-2-dimetoksyfosforyl- eller di-metoksyfosforylmetyl-propionyl, 3-fenyl-2-dietoksyfosforyl-eller dietoksyfosforylmetyl-propionyl, 3-fenyl-2-etoksy-eller metoksy-hydroksy-fosforyl-prppionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-acetonyl-propionyl, 3-fenyl- eller 3-a-naftyl-2-dimetylaminometyl-propionyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-4- cyano-butyryl, 4-fenyl- eller 4-a-naftyl-3-karboksy-butyryl, 4- fenyl- eller 4-a-naftyl-3-benzyloksykarbonyl-butyryl, 2-benzyl-4-(2-benzofuranyl)-4-okso-butyryl, 2-benzyl- eller 2-a-naf tyl-metyl-4-oksopentanoyl , 2-benzyl-' eller 2-a-naftylmetyl-4.4- dimetyl-3-okso-pentanoyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-5- dimetylamino-pentanoyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-5-dimetylamino-4-okso-pentanoyl, 2-benzyl- eller 2-a-naftylmetyl-5.5- dimetyl-4-okso-heksanoyl, a,p-diamino-fenylacetyl,a,p-diacylamino-fenylacetyl, som a,p-dibenzyloksykarbonylamino-fenylacetyl eller a-pivaloylamino-p-benzyloksykarbonylamino-fenylacetyl, videre 2-(o,o-dikloranilin)-fenylacetyl eller 2-(o,o-diklor-N-benzylanilino)-fenylacetyl, naftylkarbo nyl, f. eks. a- eller B-karbonyl eller 1,8-naftalindikarbonyl, pyrrolylkarbonyl, f. eks. 2- eller 3-pyrrolylkarbonyl, cyklohepta-J/~b7_pyrrolyl-5-karbonyl, indolylkarbonyl, f.eks. 2-,
3- eller 5-indolylkarbonyl, l-benzylindolyl-3-karbonyl, 4,5,6, 7-tetrahydroindolyl-2-karbonyl, chinolylkarbonyl, f. eks. 2-,
3- eller 4-chinolylkarbonyl eller oksamoyl,
A betyr den bivalente rest av aminosyrene leucin, norleucin, fenylalanin, N-metyl-fenylalanin, B-fenylsering, cykloheksylalanin, glutamin, histidin eller N-metyl-histidin, R 2 betyr hydrogen, betyr isobutyl eller cykloheksylmetyl, R^betyr hydroksy, R,, betyr isopropyl, cykloheksylmetyl, a-dekahydronaftyl eller dimetylamino, og
R,, betyr laverealkylamino med 1-7 C-atomer, f. eks.metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, n-pentyl-eller isopentylamino, dilaverealkylamino, f. eks. dimetylamino, hydroksylaverealkylamino, f. eks. 2-hydroksyetylamino, 1- hydroksybut-2-ylamino eller 5-hydroksypentylamino, 2-fenoksyetylamino, 2-(3-karbamoyl-4-hydroksypentoksy)-etylamino, karboksyalkylamino eller amino-karboksy-alkylamino, hvori karboksyresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f.eks. 4- karboksy-n-butyloksy, 5-amino-5-karboksy-n-pentylamino, 7-karboksy-n- heptylamino, eller 8-karboksy-n-oktylamino, laverealkoksykarbonylalkylamino eller acylamino-laverealkoksykarbonylalkylamino, hvori karbonylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, f.eks. 4-tert.-butoksykarbonyl-n-butylamino, 5-tert,-butoksykarbonyl-amino, 5-metoksykarbonyl-n-pentylamino eller 7-tert.-butoksy-karbonyl-n-heptylamino, 4-tris-(hydroksymetyl(-metylkarbamoyl-n-butylamino, aminolaverealkylamino, f. eks. 2-aminoetylamino, dilaverealkylaminolaverealkylamino,
f. eks. 2-dimetylaminoetylamino eller 3-dimetylaminopropylamino, laverealkoksykarbonylamino-laverealkylamino, f. eks. 2- tert.-butoksykarbonylamino-etylamino, morfolinolaverealkyl-amino, f. eks. 2-morfolinoetylamino, cykloalkyllaverealkylamino, f. eks. cyklopropylmetylamino eller cykloheksylmetylamino, benzylamino, pyridyllaverealkylamino, f. eks. 2-pyri-
dylmetylamino, eller imidazolyllaverealkylamino, f. eks. 2-(4-imidazolyl)-etylamino, eller 2-(2-/~4-imidazolyl7-etylamino)-etylamino, samt farmasøytiske godtagbare salter av disse forbindelser, med saltdannende grupper.
Fremfor alt vedrører oppfinnelsen forbindelser med formel I, hvori betyr fenoksykaverealkanoyl, f. eks. fenoksyacetyl, naftoksylaverealkanoyl, f. eks. a- eller B-naftoksyacetyl, fenyllaverealkanoyl, hvori laverealkanoyl kan være usubstituert eller substituert, f. eks. med acyloksy som laverealkanoyloksy, karboksy, forestret karboksy som laverealkoksykarbonyl, karbamoyl substituert karbamoyl som laverealkylkarbamoyl cyano, forestret fosfono, som dilaverealkoksyfosforyl eller lavere alkyl og okso, eller benzofuranyl og okso, og eventuelt er forgrenet, f. eks. 3-fenylpropionyl, 2-acetoksy-3-fenyl-propionyl, 2-pivaloyloksy-3-fenyl-propionyl, 2-etoksy- eller - metoksykarbonyl-3-fenyl-propionyl, 2-tert.-butylkarbamoyl-3-fenyl-propionyl, 2-benzyl-3-cyano-propionyl, 2-dimetoksyfosforyl-3-fenyl-propionyl, 2-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksa-noyl, 2-benzyl-4,4-dimetyl-3-okso-pentanoyl eller 4-(2-benzofuranyl)-2-benzyl-4-okso-butyryl, naftyllaverealkanoyl, hvori laverealkanoyl kan være usubstituert eller substituert f. eks. med acyloksy, som laverealkanoyloksy, karboksy, forestret karboksy, som laverealkoksykarbonyl, usubstituert eller substituert karbamoyl, cyano eller laverealkyl og okso, som eventuelt er forgrenet, f. eks. 3-a- eller B-naftylpropionyl, 2-acetoksy-3-a-naftyl-propionyl, 2-pivaloyloksy-3-a-naftyl-propionyl, 2-etoksy- eller metoksykarbonyl-3-oc-naftyl-propionyl, 2-(karbamoyl-3-a-naftyl-propionyl, 2-tert.-butylkarbamo-yl-3-a-naftyl-propionyl, 2-karboksymetylkarbamoyl-3-a-naftyl-propionyl, 3-cyano-2-a-naftylmety1-propionyl, 5,5-dimetyl-2-a-naftyl-metyl-4-okso-heksanoyl eller 4,4-dimetyl-2-a-naftylmetyl-3-okso-pentanoyl, indolyl-2-karbonyl eller cyklohepta/ b7pyrrolyl-5-karbonyl, A betyr en bivalent rest av aminosyrene L-histidin, R^betyr hydrogen, R^ betyr iso-
butyl eller cykloheksylmetyl, R4 betyr hydroksy, R5betyr isopropyl eller cykloheksylmetyl, og Rg betyr laverealkylamino,
f. eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, n-pentyl- eller isopentylamino eller amino-kar-boksylaverealkylamino, hvori substituentene ikke står i 1-stilling av laverealkylrester, f. eks. 5-amino-5-karboksy-pentylamino, og de C-atomer som har restene R., og R4har S-konfigurasjonen, samt farmasøytiske godtagbare salter av disse forbindelser.
Helt spesielt vedrører oppfinnelsen forbindelse med formel
I, hvori R^i laverealkanoylresten betyr med laverealkanoyloksy, laverealkoksykarbonyl, laverealkylkarbamoyl, dilaverealkoksyfosforyl eller laverealkyl og okso substituert fenyl-eller a-naftyl-laverealkanoy1,hvori laverealkyl har 1 til 7 C-atomer, f. eks. 2-(S)-pivaloyloksy-3-fenyl-propionyl, 2
(R)- og 2-(S)-dimetoksyfosforyl-3-fenyl-propionyl, 2(R)- og 2(S)-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl, 2(R)- og 2(S)-benzyl-4,4-dimetyl-3-okso-pentanoyl, 2(R)- og 2(S)-tert.-butylkarbamoyl-3-a-naftyl-propionyl eller 2(R)- og 2(S)-etoksykarbonyl-3-a-naftyl-propionyl, videre indolyl-2-karbonyl eller cyklohepta/ b/pyrrolyl-5-karbonyl, A betyr til den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R2 betyr hydrogen R^■betyr cykloheksylmetyl, R4 betyr hydroksy, R^ betyr isopropyl, og Rb_ betyr laverealkylamino med 1-7 C-atomer, f.
eks. metyl-, etyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, n-pentyl- eller ispentylamino, og de C-atomer som har resten R3, R4og R<- har S-konf iguras jonen, videre farmasøy-tisk godtagbare salter av disse forbindelser.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke de' i eksemplene nevnte forbindelser og deres farmasøytisk godtagbare salter, spesielt
forbindelsene med formel I, hvori R^betyr 2(S)-pivaloyloksy-3-fenyl-propionyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R2betyr hydrogen, R^betyr cykloheksylmetyl, R4 betyr hydroksy, R,- betyr isopropyl og Rg betyr n-butylamino, og C-atomene som har restene R^, R4og R,- har S-kon-
figurasjon, og deres farmasøytiske godtagbare salter,
forbindelsene med formel I, hvori R^betyr 2(R,S)-, 2(R)-
eller 2(S)-dimetoksyfosforyl-3-fenyl-propionyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R^betyr hydrogen,
R^betyr cykloheksylmetyl, R^betyr hydroksy, R,- betyr isopropyl, og R,, betyr n-butylamino, og C-atomene som har restene R0, R. og Rchar S-konfigurasjon, samt deres farmasøy-
J 4 _>
tisk godtagbare salter,
forbindelser med formel I, hvori R^betyr 2(R,S)-, 2(R)- eller 2(S)-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R^betyr hydrogen, R^ betyr cykloheksylmetyl, R^betyr hydroksy, Rj. betyr isopropyl, og R,b , betyr n-butylamino, og C-atomene som har restene RJ_.,
R^og R^har S-konfigurasjon, samt deres farmasøytisk godtagbare salter,
forbindelsene med formel I, hvori R-^betyr 2(R,S)-benzyl-4,4-dimetyl-3-okso-pentanoyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R^betyr hydrogen, R^betyr cykloheksylmetyl, R^betyr hydroksy, R^betyr isopropyl, og R^ betyr n-butylamino, og C-atomet som har restene R^, R^ og R^ har S-konfigurasjon, og deres farmasøytisk godtagbare salter,
forbindelsen med formel I, hvori R^betyr 2(R,S)-etoksykarbonyl-3-a-naftyl-propionyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R^betyr hydrogen, R^betyr cykloheksylmetyl, R^betyr hydroksy, R^betyr isopropyl og R^betyr n-butylamino, og C-atomene som har restene R^, R^ og R,, har S-konfigurasjon, og deres farmasøytisk godtagbare salter,
forbindelsene med formel I, hvori R^betyr cyklohepta/~b/ pyrrolyl-5-karbonyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R^betyr hydrogen, R^betyr cykloheksylmetyl,
R^betyr hydroksy, R^betyr isopropyl, og R^ betyr n-butylamino, og C-atomene som har resten R^, R. og R,- har S-konfigurasjon, og deres farmasøytisk godtagbare salter,
og forbindelsene med formel I, hvori R.^betyr 2(S)-pivaloyloksy-3-fenylpropionyl, A betyr den bivalente rest av aminosyre L-histidin, R2betyr hydrogen, R^betyr isobutyl, R^betyr hydroksy, Rj. betyr cykloheksylmetyl og Rg betyr n-butylamino, og C-Atomene som har restene R^ og R^har S-konfigurasjon, og deres farmasøytisk godtagbare salter.
Fremgangsmåte:
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel I og saltene av slike forbindelser med minst en saltdannende gruppe, fåes etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f.eks. idet a) et fragment av en forbindelse med formel I med et endeplassert karboksygruppe eller et reaksjonsdyktig syrederivat av dette fragment, kondenseres med et til forbindelsene med formel I komplementert fragment, med en fri aminogruppe, og et reaksjonsdyktig derivat herav, med aktivert aminogruppe, idet i reaksjonskomponentene foreligger tilstedeværende fri funksjonelle grupper, med unntak av i reaksjonen deltagende grupper eventuelt i beskyttet form under dannelse av en amidbinding, eller b) for fremstilling av forbindelsen med formel I, hvori R^betyr hydroksy, reduseres ketogruppen i en forbindelse med
formel
hvori substituentene har overnevnte betydning, og fri funksjonelle grupper med unntak av den i reaksjonen deltagende ketogruppe, eventuelt foreligger i beskyttet form, ved omsetning med et egnet reduksjonsmiddel til en hydroksygruppe, eller
c) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R4 er hydroksy, omsettes med en aldehydforbindelse med
formel
hvori substituentene har nevnte betydning, og fri funksjonelle grupper med unntak av aldehydgrupper eventuelt foreligger i beskyttet form i en organometallforbindelse med formel
hvori substituentene har nevnte betydning, og M betyr et metallradikal, og det dannede addisjonsprodukt hydrolyseres, eller
d) i en forbindelse med formel
hvori X betyr en nukleofug avspaltbar gruppe, de øvrige substituenter har overnevnte betydning, og fri funksjonelle grupper foreligger eventuelt i beskyttet form, utveksles substituenten X med et reagens som innfører substituenten
R. i nukleofil form mot R., eller
4 4
e) i en forbindelse med formel
hvori substituenten har overnevnte betydninger og tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, overføres cyanogruppen i en N-substituert karboksamidgruppe -(C=0)R6, eller f) for fremstilling av forbindelser med formel I, hvori R. betyr hydroksy, reduseres epoksyd med formel
hvori substituenten har nevnte betydning og fri funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, med et regio-selektivt reduksjonsmiddel til det tilsvarende alkohol, og hvis ønsket
g) i en dannet forbindelse avspaltes tilstedeværende beskyttelsesgrupper og/eller hvis ønsket etter utføring av en
av de overnevnte fremgangsmåter a)-f) eller en vilkårlig annen fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I, overføres i en dannet forbindelse med formel I, med en saltdannende gruppe til dens salt, eller et dannet salt overføres til den fri forbindelse til et annet salt og/eller eventuelt oppnådd isomerblandinger oppdeles og/eller i en dannet forbindelse med formel III omvendes konfigurasjonen av et chiralt karbonatom og/eller en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel I, omdannes i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel I.
Oppfinnelsen vedrører også de etter en eller annen av de overnevnte fremgangsmåter oppnådde andre forbindelser som forbindelser med formel I (biprodukt), samt forbindelser med formel I og deres salter, som fremstilles etter en annen fremgangsmåte enn en av de ovenfor nevnte.
Fremgangsmåte a) ( fremstilling av en amidbinding):
Fragmenter av en forbindelse med formel I med en endeplassert karboksygruppe, som kan kondenseres med en til forbindelse med formel I komplementert fragment under dannelse av en amidbinding er f. eks. forbindelser med formel R,-OH, R,-A-OH eller
fra disse forbindelser avledede aktiverte estere, eller reaksjonsdyktige anhydrider, videre reaksjonsdyktige cykliske amider. De reaksjonsdyktige syrederivater kan også dannes in situ.
Aktiverte estere er spesielt ved sammenknytningskarbonatomet av den forestrede rest umettede ester, f. eks. av vinylester-typen, som vinylester (dannet f. eks. ved omforestring av en tilsvarende ester med vinylacetat, metode av aktivert fenylester), karbamoylvinylester (oppnådd f. eks. ved behandling av en tilsvarende syre med et isoksazoliumreagens, 1,2-oksazolium- eller Woodward-metoden), eller en laverealkoksy-vinylester (oppnådd f. eks. ved behandling av tilsvarende syrer med et laverealkoksyacetylen, etoksyacetylen-metoden), eller ester av amidotypen, som N,N'-disubstituert amidino-ester (oppnådd f. eks. ved behandling med tilsvarende syre i et egnet N,N<*->disubstituert karbodiimid, f. eks.N,N'-dicykloheksylkarbodiimid, karbodiimid-metoden), eller N,N'-disubstituert amidirioester (oppnådd f. eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et N,N-disubstituert cyanamid, cyanamid-metode), egnede arylestere, spesielt ved elektrone-tiltrekkende substituenter av egnet substituert fenylester, (oppnådd f. eks. ved behandling med den tilsvarende syre med et egnet substituert fenol, f. eks. 4-nitrofenyl, 4-metyl-sulfonylfenyl, 2,4,5-triklorfenol, 2,3,4,5,6-pentaklofenol eller 4-fenyldiazofenol, i nærvær av et kondensasjonsmiddel som N,N<1->dicykloheksylkarbodiimid, metoden av den aktiverte arylester), cyanmetylestér (oppnådd f. eks. ved behandling av den tilsvarende syre med kloracetonitril i nærvær av en base, cyanmetylester-metode), tioester, spesielt f. eks. ved nitro, substituerte fenyltioestere (oppnådd f. eks. ved behandling av tilsvarende syrer med eventuelt f. eks. med nitro substituerte tiofenoler, blant annet ved hjelp av anhydrid eller karbodiimid-metoden, metoden av aktivert tiolester), eller spesielt amino- eller amidoester (oppnådd f. eks. ved behandling av tilsvarende syrer med en N-hydroksyamino- resp. N-hydroksyamidoforbindelse, f. eks. N-hydroksysuccinimido, N-hydroksypiperidin, N-hydroksyftalimid, N-hydroksy-5-nor-bornen-2,3-dikarboksylsyreimid, N-hydroksybenztriazol eller 3-hydroksy-3,4-dihydro-1,2,3-benzotriazin-4-on, f. eks. etter anhydrid- eller karbodiimid-metoden, metoden av aktivert N-hydroksyester).
Anhydrider av syrer kan være symmetriske eller fortrinnsvis blandede anhydrider av disse syrer, f. eks. anhydrider med uorganiske syrer, som syrehalogenider, spesielt syreklorider (oppnådd f. eks. ved behandling av den tilsvarende syre med tionylklorid, fosforpentaklorid eller oksalylklorid, syre-klorid-metoden), azider, (oppnådd f. eks. fra en tilsvarende syreester over det tilsvarende hydrazid og dets behandling av salpetersyrling, azidmetoden), anhydrider med karbonsyre-halvestere, f. eks. karbonsyrelaverealkylhalvestere (oppnådd f. eks. ved behandling av den tilsvarende syre med klormaur-syrelaverealkylestere eller med en laverealkoksykarbonyl-laverealkoksy-1,2-dihydrochinolin, f. eks. 1-laverealkoksykarbonyl-2-etoksy-l,2-dihydrochinolin, metoden av blandede O-alkylkarbonsyreanhydrider), eller anhydrider med dihalo-genert spesielt diklorert fosforsyre (oppnådd f. eks. ved behandling av tilsvarende syre med fosforoksyklorid, fosfor-, oksyklorid-metode), anhydrider med andre fosforsyrederivater (f. eks. slike som man kan få med fenyl-N-fenylfosforamidokloridat) eller med fosforsyrlingderivater eller anhydrider med organiske syrer, som blandede anhydrider med organiske karboksylsyrer (oppnådd f. eks. ved behandling av den tilsvarende syre med et eventuelt substituert laverealkan- eller fenyllaverealkankarboksylsyrehalogenid, f. eks. fenyleddiksyre-pivalinsyre- eller trifluoreddiksyreklorid, metode av blandede karboksylsyreanhydrider), eller med organiske sulfonsyrer (oppnådd f. eks. ved behandling av et salt som et alkalimetall-salt av den tilsvarende syre med et egnet organisk sulfon-syrehalogenid som laverealkan- eller aryl-, f. eks. metan-eller p-toluensulfonsyreklorid, metoden av blandede sulfonsyre-anhydrider), samt symmetriske anhydrider (oppnådd f. eks. ved kondensasjon av den tilsvarende syre i nærvær av et karbodi imid eller en 1-dietylaminopropin, metode av symmetriske anhydrider).
Egnede cykliske amider er spesielt amider med 5-leddede diazacykler av aromatisk karakter, som amider med imdazoler, f. eks. imidazoler (oppnådd f. eks. ved behandling av den tilsvarende syre med N,N<1->karbonyldiimidazol, imidazol-metode) eller pyrazol, f. eks. 3,5-dimetylpyrazol (oppnådd f. eks. over syrehydrazider ved behandling med acetylaceton, pyra-zolid-metoden).
Til forbindelsen med formel I komplementære fragmenter med en fri aminogruppe er f. eks. alt etter betydningen av R,b, et primært eller sekundært amin, videre forbindelser med formlene
Den i reaksjonen deltagende aminogruppe i et til en forbindelse med formel I komplementert fragment foreligger fortrinnsvis i fri form, spesielt har den dermed reagerende karboksygruppe foreligger i reaksjonsdyktig form, men kan imidlertid også selv være derivatisert , f. eks. ved reaksjon med et fosfit, som dietylklorfosfit, 1,2-fenylenklor-fosfit, etyldiklorfosfit, etylenklorfosfit eller tetraetyl-pyrofosfit. Et derivat av et slikt komplimentert brudd-stykke med en aminogruppe er f. eks. også et karbaminsyrehalo-genid eller et isocyanat, idet den i reaksjonen deltagende aminogruppe er substituert halogenkarbonyl, f. eks. klor-karbonyl, resp. er modifisert som isocyanatgruppe, idet i sistnevnte tilfelle bare forbindelser med formel I er tilgjengelig som nitrogenatomet av den ved reaksjonen dannede amidgruppe har et hydrogenatom.
Er det komplementære fragment med en aminogruppe et med laverealkyl eller aryllaverealkyl mono- eller disubstituert amin, så danner også en tilsvarende urinstoff-forbindelse et reaksjonsdyktig derivat, eksempelvis får man ved oppvarming av ekvimolare mengder av denne urinstoff-forbindelse komponenten med fri karboksygruppe tilsvarende forbindelse av formel I.
Er det komplementære fragment dimetylamin, så er også dimetylformamid et reaksjonsdyktig derivat.
Funksjonelle grupper i utgangsmaterialer, hvis omsetning skal unngås, spesielt karboksy-, amino-, hydroksy og merkaptogrupper kan være beskyttet ved egnete beskyttelsesgrupper (conventional protecting groups), som vanligvis anvendes ved syntesen av peptid-forbindelser, eller også av cefalosporiner og penicilliner. Disse beskyttelsesgrupper kan allerede være tilstede i fortrinnene og skal beskytte de angjeldende funksjonelle grupper mot uønskede bireaksjoner som acyleringer, foretringer, forestringer, oksydasjoner, solvolyse, etc. Beskyttelsesgrupper kan imidlertid også være tilstede i slutt-stoffene. Forbindelser med formel I med beskyttede funksjonelle grupper kan ha en høyere metabolisk stabilitet, enn de tilsvarende forbindelser med fri funksjonelle grupper.
Beskyttelsen av funksjonelle grupper med slike beskyttelsesgrupper selve beskyttelsesgruppene, samt deres avspaltnings-reaksjoner, er eksempelvis omtalt i standardverker som J.F.W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London og New York, 1973, i Th. W. Green, "Protective Groups
i Organic Synthesis", Wiley, New York 1981, i "The Peptids", bind 3 (Utgiver E. Gross og J. Meienhofer), Academic Press, London og New York 1981, samt i "Methoden der Organischen Chemie", Houben Weyl, 4.opplag bind 15/1, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974.
En karboksygruppe er f. eks. beskyttet som en estergruppe som selektivt er spaltbar under skånende betingelser. En i forestret form beskyttet karboksygruppe er i første rekke forestret med en laverealkylgruppe, som i 1-stilling forgrener laverealkylgrupper, eller i 1- eller 2-stilling er laverealkylgrupper og er substituert med egnede substituenter.
En beskyttet karboksygruppe som er forestret med en laverealkylgruppe som er forgrenet i 1-stilling av laverealkylgrupper, er eksempelvis tert.-laverealkoksykarbonyl, f. eks. tert.-butoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med 1 eller 2 arylr rester, hvori aryl betyr usubstituert eller f. eks. med lavere-alkyl, f. eks,tert.-laverealkyl som tert.-butyl-laverealkoksy, f. eks. metoksy, hydroksy, halogen, f. eks. klor, og/eller nitro, mono-, di- eller trisubstituert fenyl, eksempelvis benzyloksykarbonyl, ved de nevnte substiutenter substituert benzyloksykarbonyl, f. eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl eller 4-metoksybenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, eller ved de nevnte substituenter substituert difenylmetoksykarbonyl f. eks. di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl.
En beskyttet karboksygruppe som er forestret med en laverealkylgruppe som i 1- eller 2-stilling av laverealkylgruppen er substituert med egnede substituenter er f. eks. 1-lavere-alkoksylaverealkoksykarbonyl, f. eks. metoksymetoksykarbonyl, 1-metoksyetoksykarbonyl eller 1-etoksyetoksykarbonyl, 1-laverealkyltiolaverealkoksykarbonyl, f. eks. 1-metyltiometoksy-karbonyl eller 1-etyltioetoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, f. eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl,
f. eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, samt 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl, f. eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl.
En karboksygruppe kan også være beskyttet som organisk silyloksykarbonylgruppe. En organisk silyloksykarbonylgruppe er eksempelvis en trilaverealkylsilyloksykarbonylgruppe, f. eks. trimetylsilyloksykarbonyl. Silisiumatornet av silyloksykarbo-nylgruppen kan også være substituert med 2-laverealkylgrupper, f. eks. metylgrupper, og aminogruppe eller karboksygruppen av et annet molekyl med formel I. Forbindelser med slike beskyttelsesgrupper lar seg f. eks. fremstille med dimetyl-klorsilan som silyleringsmiddel.
En beskyttet karboksygruppe er fortrinnsvis tert.-laverealkoksykarbonyl, f. eks. tert.-butoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl eller difenylmetoksykarbonyl.
En aminogruppe kan f. eks. være beskyttet i form av en acylamino-, arylmetylamino-, foretret merkaptoamino-, eller silylaminogrupper, eller som azidogruppe.
I en tilsvarende acylaminogruppe er acyl eksempelvis acylresten av en organisk karboksylsyre med f. eks. inntil 18 karbonatomer, spesielt en eventuelt f. eks. med halogen eller aryl substituert laverealkankarboksylsyre, eller eventuelt f. eks. med halogen, laverealkoksy, eller nitro substituert benzosyre, eller fortrinnsvis en karbonsyrehalvester. Slike acylgrupper er eksempelvis laverealkanoyl som formyl, acetyl, propionyl eller pivaloyl, halogenlaverealkanoyl, f. eks. 2-halogenacetyl, som 2-klor-, 2-brom-, 2-jod-, 2,2,2-trifluor-eller 2,2,2-trikloracetyl, eventuelt f. eks. med halogen, laverealkoksy eller nitro substituert benzoyl, f. eks. benzoyl, 4-klorbenzoyl, 4-metoksybenzoyl, eller 4-nitrobenzoyl, eller i 1-stilling av laverealkylresten forgrenet eller i 1- eller 2-stilling egnet substituert laverealkoksykarbonyl, f. eks. tert.-laverealkoksykarbonyl, som tert.-butoksykarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, som eventuelt betyr f. eks. med laverealkyl, f. eks. tert.- laverealkyl som tert.-butyl-laverealkoksy, som metoksy, hydroksy, halogen, som klor, og/eller nitro, mono- eller polysubstituert fenyl, f.
eks. benzyloksykarbonyl,4-nitro-benzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller di-(4-metoksyfenyl)-metoksykarbonyl, aroylmetoksykarbonyl, f. eks. fenacyloksykarbonyl, 2-halogenlaverealkoksykarbonyl, f. eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 2-brometoksykarbonyl eller 2-jodetoksykarbonyl, 2-trilavere-
alkylsilyllaverealkoksykarbonyl, f. eks. 2-trimetylsilyletoksykarbonyl, eller 2-triarylsilyllaverealkoksykarbonyl,
f. eks. 2-trifenylsilyletoksykarbonyl.
En arylmetylaminogruppe er f. eks. mono-, di eller spesielt trifenylmetylamino, f. eks. benzyl-, difenylmetyl- eller tri-tylamino.
I en foretret merkaptoaminogruppe er den forestrede merkaptogruppe i første rekke substituert aryltio, f. eks. nitrofenyl-tio.
En silylaminogrupper er f. eks. en trilaverealkylsilylamino-gruppe, f. eks. trimetylsilylamino. Silylaminogruppen si-lisiumatom kan også bare være substituert med to laverealkylgrupper, f. eks. metylgrupper, og aminogruppen eller karbok-sylgruppen ha et annet molekyl med formel I. Forbindelser med slike beskyttelsesgrupper lar seg f. eks. fremstille med di-metylklorsilan som silyleringsmiddel.
Foretreukkede aminobeskyttelsesgrupper er acylrester av karbonsyrehalvestrere, spesielt tert.-butoksykarbonyl eventuelt substituert benzyloksykarbonyl, f.eks. 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl, 2-halogen-laverealkoksykarbonyl, f. eks. 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, videre trityl eller formyl.
En hydroksygruppe kan eksempelvis være beskyttet med en acylgruppe, f. eks. med halogen, f. eks. klor, substituert laverealkanoyl, f.eks. 2,2-dikloracetyl, eller spesielt med en for beskyttet aminogruppe nevnt acylrest, av en karbonsyrehalvester. En foretrukket hydroksybeskyttelsesgruppe er eksempelvis 2,2,2-trikloretoksykarbonyl, 4-nitrobenzyloksykarbonyl, difenylmetoksykarbonyl eller trityl. En hydroksygruppe kan videre være beskyttet med trilaverealkylsilyl, f. eks. trimetylsilyl eller trimetyl-tert.-butyl-silyl, en lett avspaltbar alkylgruppe som tert.-laverealkyl, f. eks. tert.-butyl, en oksa- eller en tioalifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest, eksempelvis 1-laverealkoksylaverealkyl, eller 1-laverealkyl-tiolaverealkyl, f. eks. metoksymetyl, 1-metoksyetyl, 1-etoksyetyl, metyltiometyl, 1-metyltioetyl eller 1-etyl-tioetyl, eller 2-oksa- eller 2-tiacykloalkyl, med 5-7 ringatomer, f. eks. 2-tetrahydrofuryl, eller 2-tetrahydropyranyl, eller tilsvarende tiaanalog, samt med 1-fenyllaverealkyl, f. eks. benzyl, difenylmetyl eller trityl, idet fenyl-restene eksempelvis kan være substituert med halogen, f. eks. klor, laverealkoksy, f. eks. metoksy, og/eller nitro.
To naboplasserte hydroksylgrupper kan eksempelvis være beskyttet med fortrinnsvis substituerte metylgrupper, f. eks. med laverealkyliden, f.eks. isopropyliden, cykloalkyliden f. eks. cykloheksyliden eller benzyliden.
En merkaptogruppe som f.eks. i cystein kan spesielt være beskyttet med S-alkylering med eventuelt substituerte alkyl-rester, tioacetatdannelse, S-acylering eller ved dannelsen av asymmetriske disulfid-grupperinger. Foretrukkede mer-kaptobeskyttelsesgrupper er f. eks. eventuelt difenylresten f. eks. med metoksy eller nitro substituert benzyl, som 4-metoksy-benzyl, eventuelt med fenylresten f. eks. med metoksy-substituert difenylmetyl, som 4.4'-dimetoksyfenylmetyl, tri-fenylmetyl, trimetylsilyl, benzyltiometyl, tetrahydropyranyl, acylaminometyl, benzoyl, benzyloksykarbonyl eller laverealkyl-aminokarbonyl som etylaminokarbonyl.
Kondensasjonen til fremstilling av amidbindingen kan gjennom-føres på i og for seg kjent måte, eksempelvis som omtalt i standardverker som "Houben-Weyl, Methoden der OrganischenChemie", 4. opplag, bind 15/11, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, "The Peptids" (utgiver E. Gross og J. Meienhofer), bind 1 og 2, Academic Press, London og New York, 1979/1980 eller M.Bodanszky, "Principles of Peptids Synthesis", Springer Verlag, Berlin 1984.
Kondensasjonene kan gjennomføres i nærvær av et vanlig kondensasjonsmiddel. Vanlig kondensasjonsmiddel er f. eks. karbodiimider, eksempelvis dietyl-, dipropyl-, N-etyl-N<1->
(3-dimetylaminopropyl)-karbodiimid, eller spesielt dicykloheksylkarbodiimid, videre egnede karbonylforbindelser, f. eks. karbonyldiimidazol, 1,2-oksazoliumforbindelser, f. eks. 2-etyl-5-fenyl-1,2-oksazolium-3'-sulfonat og 2-tert.-butyl-5-metylisoksazoliumperklorat, eller en egnet acylaminoforbindel-se, f.eks. 2-etoksy-l-etoksykarbonyl-l,2-dihydrochinolin, videre aktiverte fosfater, f.eks. difenylfosforylacid, di-etylfosforylcyanid, eller fenyl-N-fenylfosforamidokloridat.
Hvis ønsket tilsettes en organisk base, f.eks. et trilavere-alkylamino med voluminøse rester, f.eks. etyldiisopropylamin eller en heterocyklisk base, f. eks. pyridin, 4-dimetylaminopyridin eller fortrinnsvis N-metylmorfolin.
Kondensasjonen av syreanhydrider med aminer kan f. eks. foregå i nærvær av uorganiske karbonater, f. eks. alkalimetallkarbonater eller -hydrogenkarbonater, som natrium- eller kalium-karbonater eller -hydrogenkarbonat (vanligvis sammen med et sulfat).
Kondensasjonen gjennomføres fortrinnsvis i et inert polart protisk, fortrinnsvis vannfritt oppløsningsmiddel, eller opp-løsningsmiddelblandinger, eksempelvis i et karboksylsyreamid,
f. eks. formamid eller dimetylformamid, et halogenert hydrokarbon, f. eks. metylenklorid, karbontetraklorid eller klor-benzen, et keton, f. eks. aceton, cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, en ester, f. eks. eddiksyreetylester eller nitril, f. eks. acetonitril, eller i blandinger herav, eller ved nedsatt eller forhøyet temperatur, eksempelvis i et temperaturområde fra ca. -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +50°C, og eventuelt under inertgass- f. eks. nitrogenatmosfære.
Reaksjonsdyktige syrederivater kan også dannes in situ. Så ledes kan man f. eks. danne enN,N<*->disubstituert amidino-ester in situ idet man omsetter blandingen av fragmentet med fri karboksygruppe og av det komplimentære fragment med en aminogruppe i nærvær av et egnet disubstituert karbodiimid, f. eks. dicykloheksylkarbodiimid. Videre kan man danne amino- eller amidoestere av slike syrer i nærvær av amino-komponentene som skal acyleres. Idet man omsetter blandingen av de tilsvarende syre- og aminoutgangsstoffer i nærvær av et disubstituert karbodiimid, f. eks. dicykloheksylkarbodiimid og et N-hydroksylamin eller N-hydroksyamid, f. eks. N-hydroksybenztriazol, N-hydrbksysuccinimid eller N-hydroksy-5-norbor-nen-2,3-dikarboksylsyreamid, eventuelt i nærvær av en egnet base, f. eks. 4-dimetylaminopyridin, N-metylmorfolin eller etyldiisopropylamin.
Fremgangsmåte b) ( reduksjon av en ketogruppe) :
I et utgangsmaterial med formel II er funksjonelle grupper
med unntak av ketogruppen som skal reduseres, eventuelt beskyttet med en av de under fremgangsmåten a) nevnte beskyttelsesgrupper .
Til reduksjon av ketogruppen i en forbindelse med formel II egner det seg slike reduksjonsmidler som under reaksjonsbetingelsene for fremgangsmåten reduserer en isolert ketogruppe selektivt eller hurtigere enn de i forbindelsen med formel I tilstedeværende amidgrupper.
I første rekke å nevne er egnede borhydrider som alkalimetall-borhydrider, spesielt natriumborhydrid, litiumborhydrid, eller natriumcyanborhydrid, eller egnede aluminiumhydrider som alkalimetall-laverealkoksy-aluminiumhydrider, med voluminøse rester, f. eks. litium-tris-tert.-butoksyaliuminiumhydrid.
Reduksjonen kan også gjennomføres med hydrogen i nærvær av egnede tungmetallkatalysatorer, f. eks. Raney-nikkel eller platina- eller palladiumkatalysatorer, f. eks. platina- eller palladium-aktivkull, eller etter Meerwein-Ponndorf-Verley ved hjelp av aluminium-alkanolater, fortrinnsvis aluminium-2-propanolat eller -etanolat.
Reduksjonen kan fortrinnsvis gjennomføres med støkiometriske mengder eller et hensiktsmessig dimensjonert overskudd av reduksjonsmidlet i et inert oppløsningsmiddel ved temperaturer mellom -80°C og oppløsningsmidlets kokepunkt, fortrinnsvis mellom -20°C og +100°C, hvis nødvendig under beskyttel-sesgass, f. eks. nitrogen eller argon. Et overskudd av reduksjonsmidlet er spesielt nødvendig, når dette også reagerer med oppløsningsmidlet, f. eks. protonene av et protisk oppløsnings-middel .
Ved anvendelse av natriumborhydrid egner det seg polare, protiske oppløsningsmidler, f. eks. metanol, etanol eller iso-propanol, ved anvendelse av de andre reduksjonsmidler ved de under fremgangsmåte a) nevnte polare protiske oppløsningsmidler, f. eks. tetrahydrofuran.
Fremgangsmåte c) ( addisjon av et metallorganisk forbindelse):
I et utgangsmateriale med formel III er funksjonelle grupper med unntak av aldehydgruppen eventuelt beskyttet ved de und-
er fremgangsmåte a) nevnte beskyttelsesgrupper. Likeledes er tilstedeværende funksjonelle grupper i en forbindelse med formel IV beskyttet.
I en forbindelse med formel IV er et metallradikal -M, f.eks.
-Li eller -MgHal, f. eks. -MgCl, -MgBr eller -MgJ.
Omsetningen av en forbindelse med formel III med en forbindelse med formel IV foregår på vanlig måte i et vannfritt inert og protisk oppløsningsmiddel, f. eks. i en eter som dietyl-eter eller tetrahydrofuran, eller i et hydrokarbon, som ben-zen eller toluen, eller blandinger derav, eventuelt under av-kjøling, spesielt etter begynnelsen av reaksjonen, f. eks.
ved ca. -30°C, eller under oppvarming, f. eks. inntil reak-
sjonsblandingens koketemperatur, eventuelt i en inertgass-,
f. eks. nitrogenatmosfære. En foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten er omsetningen av aldehydet med formel III med et overskudd av litiumforbindelsen med formel IV.
Hydrolysen av addisjonsproduktet foregår med H+<->ione-leveren-de oppløsningsmiddel, f. eks. vann, (is-vann-blanding) eller fortynnede vandige syrer, f. eks. fortynnede mineralsyrer,
som fortynnet vandig svovelsyre, eller fortynnede organiske syrer, f. eks. fortynnet vandig eddiksyre.
Omsetningen av en forbindelse med formel III kan også fore-
gå med en sin situ fremstiilet forbindelse med formel IV,
som f.eks. fåes når det tilsvarende halogenid f. eks. klor ved omsetning med et metalleringsmiddel, f.eks. magnesium, litium eller tert.-butyllitium.
Fremgangsmåte d) ( nukleofil substitusjon) :
I et utgangsmaterial med formel V er funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med de for fremgangsmåte a) nevnte beskyttelsesgrupper .
I en forbindelse med formel V er den nukleofuge avspaltbare gruppe X spesielt med en sterk uorganisk eller organisk syre forestret hydroksy, som hydroksy, forestret med en mineralsyre, f.eks. halogenhydrogensyre, som klor-, brom-, eller jod-hydrogensyre, videre svovelsyre, eller halogensvovelsyre, f. eks. fluorsvovelsyre eller med en sterk organisk sulfonsyre, som en eventuelt f. eks. med halogen, som fluor substituert laverealkansulfonsyre, eller en aromatisk sulfonsyre, f. eks. en eventuelt med laverealkyl, som metyl, halogen, brom, og/ eller nitro substituert benzensulfonsyre, f. eks. et metan-sulfon-, trifluormetansulfon-, eller p-toluensulfonsyre, eller med nitrogenhydrogensyre.
Et reagens som innfører substituenten i nukleofil form
er avhengig av betydningen for R4en hydroksyd-holdig base,
f. eks. natrium-, eller kaliumhydroksyd (R^ = OH), en alko-
hol, f.eks. metanol eller etanol (R4= foretret hydroksy),
eller saltet av en karboksylsyre, f. eks. sølvacetat (R^= forestret hydroksy).
Fotrinnsvis velges reaksjonsbetingelsene således at reaksjonen forløper i det vesentlige som nukleofil substitusjon av annen orden (SN2). Eksempelvis kan en forbindelse med formel V
hvori X betyr en avspaltbar gruppe med høy polariserbarhet av elektronehylsen f. eks. jod, omsettes med polart aprotisk oppløsningsmiddel, f. eks. aceton, acetonitril, nitrometan, dimetylsulfoksyd eller dimetylformamid, med sølvsaltet av en karboksylsyre, f. eks. sølvacetat. Reaksjonen med en hydroksyd-holdig base gjennomføres fortrinnsvis i vann, hvortil det eventuelt som oppløsningsformidler er tilblandet et organisk opp-løsningsmiddel, f. eks. etanol,tetrahydrofuran eller aceton,
og reaksjonen gjennomføres med en alkohol i et overskudd av denne alkohol, eventuelt i nærvær av et av de overnevnte pola-
re aprotiske oppløsningsmidler. Substitusjonsreaksjonen gjennomføres eventuelt med nedsatt eller forhøyet temperatur,
f. eks. ved temperaturområdet fra ca. -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +50°C, og eventuelt under primærgass-, f. eks. nitrogenatmosfære.
Fremgangsmåte e) ( overføring av en cyanogruppe til en amidgruppe): I et utgangsmaterial med formel VI er funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med de under a) nevnte beskyttelsesgrupper.
Overføringen av en forbindelse med formel VI til en forbindelse med formel I, kan foregå ved hjelp av en Ritter-reaksjon eller over karboksylsyreesteramid-salter.
Ved Ritter-reaksjonen omsettes nitrilene i nærvær av en sterk syre, eksempelvis 85-90 %-ig svovelsyre, eller også polyfos-forsyre, fluorhydrogen, maursyre, bortrifluorid, eller andre
Lewis-syrer, imidlertid ikke aluminiumklorid, med forbindelser som i det sure medium kan danne karbeniumioner, altså
f. eks. med olefiner som propylen eller alkoholer som benzylalkohol, for det meste uten oppløsningsmiddel eller eksempelvis i iseddik.
En variant av Ritter-reaksjonen omsettes et nitril med formel VI med et olefin og kvikksølv(II)-nitrat, organokvikksølv-forbindelser reduseres deretter med natriumborhydrid til en N-substituert forbindelse med formel I.
Ved syrekatalysert fortrinnsvis klorhydrogenkatalysert til-leiring av alkoholer til nitriler med formel VI fåes karbok-sylsyreesterimider som ved termisk omleiring ved temperaturer over ca. 80°C gir amider med formel I.
Fremgangsmåte f) ( reduksjon av epoksydet):
I et utgangsmaterial med formel VII er funksjonelle grupper eventuelt beskyttet med de under fremgangsmåten a) nevnte beskyttelsesgrupper.
Det kan anvendes slike reduksjonsmidler som under fremgangs-måtens reaksjonsbetingelser reduserer epoksygruppens selektivt eller hurtigere enn de tilstedeværende amidgrupper og åpner epoksydet således at tilstrekkelig og størst mulig mengde av reaksjonsproduktene har den nydannede hydroksygruppe i den til formel I svarende stilling. Eksempler for slike selektive reduksjonsmidler er litiumborhydrid, eller natrium-cyanoborhydrid/bortrifluorideterat. Med de sistnevnte reagens lar reaksjonen f. eks. seg gjennomføre således at til 1 mol av forbindelsen med formel VII og et overskudd f. eks. 1,4-3 mol natriumcyanborhydrid i tetrahydrofuran ved for-høyet temperatur, f. eks. under tilbakeløp, settes en oppløs-ning av bortrifluorideterat BF3.0(C2H5)2i tetrahydrofuran således at reaksjonsoppløsningens pH-verdi holdes i nærheten av omslagspunktet av den likeledes tilsatte indikator brom-kresolgrønn. Reduksjonen med litiumborhydrid gjennomføres fortrinnsvis i en eter, f. eks. tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan eller dietylen-glykoldimetyleter ved temperaturer mellom værelsestemperatur og tilbakeløpstemperatur.
Fremgangsmåte g) ( etteroperasjoner) ;
I en dannet forbindelse med formel I, hvori R^, A, R2, R^ i R^, R,, og Rg har de nevnte betydninger kan en karboksamidgruppe substitueres en i fri eller i reaksjonsdyktig form foreliggende karboksygruppe forestres resp. en forestret karboksygruppe overføres til en karboksy- eller karboksamidgruppe.
Substitusjonen av en karboksamidgruppe eller en annen aminogruppe foregår f. eks. ved alkylering.
Egnede midler til alkylering av en karboksamidgruppe til en . forbindelse med formel III er f.eks. diazoforbindelser,
f. eks. diazometan. Man kan spalte diazometanet i et inert oppløsningsmiddel, idet det dannede dimetylen reagerer med en karboksamidgruppe i forbindelse med formel I. Spaltningen av diazometan foregår fortrinnsvis katalytisk, f. eks. i nærvær av et edelmetall i finfordelt form, f. eks. kobber, eller et edelmetallsalt, f. eks. kobber(I)-klorid, eller kobber(II)-sulfat.
Ytterligere alkyleringsmidler er de i det tyske offenlegungs-schrift 2 331 133 nevnte alkyleringsmiddel, f. eks. alkylhalogenidet, sulfoksydestere, Meerweinsaltet, eller 1-substituerte 3-aryltriazener som man under de der nevnte reaksjonsbetingelser kan omsette med forbindelse med formel I med en karboksamidgruppe.
Til forestring av en karboksygruppe i en forbindelse med formel I, kan det anvendes en fri syre eller den fri syre overføres
i et av de under fremgangsmåte a) nevnte reaksjonsdyktige derivater, og omsettes med en alkohol, eller den fri syre eller et reaksjonsdyktig salt f. eks. cesiumsalt omsettes med
et reaksjonsdyktig derivat herav. Eksempelvis kan cesium-saltet av en karboksylsyre omsettes med halogenidet av en alkohol.
Forestringen av en karboksygruppe kan foregå med den for substitusjonen av karboksamidgruppen ovenfor nevnte alkyleringsmidler og under de samme reaksjonsbetingelsene, f.eks. med diazometan, alkylhalogenidet, sulfonsyreesteren, meerweinsaltet, 1-substituerte 3-aryltriazener, etc.
Til overføring av en forestret karboksygruppe i en forbindelse med formel I til en fri karboksygruppe, kan det anvendes en av de i fremgangsmåte a),avspaltning av karboksybeskyttelses-grupper, omtalte metoder eller hvis ønsket, en alkalisk forsåpning etter de i Organikum, 15. opplag, VEB, Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (øst), 1976, nevnte reaksjonsbetingelser.
I en forbindelse med formel I kan en forestret karboksygruppe ved hjelp av aminolyse med ammoniakk eller et primært eller sekundært amin overføres i en eventuelt substituert karboksamidgruppe. Aminolysen kan foregå etter de i Organikum, 15. opplag, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin (øst) 1976 for slike omsetninger nevnte reaksjonsbetingelser.
I en oppnådd forbindelse med formel I, hvori substituentene har de nevnte betydninger og minst en fri hydroksygruppe er tilstede, og de øvrige funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, kan en fri hydroksygruppe, f.
eks. hydroksygruppen , foretres eller forestres.
Foretringen av denne hydroksygruppe foregår med de overnevnte alkyleringsmidler og under de samme reaksjonsbetingelser, f. eks. med diazometan, alkylhalogenidet, sulfonsyreestere, meerweinsalter, 1-substituerte 3-aryltriazener, etc.
Forestringen av den fri hydroksygruppe kan foregå med de van lige acyleringsmidler, og de vanlig i Organikum angitte reaksjonsbetingelser, f. eks. eddiksyreanhydrid.
De nevnte alkyleringsreaksjoner, foretringer, forestringer, etc, kan i steden for sluttstoffet også gjennomføres i et tilsvarende utgangsmaterial.
I en oppnådd forbindelse med formel, hvori en eller flere funksjonelle grupper er beskyttet, kan disse grupper f. eks. karboksy-, amino-, hydroksy- og/eller merkaptogrupper på i og for seg kjent måte frigjøres ved hjelp av solvolyse, spesielt hydrolyse, eventuelt enzymatisk hydrolyse, alkoholyse eller azidolyse, eller ved reduksjon, spesielt hydrogenolyse eller kjemisk reduksjon, eventuelt trinnvis eller samtidig. Avspaltning av beskyttelsesgruppene er omtalt ovenfor i avsnittet "beskyttelsesgrupper" nevnte standardverker.
Eksempelvis kan beskyttet karboksy f. eks..tert.-laverealkoksykarbonyl, i 2-stilling med en organisk silylgruppe eller i 1-stilling ved laverealkoksy eller laverealkyltio, substituert laverealkoksykarbonyl eller eventuelt substituert fenylmetoksy-karbonyl, f. eks. ved behandling med en egnet syre som maursyre eller fluoreddiksyre, eventuelt under tilsetning av en hydrofil forbindelse som fenol eller anisol, overføres til fri karboksy. Eventuelt substituert benzylokskarbonyl kan f. eks. frigjøres ved hjelp av hydrogenolyse, dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en metallisk hydrogeneringskatalysator, som en palladiumkatalysator. Videre kan egnet substituert benzyloksykarbonyl som nitrobenzyloksykarbonyl også ved reduksjon, f. eks. ved behandling med et alkalimetall-, f. eks. natrium-ditionitt, eller med et reduserende metall, f. eks. sink eller reduserende metall som et krom-II-salt, f. eks. krom-II-klorid, vanligvis i nærvær av et hydrogenavgivende middel, som sammen med metallet formår å frembringe et naskerende hydrogen som en syre, i første rekke en egnet karboksylsyre, som en eventuelt f. eks. med hydroksy substituert laverealkankarboksylsyre, f. eks. eddiksyre, maursyre, glykolsyre, difenylglykolsyre, melkesyre, mandelsyre, 4-klormandelsyre eller vinsyre, eller en alkohol eller tiol, idet man fortrinnsvis tilsetter vann, overføres i fri karboksy. Ved behandling med et reduserende metall eller metallsalt som omtalt ovenfor, kan også 2-halogenlaverealkoksykarbonyl (eventuelt etter omdannelse av 2-bromlaverealkoksykarbonylgruppe i en tilsvarende 2-jodlaverealkoksykarbonylgruppe), eller aroylmetoksykarbonyl omdannes til fri karboksy. Aroylmetoksykarbonyl kan likeledes spaltes ved behandling med et nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natriumtiofenolat, eller natriumjodid. 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl kan også overføres til fritt karboksy ved behandling med et salt av fluorhydrogensyre, som gir fluoridanionet som alkalimetall-fluorid, f. eks. natrium- eller kaliumfluorid, eventuelt i nærvær av en makrocyklisk polyeter ("krometer") eller med et fluorid av en organisk kvaternær base som tetralaverealkyl-ammoniumfluorid, eller trilaverealkylarylammoniumfluorid, f. eks. tetraetylammoniumfluorid eller tetrabutylammoniumfluorid, i nærvær av et aprotisk polart oppløsningsmiddel, som dimetylsulfoksyd, eller N,N-dimétylacetamid. Med en organisk silylgruppe som trilaverealkylsilyl, f. eks. trimetylsilyl, forestret karboksy, kan frigjøres på vanlig måte solvolytisk,
f. eks. ved behandling med vann, med en alkohol eller syre, dessuten et fluorid som nevnt ovenfor. Forestret karboksy kan også spaltes enzymatisk, f. eks. forestret arginin eller lysin, som lysinmetylester ved hjelp av trypsin.
En beskyttet aminogruppe frigjøres på i og for seg kjent måte, og alt etter typen av beskyttelsesgruppene på forskjelligste måter, fortrinnsvis ved hjelp av solvolyse, eller reduksjon. 2-halogenlaverealkoksykarbonylamino (eventuelt etter omdannelse av en 2-bromlaverealkoksykarbonylaminogruppe til en 2-jod-laverealkoksykarbonylaminogruppe), aroylmetoksykarbonylamino eller 4-nitrobenzyloksykarbonylamino, kan spaltes, f. eks.
ved behandling med et egnet reduksjonsmiddel, som sink i nærvær av en egnet karboksylsyre, som vandig eddiksyre.Aroyl-metoksykarbonylamino kan også spaltes ved behandling med et
nukleofilt, fortrinnsvis saltdannende reagens, som natrium-ditiofenolat, og 4-nitrobenzyloksykarbonylamino også ved behandling med et alkalimetall-, f. eks. natrium-ditionit. Eventuelt substituert difenylmetoksykarbonylamino, tert.-laverealkoksykarbonylamino eller 2-trilaverealkylsilyllavere-alkoksykarbonylamino kan frigjøres ved behandling med egnet syre, f. eks. maur- eller trifluoreddiksyre, eventuelt substituert benzyloksykarbonylamino, f. eks. ved hjelp av hydrogenolyse dvs. ved behandling med hydrogen i nærvær av en egnet hydrogeneringskatalysator som en palladiumkatalysator, eventuelt substituert triarylmetylamino eller formylamino, f. eks. ved behandling med en syre som mineralsyre, f.eks. som hydro-gensyre eller en organisk syre, f. eks. maursyre, eddiksyre eller trifluoreddiksyre, eventuelt i nærvær av vann, og en med en organisk silylgruppe beskyttet aminogruppe, f. eks. fri-gjøres ved hjelp av hydrolyse eller alkoholyse. En med 2-halogenacetyl, f. eks. 2-bromacetyl beskyttet aminogruppe kan frigjøres ved behandling med tiourinstoff i nærvær av en base, eller med et tiolatsalt, som et alkalimetalltiolat av tiourinstoff og etterfølgende solvolyse som alkoholyse, eller hydrolyse,
av det dannede kondensasjonsprodukt. En med 2-trilaverealkylsilyllaverealkoksykarbonyl beskyttet aminogruppe kan over-føres til den fri aminogruppe ved behandling i et fluorid-anionleverende salt av fluorhydrogensyre, som angitt oven-
for i forbindelse med frigjøring av den tilsvarende beskyttete karboksygruppe. Likeledes kan direkte til et heteroatom som nitrogen, bundet silyl, som trimetylsilyl, avspaltes ved hjelp av fluoridioner.
I form av en azidogruppe beskyttete amino, overføres f. eks. ved reduksjon til fritt amino, eksempelvis ved katalytisk hydrogenering med hydrogen i nærvær av en hydrogeneringskatalysator, som platinaoksyd, palladium eller Raney-nikkel, eller også ved behandling med sink i nærvær av en syre, som eddiksyre. Den katalytiske hydrogenering gjennomføres fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som et halogenert hydrokarbon, f. eks. metylenklorid, eller også i vann eller en blanding av vann av et organisk oppløsningsmiddel som en alkohol eller dioksan med ca. 20° til 25°C, eller også under av-kjøling eller oppvarming.
En ved hjelp av en egnet acylgruppe., en organisk silylgruppe eller med eventuelt substituert 1-fenyllaverealkyl beskyttede hydroksy- eller merkaptogruppe frigjøres analogt den tilsvarende beskyttede aminogruppe. En med 2,2-dikloracetyl beskyttet hydroksy- resp. merkaptogruppe frigjøres eksempelvis ved basisk hydrolyse med en med tert.-laverealkyl eller med en 2-oksa- eller 2-tiaalifatisk eller -cykloalifatisk hydrokarbonrest frigjøres ved azidolyse, f. eks. ved behandling med mineralsyre eller en sterk karboksylsyre, f. eks. trifluoreddiksyre. To hydroksygrupper, som sammen er beskyttet ved hjelp av en fortrinnsvis substituert metylengruppe som ved laverealkyliden, f. eks. isopropyliden, cykloalkyliden, f. eks. cykloheksyliden, eller benzyliden, kan frigjøres ved sur solvolyse, spesielt i nærvær av en mineralsyre eller en sterk organisk syre.
Salter av forbindelse med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på i og for seg kjent måte, således kan salter av forbindelser med formel I med sure grupper f.eks. dannes ved behandling med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksylsyrer, f. eks. natriumsaltet av 2-etylheksansyre, eller med uorganiske alkali- eller jordalkalimetallsalter, f. eks. natriumhydrogenkarbonat eller med ammoniakk eller med egnede organiske amid, idet fortrinnsvis anvendes støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannende middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I, fåes på vanlig måte, f. eks. ved behandling med en syre eller en egnet anionutveksler-reagens. Indre salter av forbindelse med formel I som f. eks. inneholder en fri karboksygruppe på en fri aminogruppe, kan f. eks. dannes ved nøytralisering av salter med syreaddisjonssalter på det isoelektrisk punkt, f. eks. med svake baser, eller ved behandling med ioneutvekslere.
Salter kan på vanlig måte overføres til de fri forbindelser: Metall- og ammoniumsalter, f. eks. ved behandling med egnede syrer, syreaddisjonssalter, f. eks. ved behandling med et egnet basisk middel.
Stereoisomerblandinger, spesielt diastereomerblandinger,
kan oppdeles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved frak-sjonert krystallisering, kromatografi, etc. i de enkelte isomere.
Racemater kan på i og for seg kjent måte f. eks. ved over-føring av de optiske antipoder til diastereomere spaltes, eksempelvis ved omsetning av optisk aktive syrer eller baser.
Ved enkelte chiralitetssentre i en forbindelse med formel I,
f. eks. CH-R4~C-atomet kan konfigurasjonen målrettet vendes om. Eksempelvis kan konfigurasjonen ved CH-R^-atomet vendes om ved nukleofil substitusjon av annen orden ifølge fremgangsmåte d) etter overføring av gruppen R^i en nukleofug avspaltbar gruppe X, og reaksjonen med et reagens som innfører den samme substituent R^.
Oppfinnelsen vedrører også de utførelsesformer av fremgangsmåten hvor man går ut fra en på et eller annet trinn av mellom-produktet oppnådd forbindelse og gjennomfører de manglende trinn, eller man avbryter fremgangsmåten på et eller annet trinn, eller man frembringer en etter fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen oppnådd forbindelse med fremgangsmåtebetingelsene og videreforarbeider in situ.
Farmasøytiske preparater:
De i farmakologisk anvendbare forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farma-søytiske preparater som inneholder en virksom mengde av det virksomme stoff sammen eller i blanding med en signifikant mengde av uorganiske eller organiske faste eller flytende
farmasøytisk anvendbare bærestoffer.
Ved de farmasøytiske preparater dreier det seg om slike til enteral som nasal, rektal eller oral, eller parenteral, som intramuskulær eller intravenøs administrering på varmblods-
dyr (mennesker og dyr), og som inneholder en effektiv dose av det farmakologiske virksomme stoff alene eller sammen med en signifikant mengde av en farmasøytisk anvendbar bæremateriale. Doseringen av det virksomme stoff avhenger av varm-blodstypen, legemsvekt, alder og den individuelle tilstand, sykdommen som skal behandles, samt applikasjonsmåte. Den dosismengde som skal administreres til varmblodsdyr, f. eks. mennesker.av ca. 70 kg legemsvekt, ligger mellom ca. 5 mg og ca. 3 mg, fortrinnsvis mellom ca. 10 mg og ca. 1 g, f.eks.
ved omtrent 300 mg pr. person pr. dag, fordelt på fortrinnsvis 1 til 3 ,-;enkeltdoser som f. eks. kan være like store. Vanligvis får barn den halve dosis av voksne.
De farmasøytiske preparater inneholder fra ca. 1 % til ca.
95 %, fortrinnsvis fra ca. 20 % til ca. 90 % av det virksomme stoff. Farmasøytiske preparater kan f. eks. foreligge i dos-isenheteform som ampuller, vialer, suppositorier, drageer,
tabletter eller kapsler.
De farmasøytiske preparater fremstilles på i og for seg kjent måte, f. eks. ved hjelp av vanlige oppløsnings-, lyofilisering-, blande-, granulerings- eller drageringsfremgangsmåte.
Fortrinnsvis anvender man oppløsninger av det virksomme stoff, dertil også suspensjoner, nemlig spesielt isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner idet disse f. eks. ved lyofili-serte preparater som inneholder det virkomme stoff alene eller sammen med bæremateriale, f. eks. mannit, kan fremstilles før bruk. De farmasøytiske preparater kan være sterilisert, og/ eller inneholde hjelpestoffer, f. eks. konserverings-, stabili-serings-, fukte, og/eller emulgeringsmidler, oppløselighets-formidlere, salter til regulering av det osmotiske trykk, og/
eller puffere, og fremstilles på i og for seg kjent måte,
f. eks. ved hjelp av vanlige oppløsnings- eller lyofiliserings-fremgangsmåter. De nevnte oppløsninger eller suspensjoner kan inneholde viskositetsøkende stoffer som natriumkarboksymetylcellulose, karboksymetylmetylcellulose, dekstran, polyvinylpyrrolidon eller gelatiner.
Suspensjoner i olje inneholder den oljeaktig komponenter de for injeksjonmål vanlige vegetabilske, syntetiske eller halv-syntetiske oljer. Som slike er spesielt å nevne flytende fettsyreestere som som syrekomponent inneholder langkjedet fettsyre som 8-22, spesielt 12-22 karbonatomer, som f. eks. laurinsyre, tridecylsyre, myristinsyre, pentadecylsyre, pal-mitinsyre, margarinsyre, stearinsyre, arachinsyre, behensyre eller tilsvarende umettede syrer, som f. eks. oljesyre, elai-dinsyre erucasyre, brasidinsyre eller linolsyre. Disse fett-syreesteres alkoholkomponenter har maksimalt 6 karbonatomer,
og er en- eller fler-verdige, f. eks. en-, to- eller tre-verdige alkoholer, f. eks. metanol, etanol, propanol, butanol eller pentanol, eller deres isomere, fremfor alt imidlertid glykol eller glycerol. Som fettsyreestere er det da eksempelvis å nevne: etyloleat, ispropylmyristat, isopropylpalmitat "Labrafil M 2735" (polyoksyetylenglyceroltrioleat fra firma Gattefossé, Paris) "Mygliol 812" (triglycerid av mettede fettsyre av kjedelengde Cg til C^2fra firma Chemische Werke Witten/Ruhr, Tyskland), spesielt imidlertid vegetabilske oljer som bomullsfrøolje, mandelolje, olivenolje, risinusolje, se-samolje, sojabønneolje, og fremfor alt jordnøttolje.
Fremstillingen av injeksjonspreparatene foregår på vanlig måte, med sterile betingelser, likeledes fylling i ampuller, eller vialer, samt lukking av beholderene.
Farmasøytiske preparater til oral anvendelse kan fåes når
man kombinerer det virksomme stoff med faste bærestoffer, en dannet blanding granuleres eventuelt, og blandingen resp.
granulatet hvis nødvendig eller ønsket etter tilsetning av egnede hjelpestoffer, forarbeides til tabletter eller drage-kjerner. Derved kan man også innbygge dem i kunststoffbærere, som dosert avgir de virksomme stoffer, eller lar de diffun-dere.
Egnede bærestoffer er spesielt fyllstoffer som sukker,
f. eks. laktose, sakkarose, mannit eller sorbit, cellulosepreparater, og/eller kalsiumfosfater, f. eks. trikalsium-fosfater eller kalsiumhydrogenfosfat, videre bindemiddel, som stivelsesklister under anvendelse f. eks. av mais-, hvete-, ris- eller potetstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, og/eller polyvinylpyrrolidon, og/eller hvis ønskelig spreng-midler som de overnevnte stivelser, videre karboksymetylstivel-se, tverrkryssbundet polyvinylpyrrolidon, agar, alginsyre eller et salt herav, som natriumalginat. Hjelpemidler er i første rekke strømningsregulerings-, og smøremidler, f. eks. kiselsyre, talkum, stearinsyre eller salter herav, magnesium-eller kalsiumstearat, og/eller polyetylenglykol. Drage-kjerner utstyres med egnede eventuelt magesaftresistente overtrekk, idet man blant annet anvender konsentrerte sukker-oppløsninger, som eventuelt inneholder gummi-arabicum, talkum, polyvinylpyrrolidon, polyetylenglykol, og/eller titandioksyd. Oppløsninger i egnede organiske oppløsningsmidler eller opp-løsningsmiddelblandinger eller for fremstilling av magesaftresistente overtrekk oppløsninger av egnede cellulosepreparater som metylcelluloseftalat eller hydroksypropylmetylcellulose-ftalat. Tablettene eller drageovertrekkene kan tilsettes farvestoffer eller pigmenter, f. eks. til identifisering eller karakterisering av forskjellige virksomme stoffdoser.
Utgangsmaterialer:
Nye utgangsmaterialer og/eller mellomprodukter, samt fremgangsmåter til deres fremstilling, omfattes likeledes av oppfinnelsen. Fortrinnsvis anvendes slike utgangsstoffer og reak sjonsbetingelser velges således at man kommer til de som foretrukket anførte forbindelser.
Utgangsmaterialene til gjennomføring av fremgangsmåte a) kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, f. eks. av de angjeldende aminosyrer ved kondensasjon analogt den ovenfor omtalte fremgangsmåte a).
Eksempelvis kan en forbindelse med formel
hvori R_, Rcog Rrhar den under formel I nevnte betydning,
JD O
fremstilles idet en forbindelse med formel
hvori R^har den nevnte betydning, og Z^er en aminobeskyttel-sesgruppe, omdannes med en svovel-ylid-forbindelse til et epoksyd med formel hvori R^og Z^har den nevnte betydning, den dannede forbindelse X omsettes eventuelt etter adskillelse av isomere med et reagens som innfører et nukleofug avspaltbar gruppe X, den dannede forbindelse med formel hvori R^og Z^har de nevnte betydninger, og X betyr en nukleofug avspaltbar gruppe, omsettes med en karbonylforbindelse med formel hvori hver av restene Ra og R, .d uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, aryl eller aryllaverealkyl, R&og Rtø sammen betyr eventuelt overbroet alkyliden med 4 til 12 karbonatomer, eller et reaksjonsdyktig derivat av denne karbonylforbindelse, i nærvær av et surt reagens, den dannede forbindelse med formel hvori substituentene har de nevnte betydninger, omsettes med en karboksylsyreestersalt med formel hvori Rchar den under formel I nevnte betydning, Z_ betyr en karboksybeskyttelsesgruppe og Y e betyr et kation, f. eks. et alkalimetall-, f. eks. natrium- eller fortrinnsvis li-tiumionet, og i en dannet forbindelse med formel hvori substituentene har de nevnte betydninger, avspaltes karboksybeskyttelsesgruppen Z2og/eller en dannet isomer-blanding oppdeles i de enkelte isomere, den dannede forbindelse med en fri karboksygruppe (Z^= H) amideres med et amin Ro,-H og i en dannet forbindelse med formel
hvori substituentene . har de nevnte betydninger, mens ringen med et egnet solvolysereagens og eventuelt avspaltes beskyttelsesgruppen Z^.
Fremgangsmåten anføres analogt den fremgangsmåten som er omtalt i europeisk patentsøknad 143 746.
Den samlede reaksjonsrekkefølge til fremstilling av mellomprodukter med formel VIII kan foregå in situ, eller etter isolering av de enkelte eller samtlige ifølge fremgangsmåten oppnådde forprodukter.
Forbindelser med formel II fremstilles eksempelvis idet en karboksylsyre med formel
eller et egnet funksjonelt derivat herav, hvori substituentene har nevnte betydninger og fri funksjonelle grupper med unntak av de eventuelt modifiserte karboksygrupper, eventuelt foreligger i beskyttet form, omsettes med en organometallforbindelse med formel IV, hvori R5og Rg har overnevnte betydning og M betyr et metallradikal, f. eks. -Li eller -MgHal,
f. eks. -MgCl, -MgBr eller -MgJ, og det dannede addisjonsprodukt solvolyseres.
Egnede funksjonelle derivater av karboksylsyre med formel XVII er eksempelvis de tilsvarende litiumsalt av karboksylsyren, et karboksylsyrehalogenid, f. eks. karboksylsyreklorid, et anhydrid, f. eks. det symmetriske karboksylsyreanhydrid, eller et blandet karboksylsyreanhydrid med en sterisk hindret karboksylsyre, f.eks.med pivalinsyre, eller et tioester, f.eks. 2-pyridintioester.
Omsetningen av en karboksylsyre med formel XVII eller et egnet funksjonelt derivat herav, med en forbindelse med formel IV, foregår på vanlig måte, "f. eks. ifølge de i fremgangsmåte c) angitte reaksjonsbetingelser, eventuelt imidlertid under avkjøling, f.eks. ved temperaturer fra ca. -50°C til ca. 0°C. I en foretrukket utførelsesform av fremgangsmåten omsettes en 2-pyridyl-tioester av karboksylsyren med formel XVII med en brommagnesiumforbindelse med formel IV.
Forbindelser med formel III kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter, idet man i en forbindelse med formel XVII hvori substituenten har nevnte betydninger og fri funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, reduserer karboksygruppen etter i og for seg kjente metoder, eksempelvis over et tilsvarende metyl- eller etylester, over et imidazolid eller over et N-metoksy-N-metylamin til alde-hydfunksjonen.
Forbindelser med formel IV kan eksempelvis fremstilles ved omsetning av et kjent eller med i og for seg kjente metoder fremstillbart halogenid, med formel
f. eks. kloridet, med et metalliseringsmiddel, f. eks. magnesium, litium eller tert.-butyllitium.
Forbindelser med formel V fremstilles eksempelvis idet et aldehyd med formel III omsettes med et organometallforbindelse med formel IV ifølge fremgangsmåten c), og den dannede hydroksy-forbindelse med formel I eventuelt etter adskillelse av isomere, forestres med en til definisjonen av X svarende sterk organisk eller uorganisk' syre, eksempelvis ovenfor for frem stilling av forbindelsene med formel XI fra det tilsvarende diol.
Nitriler med formel VI fremstilles eksempelvis idet en forbindelse med formel
hvori substituentene har de nevnte betydninger, omsettes med et salt av cyanhydrogensyre.
Egnede salter av cyanhydrogensyre kan være tilstrekkelige oppløselige i det valgte inerte oppløsningsmiddel, for at en omsetning kan foregå. Slike salter er f.eks. ammonium-cyanid, alkalimetall- eller jordalkalimetallcyanider, f. eks. natrium- eller kaliumcyanid eller overgangsmetallamider, f. eks. kobbercyanid. Sistnevnte egner seg på grunn av dets sammenligning til alkalimetallcyanidenes mindre basisitet.
Alt etter det anvendte cyanids og oppløsningsmidlets type innstiller det seg en likevekt mellom den isomere nitril-
og isonitrilform. Nitrilformen dannes fortrinnsvis når f. eks. omsetningen foregår med slike metallcyanider hvis metall-kationer har lavere atomvekt enn for kobber.
Egnede inerte oppløsningsmidler er fremfor alt polare aprotiske oppløsningsmidler, eksempelvis karboksylsyreamider,
f. eks. dimetylformamid eller dimetylacetamid, nitriler, f. eks. acetonitril eller propionitril, eller dilaverealkyl-sulfoksyder som f. eks. dimetylsulfoksyd.
Omsetningen foregår ved værelsestemperatur, ved nedsatt
eller forhøyet temperatur, f. eks. i et temperaturområde fra ca -40°C til ca. +100°C, fortrinnsvis fra ca. -10°C til ca. +50°C, og :hvis ønsket i en inert gass-, f. eks. nitrogenatmosfære.
Epoksyder med formel VII fremstilles f. eks. idet en forbindelse med formel IX omsettes med en fosforanylidenforbindelse med formel
hvori R betyr en eventuelt substituert hydrokarbonrest, RRhar den nevnte betydning, og Z2betyr en karboksybeskyttelsesgruppe, og en dannet forbindelse med formel
overføres med et oksydasjonsmiddel som inneholder peroksy-gruppen til et epoksyd, og en dannet forbindelse avspaltes i vilkårlig rekkefølge av reaksjonstrinnet beskyttelsesgruppen Z^og Z2og erstattes med gruppen R^-A- og R^.
Rcer fortrinnsvis fenyl. Omsetningen av forbindelse med formel IX med en fosforanylidenforbindelse med formel XX foregår under de for Wittig-reaksjonene kjente og f. eks. i Organikum omtalte reaksjonsbetingelser. Det derved dannede olefin med formel XXI omsettes eventuelt in situ med oksydasjonsmiddel, f.eks. pereddiksyre eller m-klorperbenzosyre. Avspaltning av beskyttelsesgruppen Z^og Z2og innføring av gruppene R-^-A- resp. Rg er omtalt tidligere, under fremgangsmåte a) .
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler .
Temperaturene angis i Celsiusgrader. R^-verdiene fastslås på kiselgeltynnsjiktplater i følgende oppløsningsmiddelsystemer:
Eksempelvis betyr forkortelsen "R^(NI)", at Rf-verdien ble fastslått i systemet Ni. Mengdeforholdet mellom oppløsnings-midlene er angitt i volumdeler.
De samme forkortelser anvendes for betegnelsen av flytemiddel- systemene ved flash-kromatografi og middeltrykkskromato-grafi.
Forkortelser for aminosyre og aminosyrederivater:
-NH2istedenfor -0H: C-terminale (karboksylsyre)amid
-OMe istedenfor -0H: C-terminale (karboksylsyre)metylester -NHMe istedenfor -0H:C-terminale (karboksylsyre)metylamid.
Fragmentet med betegnelsen -Leu-Val- betyr en toverdig radikal av (2S, 4S, 5S)-5-amino-2-isopropyl-4-hydroksy-7-metyloktan-syre og har formel
cx
Fragmentet med betegnelsen -Leu—Val- avleder seg fra fragmentet -Leu-Val- ved overbroing av NH og OH med en iso-propylidengruppe av formel
Fragmentet med betegnelsen -Cha-Val- betyr den toverdige radikal av (2S, 4S,5S)-5-amino-6-cykloheksyl-2-isopropyl-4-hydroksy-heksansyre og har formel Fragmentet med betegnelsen
avleder seg fra frag-
mentet -Cha-Val- ved overbroing av NH og OH med en isopropyl-idengruppe.
Fragmentet med betegnelsen Gly (R^) -Gly (Rj.) betyr toverdig radikal av 2-R^-4(S)-hydroksy-5-amino-5-R3-pentansyre med (R)- eller (S)-konfigurasjon ved C-atom 2 eller 5 og har formel
Fragmentet med betegnelsen -Gly()^^Gly(R^)- avleder seg fra fragmentet -Gly (R3)-Gly (R,.) - ved overbroing av NH og OH ved en isopropyliden-gruppe.
Ytterligere forkortelser:
abs. = absolutt (vannfri)
Ac = acetyl
BOC = tert.-butoksykarbonyl
DCCI = dicykloheksylkarbodiimid
DCH = dicykloheksylurinstoff
DMF dimetylformamid
DMSO = dimetylsulfoksyd
HOBt = 1-hydroksybenzotriazol
Min. = minutter
Kp. = kokepunkt
Smp. = smeltepunkt
THF = tetrahydrofuran
Z = benzyloksykarbonyl.
Eksempel 1: N-( chinolyl- 2- karbonyl)- Phe- Leu- Val- NHMe
54 mg N-(chinolyl-2-karbonyl)-L-fenylalanin, 41 mg H-Leu-Val-NHMe og 26 mg HOBt (Fluka purum, inneholder 11-13 % vann), avkjøles i 2,5 ml DMF til 0°C. Etter tilsetning av 45 mgDCCI omrøres i 15 timer ved isavkjøling og deretter i løpet av to dager ved værelsestemperatur. Det krystallinske DCH frasuges, og filtratet inndampes i høyvakuum. Residuet om-røres i en blanding av metanol-vann-iseddik (94:3:3) i 30 minutter ved 60°C og inndampes deretter. Residuet oppdeles ved hjelp av flash-kromatografi (35 g kiselgel 60, 40-63 ym elueringsmiddel-system N10). De produktholdige fraksjoner inndampes. Etter tørkning i høyvakuum fåes tittelforbindelsen som svakt gulaktig pulver. Rf (N10) = 0,33, Rf (N13) = 0,08.
Utgangsmaterialet H-Leu-Val kan fremstilles etter følgende reaksjonsskjema:
a) 8,75 g natriumhydriddispersjon (55 %-ig olje befries i en tørr sulfoneringskolbe under argon ved treganger utrøring
i 25 ml petroleter (kokepunkt 40-60°C) og etterfølgende av-dekantering av oppløsningsmidlet for olje. Etter tørkning i
høyvakuum fåes et grått pulver som dråpevis blandes med en oppløsning av 44,1 g dimetylsulfoksoniumjodid i 180 ml dimetylsulfoksyd, idet temperaturen øker til ca. 40°C. Den
grå suspensjon omrøres ved værelsestemperatur i 1 time, og blandes deretter i løpet av 50 minutter ved 10°C en oppløs-ning av 43,4 g (S)-2-benzyloksykarbonylamino-4-metyl-penta-
nal (XXII) (fremstilling: Helvetica Chimica Act 66, 450 (1983)) i 180 ml DMSO. Den gule suspensjon omrøres 15 minutter ved 10°C, og deretter 1 \ time ved værelsestemperatur. Den gulaktige, uklare oppløsning helles på 50 g is, den vandige oppløs-ning ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med vann, og inndampes etter tørkning over natriumsulfat. Det oljeaktige residuet oppdeles ved hjelp av flash-kromatografi på 2 kg kiselgel (40-63 ym) med en blanding av metylenklorid/N-heksan/eddiksyreetylester (5:10:3). De produktholdige fraksjoner forenes og inndampes og tørkes i høyvakuum. Man får epoksydet (XXIII) (diastereomerblanding ca. 3:1) som svakt gulaktig olje. Rf(Bl) = 0,57, Rf(N4) = 0,16.
b) 33,8 g av forbindelsen (XXIII) opptas i 255 ml acetonitril, og den dannede oppløsning avkjøles til 0°C. Etter tilsetning
av 19,24 g natriumjodid tilsettes i løpet av 30 minutter dråpvis ved 0°C 16,27 ml trimetylklorsilan. Blandingen omrøres 40 minutter ved 0-3°C, og helles deretter på 250 ml iskoldt vann. Den vandige blanding ekstraheres med eter og den organiske fase vaskes med 10 % vandig tiosulfat, og mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørkning over natriumsulfat og inndampning får man en oljeaktig blanding av den ønskede alkohol (XXIV) og den tilsvarende trimetylsilyleter (begge diastereomerblandinger) . Den fri alkohol adski-lles ved hjelp av flash-kromatografi (2 kg kiselgel 60, 40-63 ym elueringsmiddelN4). Etter inndampning av de produktholdige forenede fraksjoner, får man alkoholen (XXIV) som olje. Etter forening og inndampning av fraksjonene som inneholder trimetylsilyleter, opptar man residuet i THF, blander en oppløsning av 2,67 g tetrabutylammoniumfluorid i vann, og omrører den således dannede blanding i 3 dager ved værelsestemperatur. Oppløsningen ut-
rystet deretter mellom vann og eter. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Etter tørkning i høyvakuum får man en ekstra mengde av diastereomerblanding av forbindelsen (XXIV) som olje. Samlede mengde av diastereomerblandingen (XXIV) oppdeles for ytterligere rensing i to deler ved middeltrykk-kromatografi (1,4 kg "Lichoprep", Si 60, 25-40 ym, elueringsmiddel: eddiksyreetylester/n-heksan (1:8), fraksjonene på ca. 220 ml). Ved krystallisering fra petroleter (kokepunkt 40-60°C) lar den sterkere polare komponent fra råmaterialet blandingsfraksjonen seg delvis anrike . (sm.p. 104-106°C) . De to diastereomere fremkommer i et forhold på ca. 3:1. Ved de mindre polare, oljeaktige komponenter dreier det seg om den ønskede forbindelse (XXIV). Rf (N4) = 0,16, Rf (Bl) = 0,54.
c) 66,6 g av forbindelsen (XXIV) og 1,62 g p-toluensulfon-syremonohydrat oppvarmes i 1500 ml 2,2-dimetoksypropan i 3
timer under tilbakeløp. Etter avkjøling til værelsestemperatur utrystes ved blandingen mellom 100 ml eter og 500 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det halvkrystallinske råprodukt renses ved hjelp av flash-kromatografi (2 kg kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel N 17, fraksjonen til ca. 400 ml). Ved inndampning av de forenede produktholdige fraksjoner får man forbindelsen XXV som svakt gulaktige krystaller. Rf (N 4) = 0,48, Rf (N 5) = 0,26.
d) 10,82 ml diisopropylamin oppløses i 100 ml abs. tetra-hydrof uran under argon, og avkjøles til' 0°C. Deretter
blandes ved 0-5°C blandingen i 20 minutter, dråpvis med en 1,6 molar oppløsning av n-butyllitium i heksan og omrøres 15 minutter. Deretter tildryppes ved -70°C til -75°C 10,1
ml isovaleriansyremetylester, blandingen omrøres 1,5 timer ved
-75°C. Ved -60° til -75°C tildryppes under omrøring 190 ml heksametylfosforsyretriamid. Den dannede suspensjon omrøres 10 minutter og blandes endelig med -70° til -75°C i løpet av
5 minutter dråpvis med en oppløsning av 30,0 g av forbindelsen (XXV) i 50 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen om-røres ved værelsestemperatur 2,5 timer og helles endelig på
en blanding av 450 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning og 500 g is. Den vandige fase ekstraheres med eter og den organiske fase vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndampningen får man diastereomerblandingen av forbindelse (XXVI) som gul olje. Rf (N5) = 0,20, Rf (N4) = 0,40, (verdier for den mindre polare komponent).
e) 10,7 g kalium-tert.-butylat blandes i 80 ml eter ved ca. 5°C med 1,07 ml vann. Den hvite suspensjon omrøres 10 minutter i isbad, og blandes deretter med 10,0 g av forbindelsen (XXVI) (diastereomerblanding) i 80 ml eter, idet temperaturen holdes under 10°C. Reaksjonsblandingen omrøres nå i løpet av 18 timer ved værelsestemperatur, og helles endelig på 1600 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Den vandige fase ekstraheres med eter, den organiske fase vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, og tørkes over natriumsulfat og inndampes. Det oljeaktige råprodukt oppdeles ved hjelp av middeltrykk-kromatografi (740 g "Lichroprep" Si 60, 25-40
ym, elueringsmiddel eddiksyreetylester/n-heksan 1:5).
CX
Z-Leu—Val-OH, den mindre polare komponent av forbindelsen (XXVII) med den ønskede konfigurasjon av det til isopropyl-gruppen bundne C-atom (S-konfigurasjon) fåes som gul olje.
Rf (metylenklorid/metanol/vann 500:10:1) = 0,13, Rf (N6) = 0,58.
f) Z-Leu—Va 1-NHMe: En blanding av 500'mg Z-Leu—Val-OH,
10 ml DMF, 245 mg HOBt og 330 mg DCCI hensettes 24 timer ved
0°C. Blandingen blandes med et overskudd av metylamin, og om-røres 2 timer ved 0°C og 2 timer ved værelsestemperatur.
Det krystalliserte DCH avfiltreres, filtratet inndampes og tørkes i høyvakuum. Av residuet fåes en flash-kromatografi (elueringsmiddel-system N3) tillelforbindelse som farveløs olje. Rf (metylenklorid/eter 2:1) = 0,45.
cx
g) H- Leu- Val- NHMe: 352 mg Z-Leu—Val-NHMe hydrogeneres i 30 ml metanol-vann 9:1 i nærvær av 70 mg palladium-kull
(10 % Pd) ved normaltrykk og værelsestemperatur til metning. Reaksjonsblandingen filtreres, og filtratet omørøres med
75 ml vann ved værelsestemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdampning fåes tittelforbindelsen som farveløs olje. R^
(B 4) = 0,08, Rf (S4) = 0,27.
h) N-( chinolyl- 2- karbonyl)- L- fenylalanin: Til en oppløsning av 0,50 g L-fenylalanin i 3 ml IN natronlut tildryppes ved
0°C i løpet av 10 minutter samtidig 4,5 ml IN natronlut og 0,78 g chinolyl-2-karboksylsyreklorid (chinaldinsyreklorid, sm.p. 91-94°C, fremstillet etter forskriftene av D.L. Hammick & W.P. Dickinson, J. Chem. Soc. 1929, 214), i 10 ml metylenklorid. Blandingen omrøres i 30 minutter ved værelsestemperatur, blandes deretter med 7,5 ml IN saltsyre, og ekstraheres med eddikester. Ekstraktene tørkes over natriumsulfat og inndampes. Tittelforbindelsen krystalliseres fra metylenklorid-heksan-blanding som svakt rosa pulver, av sm.p. 160-162°C.
Rf (Bil) = 0,25.
Eksempel 2: N-(chinolyl-2-karbonyl)-Phe-Leu-Val-7-tert.-butoksykarbony1- n- heptylamid
Analogt eksempel 1 fåes tittelforbindelsen idet det gåes ut fra 96 mg N-(chinolyl-2-karbonyl)-L-fenylalanin (eksempel lh), 128 mg H-Leu-Val-7-tert.-butoksykarbonyl-n-heptylamid i 5 ml DMF, 46 mg HOBt og 80 mg DCCI etter rensning ved flash-kromatograf i (35 g kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel-system N3). Rf (N10) = 0,31.
Utgangsmaterialene fremstilles som følger:
a) H- Leu- Val- 7- tert- butoksykarbonyl- heptylamin fåes ved hydrogenering av 213 mg Z-Leu—Val-7-tert-butoksykarbonyl-heptylamid i nærvær av 40 mg palladium-kull (10 %) analogt eksempel lg. Rf (B2) = 0,13. b) Z- Leu— Val- 7- tert.- butoksykarbonyl- heptylamid fåes ana-CX
logt eksempel 1, idet det gåes ut fra 162 mg Z-Leu—Val-OH
og 103 mg 8-amino-oktansyre-tert.-butylester eller tilsetning av 61 mg HOBt, 53 yl 4-metylmorfolin og 107 mg DCCI. Rf (N 4) = 0,20.
c) 8- amino- oktansyre- tert.- butylester fåes ved hydrogenering av 1,5 g 8-benzyloksykarbonylamino-oktansyre-tert.-butylester
i 15 ml metanol etter tilsetning av 0,10 g palladium-kull (10 %) analogt eksempel lg som farveløs olje. Rf (B3) = 0,08.
d) 8- benzyloksykarbonylamino- oktansyre- tert.- butylester: I en autoklav omsettes 2 g 8-benzyloksykarbonylamino-oktansyre
i 12 ml dioksan i nærvær av 1,2 ml svovelsyre med 7,5 g iso-butylen, og hensettes 48 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med is og 40 ml 1,8 N vandig ammoniakk-oppløsning. Reaksjonsblandingen ekstraheres med eter. Den organiske fase vaskes med vann, og mettet vandig kokesaltopp-løsning, tørkes over natriumsulfat og inndampes i vakuum Man får tittelforbindelsen som gul, klar olje. Rf (N8) =0,44.
e) 8- benzyloksykarbonylamino- oktansyre: Til 7 g 8-amino-oktansyre haes 25 ml 2 N NaOH. Deretter tilsetter man samtidig ved ca. 0-5°C i 30 minutter 17,1 g klormaursyrebenzylester (50 % i toluen) og 12,5 ml 4N NaOH-oppløsning. Man iakt-tar et voluminøst hvitt bunnfall. Reaksjonsblandingen blandes med 150 ml eter og 60 ml vann. Den vandige fase ekstraheres med eter, blandes med is, og bringes under omrøring langsomt med fortynnet, vandig HCl-oppløsning til pH 2. Den dannede suspensjon ekstraheres to ganger med eduikester. Man forener den organiske fase, vasker disse msd vann og.mettet vandig kokesaltoppløsning, tørker over natriumsulfat og inndamper i vakuum. Man får tittelforbindelsen med en sm.p. på 63°-
64°C, Rf (NI) = 0,53.
Eksempel 3: N-(chinolyl-2-karbonyl)-Phe-Leu-Val-7-karboksy-n- heptylamin.
Eksempel 3: N-(chinolyl-2-karbonyl)-Phe-Leu-Val-7-karboksy-n-heptylamid
124 mg N-(chinolyl-2-karbonylj-Phe-Leu-Val-7-tert.-butoksy-karbony 1-n-h ep ty lamid (eksempel 2) og 2,5 ml trifluoreddiksyre omrøres i 10 minutter ved værelsestemperatur. Oppløsning-en inndampes og residuet renses ved flash-kromatografi (35 g kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddelsystem Bli). De produktholdige fraksjoner inndampes. Etter tørkning ved 40°C i høyvakuum, fåes tittelforbindelse som amorft pulver. R^
(Bil) = 0,30.
Eksempel 4: N-( indolyl- 2- karbonyl)- Nle- Leu- Val- n- butylamid
56 mg indol-2-karboksylsyre, 140 mg H-Nle-Leu-Val-n-butylamid og 54 mg HOBt (Fluka purum, inneholder 11-13 % vann), av-kjøles i 4 ml DMF til 10°C. Etter tilsetning av 95 mg DCCI omrøres i 24 timer ved isavkjøling og deretter 2 timer ved værelsestemperatur. Det krystallinske DCH frasuges, filtratet inndampes i høyvakuum. Residuet omrøres i 4 ml av en blanding som metanol-vann-iseddik (94:3:3) i 3 0 minutter ved 60°C og inndampes deretter. Residuet oppdeles ved hjelp av flash-kromatografi, (100 g kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel-system N 10). De produktholdige fraksjoner inndampes. Fra residuet fåes ved krystallisering fra acetontril tittelforbindelsen som hvitt pulver. S,p. 234-244°C, Rf(N 14) = 0,17.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) N- Nle- Leu- Val- n- butylamid: 188 mg Z-Nle-Leu-Val-n-butyl-amid hydrogneres i 10 ml metanol-vann 9:1 i nærvær av 30 mg palladium-kull (10 % Pd) ved normaltrykk og værelsestemperatur inntil metning. Reaksjonsblandingen filtreres. Etter oppløsningsmidlets avdampning tørkes residuet under høy-vakuum og tittelforbindelsen fåes som farveløs olje. R^ (B4) = 0,41. b) Z- Nle- Leu- Val- n- butylamid; Analogt eksempel 1, fåes tittelforbindelsen idet det gåes ut fra 138 mg Z-Nle-OH, 150 mg H-Leu-Val-n-butyl-amid i 6 ml DMF, 80 mg HOBt og 140 mg DCCI etter rensning ved flash-kromatografi (100 g kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel N3), Rf (N3) = 0,15. c) H- Leu- Val- n- butylamid: 595 mg Z-Leu—Val-n-butylamid hydrogeneres i 40 ml metanol-vann 9:1 i nærvær av 100 mg palladium-kull (10 % Pd) ved normaltrykk og værelsestemperatur inntil metning. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet omrøres med 4 0 ml vann i 75 minutter ved værelsestemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdampning fåes tittelforbindelsen som svakt gulaktig olje. Rf (Bil) = 0,57, Rf(S4) = 0,42.
cx cx
d) Z- Leu— Val- n- butylamid: En blanding av 122 mg Z-Leu—Val-OH (eksempel le), 2 ml DMF, 6 0 mg HOBt, og 80 mg DCCI hensettes i 3 dager ved 0°C. Blandingen blandes under omrøring med 120 ml n-butylamin og omrøres 2 timer ved isavkjøling og 24 timer ved værelsestemperatur. Det krystallinske DCH frasuges, filtratet inndampes i høyvakuum. Fra residuet fåes flash-kromatografi (30 g kiselgel 60, 40-63 ym med elueringsmiddel N4) av tittelforbindelsen som svakt gulaktig olje.
Rf (N3) = 0,52.
Eksempel 5: Analogt eksempel 4 fremstilles:
a) N-indolyl-2-karbonyl)-Nle-Leu-Val-NHMe, flash-kromatografi med elueringsmiddel N 10, Rf (B4) =0,61: Rf (N8) = 0,46. b) N-(indolyl-2-karbonyl)-Nle-Leu-Val-isopropylamino, flash-kromatografi med elueringsmiddel N 14, Rf (N14) = 0,11, sm.p. 241-243°. c) N-(indolyl-2-karbonyl)-Nle-Leu-Val-n-propylamid, flash-kromatograf i med elueringsmiddel N 14, Rf (N 14) = 0,14, sm. p. 220-224°. d) N-indolyl-2-karbonyl)-Nle-Leu-Val-2-hydroksyetylamid, flash-kromatografi med elueringsmiddel N 10, Rf (B4) = 0,55, sm.p. 241-242°. e) N-(indolyl-2-karbonyl)-Nle-Leu-Val-benzylamid, flash-kromatograf i med elueringsmiddel N 3, Rf (N 10) = 0,35,
sm.p. 321-234°.
f) N-(indolyl-2-karbonyl)-Nle-Leu-Val-2-pyridylmetylamid,
Rf (B5) = 0,23, Rf (B7) = 0,46. g) N-(indolyl-2-karbonyl)-Nle-Leu-Val-l-hydroksy-2(S)-butyl-amid Rf (B23) = 0,243. h) N-(indolyl-2-karbonyl)-Nle-Leu-Val-etylamid, flash-kromatografi med elueringsmiddel N 14, Rf (N14) = 0,08, sm.p. 236-238°.
i) N-(indolyl-2-karbonyl)-Nle-Leu-Val-2-(tert.-butoksykarbo-nylamino)-etylamid, flash-kromatografi med elueringsmiddel N10 Rf (N10) = 0,20, sm.p. 225-226°.
Eksempel 6; N-( indolyl- 2- karbonyl)- Nle- Leu- Val- 2- aminoetylamid 30 mg N-(indoly1-2-karbonyl)-Nle-Leuc-Val-tert.-butoksykarbonyl-aminoetylamid (eksempel 5i) og 3 ml trifluoreddiksyre omrøres i 20 minutter ved værelsestemperatur. Reaksjonsoppløsningen inndampes og residuet oppdeles ved hjelp av flash-kromatografi (35 g kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddelsystem B 8). De produktholdige fraksjoner inndampes. Fra residuet fåes ved lyofilisering i 5 ml tert.-butanol tittelforbindelsen som hvitt lyofilisat. Rf (B 11) = 0,47.
Eksempel 7: N-(indolyl-2-karbonyl)-Phe-Leu-Val-2-(3-karbamoyl-4- hydroksyf enoksy) - etylamid.
25 mg 2-indolkarboksylsyre, 71 mg H-Phe-Leu-Val-2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etylamid, 23 mg HOBt og 40 mg DCCI omsettes analogt eksempel 1. Etter kromatografi i system B 7 får man tittelforbindelsen som gulaktig pulver, Rf (B 7) = 0,27,
Rf (B 9) = 0,46.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- Phe- Leu- Val- 2-( 3- karbamoyl- 4- hydroksyfenoksy)- etylamid fåes ved hydrogenering av 236 mg Z-Phe-Leu°Val-2-(3-karbamoyl-4-hydroksy-fenoksy)-etylamid i nærvær av 40 mg palladium-kull (10 %) analogt eksempel lg. Rf (N 11) = 0,23. b) Z- Phe- Leu- Val- 2-( 3- karbamoyl- 4- hydroksyfenoksy)- etylamid fåes analogt eksempel 1 idet det gåes ut fra 113 mg Z-L-fenylalanin, 140 mg H-Leu-Val-2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etylamid og 58 g HOBt etter tilsetning av 99 mg DCCI. Produktet renses ved flash-kromatografi i systemet N 11. Rf (N 11) = 0,39 . c) H-Leu-Val-2-( 3- karbamoyl- 4- hydroksyfenoksy)- etylamid fåes ved hydrogenering av 240 ml Z-Leu—Val-2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etylamid i nærvær av 40 mg palladium-kull (10 %) analogt eksempel 1 g. Rensning ved flash-kromatografi i systemet Bil. Rf (Bli) = 0,40, Rf (B 7) = 0,15.
d) Z- Leu— Val- 2- ( 3- karbamoyl- 4- hydroksyf enoksy) - etylamid
c x
fåes analogt eksempel 1 idet det gåes ut ifra 147 mg Z-Leu— Val-OH (eksempel le), 107 mg 2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etylamid _~J. Med. Chem. 27, 831 (1984)/ og 61 mg HOBt etter tilsetning av 97 mg DCCI. Produktet renses ved flash-kromatografi i systemet N 11. Rf (Nil) = 0,38, Rf (B 7) = 0,46.
Eksempel 8: N-( indolyl- 2- karbonyl)- His- Leu- Val- n- butylamid
29 mg indol-2-karboksylsyre, 75 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid og 27 mg HOBt (Fluka purum, inneholder 11-13 % vann), avkjøles i 2 mlDMF til 0°C. Etter tilsetning av 48 mg DCCI omrøres 24 timer ved isavkjøling, og deretter 2 dager ved værelsestemperatur. Det krystallinske DCH frasuges, og filtratet inn dampes i høyvakuum. Residuet omrøres i 2 ml av en blanding av metanol-vann-iseddik, (94:3:3) i 60 minutter ved 60°C,
og inn dampes deretter. Residuet oppdeles ved hjelp av kromatografi (100 g kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel-system B 23). De produktholdige fraksjoner inndampes. Fra residuet fåes ved lyofilisering i 60 ml tert.-butanol tittelforbindelsen som hvitt lyofilisat. Rf (B4) = 0,40.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- His- Leu- Val- n- butylamid: 98 mg Z-His-Leu-Val-n-butylamid hydrogeneres i 10 ml metanol-vann 9:1 i nærvær av 20 mg palladium-kull (10 % Pd) ved normaltrykk og værelsestemperatur inntil metning. Reaksjonsblandingen filtreres. Etter oppløs-ningsmidlets avdampning tørkes residuet i høyvakuum og tittelforbindelsen fåes som svakt gulaktig olje. R^ (B 11) = 0,39. b) Z- His- Leu- Val- n- butylamid: Analogt eksempel 1 fåes tittelforbindelsen idet det gåes ut fra 72 mg Z-His-OH, 72 mg H-Leu-Val-n-butylamid(eksempel 4c) i 3 ml DMF, 38 mg HOBt og 68 mg DCCI etter rensning ved flash-kromatografi (100 g kiselgel
60, 40-63 ym, elueringsmiddel B 23), Rf (B4) = 0,46.
Eksempel 9 : Analogt eksempel 8 fremstilles:
a) N-(indolyl-2-karbony1)-His-Leu-Val-NHMe, flash-kromatografi med elueringsmiddel B 8, Rf (S4( = 0,60, Rf (B4) = 0,27. b) N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Leu-Val-benzylamid, flash-kromatograf i med elueringsmiddel B 23, Rf (B4) = 0,36. c) N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Leu-Val-isoamylamid, flash-kromatograf i med elueringsmiddel B 23, Rf (B 4) = 0,48. d) N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Leu<c>Val-cyklopropylmetylamid, flash-kromatografi med elueringsmiddel B 23, Rf (B4) = 0,39.
Eksempel 10 : N-( N- benzyl- indolyl- 2- karbonyl)- His- LeucVal- NHMe 29 mg N-benzyl-indol-2-karboksylsyre, 40 mg H-His-Leu-Val-NHMe, 18 mg HOBt og 28 mg DCCI omrøres i 1 h ml DMF i 1 \
dag ved værelsestemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdampning i høyvakuum, utrøres residuet i 4 ml av en blanding av metanol-vann-iseddik (94:3:3) ved 60°C i 1 time. Etter inndampning til tørrhet fåes produktet etter middeltrykk-kromatografi ("Lobar"-ferdigsøyle størrelse B, 40-60 ym kornstørrelse, Merck nr. 10401, elueringsmiddel B8) som farveløst amorft pulver. Rf (B 24) = 0,4.
Utgangsmaterialene fremstilles som følger:
a) N- benzyl- indol- 2- karboksylsyre fåes ved behandling av 300 mg av det tilsvarende etylester (fremstilling se Synthesis 1984, 738) med 2 ml IN NaOH i 2 ml THF ved værelsestemperatur i 2 dager. Etter tilsetning av 2 ml 1 N HC1 inndampes til tørrhet, utrystes mellom eter og vann, den organiske fase tørkes, og det etter inndampning dannede råprodukt oppdeles ved middeltrykk-kromatografi ("Lobar"-søyle, Merck 10401, elueringsmiddel eddikester/n-heksan 1:19). Rf (N4) = 0,03,
■"■H-NMR (TMS,DMSO-d6): 11 ppm (1H), 7,7 (d, 1H) , 7,54 (d, 1H) , 7,34-7,0 (8H), 5,9 (s, 2H),
b) H- His- Leu- Val- NHMe fåes ved hydrogenering av 410 mg Z-His-Leu-Val-NHMe i nærvær av 50 mg palladium-kull (10 %)
i 20 ml metanol-vann (95:5) under normaltrykk og C02~absorbsjon i løpet av 4 timer ved værelsestemperatur. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndampning til tørrhet fåes produktet etter lyofilisering fra tert.-butanol som amorft pulver.
Rf (B 24) = 0,09.
c) Z- His- Leu- Val- NHMe: 326 mg Z-His-OH, 250 mg H-Leu<c>Val-NHMe og 17 2 mg HOBt blandes i 7 mlDMF ved isbadtemperatur med
274 mg DCCI. Det omrøres natten over ved 0°C og deretter 24 timer ved værelsestemperatur. Etter oppløsningsmidlets av-
dampning utrøres residuet i 5 ml av en blanding av metanol-vann-iseddik, 94:3:3) ved 60°C i løpet av 1 time. Oppløs-ningsmiddelblandingen avdampes i vakuum og produktet fåes etter middeltrykk-kromatografi ("Lobar"-søyle B, Merck nr. 10401, elueringsmiddel B 7) som amorft pulver. Rf (B8) = 0,35.
Eksempel 11: Analogt eksempel 10 fremstilles:
a) N-(2-/~N-benzyl-o,o'-diklor-anilino7~fenylacetacetyl)-His-Leu-Val-NHMe, Rf (N 8) = 0,35. b) N-(chinolyl-2-karbonyl)-His-Leu-Val-NHMe, Flash-kromatografi med elueringsmiddel B 4, R^(B 4) = 0,31. c) N-oksamoyl-His-Leu-Val-NHMe, Flash-kromatografi med elueringsmiddel B 4, Rf (B 4) = 0,28, Rf (S 8) = 0,27.
Eksempel 12: N-(3(R,S)-benzoyloksykarbonyl-4-a-naftylbutyryl)-His- Leu- Val- NHMe.
Idet det gåes ut fra 40,2 mg 2 (R,S)-(a-naftylmetyl)-ravsyre-1-benzylester og 44 mg H-His-Leu-Val-NHMe fåes analogt eksempel 10 etter Flash-kromatografi (100 g kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel-system B 25) av tittelforbindelsen som hvitt, fast legeme. Rf (B 4) = 0,30, Rf (S 12) = 0,40.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2( R, S)-( g- naftylmetyl)- ravsyre- l- benzylester:
En oppløsning av 480,5 mg a-naftylmetyl-ravsyreanhydrid
(fremstilling se J. Chem. Sos. 1956, 355-358) og 216,3 mg benzylalkohol i 5 ml toluen kokes 6 \ time og inndampes deretter. Residuet oppløses i 10 ml diisopropyleter, blandes med 362 mg dicykloheksylamin og omrøres natten over. De utfelte hvite krystaller av dicykloheksylammoniumsalter frafiltreres og omkrystalliseres fra isopropyleter, sm.p. 120-
122°C. Moderluten anvendes for fremstilling av den isomere 4-benzylester (eksempel 13a). Det omkrystalliserte dicyklo-heksylammoniumsalt oppløses i 10 ml THF, omrøres i 0,5 ml IN saltsyre, filtreres og filtratet inndampes, oppløses deretter i 20 ml toluen, filtreres og inndampes igjen. Krystallisering av residuet fra cykloheksanon gir tittelforbindelsen som hvite nåler, sm.p. 122-124°C, R^ (S 13) = 0,30.
Eksempel 13: N-(3-benzyloksykarbonyl-3(R,S)-a-naftylmetyl-propionyl)- His- Leu- Val- NHMe
Idet det gåes ut fra 36 mg 2(R,S)-(a-naftylmetyl)-ravsyre-4-benzylester og 38,5 mg H-His-Leu-Val-NHMe fåes analogt eksempel 10 etter Flash-kromatografi i system B 25 tittelforbindelsen som hvitt fast stoff. Rf (B4) = 0,40, Rf (S12) = 0,51.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2( R, S)-( a- naftylmetyl)- ravsyre- 4- benzylester: Moderluten av dicykloheksylammoniumsaltet fra eksempel 12a inndampes,
oppløses i 10 ml THF, surgjøres med 1,5 ml 3-N THF, filtreres, og filtratet inndampes. Residuet oppløses i eter, vaskes med IN HC1, og saltvann, tørkes over Na2SO^og inndampes, idet tittelforbindelsen fåes som farveløs olje. R^ (S 13) = 0,30.
Eksempel 14: N-( indolyl- 2- karbonyl)- Leu- Leu- Val- NHMe:
39 mg indol-2-karboksylsyre, 78 mg H-leu-Leu-Val-NHMe, 37 mg HOBt og 59 mg DCCI, omrøres ved værelsestemperatur i 2 dager
i 1,5 ml DMF. Etter oppløsningsmidlet- avdampning i høy-vakuum fåes produktet med middeltrykk-kromatografi ("Lobar"-søyle, størrelse B, Merck nr. 10401, elueringsmiddel B 26) som amorft pulver. R^(B 24) = 0,53.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- Leu- Leu- Val- NHMe fåes ved hydrogenering av 115 mg Z-Leu-Leu-Val-NHMe i 10 ml metanol-vann (95:5) i nærvær av 4 0
mg palladium-kull (10 %) under normaltrykk og CC^-absorb-
sjon i løpet av 5 timer ved værelsestemperatur. Etter frafiltrering av katalysatoren og inndampning til tørrhet, fåes produktet som amorft pulver. R f (B 11) = 0,8.
b) Z- Leu- Leu- Val- NHMe: 151 mg. Z-Leu-OH (dicykloheksyl-ammoniumsalt), 75 mg H-Leu-Val-NHMe og 52 mg HOBt blandes
ved isbadtemperatur i 3 ml DMF 82 mg DCCI. Det omrøres 8 timer i isbad og 10 timer ved værelsestemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdampninger i vakuum fåes produktet etter middeltrykk-kromatografi ("Lobar"-søyle, Merck nr. 10 401, elueringsmiddel B 8) som amorft pulver. Rf (B 27) = 0,38.
Eksempel 15: Analogt eksempel 14 fremstilles:
a) N-(indoly1-2-karbonyl)-Cha-Leu-Val-NHMe, Rf (B 24) = 0,56. b) N-(indolyl-2-karbonyl)-Cln-Leu-Val-NHMe, Rf (B 9) = 0,23. c) N-(N-_~indolyl-2-karbony_7-L-treo-8-fenylseryl)-Leu-Val-NHMe, Rf (B 8) = 0,47.
Eksempel 16: N- indolyl- 2- karbonyl)- His- Cha- Val- NHMe
En blanding av 98,6 mg H-His-Cha-Val-NHMe, 37,7 mg indol-2-karboksylsyre, 3 5,8 mg HOBt, 6 3,9 mg DCCI og 5,2 ml DMF omrøres 50 timer ved værelsestemperatur. Det krystalliserteDCH frafiltreres og filtratet inndampes. Råproduktet renses med Flash-kromatografi (110 g kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel B 4). Ved inndampning av de forenede produktholdige fraksjoner får man tittelforbindelsen, Rf (B 4) = 0,22.
Utgangsmaterialet fresmtilles som følger:
a) H- His- Cha- Val- NHMe: 130 mg Z-His-Cha-Val-NHMe hydrogeneres i 5 ml metanol-vann 9:1 i nærvær av 20 mg palladium- kull (10 % Pd) ved normaltrykk og værelsestemperatur inntil metning. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet om-røres med 5 ml vann ved værelsestemperatur. Etter oppløs-ningsmidlets avdampning fåes tittelforbindelsen som farveløs olje. Rf (B 11) = 0,38.
b) Z- His- Cha- Val- NHMe: En blanding av 150,8 mg H-Cha-Val-NHMe, 6 ml DMF, 81,1 mg HOBt, 153,3 mg Z-His-OH og 144,2 mg
DCCI omrøres 48 timer ved værelsestemperatur. DCH frafiltreres filtratet inndampes, og tørkes i høyvakuum. Residuet oppdeles ved flash-kromatografi (145 g kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel: B 23). Ved inndampning av de forenede, produktholdige fraksjoner, får man tittelforbindelsen. R^ (B 4) = 0,35, Rf (S 4) = 0,65.
H-Cha-Val-NHMe fremstilles analogt den i eksempel 1 viste skjema på følgende måte: c) 2(S)-benzyloksykarbonylamino-3-cykloheksyl-propionsyre-etylester: 243 g 2(S)-benzyloksykarbonylamino-3-cykloheksyl-propionsyre (fremstilling: Helvetica Chimica Acta 57, 2131(1974)) haes i 600 ml toluen og 900 ml etanol. Raaksjonsblandingen avkjøles til 0°C, og 88,3 g tionylklorid tilsettes i løpet av 30 minutter. Kjølingen fjernes og reaksjonsblandingen omrøres i 18 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet inndampes. Residuet oppdeles ved hjelp av flash-kromatografi, (2 kg kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel N5). De produktholdige fraksjoner forenes, inndampes og tørkes i høyvakuum. Man får tittelforbindelsen som svak gulaktig olje. R^ (N 5) 0,2, Rf (N 15) 0,52. d) 2( S)- benzyloksykarbonylamino- 3- cykloheksyl- propanol: 116,1 g 2(S)-benzyloksykarbonylamino-3-cykloheksyl-propion-syreetylester haes i 2,2 1 toluen og avkjøles til -65°C.
836 ml diisobutylaluminiumhydrid tilsettes i løpet av 30 min.
dråpvis ved -65°C, og blandingen etteromrøres i 2 0 min. c Deretter tildryppes ved -65°C 84,2 ml metanol i løpet av
10 min, deretter 825 ml vandig kalrum-natrium-tartrat-opp- . løsning uten avkjøling. Reaksjonsblandingen uttas nå på 3
liter kalium-natrium-tartratoppløsning/is og ekstraheres med
5 liter eter. Eterfasen vaskes med 2 liter vann, deretter
med en gang i en oppløsning bestående av 106 g semikarbazid-hydroklorid og 156,5 g natriumacetat i 620 ml vann og 620 ml etanol. Reaksjonsblandingen etteromrøres 1 time ved værelses^
temperatur, adskilles deretter i skilletrakt, og vannfasen r. ekstraheres med 2 x 1,5 liter eter. Den organiske fase tørk--es over magnesiumsulfat, og inndampes. Råproduktet renses . u ved hjelp av flash-kromatografi (2 kg kiselgel 60, 40-63 ym, . r
elueringsmiddel N 3) . Ved inndampning av de forenede produkt,-holdige fraksjoner får man semikarbazon av tittelf orbindelsen;^; R_(N 8) = 0,51. 130 g av dette semikarbazon oppløses i 1 liter, : ;^ THF, blandes med 282 ml 37 % formaldehydoppløsning og der- , »., • ■-<■•; etter ved 10°C med 143 ml 0,5 N HC1. Reaks jonsblandingen • >r' c omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, filtreres og filtrat- ;inf-et vaskes med 0,5 liter vann, 0,5 liter NaHC03og 0,5 liter v.~ : vann. Vannfasen ekstraheres med 600 ml eter. Eterfasen ■> tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Residuet bland- , es med 109 ml toluen og inndampes, idet tittelf orbindelsen .-.
fåes. Denne videreforarbeides med en gang,
e) (1(S)-benzyloksykarbonylamino-2-cykloheksyl-etyl)-oksi-
ran:
18,9 g natriumhydriddispersjon (55 % i olje) befries i en tørr sulferingskolbe under argon ved tregangers opprøring i 50 ml petroleter (kokepunkt 40-60°C) og etterfølgende av-dekantering av oppløsningsmidlet for olje. Etter tørkning i høyvakuum fåes et grått pulver som haes i 500 ml THF, og blandes med 55,6 g trimetylsulfoksoniumjodid idet tempera- .-
turen øker til ca. 40°C. Den grå suspensjon kokes under til-bakeløp i 1 time og blandes deretter i løpet av 50 minutter ved -7 0°C med en oppløsning av 108,6 g 2(S)-benzyloksykarbonyl-
amino-3-cykloheksyl-propanol i 250 ml THF. Den gule suspensjon omrøres 2 timer ved 0°C. Den gulaktige uklare oppløs-ning helles på 500 g is. Den vandige oppløsning ekstraheres med 2,5 liter eter. Den organiske fase vaskes med vann, og inndampes etter tørkning over natriumsulfat. Det oljeaktige residuu oppdeles ved hjelp av flash-kromatografi (2,5 kg kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel N 4). De produktholdige fraksjoner forenes, inndampes og tørkes i høyvakuum. Man får tittelforbindelsen (diastereomerblanding ca. 4:1) som svak gulaktig olje. Rf (N 16) = 0,71, Rf (N 4) = 0,16. f) 3(S)-benzyloksykarbonylamino-4-cykloheksyl-l-jod-butan-2 ( R, S) - olje: 42,3 g (1(S)-benzyloksykarbonylamino-2-cykloheksyl-etyl)-oksiran opptas i 200 ml acetonitril, og den dannede oppløs-ning avkjøles til 0°C. Etter tilsetning av 20,9 g natriumjodid tilsettes i løpet av 30 minutter dråpvis ved 0°C 17,7 ml trimetylklorsilan. Blandingen omrøres 40 minutter ved 0-3°C og helles deretter på 700 ml iskaldt vann. Den vandige blanding ekstraheres med eter, og den organiske fase vaskes med 750 ml 5 %-ig vandig natriumtiosulfat-oppløsning og 750 ml mettet vandig natriumkloridoppløsning. Etter tørkning over natriumsulfat og inndampning får man en oljeaktig blanding av tittelforbindelsen som videreforarbeides direkte. g) 3-benzyloksykarbonyl-4(S)-cykloheksylmetyl-2,2-dimetyl-5( R)- jodmetyl- 1, 3- oksazolidin: 49,3 g av forbindelsen ifølge eksempel . 16f) og 1,07 g p-toluensulfonsyremonohydrat omrøres i 140 ml 2,2-dimetoksypropan og 450 ml metylenklorid i 3 timer ved værelsestemperatur. Blandingen utrystes mellom 1 liter metylenklorid og
500 ml mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den organiske fase vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Råproduktet renses ved flash-kromatografi (3 kg kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel N 17). Ved inndampning av de forenede produktholdige fraksjoner får man tittelfor-
bindelsen som svak gulaktig olje. Rf (N4) = 0,55, Rf (N17) = 0,46. h) 2(R,S)-(3-benzyloksykarbonyl)-4(S)-cykloheksylmetyl-2,2-dimetyl-1,3-oksazolidinyl-5(S)-metyl)-3-metyl-smørsyremetyl-ester. 14,3 ml diisopropylamin oppløses i 200 ml tørr tetrahydrofuran under argon og avkjøles til 0°C. Deretter blandes 0-5°C blandingen i løpet av 2 0 minutter dråpvis med 7 5,8 ml av en. 1,6 molar oppløsning, av n-butyllitium i heksan og omrører i 2 0 minutter. Deretter tildryppes ved -70°C til -75°C 13,3 ml isovaleriansyremetylester og blandingen omrøres i lh time ved -75°C. Ved -60° til -75°C tildryppes under omrøring 120 ml heksametylfosforsyretriamid. Den dannede suspensjon omrøres i 10 minutter og dannes endelig ved -70 til -75°C i løpet av 5 minutterdråpvismec^ en oppløsning av 4 3,4 g av forbindelsen ifølge eksempel 16g) i 110 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen omrøres ved værelsestemperatur i 2,5 timer og helles endelig på en blanding av 1 liter mettet vandig ammoniumkloridoppløs-ning og 500 g is. Den vandige fase ekstraheres med 2 liter eddikester, den organiske fase vaskes med vann og tørkes over natriumsulfat. Etter inndampning får man diastereomerblandingen som tittelforbindelsen som gul olje. R^(N4) = 2,36,
Rf (N5) = 0,21 (verdier for mindre polare komponenter).
i) 2(R,S)-(3-benzyloksykarbonyl-4(S)-cykloheksylmetyl-2,2-dimety1- 1, 3- oksazolidinyl- 5( S)- metyl)- 3- metyl- smørsyre: 16,5 g kalium-tert.-butylat blandes i 250 ml eter ved ca 5°C med 1,77 ml vann. Den hvite suspensjon omrøres ennå 10 minutter i isbad, og blandes deretter med 35,8 g av forbindelsen fra eksempel 16 h) (diastereomerblandingen) i 250 ml eter idet temperaturen holdes under 10°C. Reaksjonsblandingen omrøres ennå i 18 timer ved værelsestemperatur, og helles endelig på 500 ml mettet vandig ammoniumkloridoppløsning. Den vandige fase ekstraheres med eddikester og den organiske fase vaskes med mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørkes over natrium-
sulfat og inndampes. Det oljeaktige råprodukt oppdeles ved flash-kromatografi (2,5 kg kiselgel 60, 40-63 ym, eluerings-CX
middel N4), Z-Cha—Val-OH, den mindre polare komponent av tittelforbindelsen med den ønskede konfigurasjon av det iso-propylgruppen bundne C-atom (S-konfigurasjon) fåes som gul olje. Rf (N 16) = 0,20, Rf (N 6) = 0,35.
j) Z- Cha— Val- NHMe: En blanding av 311,9 mg Z-Cha—Val-OH
6.4 ml DMF, 138,2 mg HOBt og 186,1 mg DCCI hensettes 24 timer ved 0°C, blandingen blandes med et overskudd av metylamid, og omrøres 2 timer ved 0°C og 2 timer ved værelsestemperatur.
Det krystalliserte DCH frafiltreres og filtratet inndampes
og tørkes i høyvakuum. Fra residuet fåes ved flash-kromatografi (elueringsmiddel-system N3) tittelforbindelsen som farve-løs olje. Rf (N3) = 0,45.
k) H- Cha- Val- NHMe: 243 mg Z-Cha—Val-NHMe hydrogeneres i 10 ml metanol-vann 9:1 i nærvær av 50 mg palladium-kull (10 % Pd) ved normaltrykk og værelsestemperatur inntil metning. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet utrøres med 10 ml vann ved værelsestemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdampning fåres tittelforbindelsen som farveløs olje. Rf (B4) = 0,11, Rf (S4) = 0,31.
Eksempel 17: N-(2-(R,S)-acetoksy-3-a-naftyl-propionyl)-His-Leu-Val-n-butylamid.
En oppløsning av 21,4 mg av 2(R,S)-acetoksy-3-a-naftyl-propionsyre, 35 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid og 12,7 mg HOBt i 1.5 ml abs. DMF, blandes ved 0°C under omrøring med 22,2 mg DCCI. Reaksjonsblandingen videreomrøres i 12 timer ved 0°C
og 48 timer ved værelsestemperatur, og filtreres deretter. Filtratet inndampes ved 40°C og residuet holdes i 2 ml av en blanding av metanol-vann-iseddik (94:3:3) i 60 minutter ved 60°C. Deretter inndampes oppløsningen på rotasjonsfordamper, tørkes kort i høyvakuum, og den således dannede residuu krom-
atograferes på kiselgel med et oppløsningsmiddel-system B 28, idet tittelforbindelsen fremkommer som hvite krystaller.
Rf (B4) = 0,415.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2 ( R, S) - acetoksy- 3- ot- naf tyl- propionsyre : En blanding av 0,21 g 2-hydroksy-3-a-naftyl-propionsyre og 0,2 ml acetyl-klorid omrøres ved værelsestemperatur i 40 minutter og inndampes deretter på rotasjonsfordamper under 50°C. Den gjen-blivende tittelforbindelsen tørkes over pottaske ved 40°C i 16 timer i høyvakuum. Rf (N18) =0,63. b) 2- hydroksy- 3- a- naftyl- propionsyre: En oppløsning av 1,4 g 2-brom-3-a-naftyl-propionsyre og 1,4 g kalsiumkarbonat i 14
ml vann kokes 10 timer under tilbakeløp og avkjøles med 2 N saltsyre på pH 2 og ekstraheres med eddikester. De organiske faser tørkes med natriumsulfat og inndampes. Fra residuet får man ved kromatografi på kiselgel elueringsmiddel N 21,
den krystallinske tittelforbindelsen. Rf (N 18) = 0,5.
c) 2- brom- 3- g- naftyl- propionsyre: En oppløsning av 10 g a-naftylamin i 100 ml aceton blandes under omrøring ved værelsestemperatur dråpvis ved 39,2 ml kons. HBr og deretter ved 0-5°C med 17,4 ml av en vandig oppløsning av natriumnitrit. Deretter tildryppes hurtig 70 ml akrylsyre og det tilsettes 0,4 g kobber(I)-bromid. Reaksjonsblandingen innstilles ved 60°C, med ca. 30 g natriumacetat på pH 3, videreomrøres ennå i 90 minutter ved 70°C og inndampes deretter på rotasjonsfordamper. Residuet oppløses i eddikester og ekstraheres 4 ganger med natriumkarbonatoppløsriing. Bikarbonatuttxekkene surgjøres med saltsyre og ekstraheres med eddikester. De organiske faser vaskes med vann og saltvann og tørkes over natriumsulfat og inndampes. Kromatografien av residuet med toluen-eddikester (9:1) på kiselgel gir tittelforbindelsen som brunaktige krystaller. Rf (N 19) = 0,25.
Eksempel 18:N-/~4-(2-benzofuranyl)-2(R,S)-benzyl-4-okso-butyryl7- His- Leu- Val- n- butylamid.
Analogt eksempel 17 fåes av 50 mg 4-(2-benzofuranyl)-2(R,S)-benzyl-4-okso-smørsyre, 50 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid, 25 mg HOBt og 36 mg DCCI fåes tittelforbindelsen og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-systemet B7. Rf (B7)= 0,30.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 4-( 2- benzofuranyl)- 2( R, S)- benzyl- 4- okso- smørsyre: 2,0 g (benzofuranyl-2-karbonylmetyl)-benzyl-malonsyre-dietylester
oppløses i 10 ml etanol og blandes i rekkefølge ved værelsestemperatur med 10 ml vann og 7,4 ml 2 N natronlut. Etter 16 timers omrøring ved værelsestemperatur utrøres med 1 N
HC1 til pH 3, og ekstraheres med metylenklorid. Den rå
disyre med sm.p. 154°C krystalliserer ved inndampning. Den dekarboksyleres i en rundkolbe i løpet av 10 minutter ved en temperatur på 170°C. Etter smeltens avkjøling krystalliseres fra eddikester/heksan, idet tittelforbindelsen fremkommer ren ved sm.p. 170-171°C. Rf (N12) = 0,63.
b) ( benzofuranyl- 2- karbonyImetyl)- benzyl- malonsyre- dietylester: 5,0 g benzylmalonsyre-dietylester dryppes ved værelsestemperatur til en suspensjon av 87 0 mg natriumhydrid i 25 ml DMF. Etter 20 minutter tildryppes 4,78 g brommetyl-2-benzofuranyl-keton (fremstilt ifølge Liebigs Ann. Chem. 312 332 (1900)), oppløst i 25 ml DMF. Etter 2 timers omrøring ved værelsestemperatur helles på is og IN HC1, og ekstraheres med metylenklorid. Råproduktet renses ved flash-kromatografi på 260 g kiselgel med metylenklorid som elueringsmiddel idet tittelforbindelsen fåes som olje. Rf (CH^l,,) = 0,23.
Eksempel 19
N-(4-cyano-2(R,S)-a-naftylmetyl-butyryl)-His-Leu-Val-n-butyl-amid.
Analogt eksempel 17 fåes av 21,0 mg 4-cyano-2(R,S)-a-naftylmetyl -smør syre , 35,0 mg H-HIs-Leu-Val-n-butylamid, 12,7 mg HOBt og 22,2 mg DCCI av tittelforbindelsen og renses ved flash-kromatograf i med oppløsningsmiddelsystem B3. Rf (B4) = 0,46 (langsom diastereomer).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 4- cyano- 2( R, S)- a- naftylmetyl- smørsyre: Til en suspensjon av 0,48 g natriumhydriddispersjon i 25 ml DMF settes 2,13
g 2-cyanetyl-malonsyre-dietylester. Reaksjonsblandingen om-røres 2 timer ved 80°C, blandes deretter ved værelsestemperatur med 1,77 g a-klormetylnaftalin i 5 ml DMF. Blandingen videreomrøres 16 timer ved 50°C og inndampes deretter. Residuet oppløses i eddikester, vaskes med 0,1 N saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes, idet det blir tilbake 2-cyanetyl-a-naftylmetyl-malonsyredietylester.
7,2 g av dette mellomprodukt omrøres i 36 ml DMSO, 36 0 yl vann og 1,73 g litiumklorid i 3 timer ved 100°C. Reaksjonsblandingen inndampes i høyvakuum, residuet oppløses i eddikester, vaskes med vann og saltvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes, idet det fåes 4-cyano-2(R,S)-a-naftylmetyl-smørsyre-etylester.
Til forsåpning omrøres 0,45 g av denne ester i 7 ml metanol
og 1,8 ml IN natronlut i 16 timer ved 35°C. Deretter inndampes reaksjonsblandingen, residuet oppløses i vann, vaskes med eddikester, surgjøres med 2 N svovelsyre, og ekstraheres med eddikester. Fra disse eddikesterekstrakter får man etter vasking med vann, tørking over natriumsulfat og inndampning tittelforbindelsen som gul olje.
Eksempel 20: N-(2(R)- og 2(S)-cyanmetyl-3-a-naftyl-propionyl-His- Leu- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 17 fåes av 19,9 mg 2(R,S)-cyanmetyl-3-a-naftyl-propionsyre, 35,0 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid, 12,7 mg HOBt og 22,2 mg DCCI tittelforbindelsen som diastereomerblanding adskilles ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system B 28, Rf (B4) = 0,46 (hurtigere diastereomer): Rf (B4) = 0,44 (langsommere diastereomere).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2( R, S)- cyanmetyl- 3- g- naftyl- propionsyre: Til en omrørt suspensjon av 0,44 g natriumhydriddispersjon i 50 ml DMF
settes 3,0 g a-naftylmetyl-malonsyre-dietylester og etter 30 minutter 0,6 ml kloracetonitril. Reaksjonsblandingen om-røres 1 time ved 50°C inndampes deretter i høyvakuum. Residuet oppløses i eddikester, vaskes med 0,1 N saltsyre og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes og renses ved kromatografi på silikagel med toluen idet det fåes cyanmetyl-(a-naftyl-metyl)-malonsyre-dietylester.
Analogt eksempel 19a) hydrolyseres denne malonester og dekarboksyleres, den dannede 2(R,S)-cyanmetyl-3-a-naftyl-propionsyre-etylester renses ved kromatografi med oppløsning-middel-system N4 og forsåpes med natronlut i metanol, idet tittelforbindelsen fåes som gulaktig olje.
Eksempel 21: N-benzyloksykarbonyl-(p-benzyloksykarbonylamino)- Phe)- his- Leu- Val- n- butylamid: Analogt eksempel 17 fåes av 58 mg N-benzyloksykarbonyl-p-benzyloksykarbonylamino-L-fenylalanin, 50 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid, 20 mg HOBt, og 32 mg DCCI av tittelforbindelsen og renses ved flash-kromatografi med elueringsmiddel-system B31. Rf (B8) = 0,51.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) N-benzyloksykarbonyl-p-benzyloksykarbonylamino-L-fenylalanin: 1,01 g p-amino-L-fenylalanin (Bachem AG, Bubendorf) opptas som natriumsalt i 6 ml ^0. Deretter tildryppes ved isbad-avkjøling samtidig 3,35 ml klormaursyrebenzylester (50 %-ig toluen) og 5 ml 2-N NaOH, og etteromrøres i 20 minutter. Den hvite suspensjon innstilles med 2 N HCl på pH 1, ekstraheres med eddikester, og den organiske fase tørkes over na-triumsulf at og inndampes. Residuet renses ved flash-kromatograf i med oppløsningsmiddelsystem Bil. Eluatet surgjøres med 2 N HCl, ekstraheres med eddikester, ekstraktet tørkes og inndampes idet tittelforbindelsen fåes som hvite krystaller. Rf (Bli) = 0,22.
Eksempel 22: N-pivaloyl-(p-benzyloksykarbonylamino-Phe)-His-Leu-Val- n- bu ty lamid
Analogt eksempel 17 fremstilles 52 mg N-pivaloyl-p-benzyloksykarbonyl-amino-L-fenylalanin, 50 mg H-His-Leu-Val-n-butylamid, 20 mg HOBt og 32 mg DCCI tittelforbindelsen og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddelsystem B 31. R^(B8) = 0,41.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) N- pivaloyl- p- benzyloksykarbonylamino- L- fenylalanin:
2,22 g N-pivaloyl-p-amino-L-fenylalanin haes i 4 ml 2N NaOH
og 5 ml H20. Under isbadavkjøling tildryppes samtidig 1,3
ml klormaursyrebenzylester og 2,1 ml 4N NaOH. Suspensjonen etteromrøres 30 minutter og innstilles deretter med konsen-trert HCl på pH 1. Det ekstraheres med eddikester, vaskes med vann, tørkes og oppløsningsmiddelet inndampes i vakuum, idet det fåes beige krystaller. "'"H-NMR (DMSO-dg, TNS) : 1,0
ppm (s, 9H), 2,9-3,0 (dd, 2H), 4,4 (m, 1H), 5,15 (s, 2H), 5,72 (s, 2H), 7,1 (d, 1H), 7,3-7,5 (m, 5H), 14,6 (s, 1H).
b) N- pivaloyl- p- amino- L- fenylalanin: 2,73 g N-pivaloyl-p-nitro-
L-fenylalanin i 50 ml metanol hydrogeneres i nærvær av 270
mg palladium-kull (10 % Pd) i 20 minutter, ved normaltrykk ved værelsestemperatur. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes til tørrhet, idet tittelforbindelsen blir tilbake som rosa rødt pulver.<1>H-NMR (DMSO-dg), TMS), 1,05 ppm (s, 9H), 2,8-2,95 (m, 2H), 4,2-4,5 (m, 1H), 6,45 (d, 2H), 6,9 (d, 2H), 7,25 (d, 1H).
c) N- pivaloy1- p- nitro- L- fenylalanin: 2,0 g p-nitro-L-fenylalanin (Bachem AG, Bubendorf) oppløses i 5 ml 2N NaOH og 2 ml
THF og blandes med 10-15°C samtidig med 1,2 ml pivaloylklorid i 1,3 ml toluen og 2,4 ml 4 N NaOH. Det etteromrøres 1 time ved værelsestemperatur og innstilles deretter med kons. HCl på pH 1. Den vandige fase ekstraheres med eddikester, den organiske fase tørkes og inndampes, idet tittelforbindelsen fåes som gulaktig pulver. Rf (N20) = 0,23.
Eksempel 23: Analogt eksempel 17 fremstilles:
a) N-(2(R)- og 2(S)-hydroksy-3-a-naftyl-propionyl)-His-Leu-Val-n-butylamid, adskilles av diastereomerene ved flash-kromatograf i med oppløsningsmiddel-system B30, Rf (B4) = 0,43 (langsommere diastereomer) og Rf (B4) = 0,49 (hurtigere diastereomer). b) N-(3-a-naftyl-propionyl)-His-Leu-Val-n-butylamid, flash-kromatograf i med elueringsmiddel B28, Rf (B4) = 0,41. c) N-(chinolyl-2-karbonyl)-His-Leu-Val-n-butylamid, middeltrykk-kromatografi på "Lobar"-ferdigsøyle med elueringsmiddel
B31, Rf (B8) = 0,64. d) N-(B-naftylkarbonyl)-His-Leu-Val-n-butylamid, flash-kromatograf i med elueringsmiddel B 31, Rf (B8) = 0,60. e) N-(a-naftoksyacetyl)-His-Leu-Val-n-butylamid, flash-kromatograf i med elueringsmiddel B23 Rf (B4) = 0,49. f) N-(2(R,S)-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl)-His-Leu Q-Val-n-butylamid, Rf (B7) = 0,33. Utgangsmaterialet er omtalt i eksempel 25 a).
Eksempel 24: N-(2(R,S)-acetoksy-3-a-naftyl-propionyl)-His-Cha- Val- n- butylamid: Analogt eksempel 17 fåes tittelforbindelsen av 30 mg 2(R,S)-acetoksy-3-a-naftyl-propionsyre, 54 mg H-His-Cha-Val-n-butyl-amid, 17,8 mg HOBt og 31 mg DCCI og renses ved flash-kromatograf i méd oppløsningsmiddel-system B28. R^ (B4) = 0,5.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- His- Cha- Val- n- butylamid fåes ved hydrogenering med 1,6 g Z-His-Cha-Val-n-butylamid i nærvær av 200 mg palladium-kull (10 %) analogt eksempel 16 a). Rf (B4) = 0,05, Rf (S4)
= 0,16.
b) Z- His- Cha- Val- n- butylamid fåes idet det gåes ut fra 1,75 g Z-His-OH, 1,97 g H-CHa-Val-n-butylamid, 930 mg HOBt og 1,62
g DCCI analogt eksempel 16 b) og renses med flash-kromatograf i med oppløsningsmiddel-system B4. sm.p. 208-210°C. R^
(B4) = 0,49 Rf (S4) = 0,62.
c) H- Cha- Val- n- butylamid fåes ved hydrogenering av 4,2 g Cha—^Val-n-butylamid i nærvær av 50 0 mg palladium-kull (10 %)
analogt eksempel 16 k). Rf (B4) = 0,25.
d) Z- Cha— Val- n- butylamid fåes idet det gåes ut fra 4,01 g Z-Cha—Val-OH, 2,6 8 g n-butylamin, 1,80 g HOBt og 2,41 g DCCI
analogt eksempel 16 j) og renses med flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system N4 . Rf <JSI3 ) = 0,61.
Eksempel 25: N-(2(R,S)-, 2(R)- og 2(S)-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso- heksanoyl)- His- Cha- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 24 fåes den tilsvarende tittelforbindelsen av 40 mg 2(R,S)-, 2(R)- resp. 2(S)-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksansyre, 50 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 25 mg og 36 mg DCCI og renses med flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system B5. Rf (B5) = 0,24, Rf (B7) = 0,35 (begge diastereomere) .
Utgangsmaterialene fremstilles som følger:
a) 2( R, S)- benzyl- 5, 5- dimetyl- 4- okso- heksansyre: Analogt eksempel 18 a) og 18 b) fåes tittelforbindelsen når det gåes ut fra
5,0 g benzylmalonsyre-dietylester, 87 0 mg natriumhydrid og 3,58 g brommetyl-tert.-butyl-keton i DMF. Sm.p. 94-95°C,
Rf (Nil) = 0,56.
b) 2( R, S)-bg 2( S)- benzyl- 5, 5- dimetyl- 4- okso- heksansyre: 400 mg av racematet fra eksempel 25 a), 370 mg 2(S)-amino-3-fenyl-propanol (L-fenylalaninol), 272 mg HOBt og 500 mg DCCI omsettes analogt eksempel 1. Diastereomerene adskilles ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddelsystem N3. R^ (N3) = 0,23 (hurtigere diastereomer) og R^ (N3) = 0,17 (langsommere diastereomer). Etter koking med eddiksyre/2N HCl 1:1 i 10 timer ved 80°C avsplates fenylalaninol-resten igjen, og tittelforbindelsen isoleres som rene enantiomere.
Eksempel 26: N-(2(R,S)-etoksykarbonyl-3-a-naftyl-propionyl)-His- Cha- Val- n- bu ty lamid
Analogt eksempel 24 fåes tittelforbindelsen av 42 mg a-naftylmetyl-malonsyre-monoetylester, 60. mg H-HIs-Cha-Val-n-butylamid, 26 mg HOBt og 40 mg DCCI og renses flash-kromatografisk med oppløsningsmiddelsystem B5. R^ (B5) = 0,22, Rf (B7)= 0,36.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) a- naftylmetyl- malonsyre- monoetylester: 5,00 g a-naftylmetyl-malonsyre-dietylester (J. Am. Chem. Soc. 62, 2335 (1940)
oppløst i 50 ml vann/etanol blandes med 16,5 ml IN NaOH.
Etter 30 minutter ved værelsestemperatur er forsåpningen av-sluttet. Reaksjonsblandingen blandes med 16,5 ml IN HCl og ekstraheres med metylenklorid. Ekstraktet inndampes og residuet renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system Nil. Rf (Nil) = 0,35, Rf(N7) = 0,25.
Eksempel 27
N-( cyklohepta/ b/ pyrrolyl- 5- karbonyl)- His- Cha- Val- n- butylamid Analogt eksempel 24 fåes tittelforbindelsen av 37 mg cyklohepta_~b7pyrrol-5-karboksylsyre, 60 mg H-His-Cha-Val-n-butyl-amid, 32 mg HOBt og 48 mg DCCI og renses ved flash-kromatograf i med oppløsningsmiddel-system B7. Rf (B7) = 0,35.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) Cyklohepta/~ b/ pyrrol- 5- karboksylsyre: 260 mg cyklohepta_ b/ pyrrol-5-karboksylsyrenitril kokes i 16 ml av en l:l-blanding
av etanol og 10N natronlut 24 timer ved tilbakeløp. Det sur-gjøres med kons. saltsyre, ekstraheres med metylenklorid og ekstraktene inndampes. Rf (B 11) = 0,18, R (N12) = 0,55.
b) Cyklohepta/~ b7pyrrol- 5- karboksylsyrenitril: 800 mg cyklohepta_~b7pyrrol (fremstilt ifølge Heiv. Chim. Acta 67, 1647
(1984)) haes porsjonsvis ved 0°C til en oppløsning av 1,1 ml oksalylklorid i 40 ml DMF. Det etteromrøres 30 minutter ved værelsestemperatur, blandes deretter med 60 ml mettet natriumacetat-oppløsning og innstilles med kons. ammoniakk på pH 9. Det dannede cyklohepta_ b/pyrrol-5-karbaldehyd ekstraheres med metylenklorid og renses ved flash-kromatografi med oppløs-ningsmiddel-system N6. Rf (N6) = 0,46.
300 mg av dette aldehyd omrøres kraftig ved værelsestemperatur med 640 ml hydroksylamin og 1,5 g natriumacetat i 20 ml metanol. Reaksjonsblandingen helles på vann, det dannede cyklohepta/ b7pyrrol-5-karbaldoksim ekstraheres med metylenklorid.
Rf (N6) = 0,35.
390 mg av dette oksim blandes i 20 ml metylenklorid ved værelsestemperatur med 371 mg N,N<1->karbonyl-diimidazol. Etter 1 time påføres reaksjonsblandingen direkte på 65 g kiselgel,
og under svakt overtrykk elueres tittelforbindelsen i opp-løsningsmiddelsystemet B6. Rf (B6) = 0,70.
Eksempel 28: N-_ 2(R,S)-(2-dimetylaminoetyl-karbamoyl)-3-a-naftyl-propionyl-His- Cha- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 24 fåes tittelforbindelsen av 49 mg 2(R,S)-(2-dimetylaminoetyl-karbamoyl)-3-a-naftyl-propionsyre, 6 0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 26 mg HOBt og 40 mgDCCI og renses ved flash-kromatografi ved oppløsningsmiddel-system B9. R^
(B9) = 0,27, Rf (B7) = 0,13.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2(R,S)-(2-dimetylaminoetyl-karbamoyl)-3-a-naftyl-propionsyre: Analogt eksempel 1 blir det av 1,00 g a-naftylmetyl-malonsyre-monoetylester (eksempel 26 a), 0,80 ml 2-dimetylamino-etylamin, 0,67 g HOBt og 1,14 DCCI 2(R,S)-(2-dimetylaminoetyl-karbamoyl) -3-ct-naftyl-propionsyreetylester. R^ (B5) = 0,33, Rf (B7) = 0,46.
Etylesteren forsåpes analogt eksempel 2'6 a) med natronlut i vandig etanol. Tittelforbindelsen krystalliseres fra vann ved 4°C som tynne, farveløse krystaller av sm.p. 102°C.
Rf (Bil) = 0,08.
Eksempel 29:
U-// 2 (R, S) - (2-hydroksy-l (S) -metyl-etylkarbamoyl) -3-a-naf tyl-
— c
propionyl/- His- Cha- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 24 fåes tittelforbindelsen av 47 mg 2(R,S)-
(2-hydroksy-l(S)-metyletylkarbamoyl)-3-a-naftyl-propionsyre,
60 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 2 6 mg HOBt og 40 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddelsystemet B7. Rf (B7) = 0,22, Rf (B9) = 0,31.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2(R,S)-(2-hydroksy-l(S)-metyl-etylkarbamoyl)-3-a-nafty1-propionsyre: fremstilles idet det gåes ut fra 2,00 g a-naftylmetyl-malon-syremonoetylester (eksempel 26 a) og 0,69 g 2(S)-amino-l-propanol, 1,46 g HOBt og 2,27 g DCCI analogt eksempel 29 a). Rf (Bil) = 0,18, Rf (S10) = 0,52.
Eksempel 30: N-_~2-(R,S)-(2,2-dimetoksy-etylakrbonyl)-3-a-naftyl-propionyl/- His- Cha- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 24 fåes tittelforbindelsen av 51 mg 2(R,S)-(2,2-dimetoksy-etylkarbamoyl)-3-a-naftyl-propionsyre, 60 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 26 mg HOBt og 40 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system B7. R^
(B7) = 0,35, Rf (D5) = 0,20.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2( R, S)- dimetoksy- etylkarbamoyl)- 3- a- naftyl- propionsyre fremstilles idet det gåes ut fra 1,00 g a-naftylmetyl-malonsyre-monoetylester (eksempel 26 a), 0,48 ml aminoacetaldehyd-dimetylacetal, 0,73 g HOBt og 1,14 g DCCI analogt eksempel 28a). Rf (Bli) = 0,28, Rf (S10) = 0,65.
Eksempel 31: N-_~2(R,S)-tert-butoksykarbonyl-metylkarbamoyl)-3-a-naftyl-propionyl7- His- Cha- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 24 fåes tittelforbindelsen av 92 g 2(R,S)-(tert-butoksykarbonylmetyl-karbamoyl)-3-a-naftyl-propionsyre, 100 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 43 mg HOBt og 67 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-systemet B5 Rf(B5) 40,21, Rf (B7) = 0,34.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2(R,S)-(tert.-butoksykarbony1-metylkarbamoyl)-3-a-naftyl-propionsyre
fremstilles idet det gåes ut fra 1,00 g a-naftylmetyl-malon-syremonoetylester (eksempel 26a), 1,73 g glycin-tert.-butyl-esterdibenzosulfamidsalt, 0,73 g HOBt og 1,14 g DCCI analogt eksempel 28 a) og renses ved flash-kromatografi med oppløsnings-middel-system N12. Rf (N12) = 0,38.
Eksempel 32: N-_ 2(R,S)-karboksymetylkarbamoyl-3-a-naftyl-propiony_7-His- Cha- Val- n- butylamid 90 mg N-_~2(R,S)-(tert.-butoksykarbony1-metylkarbamoyl)-3-a-naf ty l-propiony_7-His-Cha-Val-n-buty lamid (eksempel 31) opp-løses i 0,5 ml trifluoreddiksyre, og hensettes 1 time ved værelsestemperatur. Deretter inndampes til tørrhet og produktet renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-systemet Bil. Rf (Bil) = 0,34, Rf (B10) = 0,21.
Eksempel 33: N-(5,5-dimetyl-2(R,S)-a-naftylmetyl-4-okso-heksanoyl)-His-ChacVal- n- butylamid.
Analogt eksempel 24 fåes tittelforbindelsen av 46 mg 5,5-dimetyl-2(R,S)-(a-naftylmetyl)-4-okso-heksansyre, 60 mg His-Cha-Val-n-butylamid, 26 mgHOBt og 40 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system B5. Rf (B5) = 0,21, Rf (B7) = 0,37.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 5, 5- dimetyl- 2( R, S)- a- naftylmetyl- 4- okso- heksansyre: Analogt eksempel 18 a) og 18 b) fåes tittelforbindelsen idet
det gåes ut fra 5,0 g a-naftylmetyl-malonsyre-dietylester (J. Am. Chem. SOc. 62, 2335 (1940)), 730 mg natriumhydrid og 2,9 g brommetyl-tert.-butyl-keton i DMF og etterfølgende forsåpning og dekarboksylering. Sm.p. 93-93,5°C. Rf (Nil) = 0,50.
Eksempel 34: N-( etoksykarbonyl- g- naftoksy- acetyl)- His- Cha- Val- n- butylamid: Analogt eksempel 24 fremstilles tittelforbindelsen av 29,6 mg a-naftoksy-malonsyre-monoetylester, 50,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 16,5 mg HOBt og 28,8 ml DCCI og renses ved flash-kromatograf i med oppløsningsmiddel-system B3. R^ (B4) = 0,54.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) g- naftoksy- malonsyre- monoetylester: 2,0 g a-naftoksy-malonsyre-dietylester oppløses i 5 ml abs. etanol og blandes
under omrøring med oppløsningen av 0,41 g kaliumhydroksyd i 5 ml abs. etanol. Reaksjonsblandingen omrøres 16 timer ved værelsestemperatur og inndampes deretter til tørrhet. Residuet oppløses i vann, vaskes med eter, surgjøres med 5-n saltsyre og ekstraheres med eddikester. Disse eddikesterekstrakter får man etter vasking med saltvann, tørking over natriumsulfat og inndampning, tittelforbindelsen som lysebrun ol je.
Eksempel 35: N-( 4- cyano- 2( R, S)- g- naftoksy- butyryl)- His- Cha- Val- n- butylamid Analogt eksempel 24 fremstilles tittelforbindelsen av 27,6 mg 4-cyano-2(R,S)-g<->naftoksy-smørsyre. 50,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 16,5 mg HOBt og 28,8 mg DCCI renses ved flash-kromatograf i ved oppløsningsmiddel-system B28. Rf (B4)= 0,52.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 4- cyano- 2( R, S)- g- naftoksy- smørsyre: En blanding av 5,0 g g<->naftoksy-malonsyre-dietylester og 1,09 ml akrylnitril
blandes under omrøring ved 0°C med 0,11 ml av en 50 %-ig vandig KOH-oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres 5 dager ved værelsestemperatur, og oppløses deretter i eddikester. Eddikesteroppløsningen vaskes med 2 n natriumbikarbonatoppløs-ning, 2 n saltsyre og saltvann, tørkes over natrimsulfat og inndampes, idet det blir tilbake (2-cyanoetyl)-g<->naftoksy-malonsyre-dietylester .
7,84 g av denne malonester omrøres i 39,2 ml DMSO, 398 ml vann og 1,87 g litiumklorid i 3 timer ved 180°C. Reaksjonsblandingen inndampes i høyvakuum, residuet oppløses i eddikester og ekstraheres med vann. Vannekstraktet innstilles med 2 n saltsyre på pH 2, og ekstraheres med eddikester. Eddik-esterekstraktet vaskes med vann, saltvann, tørkes over natrium-sulf at og inndampes, idet tittelforbindelsen fåes som lysebrun olje.
Eksempel 36: N-(4-tert.-butoksykarbonyl-2(R,S)-g<->naftoksy-butyryl)-His-Cha-Val- n- buty lamid
Analogt eksempel 24 fåes tittelforbindelsen av 35,7 mg 4-tert.-butoksykarbonyl-2(R,S)-g<->naftoksy-smørsyre, 50,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 16,5 mgHOBt og 28,8 mg DCCI og renses flash-kromatografisk med oppløsningsmiddel-systemet B28. R^
(B4) = 0,33.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 4- tert.- butoksykarbonyl- 2( R, S)- g- naftoksy- smørsyre:
Til en oppløsning av 7,6 g natriumhydriddispersjon i 300 ml
DMF dryppes langsomt en oppløsning av 25 g 1-naftol i 50 ml
DMF. Suspensjonen omrøres i 30 minutter, og blandes der-
etter dråpvis med 41,5 g brommalonsyredietylester i 50 ml DMF. Reaksjonsblandingen videreomrøres 16 timer ved værelsestemperatur og inndampes deretter i høyvakuum. Residuet opp-løses i eddikester, og vaskes med 2 n natronlut vann og saltvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Residuet destilleres ved 145-170°C/2,6 Pa og gir a-naftoksy-malonsyre-dietylester som orange-farvet olje.
En oppløsning av 3,0 g av denne malonsyreester og 1,45 mg akrylsyre-tert -butylester i 5 ml acetonitril blandes med 1,49 ml l,8-diazabicyklo_~5,4,o7undec-7-en og omrøres 24
timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med 25 ml vann, innstilles med ca. 12ml 2 n saltsyre på pH
2, ekstraheres med eter. Eterfåsene vaskes med saltvann og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes idet (2-tert.-butoksykarbonyletyl)-a-naftoksy-malonsyre-dietylester blir tilbake som lysebrun olje.
Denne ester hydrolyseres og dekarboksyleres analogt eksempel
35 a) med litiumklorid og vann i DMSO ved 180°C. Den rå
syre renses ved kromatografi med oppløsningsmiddel-systemet B4 og gir tittelforbindelsen som hvitt skum.
Eksempel 37: N-(2(R,S)-etylaminokarbonyloksy-3-a-naftyl-propionyl)-His-Cha- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 24 fremstilles tittelforbindelsen av 15,5 mg 2(R,S)-etylaminokarbonyloksy-3-a-naftyl-propionsyre, 25,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 8,3 mg HOBt og 14,4 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system B 28.
Rf (B29) = 0,25.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2( R, S)- etylaminokarbonyloksy- 3- g- naftyl- propionsyre: En oppløsning av 50 mg 2-hydroksy-3-g<->naftyl-propionsyre (eksempel 17 b) i 2 ml DMF blandes med 54 ml etylisocyanat. Reaksjonsblandingen omrøres 3 timer ved 100°C og inndampes deretter på rotasjonsfordamper under høyvakuum. Residuet opp-løses i eddikester, vaskes med 0,1 n saltsyre, vann, og saltvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes, og renses ved kromatografi på silikagel med oppløsningsmiddel-system Bil. Gul olje, Rf (Bil) = 0,27.
Eksempel 38: N-/~2(R,S)-(2-benzyloksykarbonylamino-2-metyl-propionyloksy)-3- g- naftyl- propionyl/— - His- Chac- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 24 fremstilles tittelforbindelsen av 47,0 mg 2(R,S)-(2-benzyloksykarbonylamino-2-metyl-propionyloksy)-3-a-naftyl-propionsyre, 50,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 16,5 mg HOBt og 28,2 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-systemet B30. R^ (B29) = 0,38.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2(R,S)-(2-bensyloksykarbonylamino-2-metyl-propionyloksy)-3- g- naftyl- propionsyre: Til en omrørt suspensjon av 0,14 g natriumhydrid (55 %-ig mineralolje) i 10 ml DMF dryppes ved værelsestemperatur en oppløsning av 0,77 g a-benzyloksykarbonylamino-isosmørsyre i 5 ml DMF etter 30 minutter 1 g 2-brom-3-a-naftylpropionsyre-etylester i 5 ml DMF. Reaksjonsblandingen omrøres 16 timer ved værelsestemperatur og inndampes deretter i vakuum. Residuet oppløses i eddikester, vaskes med vann og saltvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Ved residuets kromatografi på silikagel med toluen/eddikester (95:5) får man etylester av tittelforbindelsen.
For forsåpning oppløses 230 mg av eteren i 5 ml THF/vann (9:1) og blandes ved 0°C med 20,8 mg LiOH.H20. Reaksjonsblandingen omrøres 2 0 timer ved 0°C og ekstraheres etter tre ganger med eddikester. Eddikesterfåsene vaskes med vann og saltvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes. Fra residuet får man etter kromatografi på silikagel med oppløsningsmiddel-system Bil tittelforbindelsen som gul olje. Rf (Bil) = 0,34.
Eksempel 39;
N-( 3- fenyl- 2( S)- pivaloyloksy- propionyl)- His- Cha- Val- n- butylamid Analogt eksempel 24 fremstilles tittelforbindelsen av 30 mg 3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionsyre, 50 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 18 mg HOBt og 29 mg DCCI og renses ved middeltrykk-kromatografi over en "Lobar"-ferdigsøyle med metylenklorid-metanol-ammoniakk kons. 150:10:1. R^ (B8) = 0,45.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 3- fenyl- 2( S)- pivaloyloksy- propionsyre: 3,01 g 3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionsyre-benzylester hydrogeneres i 35 ml
metanol i nærvær av 300 mg palladium-kull (10 %) i 30 minutter ved værelsestemperatur under normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres og filtratet inndampes i vakuum. Man får tittelforbindelsen som klar farveløs olje. R^(N21) = 0,74. "*"H-NMR (DMSO-dD,): 12,5 (1H): 7,25 (s,5H), 5,1 (dxd, 1H), 3,15
(m, 2H), 1,1 ppm (s, 9H).
b) 3- fenyl- 2( S)- pivaloyloksy- propionsyre- benzylester: 0,24
ml pivalinsyreklorid i 2 ml metylenklorid dryppes til en på
0°C avkjølt oppløsning av 250 mg 3-fenyl-2(S)-hydroksy-propionsyre-benzylester (L-8-fenylmelkesyre-benzylester) og 0,408 ml trietylamin i 5 ml metylenklorid. Blandingen omrøres i 30 timer ved værelsestemperatur og helles deretter på is. Den organiske fase vaskes med 1 n saltsyre og vann og tørkes over natriumsulfat. Oppløsningsmiddelet avdampes i vakuum, residuet renses ved middeltrykk-kromatografi ("Lobar"-ferdigsøyle Merck, størrelse B, elueringsmiddel petroleter/eter 11:1). Tittel-
forbindelsen fåes som farveløs olje. Rf (N4) =0,52.
c) 3- fenyl- 2( S)- hydroksypropionsyre- benzylester: 23 mg av en 20 %-ig vandig oppløsning av cesiumkarbonat (pH 7) dryppes ved
værelsestemperatur til en oppløsning av 4,0 g L-B-fenyl-melkesyre (3-fenyl-2(S)-hydroksypropionsyre) i 65 ml meta-
nol og 6,5 ml vann. Oppløsningsmidlet avdampes, og residuet tørkes i 24 timer ved værelsestemperatur i høyvakuum. Det tørkede cesiumsalt opptas i 37 ml vannfri DMF, avkjøles til 0°C og blandes dråpvis med 3,15 ml benzylbromid. Den dannede hvite suspensjon omrøres i 24 timer ved værelsestemperatur og filtreres deretter. Filtratet inndampes i høyvakuum, residuet opptas i eter, vaskes med vann og mettet vandig NaHCO^-opp-løsning og tørkes over natriumsulfat. Etter oppløsningsmidlets avdampning i vakuum får man tittelforbindelsen som gulaktig olje. Rf (N4) = 0,2. 1H-NMR (DMSO-dg): 7,3 (s, 5H), 7,2 (s, 5H), 5,6 (d, 1H), 5,15 (s, 2H), 4,4 (m 1 H), 3,0 ppm (m, 2H).
Eksempel 40:
N-(2(R,S)-, 2(R)- og 2(S)-dimetoksyfosforyl-3-fenyl-propionyl)-H is- Cha- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 24 fremstilles tittelforbindelsen som diastereomerblanding av 31 mg 2(R,S)-dimetoksyfosforyl-3-fenyl-propionsyre, 50 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 18 mg HOBt og 29 mg DCCI og renses ved middeltrykk-kromaotgrafi ("Lobar"-ferdigsøyle, elueringsmiddel metylenklorid-metanol-kons. ammoniakk, 120:10:1). Rf (B8) = 0,46 (hurtigere diastereomer), Rf (B8) = 0,41 (langsommere diastereomer) De diastereomere kan skylles kromatografisk.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2( R, S)- dimetoksyfosforyl- 3- fenyl- propionsyre: 6,66 g 2-dimetoksyfosforyl-3-fenyl-propionsyre-metylester ( a-benzyl-fosfoneddiksyre-trimetylester) haes i 20 ml MeOH og blandes ved værelsestemperatur med 8 ml H20 og 12,14 2nKOH og omrøres i 90 minutter. Derpå nøytraliseres med 12,4 ml 2 n HCl, inndampes til 20 ml, ekstraheres med eddikester, tørkes og inndampes igjen.<1>H-NMR (DMSO-dg): 2,8-3,2 ppm (m, 2H),
3,6 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 7,2 (s, 5H).
b) g- benzyl- fosfoneddiksyre- trimetylester: 2,4 g NaH (50 % i olje) haes i 250 ml dimetoksyetan og blandes under isbad-avkjøling med 10 g fosfon og eddiksyretrimetylester i 40 ml dimetoksyetan. Det omrøres 90 minutter ved værelsestemperatur, og blandes deretter med 6,52 ml benzylbromid i 40 ml dimetoksyetan. Etter 4,5 timers omrøring ved værelsestemperatur helles reaksjonsblandingen på 100 ml av en 2 n vandig opp-løsning av NaH2P04og is, ekstraheres med eter, den organiske fase tørkes, og inndampes. Råproduktet renses med middeltrykk-kromatografi (1400 g "Lichoprep", Si 66, 25-40 ym, elueringsmiddel eddikester-n-heksan 2:1 og ren eddikester).<1>H-NMR (DMS0-d6): 2,9-3,4 ppm (m, 2H), 3,60 (s, 3H), 3,61
(s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,22 (s, 5H).
Eksempel 41: ammonium-N-2(R,S)-metoksyoksyofosforyl-3-fenyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid og diammonium-N-(3-fenyl-2(R,S)-fosfonato- propionyl)- HIs- Cha- Val- n- butylamid. 43 mg N-(2(R,S)-dimetoksyfosforyl-3-fenyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid (eksempel 40) blandes i 1 ml kloroform ved værelsestemperatur med 4 5 ml trimetylbromsilan og hensettes i 30 timer. Reaksjonsblandingen inndampes, blandes med 1 ml 1 n saltsyre og omrøres i 1 time ved værelsestemperatur, og inndampes igjen. Residuet skylles med flash-kromatografi (elueringsmiddel metylenklrorid-metanol-kons. ammoniakk først 10:5:1, deretter 5:3:1).
Metylester-ammoniumsalt: Rf (B32) = 0,38 (hurtigere diastereomer), Rf (B32) = 0,33 (langsommere diastereomer), diammonium-saltet : Rf (B32) = 0,32 (hurtigere diastereomer), Rf (B32)= 0,26 (langsommere diastereomer).
Eksempel 4 2
N-(2(R,S)-benzyl-3-dietoksyfosforyl-propionyl)-His-Cha-Val-n- butylamid
Analogt eksempel 24 fremstilles tittelforbindelsen av 93 mg 2(R,S)-benzyl-3-dietoksyfosforyl-propionsyre, 130 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 47 mg HOBt og 75 mg DCCI renses ved flash-kromatograf i med oppløsningsmiddel-system B5, R^(B8) = 0,37 (hurtigere diastereomer), Rf (B8) = 0,32 (langsommere diastereomer) .
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 2( R, S)- benzyl- 3- dietoksyfosforyl- propionsyre: 745 mg 2-benzyl-3-dietoksyfosforyl-propionsyre-etylester haes i 5 ml etanol og 4 ml vann, blandes med 1,13 ml 2 n KOH og omrøres 4 timer ved værelsestemperatur, nøytraliseres deretter med 1,13 ml 2 n HCl og inndampes. Residuet renses ved flash-kromatograf i med oppløsningsmiddel-system N10. R^(N8) = 0,46. ■"■H-NMR (DMSO-d6), 1,2 ppm (t, 6H) , 1,7 (m, 1H) , 2,05 (m, 1H) , 2,7-3,0 (m, 3H), 3,95 (q, 4H), 7,15-7,35 (m, 5H). b) 2- benzyl- 3- dietoksyfosforyl- propionsyre- etylester: 3 0 ml etanol blandes ved værelsestemperatur med 4 ml av en 1 % natri-umetanolatoppløsning, 1,0 g a-benzylakrylsyreetylester og 0,68 ml dietylfosfit (fosforsyrlingdietylester) i 5 ml etanol. Blandingen omrøres 24 timer ved værelsestemperatur, blandes deretter med 200 mg NaH2P04i 1 ml vann og inndampes. Det fordeles mellom eter og vann, den organiske fase tørkes, inndampes, renses ved flash-kromatografi med metylenklorid-eter 7:1.<1>H-NMR (DMSO-dg): 1,05 ppm (t, 3H), 1,18 (t, 6H), 1,8-2,2 (m, 2H), 2,9 (m, 3H), 3,95 (m, 6H), 7,2 (m 5H). a) g- benzylakrylsyre- etylester: 20 g benzylmalonsyredietyl-ester i 40 ml etanol blandes ved værelsestemperatur med 4,0
gKOHi 50 ml metanol, omrøres natten over ved værelsestempera-
tur, inndampes og blandes med 7,1 ml vann, og surgjøres i isbad med 6,3 ml kons. saltsyre. Det fordeles mellom vann og eter, den organiske fase tørkes, og eteren avdestilleres. Residuet blandes med 12,9 ml pyridin, 0,61 g piperidin og
1,78 g paraformaldehyd.Blandingen oppvarmes i oljebad (130°C) i 90 minutter, avkjøles, blandes med 220 ml vann, og ekstraheres tre ganger med 75 ml n-heksan. De forenede organiske faser vaskes med vann, 1 n HCl, vann, mettet NaHCO^-oppløsning og saltvann. Tittelforbindelsen fåes ved destill-ering.<1>H-NMR (DMSO-d^b): 1,2 ppm (t, 3H), 3,6 (d, 2H), 4,1 (q, 2H), 5,6 (m, 1H), 6,15 (m, 1H), 7,25 (m, 5H).
Eksempel 43: N-(3-benzyloksykarbonyl-2(R,S)-a-naftoksy-propionyl)-His-Cha- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 24 fremstilles tittelforbindelsen av 135 mg 3-benzyloksykarbonyl-2(R,S)-a-naftoksy-propionsyre, 181 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 60 mg HOBt og 105 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system B23.
Rf (B23) = 0,34.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 3- benzyloksykarbonyl- 2-( R, S)- g- naftoksy- propionsyre: 0,04 g a-naftoksy-ravsyre i 20 ml DMF blandes med 0°C med 0,35
g natriumhydrid (55 % i olje) omrøres 4 timer ved værelsestemperatur, blandes deretter med 1,08 ml benzylbromid, og om-røres 20 timer ved 45°C. Reaksjonsblandingen inndampes, tør-kes i høyvakuum opptas i 1 n saltsyre og ekstraheres med eddikester. Den organiske fase tørkes over NgSO^og inndampes.Residuet renses ved flash-kromatografi med eddikester-n-heksan-metanol 20:10:1 idet tittelforbindelsen fåes som beige olje.
Rf (B13) = 0,48.
b) g- naftoksyravsyre: 23 g g<->naftol i 700 ml DMF og 200 ml
THF blandes under omrøring ved 0°C porsjonsvis med 20,2 g natriumhydrid (55 % i olje). Etter 15 minutter ved 10°C tildryppes 29,6 g bromravsyre i 100 ml DMF i løpet av 30 minutter. Reaksjonsblandingen omrøres 2 timer ved værelsestemperatur, og 15 timer ved 100°C, idet THF avdestilleres. Deretter inndampes i høyvakuum og fordeles mellom 1 n saltsyre og eddikester. Den organiske fase tørkes og inndampes, renses ved flash -kromatografi ved oppløsningsmiddel-system B10. Krystallisasjon fra eddikester-n-heksan 1:2 fåes tittelforbindelsen som beige pulver med sm.p. 161-162°C. R^ (S10) = 0,17.
Eksempel 44:
N-(4-karbamoyl-2(R,S)- og 2(S)-a-naftoksy-butyryl)-His-Cha-Val- n- butylamid
Analogt eksempel 24 fremstilles tittelforbindelsen som diastereomerblanding av 14,8 mg 4-karbamoy l-_-^R, S) -a-naf toksy-smørsyre, 25,0 mg H-His-Cha-Val-n-butylamid, 8,3 mg HOBt og 14,4 mg DCCI og oppdeles ved flash-kromatografi med oppløs-ningsmiddel-system B29. Rf (B4)= 0,35 (hurtigere diastereomer) og Rf (B4) = 0,25 (langsommere diastereomer).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) 4- karbamoyl- 2( R, S)- g- naftoksy- smørsyre: En oppløsning av 3 g a-naftoksy-malonsyredietylester (eksempel 36 a) og 0,71
g akrylamid i 5 ml acetonitril, blandes med 1,4 9 ml 1,8-diazabicyklo-_~5,4,0/undec-7-en og omrøres 24 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen blandes med 25 ml vann, innstilles med 2 n saltsyre på pH 2 og ekstrahereé med eter. Eterfasen vaskes med vann og saltvann, tørkes over natriumsulfat og inndampes, idet det blir tilbake (2-karbamoyletyl)-a-naftoksy-malonsyre-dietylester.
Denne ester hydrolyseres og dekarboksyleres analogt eksempel 35 a) med litiumklorid og vann i DMSO ved 180°C. Den rå syre renses ved kromatografi med oppløsningsmiddel-systemet Bli, og gir den rene tittelforbindelsen.
Eksempel 45:
Analogt eksempel 24 fremstilles:
a) N-(2(R)- og 2(S)-cyanmetyl-3-a-naftyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid: Adskillelse ved flash-kromatografi med elueringsmiddel B28, Rf (B4) = 0,43 (hurtigere diastereomer) og Rf (B4) = 0,38 (langsommere diastereomer). b) N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Cha-Val-n-butylamid: Flash-kromatograf i med elueringsmiddel B23, Rf (B4) = 0,43, Rf (B4) = 0,59. c) B-fenoksyacetyl-His-Cha^Val-n-butylamid, flash-kromatografi med elueringsmiddel B23, Rf (B4) = 0,48, Rf (S4) = 0,62. d) N-(B-naftylkarbonyl)-His-Cha-Val-n-butylamid, flash-kromatograf i med elueringsmiddel B23, Rf (B4) = 0,44,
Rf (S4) = 0,67. e) N-(a-naftoksyacetyl)-Hii-Cha-Val-n-butylamid, flash-kromatografi med elueringsmiddel B23 Rf (B4) = 0,52. f) N-(3-benzyloksykarbonyl-2(R,S)-a-naftylmetyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid, flash-kromatografi med elueringsmiddel B 3, Rf (B23) = 0,21, Rf (S6) =0,23. g) N-2(R,S)-benzyl-4-okso-pentanoyl)-His-Cha-Val-n-butyl-amid, Rf (B7) = 0,43. h) N-(2(R,S)-benzyl-4,4-dimetyl-3-okso-pentanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid, R (B7) = 0,35.
i) N-(5-dimetylamino-2(R)- og 2(S)-a-naftylmetyl-pentanoyl)-
His-Cha-Val-n-butylamid, Rf (Bil) = 0,63 (hurtigere diastereomer) og Rf (Bli) = 0,18 (langsommere diastereomer).
j) N-(2(R,S)-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl)-His-Cha-Val-metylamid, Rf (B7) = 0,30.
k) N-(2-(R,S)-tert.-butylkarbamoyl-3- -naftyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid, Rf (B5) = 0,20, Rf (B7) = 0,30.
Eksempel 46:
N-(3-karboksy-2(R)- og 2(S)-a-naftylmetyl-propionyl)-His-Cha-Val- n- butylamid 60 mg N-(3-benzyloksykarbonyl-2(R,S)-a-naftylmetyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid (eksempel 45 f) oppløses i 6 ml metanol og hydrogeneres i nærvær av 100 mg palladium-kull (10 % Pd) inntil metning. Residuet oppdeles kromatografisk på 30 g kiselgel med metylenklorid-metanol-vann (først 110:10: 1, deretter 50:10:1), Rf (S10) = 0,66, og Rf (N22) = 0,37 (hurtigere diastereomer), Rf (S10) = 0,48, og Rf (N22) = 0,17 (langsommere diastereomer).
Eksempel 47:
N-( chinolyl- 2- karbonyl)- N- metyl- His- Cha- Val- n- butylamid
50 mg H-Cha-Val-n-butylamid (eksempel 24 c), 55 mg Na<->(chinolyl-2-karbonyl)-Na<->metyl-L-histidin og 26 mg HOBt blandes i 2 ml DMF i isbad med 41 mg DCCI. Det omrøres 6 timer i isbad, og 3 dager ved værelsestemperatur.- Etter oppløsnings-midlet avdampning i høyvakuum oppvarmes residuet i 5 ml av en blanding av metanol-vann-iseddik (94:3:3) 6 0 minutter ved 60°C og inndampes igjen. Residuet renses ved middeltrykk-kromatografi over en "Lobar"-ferdigsøyle, størrelse B med oppløsningsmiddel-system B26, og isoleres fra tert.-butanol ved lyofilisering. Rf (B8) = 0,36.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) Na-( chinolyl- 2- karbonyl)- Na- metyl- histidin: 321 mg Na- (chinolyl-2-karbonyl) -Na-metyl-L-histidin:-metylester opp-løses i 3 ml THF og blandes ved værelsestemperatur med 1,4 2
ml 1 n NaOH. Etter 1 \ time nøytraliseres med 1,4 2 ml 1 n HCl og inndampes til tørrhet. Rf (B8) = 0,02.
b) Na-( chinolyl- 2- karbonyl)- Na- metyl- L- histidin- metylester:
400 mf Na<->metyl-L-histidin-metylester-dihydroklorid, 298 mg
chinolin-2-karboksylsyre, 263 mg HOBt, 0,531 ml etyldiisopropylamin og 418 mg DCCI omrøres i 2 ml DMF i 5 dager ved værelsestemperatur og inndampes deretter. Residuet ut-
røres 1 time i en blanding av metanol-vann-iseddik (94:3:3)
ved 6 0°C, inndampes igjen og renses ved middeltrykk-kromatografi over en "Lobar"-ferdigsøyle med oppløsningsmiddel-system B31. Rf (B8) = 0,63.
c) Na- metyl- L- histidin- metylester- dihydroklorid: 2 g Na-metyl-L-histidin-hydroklorid (Bachem AG, Bubendorf) oppløses i
30 ml metanol og blandes ved isbadavkjøling med 1,2 ml SOCl,,. Det omrøres natten over ved værelsestemperatur og inndampes deretter til tørrhet.<1>H-NMR (DMSO-dg), TMS) , 2>,65 ppm (s, 3H) , 3,45 (dd, 2H), 3,7 (s, 3H), 4,4 (m, 1H), 7,55 (s, H), 9,1
(s, 1H) .
Eksempel 48: N-metyl-N-(3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionyl)-His-Cha-Val-n- butylamid
Analogt eksempel 47 fremstilles tittelforbindelsen av 68 mg Na<->metyl-Na<->(3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionyl)-L-histi-
din, 50 mg H-Cha-Val-n-butylamid, 26 mg HOBt og 41 mg DCCI, renses ved middeltrykk-kromatografi over en "Lobar"-ferdig-søyle med oppløsningsmiddel-system B26. Rf (B8) = 0,29.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) Na<->metyl-Na<->(3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionyl)-L-histidin: Analogt eksempel 47 a) forsåpes den tilsvarende metylester med natrolut. Rf (B8) = 0,01. b) N ct -metyl-N a-(3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionyl)-L-histidin;
Analogt eksempel 47 b) fremstilles tittelforbindelsen av Na-metyl-L-histidin-metylester-dihydroklorid og 3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionsyre (eksempel 39a) og renses ved flash-kromatograf i med elueringsmiddel N10, deretter middeltrykk-kromatografi ("Lichroprep" Si 60, 25-40 ym, elueringsmiddel B33), Rf (B8) = 0,59.
Eksempel 49: N-(indolyl-2-karbonyl)-N-metyl-His-Cha-Val-n-butylamid-hydro-klorid: Analogt eksempel 47 fremstilles tittelforbindelsen av 53 mg Na<->(indolyl-2-karbonyl)-Na<->metyl-L-histidin, 50 mg His-Cha<5>Val-n-butylamid, 26 mg HOBt og 41 mg DCCI renses med middeltrykk-kromatografi ("Lichroprep" Si60, 25-40 ym, elueringsmiddel B33) lyofiliseres fra tert.-butanol. Rf (B8) = 0,57.
Utgangsmaterialet Na<->(indolyl-2-karbonyl)-Na<->metyl-L-histidin fremstilles analogt eksempel 47a).
Eksempel 50:
N-( naftalin- 1, 8- dikarbonyl)- Phe- Cha- Val- n- butylamid
Analogt eksempel 1 fåes tittelforbindelsen idet det gåes ut fra 110 mg naftalin-1,8-dikarbonyl-L-fenylalanin (Egypt. J.Chem. 24. 127 (1981)), 80 mg H-Cha-Val-n-butylamid, (eksempel 24 c), 49 mg HOBt og 81 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddelsystem N6. Rf (N7) 2 0,41, Rf (N6) = 0,17.
Eksempel 51:
N-( indoly1- 2- karbonyl)- Phe- Cha- Val- n- butylamid:
En blanding av 39 mg indol-2-karboksylsyre, 114 mg H-Phe-Cha-Val-n-butylamid, 37 mg HOBt og 6 6 mg DCCI i 6 ml DMF omrøres 24 timer ved værelsestemperatur. Det krystalliserte DCH frafiltreres og filtratet inndampes. Råproduktet renses ved flash-kromaotgrafi (100 g kiselgel 60, 40-63 ym, elueringsmiddel N6. Ved inndampning av de forenede produktholdige fraksjoner får man tittelforbindelsen. R^(B3) =
0,46, Rf (S9) = 0,89.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- Phe- Cha- Val- n- butylamid: 144 mg Z-Phe-Cha-Val-n-butylamid hydrogeneres i 5 ml metanol-vann 9:1 i nærvær av 20 mg palladium-kull (10 % Pd) ved normaltrykk og værelsestemperatur inntil metning. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet omrøres med 5 ml vann ved værelsestemperatur. Etter avdampning av oppløsningsmidlet fåes tittelforbindelsen som farveløs olje. Rf (B2) = 0,62, Rf (S9) = 0,85. b) Z- Phe- Cha- Val- n- butylamid: En blanding av 150 mg Z-Phe-OH, 164 mg H-Cha-Val^-n-bu ty lamid, 76 mg HOBt og 134 mg DCCI i 6 ml DMF omrøres 48 timer ved værelsestemperatur. DCH frafiltreres, filtratet inndampes, og tørkes i høyvakuum.Residuet oppdeles ved flash-kromatograf i (185 g kiselgel 6, 40-63 m, elueringsmiddelN6). Ved inndampning av de forenede produktholdige fraksjoner får man tittelforbindelsen. Rf
(B4) = 0,80, Rf (N7) = 0,37.
Eksempel 52:
N-( indolyl- 2- karbonyl)- Nle- Cha- Val- n- butylamid:
Analogt eksempel 51 fåes tittelforbindelsen av 40 mg indol-2-karbonsylsyre, 110 mg H-Nle-Cha-Val-n-butylamid, 38 mg HOBt og 68 mg DCCI i 6 ml DMF og renses ved flash-kromatografi med
oppløsningsmiddel-sytem N7. Rf (B2) = 0,38, Rf (S9) =
0,89 .
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- Nle- Cha- Val- n- butylamid fåes analogt eksempel 51 a)
ved hydrogenering av 144 mg Z-Nle-Cha-Val-n-butylamid i 5 ml
metanol-vann 9:1 i nærvær av 2 0 ml palladium-kull (10 %
Pd). Rf (B2) = 0,57, Rf (S9) = 0,69.
b) Z- Nle- Cha- Val- n- butylamid fremstilles analogt eksempel 51 b) av 133 mg Z-Nle-OH, 163 mg H-Cha^Val-n-butylamid, 77 mg
HOBt og 134 mg DCCI i 6 ml DMF. Rf (B2) = 0,80, Rf (N7) = 0,31.
Eksempel 53:
Analogt eksempel 17 fåes tittelforbindelsen av 15 mg indol-2-karboksylsyre, 43 mg H-His-Cha-Val-3-dimetylaminopropylamid, 14 mg HOBt og 2 5 mg DCCI i 2 ml DMF og renses ved flash-kromatograf i med oppløsningsmiddel-system Bil. Rf (Bl) = 0,32, Rf (S9) = 0,12.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- His- Cha- Val- 3- dimetylaminopropylamid fremstilles ved hydrogenering av 57 mg Z-His-Cha-Val-3-dimetylaminopropylamid i 18 ml metanol-vann 9:1 i nærvær av 15 mg palladium-kull (10 % Pd) analogt eksempel 16a. Rf (Bl) = 0,085. b) Z- His- Cha- Val- 3- dimetylaminopropylamid fåes av 136 mg Z-His-OH, 167 mg H-Cha-Val-3-dimetylaminopropylamid, 72 mg
HOBt og 128 mg DCCI i 6 ml DMF analogt eksempel 16 a). Rf (Bl) = 0,32, Rf (S9) = 0,14.
c) H- Cha- Val- 3- dimetylaminopropylamid: 247 mg Z-Cha—Val-3-dimetylaminopropylamid hydrogeneres i 10 ml metanol-vann 9:1
i nærvær av 40 mg palladium-kull (10 % Pd) ved normaltrykk og
værelsestemperatur inntil metning. Reaksjonsblandingen filtreres og filtratet omrøres med 10 ml vann ved værelsestemperatur. Etter oppløsningsmidlets avdampning fåes tittelforbindelsen som farveløs olje. R^ (Bl) = 0,13.
d) H- Cha- Va1- 3- dimetylaminopropylamid: En blanding av 357 mg Z-Cha°-^ValrOH (eksempel 16 i), 8,5 ml DNT, 153 mg HOBt og
206 mg DCCI hensettes 24 timer ved 0°C. Blandingen blandes ved 337 mg dimetyl-3-amino-propylamin og omrøres 2 timer ved 0°C og 39 timer ved værelsestemperatur. Det krystalliserte DCH frafiltreres, filtratet inndampes, og tørkes i høyvakuum. Av residuet fåes tittelforbindelsen som farveløs olje ved flash-kromatografi (elueringsmiddel-system B4) Rf (B4) =
0,32, Rf (N12) = 0,24.
Eksempel 54
N-( indolyl- 2- karbonyl)- His- Cha- Val- 2- morfolino- etylamid Analogt eksempel 17 fåes tittelforbindelsen av 26 mg indol-2-karboksylsyre, 83 mg H-His-Cha-Val-2-morfolinoetylamid, 25 mg HOBt ig 43 ml DCCI i 4 ml DMF renses ved flash-kromatografi med elueringsmiddel-system B4. Rf (B2) = 0,19, Rf (S9) = 0,41.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- His- Cha- Val- 2- morfolinoetylamid fremstilles ved hydrogenering av 104 mg Z-His-Cha-Val-2- morfolinoetylamid i 10 ml
metanol-vann 9:1 i nærvær av 4 0 mg palladium-kull (10 % Pd) analogt eksempel 16 a). Rf (Bl) = 0,43, Rf (S9) = 0,13.
b) Z-His-Cha-Val-2-morfolinoetylamid fåes av 174 mg Z-His-
OH, 230 mg H-Cha-Val-2-morfolinoetylamid, 92 mg HOBt og 163
mg DCCI i 8 ml DMF analogt eksempel 16 b). Rf (B2) = 0,28,
Rf (S9) = 0,39.
c) H- Cha- Val- 2- morforlinoetylamid fremstilles ved hydrogenering av 340 mg Z-Cha<0>^—Val-2-morfolinoetylamid i 10 ml metanol- vann 9:1 i nærvær av 50 mg palladium-kull (10 % Pd) analogt eksempel 53 c). Rf (Bl) = 0,48, Rf (S9) = 0,21.
CX
d) Z- Cha— Val- 2- morfolinoetylamid fremstilles analogt eksempel 53 d) av 267 mg Z-Cha—Val-OH,'98 ing 4-(2-aminoetyl)-morfolin.
115 mg HOBt og 155 mg DCCI i 7 ml DMF. Rf (NI) = 0,68, Rf (N6) = 0,10.
Eksempel 55: N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Cha-Val-(5-tert.-butoksykarbonyl-amino- 5- metoksykarbonyl- pentyl)- amid
Analogt eksempel 17 fåes tittelforbindelsen•av 31 mg indol 2-karboksylsyre, 124 mg H-His-Cha-Val-(5-tert-butoksykarbonyl-amino-5-metoksykarbonyl-pentyl)-amid, 29 mg HOBt og 52 mg DCCI i 3 ml DMF og renses ved flash-kromatografi ved oppløs-ningsmiddelsystem B23, Rf (B4) = 0,42, Rf (S9) = 0,71.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H-His-Cha-Val-(5-tert-butoksykarbonylamino-5-metoksykarbo-nylpentyl)- amid
fremstilles ved hydrogenering av 143 mg Z-His-Cha-Val-(5-tert-butoksykarbonylamino-5-metoksykarbonyl-pentyl)-amid i 10 ml metanol-vann 9:1 i nærvær av 25 mg palladium-kull (10 % Pd) analogt eksempel 16 a). Rf (B4) = 0,10, Rf (Bil) = 0,66.
b) Z-His-Cha-Val-(5-tert-butoksykarbonylamino-5-metoksykarbonyl- pentyl) - amid
fåes av 197 mg Z-His-OH, 349 mg H-Cha-Val-(5-tert-butoksykarbo-nylamino-5-metoksykarbonyl-pentyl)-amid, 104 mg HOBt og 183mg DCCI i 11 ml DMF analogt eksempel 16 b). Rf (B4) = 0,59.
c) H-Cha-Val-(5-tert-butoksykarbonylamino-5-metoksykarbonyl-pentyl) - amid
fremstilles ved hydrogenering av 469 mg Z-Cha—Val-(5-tert-
butoksykarbonylamino-5-metoksykarbonyl-pentyl)-amid i 7 ml metanol-vann 9:1 i nærvær av 100 mg palladium-kull (10 % Pd) analogt eksempel 53 c). Rf (B4) = 0,16.
d) Z-Cha—CXVal-(5-tert-butoks<y>karbon<y>lamino-5-metoks<y>karbony<l>-pentyl)- amid
cx fremstilles analogt eksempel 53 d) av 446 mg Z-Cha—Val-OH,
320 mg N g-tert-butoksykarbonyl-L-lysin-metylester, 153 mg HOBt og 278 mg DCCI i 14 ml DMF. R (N3) = 0,48, Rf (N10) = 0,63.
Eksempel 56: N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Cha-Val-(5-amino-5-karboksy-pentyl)-amid- hydroklorid 102 mg N-(indoly1-2-karbonyl)-His-Cha-Val-(5-tert-butoksykarbo-nylamino-5-metoksykarbonyl-pentyl)-amid, 1,9 ml 0,1 N NaOH i 1 ml vann omrøres i 5 ml metanol ved værelsestemperatur i 16 timer. Reaksjonsblandingen nøytraliseres med 1,9 ml 0,1 N HCl, inndampes og ekstraheres med eddikester. Ekstraktene inndampes, blandes med 1,5 ml trifluoreddiksyre, og hensettes 10 minutter ved værelsestemperatur. Trifluoreddiksyren avdampes og råproduktet renses med flash-kromaotgrafi (16 0 g kiselgel 40-63 ym, elueringsmiddel S4). Residuet opptas i 1 N HCl, inndampes fullstendig og lyofiliseres fra tert-butanol idet tittelforbindelsen blir tilbake som lysbeige pulver. Rf (B32) = 0,76.
Eksempel 57:
N-( a- naftoksyacetyl)- His- Cha- Val- 2- hydroksyetylamid
Analogt eksempel 53 fremstilles tittelforbindelsen av 59 mg g-naftoksy-eddiksyre, 146 mg H-His-Cha-Val-2-hydroksyetylamid, 45 mgHOBt og 78 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system B4. Rf (B4) = 0,30.
Eksempel 58: N-(3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionyl)-His-Leu-Gly(R- og S- cykloheksylmetyl)- n- butylamid
Analogt eksempel 17 fremstilles tittelforbindelsen av 40 mg 3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionsyre (eksempel 39 a), 70 mg H-His-Leu-Gly(R- og' S-cykloheksylmetyl)-n-butylamid, 25 mg
HOBt og 39 mg DCCI renses ved middeltrykk-kromaotgrafi over
en "Lobar"-ferdigsøyle med oppløsningsmiddelsystem B31, og isoleres ved lyofilisering fra tert-butanol. Rf (B8) = 0,64 (diastereomer A og R^ (B8) = 0,55 (diastereomer B).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- His- LeurGly( R- og S- cykloheksylmetyl)- n- butylamid fåes ved hydrogenering av Z-His-Leu-Gly(R- og S-cykloheksylmetyl)-n-butylamid analogt eksempel 16 a). Rf (B8) = 0,17, (diastereomer A) og Rf (B8) = 0,11 (diastereomer B). b) Z- His- Leu- Gly( R- og S- cykloheksylmetyl)- n- butylamid fåes av Z-His-OH og H-Leu-Gly(R- og S-cy kloheksylmetyl)-n-butyl-amid analogt eksempel 16 b) og renses ved flash-kromatografi med elueringsmiddel N10. R^ (N8) = 0,33, (diastereomer A) og Rf (N8) = 0,43 (diastereomer B). c) H- Leu- Gly( R- og S- cykloheksylmetyl)- n- butylamid fåes ved hydrogenering av Z-Leu°-^Gly (R- og S-cykloheksylmetyl)-n-butylamid analogt eksempel 16 k). R^(B10) = 0,64 (diastereomer A), og Rf (B10) = 0,61 (diastereomer B). d) Z- Leu— Gly( R- og S- cykloheksylmetyl)- n- butylamid fåes av Z-Leu^Gly(R- og S-cykloheksylmetyl)-OH og n-butylamin analogt eksempel 16 j) og oppdeles ved flash-kromatografi med elueringsmiddel N4. Rf (N3) = 0,65 (diastereomer A) og Rf (N3) = 0,59 (diastereomer B). e) Z- Leu°^ Gly( R- og S- cykloheksylmetyl)- OH (3-_~3-benzyloksy karbonyl-2,2-dimetyl-4(S)-isobutyl-1,3-oksazolidin-5(S)- yl/-2(R,S)-cykloheksylmetyl-propionsyre) fremstilles analogt eksempel 16 i) ved hydrolyse av den tilsvarende metylester.
Rf (N4) = 0,05 (diastereomerblanding).
f) 3-(3-benzyloksykarbonyl-2,2-dimetyl-4(S)-isobutyl-1,3-oksazolidin-5(S)-yl)-(R,S)-cykloheksylmetyl-propionsyre-metylester
fremstilles analogt eksempel lb) av forbindelsen (XXV) og 3-cykloheksylpropionsyre-metylester og renses ved middeltrykk-kromatografi over en "Lobar"-ferdigsøyle med N-heksaneddik-ester 19:1. Rf (N5) = 0,14 og 0,17.
g) 3- cykloheksylpropionsyre- metylester: 20 g cykloheksylpropionsyre hensettes i 200 ml 5 N HCl i metanol natten over
ved værelsestemperatur. Oppløsningsmiddelet avdampes, residuet opptas i eter, vaskes med mettet NaHC03-oppløsning og saltvann og tørkes. Destillasjon ved 121-125 C/2,0-2,5.
10 bar gir tittelforbindelsen.
Eksempel 59: N-(3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionyl)-His-Leu-Gly-(R- og S- g- dekahydronaftyl)- n- butylamid
Analogt eksempel 17 fremstilles tittelforbindelsen av 29 mg 3-fenyl-2(S)-pivaloyloksypropionsyre (eksempel 39a), 55 mg H-His-Leu-Gly(R- og S-a-dekahydronaf tyl) -n-butylamid, 18 mg HOBt og 28 mg DCCI og renses ved middeltrykk-kromatografi over en "Lobar"-ferdigsøyle med oppløsningsmiddelsystem B31. Rf (B8) = 0,53, (diastereomer A) og Rf (B8) = 0,45 (diastereomer B) .
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- His- Leu- Gly( R- og S- a- dekahydronaftyl)- n- butylamid fåes ved hydrogenering av Z-His-Leu-Gly(R- og S-a-dekahydronaftyl)- n-butylamid analogt eksempel 16 a). R f (B8) = 0 (begge diastereomer). b) Z- His- Leu- Gly( R- og S- a- dekahydronaftyl)- n- butylamid fåes når det fåes ut fra Z-His-OH og H-Leu-Gly(R- og S-a-dekahydronaf tyl) -n-butylamid analogt eksempel 16 b) og renses ved middeltrykk-kromatografi med elueringsmiddel B31, R^ (B8) = 0,59 (diastereomer A), Rf (B8) = 0,48 (diastereomer B). c) H- Leu- Gly( R- og S- g- dekahydronaftyl)- n- butylamid fåes ved hydrogenering av Z-Leu°^Gly(R- og S-a-dekahydronaftyl)-n-butylamid analogt eksempel 16 k) og ved middeltrykk-kromatograf i med elueringsmiddel N8 etterfulgt av ren metanol.
Rf (B8) = 0, (begge diastereomere).
d) Z- Leu^ Gly( R- og S- a- dekahydronaftyl)- n- butylamid fåes av Z-Leu—cxGl<y>(R,S-a-dekah<y>dronaftyl)-OH og n-butylamin analogt
eksempel 16 j) og oppdeles ved flash-kromatografi med elueringsmiddel N4. Rf (N3) = 0,68, (diastereomer A) og Rf (N3) =
0,61 (diastereomer B).
e) Z- Leu^ Gly( R, S- a- dekahydronaftyl)- OH (3-_~3-benzyloksykarbonyl-2,2-dimetyl-4(S)-isobutyl-1,3-oksazolidin-5(S)~ yl/-2(R,S)-a-dekahydronaftyl-propionsyre) analogt eksempel 16 i) ved hydrolyse av den tilsvarende metylester og renses ved middeltrykk-kromatografi med n-heksan-eddikester 19:1. R^
(N4) = 0,13 og 0,18.
f) 3-_~3-benzyloksykarbonyl-2,2-dimetyl-4(S)-isobutyl-1,3-oksazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)-a-dekahydronaftyl-propionsyre-metylester
fremstilles analogt eksempel ld) av forbindelsen (XXV) og a-dekahydronaftyl-eddiksyre-metylester, og renses ved middeltrykk-kromatograf i med n-heksan-eddikester 19:1.
g) a- dekahydronaftyl- eddiksyrenretylester fremstilles ved for estring av a-dekahydronaftyleddiksyre analogt eksempel 58 g).<1>H-NMR (DMSO-dg, TMS): 3,58 ppm (s, 3H) og andre. h) a- dekahydronaftyl- eddiksyre 25 g a-naftyleddiksyre oppløses i 120 ml vann og 134 ml 1 n natronlut og hydrogeneres i nærvær av 1,3 g platina-rodiumkatalysator (PtC^. H20-Rh203= 54:46) i 31 timer ved værelsestemperatur og normaltrykk. Katalysatoren frafiltreres, filtratet surgjøres med kons. saltsyre til pH 1 og ekstraheres med eter. Ved tørk-ning og inndampning av eterekstrakten fåes tittelforbindelsen.
Eksempel 6 0: N-(3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionyl)-His-Leu-Gly-(R- og S- dimetylamino)- n- butylamid
Analogt eksempel 17 fremstilles tittelforbindelsen av 20 mg 3-fenyl-2(S)-pivaloyloksy-propionsyre (eksempel 39a), 27 mg H-His-Leu-Gly(R- og S-dimetylamino)-n-butylamid, 12 mg HOBt
og 20 mg DCCI renses ved middeltrykk-kromatografi over "Lobar"-f erdigsøyle med oppløsningsmiddelsystem B5, isoleres med lyofilisering fra tert-butanol. Rf (B8) = 0,36 (diastereomer A), og Rf (B8) = 0,30 (diastereomer B).
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H- His- Leu- Gly( R- og S- dimetylamino)- n- butylamid fåes ved hydrogenering av Z-His-Leu-Gly(R- og S-dimetylamino)-n-butylamid analogt eksempel 16 a). Rf (B8) 2 0,01 (begge diastereomer) . b) Z- His- Leu- Gly( R- og S- dimetylamino)- n- butylamid fåes idet det gåes ut fra Z-His-OH og H-Leu-Gly(R- og S-dimetylamino) -n-butylamid analogt eksempel 16b) og renses ved middeltrykk-kromatograf i med elueringsmiddel B 33. Rf (B8) = 0,36 (diastereomer A) og Rf (B8) = 0,15 (diastereomerB). c) H- Leu- Gly( R- og S- dimetylamino)- n- butylamid fåes ved hydrogenering av Z-Leu°-^Gly (R, S-dimetylamino)-n-butylamid analogt eksempel 16 k) og oppdeling ved middeltrykk-kromatograf i med elueringsmiddel B33. Rf (B8) = 0,28 (diastereo-
mer A) og Rf (B8) = 0,19 (diastereomer B).
f* CX
d) Z- Leu- Gly( R, S- dimetylamino)- n- butylamid fåes av Z-Leu— Gly-(R,S-dimetylamino)-OH og n-butylamin analogt eksempel 16 j) og renses ved flash-kromaotgrafi med elueringsmiddel metylenklorid-metanol-kons. ammoniakk 500:10:1. Rf (B31) = 0,91 og 0,95.
e) Z- Leu- Gly( R, S)- dimetylamino)- OH (3-_~3-benzyloksykarbonyl-2,2-dimetyl-4(S)-isobutyl-1,3-oksazolidin-5(S)-yl/-2(R,S)-dimetylamino-propionsyre) fremstilles analogt.eksempel 16 j) ved hydrolyse av den tilsvarende etylester og renses ved middeltrykk-kromatografi med elueringsmiddel-system N8. R^
(N3) = 0,21, og 0,10.
f) 3-(3-benzyloksykarbonyl-2,2-dimetyl-4(S)-isobutyl-1,3-oksazolidin- 5( S)- yl)- 2( R, S)- dimetylamino- propionsyre- etylester
fremstilles analogt eksempel ld) av forbindelsen (XXV) og dimetylamino-eddiksyreetylester og renses med middeltrykk-kromatografi med elueringsmiddel N3. R^(N3) = 0,52 og 0,35.
Eksempel 61: N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Leu-Val-4-_~tris-(tert-butyldimetyl-silyloksymetyl)- metylkarbamoyl7~ butylamid
21 mg indol-2-karboksylsyre, 20 mg HOBt og 23 ml etyldiisopropylamin avkjøles i 2ml DMF til 0°C. Etter tilsetning av
116 mg H-His-Leu-Val-4-_ tris-(tert-biiityldimetylsilyloksymetyl)-metylkarbamoyiy-butylamid og 34 mg DCCI omrøres 24 timer ved isavkjøling og deretter i 2 dager ved værelsestemperatur.
Det krystallinske DCH frasuges og filtratet inndampes i høy-vakuum. Residuet renses ved flash-kromatografi med oppløsnings-middelsystem B23. Ved lyofilisering i 20 ml tert-butanol
fåes tittelforbindelsen som svakt gulaktig lyofilisat. R^
(B4) = 0,49.
Utgangsmaterialet fremstilles som følger:
a) H-His-Leu-Val-4-/ tris-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-metyl- karbamoyl/- butylamid fåes av den tilsvarende N-benzyloksykarbonyl-forbindelse ved hydrogenering analogt eksempel 4a). R f (B4) = 0,11. b) Z-His-Leu-Val-4-_~tris-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-metyl- karbamoyl/- butylamid: Analogt eksempel 61 fremstilles tittelforbindelse av 58 mg Z-His-OH, 155 mg H-Leu<£>Val-4-_~tris-(tert-butyldimetylsilyl-oksymetyl)-metylkarbamoyl/-butylamid (fremstilt ifølge EP-A 143 746), 35 yl etyldiisopropylamin, 31 mg HOBt og 54 mg DCCI i 4 ml DMF og renses ved flash-kromatografi med elueringsmiddel B23. Rf (B4) =0,42.
Eksempel 62: N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Leu-Val-4-_~tris-(hydroksymetyl)-metylkarbamoyl/- butylamid 36 mg N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Leu-Val-4-_~tris-(tert-butyldimetylsilyloksymetyl)-metylkarbamoyl/-butylamid og 2 ml eddiksyre-vann 2:1 omrøres 2 timer vec værelsestemperatur og inndampes deretter. Residuet renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system Bil og gir tittelforbindelsen som hvitt pulver. Rf (Bli) =0,27.
Eksempel 63: N-( l- benzyl- indolyl- 3- karbonyl)- His- Leu- Val- 2- pikolylamid Analogt eksempel 4 fåes tittelforbindelsen av 30 mg N-benzyl-indol-3-karboksylsyre, 45 mg H-His-Leu-Val-2-pikolylamid, 19 mg HOBt og 30 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløsningsmiddel-system B7. Rf (B7) = 0,31, Rf (B9) = 0,43.
Utgangsmaterialene fremstilles som følger:
a) H- His- Leu- Val- 2- pikolylamid fåes ved hydrogenering av 430 mg Z-His-Leu-Val-2-pikolylamid i nærvær av 50 mg palladium-kull (10 %) analogt eksempel lg). Rf (Bli) = 0,18, Rf (B7) = 0,12. b) Z- His- Leu- Val- 2- pikolylamid fåes analogt eksempel 1 av 225 mg Z-His-OH, 350 mg H-Leu-Val-2-pikolylamid, 130 mg HOBt
og 218 mg DCCI og renses ved flash-kromatografi med oppløs-ningsmiddel-system B7. Rf (B7) = 0,30, Rf (Bil) = 0,63.
c) H- Leu- Val- 2- pikolylamid fåes ved hydrogenering av 1,69 g Z-Leu—Val-2-pikolylamid i nærvær av 170 mg palladium-kull
(10 %) analogt eksempel lg). Rf (B7) = 0,25.
d) Z- Leu— Val- 2- pikolylamid fåes analogt eksempel 1 av 1,50 g Z-Leu—Val-OH, 0,76 ml 2-aminometylpyridin, 680 mg
HOBt og 1,070 g DCCI og renses ved flash-kromatografi med opp-løsningsmiddel-system N7. Rf (N7) = 0,32.
Eksempel 64:
Analogt eksempel 8 fremstilles:
a) N-(indoly1-2-karbonyl)-His-Leu-Val-n-pentylamid, Flash-kromatograf i med elueringsmiddel B4, R^ (B4) = 0,42. b) N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Leu-Val-cykloheksylmetylamid, Flash-kromatografi med elueringsmiddel B 23, R^ (B4) = 0,34. c) N-(indolyl-2-karbonyl)-His-Leu-Val-5-hydroksypentylamid, flash-kromatografi med elueringsmiddel B4, Rf (B4) = 0,18. d) N-(a-naftoksyecetyl)-His-Leu-Val-2-hydroksyetylamid, flash-kromatografi med elueringsmiddel B4, Rf (B4) = 0,27.
Eksempel 65:
Analogt eksempel 4 fremstilles:
a) N-(a-naftoksyacetyl)-Phe-Leu-Val-n-butylamid, flash-kromatograf i med elueringsmiddel N10, R f (N10) = 0,15. b) N-metyl-N-(a-naftoksyacetyl)-Phe-Leu-Val-n-butylamid, flash-kromatografi med elueringsmiddel N7, R^ (N7) = 0,26.
Eksempel 66:
Ifølge et av de foregående eksempler kan det fremstilles: N-_ 2-(2-amino-2-metyl-propionyloksy)-3-a-naftyl-propionyl/- His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-acetoacetoksy-3-a-naftyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butyl-amid, N-(2-cyano-3-a-naftyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-acetyl-3-a-naftyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-acetoksy-3-a-naftyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(5-dimetylamino-2-a-naftoksy-pentanoyl)-His-Cha-Val-n-butyl-amid, N-(4-karboksy-2-a-naftoksy-butyryl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-a-naftoksy-4-okso-pentanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(cyano-a-naftoksy-acetyl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(3-fenyl-2-pivaloyloksy-propionyl)-His-Cha-Gly(dimetylamino)-n-butylamid, N-(2-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl)-His-Cha-Gly(dimetylamino) -n-butylamid, N-(3-fenyl-2-pivaloyloksy-propionyl)-His-Cha-Val-2-(4-imida-zolyletylamid, N- (2-benzyl-5 , 5-dimetyl-4-okso-.heksanoyl) -His-Cha-Val-2- (4-imidazolyl) -etylamid, N-(3-fenyl-2-pivaloyloksy-propionyl)-His-Cha-Val-2-_~2-(4-imidazolyl)-etylamino7-etylamid, N- ( 2-benzyl-5 , 5-dimetyl-4-okso-heksanoyl) -His-Cha-Val-2-_;~2-(4-imidazolyl)-etylamin<g>7-etylamid, N-(2-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl)-His-Cha-Val-4-karboksybutylamid, N-_ 2-(2-dimetylaminoetylkarbamoyl)-3-fenyl-propiony<_>7-His-Cha-Val-4-karboksybutylamid, N-(2-dimetoksyfosforyl-3-fenyl-propionyl)-His-Cah-Val-4-karboksybutylamid, N-_ 2-(5-amino-5-karboksy-pentylkarbamoy_7-3-fenyl-propionyl7-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-dimetylaminometyl-3-a-naftyl-propionyl)-His-Cha-Val-4-karboksybutylamid, N-(2-benzyl-5-dimetylamino-4-okso-pentanoyl)-His-Cha-Val-metyl-amid, N-(2-acetoksy-4-fenyl-butyryl)-His-Cha<s>Val-n-butylamid, N-(2-cyanometyl-4-fenyl-butyryl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-etylaminokarbonyloksy-4-fenyl-butyryl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(3-a-naftyl-2-neopentyloksy-propionyl)-His-Cha-Val-n-butyl-amid, N-(2-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl)-His-Cha-Gly(cykloheksylmetyl) -n-butylamid, N-_~4,4-dimetyl-3-okso-2-(2-fenyletyl)-pentanoy_7-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-dimetoksyfosforyl-4-fenyl-butyryl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-dietoksyfosforylmetyl-4-fenyl-butyryl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-_~5,5-dimetyl-4-okso-2-(2-fenyletyl)-heksanoy_7-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-tert-butylkarbamoyl-4-fenyl-butyryl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-tert-butylkarbamoyl-3-fenyl-propionyl)-His-Cha-Val-n-butylamid, N-(2-tert-butylkarbamoyl-3-a-naftyl-propionyl)-His-Cha-Val-metylamid, N-(2-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl)-His-Cha-Val-metylamid, N-(2-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl)-His-Leu-Gly(cykloheksylmetyl) -n-butylamid, N-(2-benzyl-4,4-dimetyl-3-okso-pentanoyl)-His-Leu-Gly(cykloheksylmetyl )-n-butylamid, N-(2-tert-butylkarbamoyl-3-fenyl-propionyl)-His-Leu-Gly(cykloheksylmetyl) -n-butylamid.
Eksempel 67:
Gelatinoppløsning
En sterilfiltrert vandig oppløsning av N-(2(R,S)-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid blandes under oppvarming med en steril gelatinoppløsning som kon-serveringsmiddel inneholder fenol under aseptiske betingelser således at 1,0 ml oppløsning av følgende sammensetning:
Blandingen avfylles under aseptiske betingelser i vialer
til 1,0 ml.
Eksempel 68:
Steril tørrstoff til injeksjon:
Man oppløser 5 mg N-(2(R,S)-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksa-noyl)-His-Cha-Val-n-butylamid i 1 ml av en vandig oppløsning med 20 mg mannit. Oppløsningen sterilfiltreres og fylles under aseptiske betingelser i en 2 ml ampulle, dypkjøles og lyofiliseres. Før bruk oppløses lyofilisatet i 1 ml dest. vann eller 1 ml. fysiologisk saltoppløsning. Oppløsningen anvendes intramuskulært eller intravenøst. Denne formulering kan også ifylles dobbeltkammersprøyte-ampuller.
Eksempel 69:
Nesespray:
I en blanding av 3,5 ml "Mygliol 812" og 0,08 g benzylalkohol suspenderes 500 mg finmalt (<5,0 ym) N-(2(R,S)-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl)-His-Cha-Val-n-butylamid. Denne suspensjon fylles i en beholder med doseringsventil. Det fylles 5,0 g "Freon 12" under trykk gjennom ventilen i beholderen. Ved ristning oppløses "Freon" i myglolbenzyl-alkoholblandingen. Denne spray inneholder ca. 100 enkelt-doser som kan appliseres enkeltvis.

Claims (19)

  1. Patentkrav J \ n ^ lL ^^^ yy ^ A>Lte / 1. Fremgangsmåte ti]Vf remstilling av j/f orbindelser med formel
    hvori betyr hydrogen eller acyl med unntak av en eventuelt N-substituert alkylrest av naturlig aminosyre, A betyr en eventuelt N-alkylert a-aminosyrerest som N-tertminal er forbundet med og C-terminalt er forbundet med gruppen -NR2~ , R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, R3 betyr hydrogen-laverealkyl, eventuelt foretret eller forestret hydroksy-laverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, bicykloalkyl-laverealkyl, tricykloalkyllaverealkyl, aryl eller aryllaverealkyl, R4 betyr hydroksy, foretret eller forestret hydroksy, R_ betyr laverealkyl med 2 og flere C-atomer, eventuelt forestret eller foretret hydroksylaverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, bicykloalkyl, bicykloalkyllaverealkyl, tricykloalkyl, tricykloalkyllaverealkyl, aryl, aryllaverealkyl, eventuelt substituert karbamoyl, eventuelt substituert amino, eventuelt substituert hydroksy, eller eventuelt substituert merkapto, og Rg betyr substituert amino med unntak av en a-aminosyre avledet aminorest, samt salter av slike forbindelser med saltdannende grupper, karakterisert ved at a) et fragment av en forbindelse med formel I med en endeplassert karboksygruppe eller et reaksjonsdyktig syrederivat av dette fragment, kondenseres med et til forbindelsen med formel I komplementert fragment med en fri aminogruppe eller en reaksjonsdyktig derivat herav med aktivert aminogruppe, idet i reaksjonskomponenten tilstedeværende fri funksjonelle grupper med unntak av i reaksjonen deltagende grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, under dannelse av en amidbinding eller b) for fremstilling av forbindelsen med formel I, hvori R. betyr hydroksy, reduseres ketogruppen i en forbindelse med formel
    hvori substituentene har de overnevnte betydninger, og fri funksjonelle grupper med unntak av den i reaksjonen deltak-ende ketogrupper eventuelt foreligger i beskyttet form, ved omsetning med et egnet reduksjonsmiddel til en hydroksygruppe, eller c) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori R. betyr hydroksy, omsettes en aldehydforbindelse med formel
    hvori substituentene har overnevnte betydninger og fri funksjonelle grupper med unntak av aldehydgruppene eventuelt foreligger i beskyttet form, med en organometallforbindelse med formel
    hvori substituentene har overnevnte betydning og M betyr et metallradikal og det dannede addisjonsproduktet hydrolyseres ellerd) i en forbindelse med formel
    hvori X er en nukleofug avspaltbar gruppe, de øvrige substituenter har overnevnte betydning og f'ri~~funksjonelle grupper foreligger eventuelt i beskyttet form, utveksles substituenten X med et reagens som innfører substituenten R. i nukleofil form med R., ellere) i en forbindelse med formel
    hvori substitueten har nevnte betydning og tilstedeværende funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, overføres cyanogruppen til en N-substituert karboksamidgruppe -(C=0)R,, eller 6f) for fremstilling av forbindelse med formel I, hvori R4 betyr hydroksy, reduseres et epoksyd med formel
    hvori substituenten har nevnte betydning og fri funksjonelle grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, med et regio-selektivt reduksjonsmiddel til den tilsvarende alkohol, og hvis ønsket g) i en dannet forbindelse avspaltes tilstedeværende beskyttelsesgrupper og/eller hvis ønsket etter utførelse av en av de ovenfor nevnte fremgangsmåter a) - f) eller en ønskelig ^mneji^_fj^ til fremstilling av forbin^eTs^^m^H^formel I overføres en dannet forbindelse med formel I en saltdannende gruppe til et salt eller et dannet salt påføres til den fri forbindelse eller til et annet salt, og/eller eventuelt oppnådde isomerblandinger oppdeles og/eller i en dannet forbindelse med formel I omvendes konfigurasjonen av et chiralt karbonatom, og/eller en forbindelse med formel I fremstilt ifølge oppfinnelsen omdannes i en annen forbindelse med formel ifølge oppfinnelsen.
  2. 2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at et fragment av en forbindelse med formel I med endeplassert karboksygruppe eller et reaksjonsdyktig syrederivat av dette fragment kondenseres med et til forbindelsen med formel I komplementert fragment med en fri aminogruppe eller et reaksjonsdyktig derivat herav aktivert aminogruppe, idet i reaksjonskomponentene tilstedeværende fri funksjonelle grupper med unntak av de i reaksjonen deltagende grupper eventuelt foreligger i beskyttet form under dannelse av en amidbinding og hvis ønsket avspaltes i en dannet forbindelse tilstedeværende beskyttelsesgrupper ved behandling med syre eller med base, eller ved hydrogenolyse og/eller en dannet forbindelse med formel I med en saltdannende gruppe overføres i dets salt, eller et dannet salt i den fri forbindelse eller i et annet salt, og/eller eventuelt oppnådde isomerblandinger oppdeles og/eller i en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel I omdannes i en annen forbindelse med formel I.
  3. 3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I ifølge krav 1, karakterisert ved at et fragment av en forbindelse med formel I med et endeplassert karboksygruppe eller et herav avledet aktivert ester, reaksjonsdyktig anhydrid eller reaksjonsdyktig cyklisk amid, kondenseres i et til forbindelsen med formel I komplementert fragment med en fri aminogruppe, idet i reaksjonskomponentene tilstedeværende fri funksjonelle grupper med unntak av de i reaksjonen deltagende grupper eventuelt foreligger i beskyttet form, i nærvær av et kondensasjonsmiddel valgt fra et karbodiimid, karbonyldiimidazol, 1,2-oksazoliumforbindelse, 1,2-dihydrochinolin eller et aktivert fosfat, og hvis ønsket i nærvær av en organisk base eller av alkalimetallkarbonater i et inert, polart, aprotisk oppløsningsmiddel, i et temperatur område fra -40°C til +100°C, idet aktiverte estere av amino-eller amidoester-typen hvis ønsket dannes in situ ved tilsetning av en N-hydroksyamino- eller N-hydroksyamidoforbindelse, og hvis ønsket avspaltes i en dannet forbindelse tilstedeværende beskyttelsesgruppe ved behandling med syre eller med base ved hydrogenolyse, og/eller en dannet forbindelse med formel I, med en saltdannende gruppe overfører i dens salt, eller en dannet salt til den fri forbindelse, eller til et annet salt, og/eller eventuelt oppnådd isomerblandinger oppdeles, og/eller en forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel I omdannes i en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen med formel I.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelse med formel I hvori R, betyr hydrogen eller acyl, delformelen R, -CO-, Ra <-> 0-CO- eller b b a (R )(R )N-CO-CO-, hvori R. betyr en usubstituert eller substituert mettet eller umettet alifatisk, cykloalifatisk, cyklo-alif atiskalif atisk hydrokarbonrest inntil innbefattende 18, fortrinnsvis inntil innbefattende 10 C-atomer, eller en usubstituert eller substituert aromatisk heteroaromatisk aromatisk-alifatisk eller heteroaromatisk-alifatisk hydrokarbonrest, inntil innbefattende 18, fortrinnsvis inntil innbefattende 10 C-atomer, eller en usubstituert eller substituert mettet 5- eller 6-leddet heterocyklus, og R føbetyr hydrogen eller har betydningen av Ra, med unntak av en eventuelt n-substituert acylrest av en naturlig aminosyre, A betyr en eventuelt N-alkylert a-aminosyrerest som N-terminalt er forbundet med R-^ , og C-terminalt med gruppen -NR2 -, R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, R^ betyr hydrogenlaverealkyl, hydroksylaverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, bicykloalkyllaverealkyl, tricykloalkyllaverealkyl, aryl eller aryllaverealkyl, R^ betyr hydroksy, R,, betyr laverealkyl med 2 og flere C-atomer, hydroksylaverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, bicykloalkyl, bicykloalkyllaverealkyl, tricykloalkyl, tricykloalkyllaverealkyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl, di laverealkylamino, aryl- eller aryllaverealkyl, og Rg betyr en aminogruppe, som er substituert med 1 eller eventuelt 2 usubstituert eller substituert mettet eller umettet alifatiske hydrokarbonrester inntil innbefattende 18, fortrinnsvis inntil innbefattende 10 C-atomer eller en usubstituert eller substituert aromatisk, heteroaromatisk, aromatisk-alifatisk eller heteroaromatisk-alifatisk hydrokarbonrest inntil innbefattende 18, fortrinnsvis inntil innbefattende 10 C-atomer med unntak av den av en a-aminosyre avledet aminorest, samt farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelser med formel I, hvori R^ betyr hydrogen, laverealkanoyl med 1-7 C-atomer, hydroksylaverealkanoyl, laverealkoksylaverealkanoyl, fenoksylaverealkanoyl, naftoksylaverealkanoyl, laverealkanoyloksylaverealkanoyl, karboksylaverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkanoyl, karbamoyllaverealkanoyl, laverealkylkarbamoyllaverealkanoyl, dilaverealkylkarbamoyllaverealkanoyl, a-naftoksy-karboksy-laverealkanoyl, a-naftoksy-laverealkoksy-karbonyllaverealkanoyl, a-naftoksy-benzyloksykarbonyllavere-alkanoyl, a-naftoksy-karbamoyllaverealkanoyl, a-naftoksy-cyanolaverealkanoyl, a-naftoksy-dilaverealkylaminolavere-alkanoyl, a-naftoksy-okso-laverealkanoyl, laverealkenoyl med 3-7 C-atomer, laverealkinoyl med 3-7 C-atomer, cykloalkylkarbonyl med 4-9 C-atomer, bicykloalkylkarbonvl med 6-11 C-atomer, tricykloalkylkarbonyl med 9-11 C-atomer, monocyklo-alkenylkarbonyl med 4-9 C-atomer, bicykloalkenylkarbonyl med 6-11 C-atomer, cykloalkyllaverealkanoyl med 5-11 C-atomer, cykloalkyllaverealkenoyl med 6-11 C-atomer, cykloalkyllaverealkanoyl med 5-11 C-atomer, benzoyl, usubstituert mono- eller flere ganger substituert med laverealkyl, halogen, hydroksy, laverealkoksy, og/eller nitro, fenyl-, a-naftyl- eller naftyllaverealkanoyl, hvori fenyl er usubstituert mono-eller flereganger. substituert med laverealkyl, halogen, hydroksy, laverealkoksy og/eller nitro eller laverealkanoyl, usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, acyloksy, karboksy, forestret karboksy, karbamoyl, substituert karbamoyl, cyano, fosfono, forestret fosfono, benzofuranyl og/eller okso, og eventuelt er forgrenet substituert anilinofenylacetyl, fenyllaverealkenoyl, naftylkarbonyl, indenylkarbonyl, indanylkarbonyl, fenantrenylkarbonyl, eventuelt substituert pyrrolylkarbonyl, furylkarbonyl, tienylkarbonyl, pyridylkarbonyl, eventuelt substituert indolylkarbonyl, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahydroindolyl-2-karbonyl, cyklohepta_ b_7pyrrolyl-5-karbonyl, eventuelt substituert chinolylkarbonyl, eventuelt substituert isochinolylkarbonyl, 2-chinoksalinylkarbonyl, 2-ben-zof uranylkarbonyl , benz_~e7indolyl-2-karbonyl, 8-karbolinyl-3-karbonyl, pyrrolidinyl-3-karbonyl, hydroksypyrrolidinylkarbonyl, oksopyrrolidinylkarbonyl, piperidinylkarbonyl, indolinylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolinylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinylkarbonyl, aryllaverealkoksykarbonyl, oksamyl eller laverealkoksamoyl, A betyr en bivalent rest av naturlig a-aminosyre med L-konfigurasjon, slik de normalt forekommer i proteiner, en homolog av en slik aminosyre, hvori aminosyfésidekjeden er forlenget eller forkortet rundt en eller to metylengrupper og/eller metylgruppe er erstattet med hydrogen, et substituert fenylalanin eller fenylglycin, hvori substituenten kan være lavere-alkyl, halogen, hydroksy, laverealkoksy, laverealkanoyloksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkanoylamino, laverealkoksykarbonylamino, arylmetoksykarbonylamino, og/eller nitro, og forekommer en eller flere ganger av en benzannellert fenylalanin eller fenylglycin, av en hydrogenert fenylalanin eller fenylglycin av en 5- eller 6-leddet cyklisk benzannellert a-aminosyre av en naturlig eller homolog a-aminosyre hvor en karboksygruppe av sidekjeden foreligger i forestret eller amidert form, en aminogruppe av sidekjeden i acylert form, eller en hydroksygruppe av sidekjeden i foretret eller forestret form, eller en epimer av en slik aminosyre, dvs. med den unaturlige store D-konfigurasjon, eventuelt substituert ved N-atomet med laverealkyl, R2 betyr hydrogen eller laverealkyl, R3 betyr laverealkyl, cykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, tricykloalkyl-laverealkyl, fenyllaverealkyl eller fenyl, betyr hydroksy, R5 betyr laverealkyl med 2-7 C-atomer, cykloalkyl, cykloalkyl-laverealkyl, bicykloalkyl, tricykloalkyl, fenyl, fenyllaverealkyl, karbamoyl, laverealkylkarbamoyl eller dilaverealkylamino , og Rg betyr alkylamino med 1 til 10 C-atomer, dilaverealkylamino, hydroksylaverealkylamino, di-(hydroksylaverealkyl)-amino, laverealkoksykaverealkylamino, laverealkanoyloksylaverealkylamino, fenoksylaverealkylamino eller fenoksyhydroksy-laverealkylamino, hvori fenoksy eventuelt er substituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl eller karbamoyl, karboksyalkylamino eller amino-karboksy-alkylamino, hvori karboksyresten står i 1-stilling av alkylresten, videre dikarboksymetylamino, laverealkoksykarbonylalkylamino, eller acylamino-laverealkoksykarbonylalkylamino, hvori karbonylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, videre dilaverealkoksykarbonylmetylamino, fysiologisk spaltbar forestret karboksyalkylamino, hvori esterfunksjonen ikke står i 1-stilling av alkylresten, karbamoyl- eller hydroksy laverealkylkarbamoylalkyl-amino, hvori karbamoylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, videre dikarbamoylmetylamino, di-(laverealkylkarbmaoyl)-metylamino, di-(hydroksylaverealkylkarbamoyl)-metylamino, eller bis-(dilaverealkylkarbamoyl)-metylamino, aminolaverealkylamino, laverealkylaminolaverealkylamino, dilaverealkylaminolaverealkylamino, laverealkoksykarbonylaminolaverealkylamino, guanidinolaverealkylamino, over et nitrogenatom bundet, mettet 5- eller 6-leddet heterocyklyllaverealkylamino, laverealkenylamino, lavere- alkinylamino, cykloalkyllaverealkylamino, fenylamino eller fenyllaverealkylamino, hvori fenyl eventuelt er substituert med laverealkyl, hydroksy, laverealkanoyloksy, halogen, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, acylamino, og/eller med nitro eller flere ganger, pyridyllaverealkylamino, imidazolyllaverealkylamino eller indolyllaverealkylamino, samt farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelser med saltdannende grupper.
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelser med formel I, hvori R-^ betyr laverealkanoyl, laverealkenoyl, laverealkinoyl, cykloalkylkarbonyl, benzoyl, usubstituert mono- eller flere-ganger substituert med laverealkyl, halogen, hydroksy, laverealkoksy, og/eller nitro, fenyllaverealkanoyl, hvori fenyl kan være usubstituert mono- eller flereganger substituert med laverealkyl, halogen, hydroksy, laverealkoksy, og/eller nitro, og laverealkanoyl kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, acyloksy, karboksy eller forestret karboksy, substituert anilinofenylacetyl, fenyllaverealkenoyl, naftylkarbonyl, naftyllaverealkanoyl, hvori laverealkanoyl kan være substituert med hydroksy, acyloksy, karboksy eller forestret karboksy, indenylkarbonyl, indanylkarbonyl, fenantrenylkarbonyl, eventuelt substituert pyrrolylkarbonyl, furylkarbonyl, tienylkarbonyl, pyridylkarbonyl, eventuelt substituert indolylkarbonyl, 4,5,6,7-tetrahydroindolyl-2-karbony1, eventuelt substituert chinolylkarbonyl, eventuelt substituert isochinolylkarbonyl, 2-chinoksalinylkarbonyl, 2-benzofuranylkarbonyl, benz_~e7 indolyl-2-karbonyl, B-karbolinyl-3-karbonyl, indolinylkarbo-n yll 1,2,3,4-tetrahydrochinolylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylkarbonyl, arylmetoksykarbonyl med en eller to arylrester, hvori aryl eventuelt er mono-, di- eller trisubstituert med laverealkyl, laverealkoksy, hydroksy, halogen og/ellern itro, fenyl, oksamoyl eller laverealkyloksamoyl. A betyr den bivalente rest av aminosyren alanin, valin, norvalin, leucin, norleucin, serin, prolin, fenylalanin, 6-fenylserin, a-naftylalanin, cykloheksylalanin, indolin-2-karboksylsyre, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-3-karboksylsyre, asparaginsyre, asparagin, aminomalonsyre, aminomalonsyremonoamid, glutaminsyre, glutamin, dilaverealkylglutamin, histidin, lycin eller ornitin, idet karboksygruppen i sidekjeden av asparaginsyre eller glutaminsyren kan være forestret med en laverealkanol, hydroksygruppen i serin kan være foretret med laverealkyl med benzyl, aminogruppen i sidekjeden av lysin eller ornitin kan være acylert med laverealkanoyl, med laverealkoksykarbonyl eller med arylmetoksykarbonyl, og/eller a-nitrog enatomet av aminosyrene kan være substituert med lavere-alkyl , 1*2 betyr hydrogen eller laverealkyl, f. eks. laverealkyl, cykloalkyllaverealkyl eller tricykloalkyllaverealkyl, betyr hydroksy og R,, betyr laverealkyl med 2-7 C-atomer, cykloalkyl, cykloalkyllaverealkyl, 1-adamantyl, benzyl, karbamoyl eller laverealkylkarbamoyl, og R,b, betyr amino, alkylamino, dilaverealkylamino, hydroksy-laverealkylamino, karboksyalkylamino, hvori karboksyresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, videre dikarboksymetylamino, laverealkoksykarbonylalkylamino, hvori karbonylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, videre dilaverealkoksykarbonylmetylamino, fysiologisk tålbare forestret karboksyalkylamino, hvori esterfunksjonen ikke står i 1-stilling av alkylresten, karbamoyl eller hydroksylaverealkylkarbamoylalkyl-amino, hvori karbamoylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, videre dikarbamoylmetylamino, di-(laverealkylkarbamoyl)-metylamino, di-(hydroksylaverealkylkarbamoyl)-metylamino eller bis-(dilaverealkylkarbamoyl)-metylamino, aminolaverealkylamino, laverealkylaminolaverealkylamino, dilaverealkylaminolaverealkylamino, laverealkoksykarbonylaminolaverealkylamino, guanidinolaverealkylamino, cykloalkyllaverealkylamino, benzylamino, pyridyllaverealkylamino, imidazolyllaverealkylamino eller indo lyllaverealkylamino, samt farmasøytiske godtagbare salter av slike forbindelser med saltdannende grupper.
  7. 7. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelser med formel I, hvori R, betyr laverealkanoyl, 2-(o,o-dikloranilino)-fenylacetyl, 2-(o,o-diklor-N-benzylanilino)-fenylacetyl, eventuelt substituert pyrrolylkarbonyl, furylkarbonyl, tienylkarbonyl, pyridylkarbonyl, eventuelt substituert indolylkarbonyl, 4,5,6,7-tetrahydroindolyl-2-karbonyl, eventuelt substituert chinolylkarbonyl, eventuelt substituert isochinolylkarbonyl, 2-chinoksalinylkarbonyl, 2-benzofuranylkarbonyl, benz_~e/indolyl-2-karbonyl, B-karbonyl-3-karbonyl, indolinylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydrochinolylkarbonyl, 1,2,3,4-tetrahydroisochinolylkarbonyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren norleucin, fenylalanin, cykloheksylalanin, glutaminsyre, glutamin, N -dimetylglutamin, ornitin, eller N -pivaloyl-ornitin, R2 betyr hydrogen, R^ betyr isobutyl, cykloheksylmetyl eller 1-adamantylmetyl, R4 betyr hydroksy, R,- betyr isopropyl, cykloheksyl, cykloheksylmetyl eller metylkarbamoyl, og Rg betyr laverealkylamino, dilaverealkylamino, hydroksylaverealkylamino, karboksyalkylamino, hvori karboksyresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, laverealkoksykarbonylalkylamino, hvori karbonylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, aminolaverealkylamino, guanidinblaverealkylamino, benzylamino eller pyridyllaverealkylamino, samt farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelsers saltdannende grupper.
  8. 8. Fremgangsmåte ifølge et av av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangs-st offer at det dannes forbindelser med formel I, hvori R-j^ betyr laverealkanoyl med 1-7 C-atomer, fenoksylaverealkanoyl, naftoksylaverealkanoyl, a-naftoksy-laverealkanoyl, a-naftoksy- laverealkoksykarbonyl-laverealkanoyl, a-naftoksy-benzyloksykarbonyl-laverealkanoyl, a-naftoksy-karbamoyl-laverealkanoyl, a-naftoksy-cyano-laverealkanoyl, a-naftoksy-dilaverealkyl-aminolaverealkanoyl, a-naftoksy-okso-laverealkanyol, fenyl-, a-naftyl- eller $-naftyllaverealkanoyl, hvori laverealkanoyl kan være usubstituert eller substituert med hydroksy, laverealkoksy, acyloksy, karboksy, forestret karboksy, karbamoyl substituert karbamoyl, cyano, fosfono, forestret fosfono, benzofuranyl, og/eller okso, og eventuelt er forgrenet, 2-(o,o-dikloranilino)-fenylacetayl, 2-(o,o-dikloro-N-benzyl-anilino)-fenylacetyl, naftylkarbonyl, pyrrolylkarbonyl, cyklohepta/ b_7pyrrolyl-5-karbonyl, indolylkarbonyl, 1-benzyl-indolyl-3-karbonyl, 4,5,6,7-tetrahydroindolyl-2-karbonyl, chinolylkarbonyl eller oksamoyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren leucin, norleucin, fenylalanin, N-metyl-fenylalanin, 3-fenylserin, cykloheksylalanin, glutamin, histidin eller N-metyl-histidin, R2 betyr hydrogen, R3 betyr isobutyl eller cykloheksylmetyl, R4 betyr hydroksy, R_ betyr isopropyl, cykloheksylmetyl, a-dekahydronaf tyl eller dimetylamino, og Rg betyr laverealkylamino med 1-7 C-atomer, dilaverealkylamino, hydroksylaverealkylamino, 2-fenoksyetylamino, 2-(3-karbamoyl-4-hydroksyfenoksy)-etylamino, karboksyetylamino eller amino-karboksy-alkylamino, hvori karboksyresten ikke står i In-stilling av alkylresten laverealkoksykarbonylalkylamino eller acylaminolaverealkoksy-karbonylalkylamino, hvori karbonylresten ikke står i 1-stilling av alkylresten, '4-tris-(hydroksyrnetyl)-metylkarbamoyl-n-butylamino, aminolaverealkylamino, dilaverealkylaminolaverealkylamino, laverealkoksykarbonylaminolaverealkylamino, . mor folinolaverealkylamino, cykloalkyllaverealkylamino, -benzylamino, pyridyllaverealkylamino eller imidazolyllaverealkylamino, samt farmasøytiske godtagbare salter av disse forbindelser med saltdannende grupper.
  9. 9. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelser med formel I, hvori R.^ betyr fenoksylaverealkanoyl, naftoksylaverealkanoyl, fenyllaverealkanoyl, hvori laverealkanoyl kan være usubstituert eller substituert med acyloksy, -karboksy, forestret karboksy, karbamoyl substituert karbamoyl, cyano, forestret fosfono, eller laverealkyl og okso, eller benzofuranyl og okso, og eventuelt er forgrenet, naftyllaverealkanoyl, hvori laverealkanoyl kan være usubstituert eller substituert med acyloksy, karboksy, forestret karboksy, usubstituert eller substituert karbamoyl,cyano, eller laverealkyl, og okso, og eventuelt er forgrenet indolyl-2-karbonyl eller cyklohepta_ b7 pyrrolyl-5-karbonyl, A betyr den bivalente rest av aminosyre-L-histidin, R2 betyr hydrogen, R^ betyr isobutyl eller cykloheksylmetyl, R4 betyr hydroksy, R- betyr isopropyl eller cykloheksylmetyl, og Rg betyr laverealkylamino eller aminokarboksy-laverealkylamino, hvori substituenten ikke står i 1-stilling av laverealkylresten, og C-atomer som har restene R^ og R4 har S-konfigurasjon, videre farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelser.
  10. 10. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det ved slike utgangs-stof f er dannes forbindelser med formel I, hvori R^ betyr laverealkanoylrester ved laverealkanoyloksy, laverealkoksykarbonyl, laverealkylkarbamoyl, dilaverealkoksyfosforyl eller laverealkyl og okso substituert fenyl- eller a-naftyl-laverealkanoyl, hvori laverealkyl har 1 til 7 C-atomer, indolyl-2-karbonyl eller cyklohepta_~b7pyrrolyl-5-karbonyl, A betyr den bivalente rest av aminosyre L-histidin, R2 betyr hydrogen, R^ betyr cykloheksylmetyl, R4 betyr hydroksy, R^ betyr hydrogen, Rg betyr laverealkylamino med 1 til 7 C-atomer, og C-atomet som har restene R3 , R4 og Rj. har S-konf iguras jon, videre farmasøytisk godtagbare salter av disse forbindelser.
  11. 11. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelser med formel I, hvori betyr 2-(S)-pivaloyloksy-3-fenyl-propionyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren eller histidin, R2 betyr hydrogen, R^ betyr cykloheksylmetyl,'. R4 betyr hydroksy, R,- betyr isppropyl, Rg betyr n-butylamino og C-atomene som har restene R^ , R4 og R_ har S-konfigurasjon, og deres farmasøytiske godtagbare salter.
  12. 12. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelse med formel I, hvori R^ betyr 2(R,S)-, 2(R)-, eller 2(S)-dimetoksyfosforyl-3-fenylpropionyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R2 betyr hydrogen, R^ betyr cykloheksylmetyl, R4 betyr hydroksy, Rg betyr isopropyl, Rg betyr n-butylamino, og C-atomene som har restene R_, R. og Rc har S-konfigurasjon, samt deres farma-3 4 b søytisk godtagbare salter.
  13. 13. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelser med formel I, hvori R^ betyr 2(R,S)-, 2(R)- eller 2(S)-benzyl-5,5-dimetyl-4-okso-heksanoyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R2 betyr hydrogen, R3 betyr cykloheksylmetyl, R4 betyr hydroksy, R,, betyr isopropyl og Rg betyr n-butylamino, hvori C-atomene som har restene R^ , R4 og R^ har S-konfigurasjon, og deres farmasøytisk godtagbare salter.
  14. 14. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelser med formel I, hvori R^ betyr 2(R,S)-benzyl-4,4-dimetyl-3-okso-pentanoyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R2 betyr hydrogen, R^ betyr cykloheksylmetyl, R4 betyr hydroksy,R^ betyr isopropyl, og Rg betyr n-butylamino, og C-atomene som har restene R-,, R. og Rr har S-konf iguras jon og deres farmasøytisk god- ■ i 4 b tagbare salter.
  15. 15. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelsene med formel I, hvori R^ betyr 2(R,S)-etoksykarbonyl-3-a-naftyl-propionyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R2 betyr hydrogen R^ betyr cykloheksylmetyl, R^ betyr hydroksy, R_ betyr isopropyl, Rg betyr n-butylamino, og C-atomene som har restene R^, R^ og Rg har S-konfigurasjon, og deres farmasøytisk godtagbare salter.
  16. 16. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelser med formel I, hvori R^ betyr cyklohepta( /-b7pyrrolyl-5-karbonyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R2 betyr hydrogen, R^ betyr cykloheksylmetyl, R4 betyr hydroksy, R5 betyr isopropyl og Rg betyr N-butylamino, og C-atomene som har restene R^ , R4 og R_ har S-konfigurasjon, og deres farmasøytisk godtagbare salter.
  17. 17. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1-3, karakterisert ved at det velges slike utgangsstoffer at det dannes forbindelsene med formel I, hvoriR^ betyr 2(S)-pivaloyloksy-3-fenyl-propionyl, A betyr den bivalente rest av aminosyren L-histidin, R2 betyr hydrogen, R^ betyr isobutyl, R4 betyr hydroksy, R,- betyr cykloheksylmetyl og R,D, betyr n-butylamino, og C-atomene som har restene R^ og R4 har S-konfigurasjon, og deres farmasøytisk godtagbare salter.
  18. 18. Fremgangsmåte til fremstilling av farmasøytiske preparater, karakterisert ved at forbindelser med formel I eller farmasøytiske anvendbare salter av forbindelse med formel I med saltdannende grupper dannes ved farmasøy-tisk bærematerial.
  19. 19. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel
    hvori R_ , R_ og R, har de i krav 1 angitte betydninger, og JD D salter av disse forbindelser, karakterisert ved at en forbindelse med formel
    hvori R^ har den angitte betydning og betyr en aminobe-skyttelsesgruppe, omdannes med en svovel-ylid-forbindelse til et epoksyd med formel
    hvori R^ og Z^ har overnevnte betydning, den oppnådde forbindelse (X) eventuelt etter adskillelse av det isomere omsettes med et reagens som innfører en nukleofug avspaltbar gruppe X den dannede forbindelse med formel
    hvori R^ og Z^ har nevnte betydning, og X er en nukleofug avspaltbar gruppe omsettes med en karbonylforbindelse med formel
    hvori hver av restene Ra og R, uavhengig av hverandre betyr hydrogen, laverealkyl, aryl eller aryllaverealkyl, Ra og R^ sammen eventuelt betyr overbroet alkyliden med 4 til 12 karbonatomer, eller et reaksjonsdyktig derivat av denne karbonylforbindelse i nærvær av et surt reagens, den dannede for- bindelse med formel
    hvori substituentene har nevnte betydninger, omsettes med et karboksylsyreestersalt med formel
    hvori Rq har den under formel I nevnte betydning, Z9 betyr en karboksybeskyttelsesgruppe og Y betyr et kation, f. eks. et alkalimetall-, f. eks. natrium- eller fortrinnsvis litium- ion, og en dannet forbindelse med formel
    hvori substituentene har de nevnte betydningene, avspaltes karboksybeskyttelsesgruppen Z_ og/eller en dannet isomerbland-ing oppdeles i de enkelte isomere, den dannede forbindelse med en fri karboksygruppe (Z2 = H) amideres med et amin Rg-H og en dannet forbindelse med formel
    hvori substituentene har overnevnte betydning, åpnes ringen med et egnet solvolysereagens og eventuelt avspaltes beskyttelsesgruppen Z^ .
NO854516A 1984-11-13 1985-11-12 Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater. NO854516L (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH542684 1984-11-13
CH309485 1985-07-17

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO854516L true NO854516L (no) 1986-05-14

Family

ID=25692165

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO854516A NO854516L (no) 1984-11-13 1985-11-12 Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater.

Country Status (13)

Country Link
US (2) US4727060A (no)
EP (1) EP0184550B1 (no)
AU (1) AU592768B2 (no)
DE (1) DE3585671D1 (no)
DK (1) DK520285A (no)
ES (2) ES8705366A1 (no)
FI (1) FI854434A (no)
GR (1) GR852697B (no)
HU (1) HUT39193A (no)
IL (1) IL77004A0 (no)
NO (1) NO854516L (no)
PH (1) PH25083A (no)
PT (1) PT81463B (no)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
FI88400C (fi) * 1984-08-06 1993-05-10 Upjohn Co Foerfarande foer framstaellning av renin inhiberande peptider
US4894437A (en) * 1985-11-15 1990-01-16 The Upjohn Company Novel renin inhibiting polypeptide analogs containing S-aryl-D- or L- or DL-cysteinyl, 3-(arylthio)lactic acid or 3-(arylthio)alkyl moieties
EP0236734A3 (de) * 1986-02-07 1988-05-11 Ciba-Geigy Ag Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
DE3627877A1 (de) * 1986-07-30 1988-02-04 Hoechst Ag Renin-hemmende di- und tripeptide, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3626130A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
ATE86971T1 (de) * 1986-08-13 1993-04-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von 5-amino-4hydroxyvalerians|ure-derivaten.
HU204285B (en) * 1986-10-31 1991-12-30 Pfizer Process for producing renin-inhibiting polypeptides of small molecule mass and pharmaceutical compositions containing them
NL8800100A (nl) * 1987-01-21 1988-08-16 Sandoz Ag Nieuwe peptidederivaten en werkwijzen voor het bereiden en toepassen van deze derivaten.
US4758584A (en) * 1987-02-05 1988-07-19 Ciba-Geigy Corporation Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups
US5250517A (en) * 1987-10-06 1993-10-05 Hoffmann-La Roche Inc. Renin inhibiting compounds
GB8728561D0 (en) * 1987-12-07 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8728560D0 (en) * 1987-12-07 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
IL88619A0 (en) * 1987-12-15 1989-07-31 Pfizer Non-peptidic renin inhibitors
EP0326364B1 (en) * 1988-01-26 1994-06-22 Sankyo Company Limited Renin inhibitory oligopeptides, their preparation and use
DE3809145A1 (de) * 1988-03-18 1989-09-28 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US4994477A (en) * 1988-03-24 1991-02-19 Abbott Laboratories Heterocyclic renin inhibitors
US5268374A (en) * 1988-10-04 1993-12-07 Abbott Laboratories Non-peptide renin inhibitors
US5164388A (en) * 1988-10-19 1992-11-17 Abbott Laboratories Heterocyclic peptide renin inhibitors
EP0374098A3 (de) * 1988-12-15 1991-05-02 Ciba-Geigy Ag Retrovirale Proteasehemmer
EP0374097A3 (de) * 1988-12-15 1991-06-12 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Peptidisosteren als retrovirale Proteasehemmer
DK0383635T3 (da) * 1989-02-16 1995-11-20 Sankyo Co Peptider med renin-inhiberende virkning samt deres fremstilling og anvendelse
CA2012306A1 (en) * 1989-03-28 1990-09-28 Werner Neidhart Amino acid derivatives
CA2012901A1 (en) * 1989-04-05 1990-10-05 Quirico Branca Amino acid derivatives
DE4001236A1 (de) * 1990-01-18 1991-07-25 Bayer Ag Neue peptide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, insbesondere als arzneimittel gegen retroviren
DE4008403A1 (de) * 1990-03-16 1991-09-19 Merck Patent Gmbh Glykolsaeurederivate
AU7732691A (en) * 1990-06-01 1991-12-05 Ciba-Geigy Ag Hiv protease inhibitors and processes for their preparation
US5340828A (en) * 1991-09-30 1994-08-23 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl protein transferase
JP2682741B2 (ja) * 1992-04-28 1997-11-26 山之内製薬株式会社 新規置換３級アミノ化合物又はその塩
US5559256A (en) * 1992-07-20 1996-09-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Aminediol protease inhibitors
US5505948A (en) * 1993-06-01 1996-04-09 Dermatology Home Products, Inc. Home skin peel composition for producing healthy and attractive skin
JP3771591B2 (ja) 1997-02-26 2006-04-26 ファイザー・インク ヘテロアリールヘキサン酸アミド誘導体、それらの製造法およびそのＣＣＲ１レセプターと結合するＭＩＰ−１αの選択的な阻害剤としてのそれらの使用
EP2125739A1 (en) * 2006-12-22 2009-12-02 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Modulators of c3a receptor and methods of use thereof
EP3353844B1 (en) 2015-03-27 2022-05-11 Mason K. Harrup All-inorganic solvents for electrolytes
US10707531B1 (en) 2016-09-27 2020-07-07 New Dominion Enterprises Inc. All-inorganic solvents for electrolytes

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4198398A (en) * 1977-07-12 1980-04-15 Derek Hudson Enkephalin analogues
US4304715A (en) * 1979-06-08 1981-12-08 Derek Hudson Enkephalin analogues
US4372974A (en) * 1980-06-25 1983-02-08 New York University Anticonvulsive compositions and method of treating convulsive disorders
US4609643A (en) * 1980-08-06 1986-09-02 Aktiebolaget Hassle Renin inhibitors, treatments and dipeptide synthesis
NO812612L (no) * 1980-08-06 1982-02-08 Ferring Pharma Ltd Enzym-inhibitorer.
US4384994A (en) * 1981-10-08 1983-05-24 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides
US4478826A (en) * 1981-10-08 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides
US4435329A (en) * 1981-10-16 1984-03-06 American Cyanamid Company Substituted N-(ω-aroylpropionyl) derivatives of α-amino acids and esters thereof
US4470971A (en) * 1981-10-19 1984-09-11 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides having His13
US4479941A (en) * 1981-12-10 1984-10-30 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides having PHE13 delection
US4650661A (en) * 1982-09-15 1987-03-17 Aktiebolaget Hassle Enzyme inhibitors
DE3377497D1 (en) * 1982-09-15 1988-09-01 Haessle Ab Enzyme inhibitors
US4595677A (en) * 1982-12-03 1986-06-17 Ciba-Geigy Corporation Substituted tetrapeptides
EP0316965A3 (en) * 1983-02-07 1989-08-09 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
IT1164240B (it) * 1983-05-25 1987-04-08 Anic Spa Decapeptide parzialmente retro-invertito inibitore specifico della renina con elevata resistenza alla idrolisi enzimatica
JPS59227851A (ja) * 1983-06-09 1984-12-21 Sankyo Co Ltd レニン阻害作用を有するペプチド類
US4722810A (en) * 1984-08-16 1988-02-02 E. R. Squibb & Sons, Inc. Enkephalinase inhibitors
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
JPS60163899A (ja) * 1984-02-03 1985-08-26 Sankyo Co Ltd レニン阻害ペプチド類
US4661473A (en) * 1984-03-27 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing peptide isosteres
US4645759A (en) * 1984-06-22 1987-02-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
US4652551A (en) * 1984-06-22 1987-03-24 Abbott Laboratories Renin inhibiting compounds
FI88400C (fi) * 1984-08-06 1993-05-10 Upjohn Co Foerfarande foer framstaellning av renin inhiberande peptider
US4609641A (en) * 1984-12-03 1986-09-02 Merck & Co., Inc. Renin-inhibitory peptide analogs
US4599198A (en) * 1985-08-02 1986-07-08 Pfizer Inc. Intermediates in polypeptide synthesis
US4729985A (en) * 1985-08-09 1988-03-08 Pfizer Inc. Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues
US4758584A (en) * 1987-02-05 1988-07-19 Ciba-Geigy Corporation Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups

Also Published As

Publication number Publication date
ES548798A0 (es) 1987-05-01
ES8802134A1 (es) 1988-04-01
HUT39193A (en) 1986-08-28
AU4982185A (en) 1986-05-22
GR852697B (no) 1986-03-10
FI854434A0 (fi) 1985-11-11
FI854434A (fi) 1986-05-14
PH25083A (en) 1991-02-19
EP0184550A2 (de) 1986-06-11
US4727060A (en) 1988-02-23
ES8705366A1 (es) 1987-05-01
AU592768B2 (en) 1990-01-25
PT81463A (en) 1985-12-01
DE3585671D1 (de) 1992-04-23
EP0184550B1 (de) 1992-03-18
IL77004A0 (en) 1986-04-29
DK520285A (da) 1986-05-14
US4931591A (en) 1990-06-05
DK520285D0 (da) 1985-11-12
PT81463B (pt) 1988-03-03
ES557316A0 (es) 1988-04-01
EP0184550A3 (en) 1988-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO854516L (no) Nye 5-amino-4-hydroksyvalerylderivater.
US4889869A (en) Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups
US4719288A (en) Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
US5278148A (en) Amino acid derivatives useful for treating high blood pressure
US5268384A (en) Inhibition of angiogenesis by synthetic matrix metalloprotease inhibitors
KR890003603B1 (ko) 5-아미노-2,5-이치환된-4-하이드록시펜타노산 잔기를 함유하는 레닌 억제물의 제조방법
RU2092492C1 (ru) Производные гидразина или их соли, фармацевтическое средство, аминоалкилгидразины или их соли
JPH06340691A (ja) ペプチド類
NO840486L (no) Benzazocinon og benzazoninonderivater
AU626361B2 (en) Retroviral protease inhibitors
JPH02212434A (ja) レトロウイルスプロテアーゼインヒビターとしてのペプチドアイソスターの使用
FR2541995A1 (fr) Carboxyalcanoyl- et cycloalcanoyl-peptides eventuellement substitues et leurs utilisations en therapeutique, notamment en tant qu&#39;agents hypotenseurs
JPH0759590B2 (ja) 新規なスピロ環式アミノ酸誘導体およびそれらの製造法
US4758584A (en) Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups
JPH09510720A (ja) エンドセリンレセプターのアンタゴニスト
JPH04235999A (ja) Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤およびその製法
DE3825242A1 (de) Durch schwefelhaltige gruppen substituierte histidinylamino-verbindungen
US5644055A (en) Antihypertensive tricyclic azepine derivatives useful as inhibitors of enkephalinase and ACE
EP0483403A1 (en) Derivatives of amino acids as inhibitors of renin, methods for their preparation, medicaments containing them and their use
US4920144A (en) Derivatives of bicyclic amino acids, agents containing them and their use as hypotensives
DD239210A5 (de) Verfahren zur herstellung neuer 5-amino-4-hydroxyvaleryl-derivate
JPS63218697A (ja) ジフルオルシクロスタチン含有ポリペプチド
JPH02117693A (ja) アミノメチルペプチド、その製造方法及びその薬剤としての使用
IE65539B1 (en) Trifluoromethyl mercaptan and mercaptoacyl derivatives and method of using same
CA2013475A1 (en) Amino acid derivatives