NO874834L - Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinoner. - Google Patents

Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinoner.

Info

Publication number
NO874834L
NO874834L NO874834A NO874834A NO874834L NO 874834 L NO874834 L NO 874834L NO 874834 A NO874834 A NO 874834A NO 874834 A NO874834 A NO 874834A NO 874834 L NO874834 L NO 874834L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
mixture
methyl
prepared
Prior art date
Application number
NO874834A
Other languages
English (en)
Other versions
NO874834D0 (no
Inventor
Roy Victor Davies
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of NO874834D0 publication Critical patent/NO874834D0/no
Publication of NO874834L publication Critical patent/NO874834L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Liquid Crystal Substances (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen gjelder fremgangsmåter for fremstilling
av nye tienopyridinoner med terapeutisk virkning ved behandling av kardiovaskulære lidelser.
Den foreliggende oppfinnelse gir fremgangsmåter for fremstilling av nye 7(4H)-tieno[3,2-b]pyridinoner med formel I,
hvori R er lavere alkyl ogR1er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl eller fenyl, eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og trifluormetyl.
Uttrykket "lavere" betyr en gruppe med 1 til 4 karbonatomer. Eventuelle alkylkjeder i de ovenfor nevnte grupper kan være
rette eller forgrenede. Uttrykket "halogen" betyr fortrinnsvis fluor, klor eller brom.
Substituenten R er metyl, etyl, n-, eller iso-propyl,
eller n-, sek-, iso- eller tert-butyl. En særlig foretrukket substituent er metyl.
I formel I, er R1hydrogen; lavere alkyl, for eksempel
metyl eller etyl; lavere alkoksy, for eksempel metoksy eller etoksy; halogen, for eksempel klor eller fluor; trifluormetyl; eller fenyl eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra lavere alkyl, for eksempel metyl, lavere alkoksy, for eksempel metoksy, trifluormetyl og halogen, for eksempel klor.
De eventuelle substituenter på fenylringen er fortrinnsvis i
orto- eller meta-posisjon, særlig i orto-posisjon. Fortrinnsvis er Rx hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen eller fenyl.
Mer spesielle forbindelser med formel I er de forbindelser hvori R er metyl og Rx er hydrogen, metyl, etyl, metoksy,
etoksy, klor, fluor eller fenyl. Når Rx er en substituent, kan
den være i 2- eller 3-posisjon på tienopyridinonkjernen, fortrinnsvis i 2-posisjon.
I særlig fordelaktige forbindelser med formel I, er R metyl og R1er hydrogen, 2-metyl, 2-klor, 2-fenyl eller 3-etoksy, særlig hydrogen. De foretrukne forbindelser fremstillet ifølge oppfinnelsen er 4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid.
Forbindelsene med formel I kan eksistere i vannfri eller hydratisert form. For eksempel, danner forbindelsen 4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid et mono-hydrat.
Vi har funnet at forbindelsene med formel I har verdifull antihypertensiv virkning.Forbindelsene reduserer blodtrykket når de gis til pattedyr med forhøyt blodtrykk.
Brukt heretter, betyr uttrykket "aktiv forbindelse" et tienopyridinon med generell formel I. I terapeutisk bruk, kan den aktive forbindelse administreres oralt, rektalt, parenteralt eller topisk, fortrinnsvis oralt, således kan de terapeutiske preparater være i form av et av de kjente farmasøytiske preparater til oral, rektal, parenteral eller topisk administrering. Farmasøytisk godtagbare bærestoffer egnet til bruk i slike preparater er vel kjent innen faget farmasi. Preparatene inneholder fortrinnsvis 0,1 til 90 vektprosent aktiv forbindelse. Preparatene fremstillet ifølge oppfinnelsen fremstilles generelt i éndoseform.
Preparater til oral administrering er de foretrukne preparater og disse er de kjente farmasøytiske former til slik administrering, for eksempel tabletter, kapsler, siruper og suspensjoner i vann eller olje.
Den terapeutiske virkning av forbindelsene med generell formel I er demonstrert ved hjelp av tester på standard laboratoriedyr. Slike tester omfatter, for eksempel, oral administering av forbindelsene til en stamme rotter som har spontan hypertensjon. således, er forbindelser med formel I nyttige til å redusere blodtrykket hos pattedyr med høyt blodtrykk. En egnet dose til enteral administrering til pattedyr, inkludert mennesket, er generelt innen området 0,1 til 25 mg/kg/dag, mer vanlig 0,5 til 10 mg/kg/dag, gitt i enkle eller delte doser. Til parenteral administrering er en egnet dose generelt innen området 0,01 til 5,0 mg/kg/dag, særlig 0,05 til 2,5 mg/kg/dag. Oral administrering foretrekkes.
Forbindelser med formel I har vasodilaterende virkning med en utvidende virkning på både arterie- og vene-karbaner. I samsvar med dette peker forbindelsene seg ut til bruk ved behandling av hjertefeil hos pattedyr, inkludert mennesket. Egnede doseringer er gitt ovenfor.
Forbindelser med formel I kan fremstilles ved å omsette ammoniakk med et acyleringsmiddel avledet fra en syre med formel II,
hvori R og Rx er som her tidligere definert.
Egnede acyleringsmidler omfatter estere avledet fra forbindelser med formel II, for eksempel lavere alkylestere så som metylester eller etylester; syreanhydrider; blandede anhydrider med andre syrer, så som etoksymaursyre; og acyl-halogenider, for eksempel acylkloridet. Avhengig av reaksjons-betingelsene, kan ammoniakk være for eksempel i form av en gass som kan ledes gjennom en oppløsning av et acyleringsmiddel, avledet fra en syre med formel II, i et passende oppløsnings-middel, eller ammoniakken kan være i form av en oppløsning i et egnet oppløsningsmiddel, for eksempel vann eller en alkohol så som etanol. Reaksjonen kan gjennomføres ved å benytte fremgangsmåter analoge med de som er kjent innen faget for å fremstille amider, for eksempel gjennomføre reaksjonen i et forseglet kar under trykk.
Således, omfatter for eksempel egnede acyleringsmidler estere med formel IIA hvori R og R1er som her tidligere definert og A er lavere alkyl.
Visse forbindelser med formel II og formel IIA, hvori R og Ri er som tidligere definert her, er nye forbindelser.
Acyleringsmidlene avledet fra syrene med formel II kan fremstilles fra syrene med formel II ved fremgangsmåter kjent innen faget, for eksempel ved omsetning med tionylklorid for å gi det tilsvarende acylklorid.
Syrene med formel II kan fremstilles ved hydrolyse av lavere alkylestere av syrer med formel II. Syrene med formel II, de tilsvarende lavere alkylestere og andre acyleringsmidler avledet derfra, kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen faget. For eksempel, kan de lavere alkylestere fremstilles ved N-alkylering av en forbindelse med generell formel III
hvori Rj er som her tidligere definert og R2er lavere alkyl, fortrinnsvis metyl eller etyl, for eksempel ved omsetning med et alkylhalogenid, for eksempel jodmetan, eller et dialkylsulfat, for eksempel dimetylsulfat.
Forbindelser med formel III kan fremstilles ved ringdannelse i forbindelser med formel IV,
hvori R: og R2er som her tidligere definert, R3er hydrogen eller karboksy og R4er lavere alkyl. Ringdannelsen i forbindelsene med formel IV kan gjennomføres, for eksempel ved å varme opp forbindelsene til en temperatur innen området 200 til 280°, for eksempel ved å koke en blanding av forbindelsen og difenyleter med tilbakeløp. Forbindelser med formel IV, hvori R3er karboksy, kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel V hvori R1er som her tidligere definert og R3er karboksy, med forbindelser med formel VI,
hvori R2og R4er som her tidligere definert og R5er lavere alkyl. For eksempel kan forbindelser med formel V varmes sammen med forbindelser med formel VI, eventuelt i nærvær av et inert oppløsningsmiddel, for eksempel toluen, og gi forbindelser med formel IV. Forbindelser med formel IV hvori R3er hydrogen, kan
fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel V, hvori R3er hydrogen eller karboksy, med forbindelser med formel VI. Det vil være klart for de som har fagkunnskap at forbindelser med formel V, hvoriR3er karboksy, kan være i form av et salt, for eksempel natriumsaltet. I dette tilfelle, bør reaksjonen beskrevet ovenfor gjennomføres i nærvær av en syre, for eksempel eddiksyre.
Forbindelser med formel V hvori R3er hydrogen, kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen faget. Forbindelser med formel V, hvori R3er karboksy, kan fremstilles fra forbindelser med formel VII,
hvori Rx er som her tidligere definert og R6er lavere alkyl, ved kjente fremgangsmåter for å overføre karboksylsyre-estere
til karboksylsyrer, for eksempel ved å varme en forbindelse med formel VII med vandig natriumhydroksyd, fulgt av behandling med en syre, for eksempel saltsyre.Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved fremgangsmåter kjent innen faget.
Forbindelser med formel VI kan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved alkylering av forbindelser med formel VIII, hvori Rx er som her tidligere definert.Alkyleringen kan foregå ved omsetning med, for eksempel et alkylhalogenid, for eksempel jodmetan eller et dialkylsulfat, for eksempel dimetylsulfat.
Forbindelser med formel VIII kan fremstilles ved omsetning av ammoniakk med forbindelser med formel III eller med acyleringsmidler avledet fra forbindelser med formel III. Acyleringsmidlene kan avledes fra forbindelser med formel III ved fremgangsmåter kjent innen faget.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved
fjerning av gruppen Q fra forbindelser med formel IX,
hvori R og Rx er som her tidligere definert og Q er en amid-beskyttende gruppe, for eksempel en eventuelt substituert difenylmetylgruppe, en tert-butylgruppe eller en eventuelt substituert benzylgruppe, for eksempel metoksysubstituert benzyl eller benzyl, ved vanlige fremgangsmåter. For eksempel når Q er eventuelt substituert benzyl, kan fjerning av denne skje ved oppvarming av forbindelsen med metansulfonsyre.
Forbindelser med formel IX kan fremstilles fra forbindelser med formel II, ved fremgangsmåter analoge med de som er kjent innen faget. For eksempel, kan en forbindelse med formel IX, hvori Q er benzyl, fremstilles ved omsetning av benzylamin med et acyleringsmiddel avledet fra en forbindelse med formel II eller ved omsetning av en forbindelse med formel II med et kompleks dannet ved omsetning av benzylamin og fosfortrikl<p>rid.
Forbindelser med formel IX kan også fremstilles ved ringdannelse av forbindelsen med formel X,
hvori R, R1og Q er som her tidligere definert, i nærvær av en base, for eksempel natrium-metoksyd. Forbindelser med formel X kan fremstilles ved formylering av forbindelser med formel XI,
hvori R, Rx og Q er som her tidligere definert, ved å benytte et formyleringsmiddel så som maursyreanhydrid.
Forbindelser med formel XI kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel XII hvori R, R1og R6er som her tidligere definert, med en forbindelse med formel XIII,
hvori Q er som her tidligere definert og M er et alkalimetall, særlig natrium eller litium.
Forbindelser med formel XII kan fremstilles ut fra forbindelser med formel VII ved fremgangsmåter kjent innen faget, for eksempel ved omsetning med et alkylhalogenid, for eksempel jodmetan.
Forbindelser med formel XIII kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel XIV med en egnet base, for eksempel butyllitium.
Forbindelser med formel IX kan også fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel XI med et tri(lavere alkyl)-ortoformiat, for eksempel trietyl-ortoformiat, i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel toluen, i nærvær av en syre, for eksempel eddiksyre, eller base, for eksempel piperidin. Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved ringdannelse i forbindelser med formel XV,
hvori R og Rx er som her tidligere definert, i nærvær av en base, for eksempel natrium-metoksyd.
Forbindelser med formel XV kan fremstilles ved fjerning av gruppen Q fra forbindelser med formel X, ved vanlige fremgangsmåter. For eksempel når Q er eventuelt substituert benzyl, kan fjerning av denne skje ved oppvarming av forbindelsen med metansulfonsyre.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel XVI,
hvori R og R1er som her tidligere definert, med et tri(lavere alkyl)-ortoformiat, for eksempel trietyl-ortoformiat, i et inert oppløsningsmiddel, for eksempel toluen, i nærvær av en syre, for eksempel eddiksyre, eller base, for eksempel piperidin. Forbindelser med formel XVI kan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel XII, med forbindelser med formel XVII,
hvori M er et alkalimetall, særlig natrium eller litium. Forbindelser med formelXVIIkan fremstilles ved omsetning av acetamid med en egnet base, for eksempel butyllitium.
Forbindelser med formel XVI kan også fremstilles ut fra forbindelser med formel XI ved fjerning av gruppen Q ved bruk av vanlige fremgangsmåter, for eksempel når Q er eventuelt substituert benzyl, kan fjerning av denne skje ved oppvarming av forbindelsen med metansulfonsyre.
Forbindelser med formel XVI kan overføres til forbindelser med formel XV ved omsetning med et egnet formyleringsmiddel, for eksempel maursyreanhydrid.
Forbindelser med formel I kan også fremstilles fra forbindelser med formel XVIII,
hvori R og R: er som her tidligere definert, ved fremgangsmåter kjent innen faget, for eksempel ved hydrering av forbindelser med formel XVIII.Hydreringen kan foregå, for eksempel ved oppvarming av forbindelser med formelXVIII med en mineralsyre, for eksempel svovelsyre eller en egnet base, for eksempel vandig natriumhydroksyd. Forbindelser med formelXVIIIkan fremstilles ved alkylering av forbindelser med formel XIX,
hvori R-l er som her tidligere definert, for eksempel ved omsetning med et alkylhalogenid, for eksempel jodmetan.
Forbindelser med formel XIX kan fremstilles ved ringdannelse i forbindelser med formel XX, hvori Rx og R3er som her tidligere definert og R7er lavere alkyl, for eksempel ved oppvarming av forbindelsene ved en temperatur innen området 200 til 280°, for eksempel ved å koke en blanding av forbindelsen og difenyleter med tilbakeløp.
Forbindelser med formel XIX kan overføres til forbindelser med formel VIII på tilsvarende måte som den beskrevet for overføring av forbindelser med formelXVIII til forbindelser med formel I.
Forbindelser med formelXXkan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel V, med forbindelser med formel XXI,
hvori R7er som her tidligere definert og R8er lavere alkyl.
Forbindelser med formelXXIkan fremstilles ved vanlige fremgangsmåter.
Forbindelser med formelXVIIIkan også fremstilles ved ringdannelse i forbindelser med formel XXII,
hvori R og Rx er som her tidligere definert, i nærvær av en base, for eksempel natrium-metoksyd.
Forbindelser med formelXXIIkan fremstilles ved omsetning av forbindelser med formel XXIII,
hvori R og R1er som her tidligere definert og X er halogen,
for eksempel klor eller brom, med et egnet cyanid, for eksempel som gitt ved natriumcyanid.
Forbindelser med formel XXIII kan fremstilles ved omsetning
av forbindelser med formel XIV,
hvori R og R1er som her tidligere definert, med et
halogeneringsmiddel, for eksempel sulfurylklorid, brom eller N-bromravsyreimid.
Forbindelser med formel XXIV kan fremstilles ved alkylering av forbindelser med formel XXV
hvori Rx er som her tidligere definert, for eksempel ved omsetning med et alkylhalogenid, for eksempel jodmetan, i nærvær av en egnet base, for eksempel natriumhydrid. Forbindelser med formelXXVkan fremstilles ved formylering av forbindelser med formel XXVI,
hvori R: er som her tidligere definert, for eksempel ved omsetning med maursyreanhydrid.
Forbindelser med formel I, hvori R1er 2-lavere alkoksy,
kan fremstilles ved omsetning av den tilsvarende halogen-forbindelse, særlig bromforbindelsen, med et egnet lavere alkoksyd, for eksempel som gitt ved natrium-metoksyd, ved bruk av fremgangsmåter som er kjent innen faget for analoge reaksjoner.
Oppfinnelsen illusteres ved de følgende ikke-begrensende eksempler, hvori andeler og prosenter er i vekt, og sammensetning av blandede oppløsningsmidler er gitt i volum. Karakterisering skjedde ved én eller flere av de følgende spektroskopiske teknikker: kjernemagnetisk resonans, infrarød og massespektro-skopi. Temperaturer er gitt grader Celsius.
Som nevnt ovenfor, er den terapeutiske virkning av tienopyridinonene fremstillet ifølge den foreliggende oppfinnelse, demonstrert ved tester som omfatter oral administrering av forbindelsene til en stamme rotter med spontant forhøyt blodtrykk. Testen ble utført på følgende måte.
Hunnrotter, vektområde 180-240 g, av Aoki-Okamoto stammen av rotter med spontant forhøyt blodtrykk ble brukt. Rottene i grupper på 4, fastet over natten før administrering av testforbindelsen. Blodtrykk ble bestemt på følgende måte. Rottene ble plassert i et kammer holdt ved 38°C med halene stikkende ut gjennom hull i kammeret. Etter 30 minutter i kammeret, ble blodtrykket målt ved bruk av en oppblåsbar mansjett plassert rundt basis av halen og arteriepulseringen fulgt med en pneumatisk pulsoverfører. Et trykk, større enn det ventede blodtrykk, ble påført mansjetten, og dette trykket ble sakte redusert. Trykket i mansjetten hvorved arteriepulsen igjen oppsto, ble tatt som blodtrykket.Rottene ble fjernet fra kammeret og hver gruppe oralt dosert med en gitt dose av testforbindelsen gitt som en oppløsning eller suspensjon i 0,25% vandig karboksymetylcellulose. I tillegg til pre-dose-avlesningen, ble blodtrykket målt 1,5 og 5,0 timer etter dosering. En forbindelse ble betegnet aktiv hvis den ved 90 mg/kg ga en reduksjon av blodtrykket lik eller større enn det som ble ansett å være minimum signifikant reduksjon (p<0,01) på basis av historiske kontrolldata.
Forbindelser med formel I, hvori R: er som vist i Tabell 1 nedenfor, ga minimum signifikant reduksjon ved følgende doseringer.
Eksempel 1
a) Dimetylsulfat (3,9 ml) ble tilsatt under røring til en oppløsning av etyl-7-hydroksytieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat
(4,63 g) og kaliumhydroksyd (3,5 g) i vann (50 ml) ved 0-5°.
Mer vann (20 ml) ble tilsatt, og blandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur i 24 timer. Det faste produkt ble samlet ved filtrering, vasket med vann og tørket og ga den nye forbindelsen etyl-4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, smp. 122-128°C. b) En blanding av produktet fra a) (3,0 g) og vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,880, 60 ml) ble rørt og varmet på et dampbad. Det oppsto brusing og oktan-l-ol (2 ml) og mer vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,880, 20 ml) ble tilsatt, og oppvarming på dampbadet fortsatte over natten. Blandingen ble deretter avkjølt til omgivelsenes temperatur og det faste produktet samlet ved filtrering, tørket og krystallisert ut fra teknisk metylert sprit og ga den nye forbindelsen 4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid, smp. 255-258°.
Eksempel 2
4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid ble lagret i et kar ved 25°ved en relativ fuktighet på 86% i 5 dager. Det ble dannet 4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid-monohydrat, smp. 252-255°.
Eksempel 3
a) En blanding av metyl 3-amino-5-fenyltiofen-2-karboksylat (9,6 g) og 0,9M vandig natriumhydroksydoppløsning (50 ml) ble
rørt og kokt med tilbakeløp i 4 timer og ga en oppløsning av natrium 3-amino-5-fenyltiofen-2-karboksylat.
b) Oppløsningen fra a) ble dampet inn til tørrhet og resten suspendert i toluen (120 ml). En oppløsning av iseddik (3,5 ml)
i dietyletoksymetylenmalonat (8,9 g) ble tilsatt til toluen-suspensjonen, og blandingen ble kokt med tilbakeløp i 4 timer. Blandingen ble avkjølt og fordelt mellom diklormetan (600 ml)
og vann (200 ml). Diklormetanekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og dampet inn og ga et oljeaktig fast stoff som ble triturert med cykloheksan og ga en fast blanding av den nye forbindelse dietyl [(5-fenyl-3-tienyl)aminojmetylen-malonat og den nye forbindelse 3-[2,2-bis(etoksykarbonyl)vinyl-amino]-5-fenyl-2-tenoesyre.
c) En fast blanding av produkter fremstillet som i b) (85 g) ble tilstt under røring i løpet av 25 minutter til difenyleter
(800 ml) varmet med tilbakeløp under nitrogen. Blandingen ble rørt og varmet med tilbakeløp i ytterligere 25 minutter, fikk deretter avkjøles til romtemperatur, ble fortynnet med dietyleter (2,5 1) og rørt ved omgivelsenes temperatur i 2 timer. Det faste stoff ble samlet, vasket med dietyleter og tørket og ga
den nye forbindelse etyl 2-fenyl-7-hydroksytieno[3,2-b]pyridin-6- karboksylat, smp. 286-289°.
d) En blanding av produktet fra c) (39,0 g), kaliumkarbonat (22,0 g) og tørr dimetylformamid (1100 ml) ble rørt ved
omgivelsenes temperatur i 30 minutter. Jodmetan (10 ml) ble tilsatt til blandingen, og røringen ble fortsatt i 24 timer. Dimetylformamidet ble fjernet ved destillering under redusert trykk og ga en rest som ved triturering med vann (1 1) ga den nye forbindelse etyl 4-metyl-7-okso-2-fenyl-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, smp. 189-191°.
e) En blanding av produktet fra d) (10 g) og IM vandig natriumhydroksydoppløsning (100 ml) ble rørt ved 95-100° i 2,5
timer. Blandingen ble filtrert varm og det avkjølte filtrat gjort surt med 5M saltsyre og deretter rørt over natten. Produktet ble samlet, vasket med vann og tørket og ga den nye forbindelsen 4-metyl-7-okso-2-fenyl-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre, smp. 290-292°.
f) Produktet (4 g) fra e) ble finmalt og blandet med trietylamin (2 ml) og tørr tetrahydrofuran (400 ml) og blandingen rørt
ved omgivelsenes temperatur i 15 minutter. Suspensjonen ble avkjølt til 0° og en oppløsning av etylklorformiat (1,5 ml) i tørr tetrahydrofuran (25 ml) ble tilsatt dråpevis til blandingen i løpet av 10 minutter. Røring ble fortsatt ved 0-5° i 1 time,
og deretter ble ytterligere en mengde etylklorformiat (0,2 ml) tilsatt. Blandingen ble rørt i ytterligere 15 minutter, og deretter ble vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,880, 30 ml) tilsatt. Etter 30 minutter, ble den rørte blandingen dampet inn til tørrhet og resten fordelt mellom vann (100 ml) og diklormetan (100 ml). Det vandige lag ble videre-ekstrahert med diklormetan (2 x 100 ml) og de samlede ekstrakter ble tørket over vannfritt natriumsulfat og dampet inn og ga den nye forbindelse 4-metyl-7- okso-2-fenyl-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid,
smp. 266-268°.
Eksempel 4
a) En blanding av metyl 3-amino-5-metyltiofen-2-karboksylat (34 g) og 1,2M vandig natriumhydroksydoppløsning (500 ml) ble
rørt ved 95-100°i 3 timer, avkjølt til 4°og surgjort med 5M saltsyre. Etter henstand i 30 minutter, ble produktet, 3-amino-5- metyltiofen-2-karboksylsyre samlet, vasket godt med vann og delvis tørket i vakuum ved 20°.
b) En blanding av det delvis tørkede produkt fra a), dietyletoksymetylenmalonat (40 ml) og dietyleter (10 ml) ble rørt ved
90-95° i 2,5 timer i en apparatur oppstilt for destillering. Da destillering av etanol og dietyleter sluttet, ble resten avkjølt til omgivelsenes temperatur og løst opp i lettbensin (kp. 40-60°, 500 ml). Oppløsningen ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert til 200 ml hvorfra det krystal-liserte ut en blanding av de nye forbindelsene dietyl [(5-metyl-3-tienyl)amino]metylenmalonat og 3-[2,2-bis(etoksy-karbonyl)vinylamino]-5-metyl-2-tenoesyre.
c) Blandingen av produktene fra b) (10,0 g) ble tilsatt under røring i løpet av 10 minutter til difenyleter (300 ml) som ble
varmet med tilbakeløp under nitrogen.Blandingen ble rørt og varmet med tilbakeløp i ytterligere 20 minutter, og fikk deretter avkjøles til romtemperatur.Blandingen ble fortynnet med dietyleter (1 1) og fikk stå i 1 time ved omgivelsenes temperatur). Det faste stoff ble samlet, vasket med mer dietyleter og tørket og ga den nye forbindelse etyl 2-metyl-7-hydroksytieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, smp. 240-245°.
d) En blanding av etyl 2-metyl-7-hydroksytieno[3,2-b]pyridin-6- karboksylat (21 g), kaliumkarbonat (12,2 g) og tørr dimetylformamid (750 ml) ble rørt ved omgivelsenes temperatur og jodmetan (6 ml) tilsatt.Blandingen ble rørt ved omgivelsenes temperatur i omtrent 3,5 timer, deretter ved 60°i 2 timer. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og ga en
rest som ved behandling med vann (300 ml), ga den nye forbindelse etyl 2,4-dimetyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, smp. 143-144°.
e) Produktet fra d) (3 g) ble blandet med vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,880, 30 ml) og rørt ved 95°i 8 timer. En
ytterligere mengde vandig ammoniakk (20 ml) ble tilsatt til blandingen og oppvarmingen fortsatte i ytterligere 8 timer. Det faste stoff ble samlet fra den avkjølte blanding og tørket og ga urent 2,4-dimetyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid. Filtratet ble surgjort med 5M saltsyre og fikk stå i 20 minutter. Et fast stoff ble samlet og triturert med dietyleter som inneholdt litt teknisk metylert sprit, deretter tørket og ga den nye forbindelse 2,4-dimetyl-7-okso-4,7-dihydro-tieno [3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre, smp. 305-315°.
f) En blanding av 2,4-dimetyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre (1,27 g), trietylamin (0,6 ml) og
tørr tetrahydrofuran (120 ml) ble rørt ved omgivelsenes temperatur i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 0° og en oppløsning av etylklorformiat (0,6 ml) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt i løpet av 3 minutter, før den fikk varmes til omgivelsenes temperatur.Røringen ble fortsatt i 18 timer og en ytterligere mengde etylklorformiat (0,3 ml) ble tilsatt ved omgivelsenes temperatur. Etter røring i ytterligere 2
timer, ble blandingen avkjølt til 5°og vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,880, 10 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 20 minutter, og det faste stoffet ble samlet, vasket med vann (50 ml) og tørket og ga en ny mengde urent 2,4-dimetyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid. De to porsjonene karboksamid fra e) og f) ble forenet og krystallisert ut fra teknisk metylert sprit og ga ren ny forbindelse 2,4-dimetyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid, smp. 328-33 0° .
Eksempel 5
a) En blanding av 3-amino-4-etoksytiofen (10 g) og dietyletoksymetylenmalonat (15,1 g) ble rørt ved 95°i en apparatur
satt opp for destillering. Da etanolutviklingen sluttet (3 timer) ble blandingen avkjølt til omgivelsenes temperatur, og det halvfaste stoffet ble triturert med kokende lettbensin (kp. 60-80°, 50 ml), deretter ble blandingen fortynnet med mer lettbensin (kp. 60-80°, 300 ml). Det faste stoff ble samlet, vasket med lettbensin (kp. 60-80°) og tørket og ga den nye
forbindelse dietyl [(4-etoksy-3-tienyl)amino]metylenmalonat, smp. 108-109°.
b) En oppløsning av produktet fra a) (17,3 g) i difenyleter (60 ml) ved 40°ble tilsatt under røring til difenyleter
(160 ml) som ble varmet med tilbakeløp i løpet av 20 minutter
under nitrogen. Oppvarmingen med tilbakeløp ble fortsatt i 20 minutter, deretter ble blandingen avkjølt til omgivelsenes temperatur. Blandingen ble fortynnet med dietyleter (200 ml), det faste stoff samlet, vasket med dietyleter (100 ml) fulgt av teknisk metylert sprit (50 ml) og deretter tørket i vakuum ved 100° og ga den nye forbindelse etyl 3-etoksy-7-hydroksytieno[3,2-b) pyridin-6-karboksylat, smp. 223-224°. c) En blanding av produktet fremstillet som i b) (31,5 g),
vannfritt kaliumkarbonat (16,3 g) og tørr dimetylformamid
(500 ml) ble rørt i 2 timer ved omgivelsenes temperatur. Jodmetan (10 ml) ble tilsatt til blandingen i løpet av 10 minutter og røringen fortsatte i 24 timer ved omgivelsenes temperatur. For å fjerne overskudd av jodmetan, ble vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,880, 10 ml) tilsatt, og blandingen ble rørt il time og filtrert. Filtratet ble dampet inn og resten ble rørt med vann (700 ml) i 2 timer. Et fast stoff ble samlet, tørket og utkrystallisert fra isopropylalkohol og ga den nye forbindelse etyl 3-etoksy-4-metyl-7-okso-4,7-dihydro-tieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, smp. 198-200°.
d) Etyl 3-etoksy-4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat (3 g) og en mettet oppløsning av ammoniakk i
etanol (70 ml) ble rørt sammen i et forseglet trykk-kar av rustfritt stål ved 130°i 24 timer. Etter at den fikk avkjøles til omgivelsenes temperatur, ble blandingen filtrert, og det faste stoff ble tørket og ga den nye forbindelse 3-etoksy-4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid, smp. 286-287°.
Eksempel 6
a) Kaliumkarbonat (0,56 g) ble tilsatt under røring til en oppløsning av etyl 2-klor-7-hydroksytieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat (1,1 g) i tørr dimetylformamid (100 ml) ved omgivelsenes temperatur. Etter 5 minutter ble jodmetan (0,3 ml) tilsatt til blandingen og røringen fortsatte i 18 timer. Blandingen ble rørt ved 60°i 2 timer og deretter dampet inn
til tørrhet og ga en rest som ble løst opp i vann (80 ml). Den vandige oppløsning ble ekstrahert med diklormetan (3 x 150 ml) og de samlede ekstrakter tørket over vannfritt natriumsulfat og dampet inn og ga den nye forbindelse etyl 2-klor-4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylat, smp. 168-171°.
b) En blanding av etyl 2-klor-4-metyl-7-okso-4,7-dihydro-tieno [ 3 , 2-b]pyridin-6-karboksylat (1,6 g) og 0,35M vandig
natriumhydroksydoppløsning (50 ml) ble rørt ved 95° i 3 timer. Blandingen ble avkjølt til 0°og surgjort med 5M saltsyre til
pH 4. Etter 15 minutter ble det faste stoff samlet, vasket med vann og rørt med en blanding av dietyleter (60 ml) og teknisk metylert sprit (10 ml) i 2 timer. Det faste stoff ble samlet og tørket og ga den nye forbindelse 2-klor-4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksylsyre.
c) Produktet fra b) (1,15 g) ble blandet med en oppløsning av trietylamin (0,7 ml) i tørr tetrahydrofuran (100 ml) og rørt
ved omgivelsenes temperatur i 20 minutter. Blandingen ble avkjølt til 0-5°og en oppløsning av etylklorformiat (0,5 ml) i tørr tetrahydrofuran (10 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Den resulterende blanding fikk varmes til 15° i løpet av 1 time. En ytterligere mengde etylklorformiat (0,2 ml) ble tilsatt og blandingen ble rørt ved 15-20°i 1 time. Blandingen ble avkjølt til 5°og vandig ammoniakk (spesifikk vekt 0,880,
40 ml) ble tilsatt. Etter 10 minutter ble blandingen konsentrert til halvparten av det opprinnelige volum og fikk stå i 18
timer. Det faste stoff ble samlet, vasket med vann og tørket og ga den nye forbindelse 2-klor-4-metyl-7-okso-4,7-dihydro-tieno [3,2-b]pyridin-6-karboksamid, smp. 325-327°(dekomponerer).
Eksempel 7
Ved fremstilling av kapsler, knuses og blandes 100 vektdeler aktiv forbindelse og 250 vektdeler laktose. Blandingen fylles i harde gelatinkapsler, hver kapsel inneholder 100 mg aktiv forbindelse.
Eksempel 8
Tabletter fremstilles fra de følgende ingredienser.
Den aktive forbindelse, laktosen og noe av stivelsen knuses, blandes og den resulterende blanding granuleres med en oppløsning av polyvinylpyrrolidon i etanol. Det tørre granulat blandes med magnesiumstearat og resten av stivelsen. Blandingen presses deretter i en tabletteringsmaskin og gir tabletter som inneholder 100 mg aktiv forbindelse.
På samme måten fremstilles tabletter som inneholder aktive ingredienser fremstillet som i Eksemplene 2 til 6.
Eksempel 9
Tabletter fremstilles ved fremgangsmåten i Eksempel 8. Tablettene blir magesaftresistent overtrukket på vanlig måte ved bruk av en oppløsning av 20% celluloseacetatftalat og 3% dietylftalat i etanol:diklormetan 1:1.
Eksempel 10
Ved fremstilling av stikkpiller, blandes 100 vektdeler aktiv forbindelse i 1300 vektdeler triglycerid stikkpillebase og blandingen formes til stikkpiller som hver inneholder 100 mg aktiv forbindelse.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I
hvori R er lavere alkyl og Rx er hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoksy, halogen, trifluormetyl, eller fenyl eventuelt substituert med én eller to substituenter valgt fra halogen, lavere alkyl, lavere alkoksy og trifluormetyl, karakterisert ved a) omsetning av ammoniakk med et acyleringsmiddel avledet fra forbindelser med formel II,
ellerb) alkylering av forbindelser med formel VIII,
eller c) fjerning av gruppen Q fra forbindelser med formel IX,
hvori Q er en amid-beskyttende gruppe; ellerd) ringdannelse i forbindelser med formel XV,
ellere) omsetning av forbindelser med formel XVI,
med et tri(lavere alkyl)-ortoformiat; eller f) hydrering av forbindelser med formel XVIII,
2. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I som er dannet, har en formel hvori R er metyl og R1 er hydrogen, metyl, etoksy, fenyl eller klor.
3. Fremgangsmåte i henhold til krav 1, karakterisert ved at forbindelsen med formel I som er dannet, er 4-metyl-7-okso-4,7-dihydrotieno[3,2-b]pyridin-6-karboksamid.
NO874834A 1986-11-20 1987-11-19 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinoner. NO874834L (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB868627698A GB8627698D0 (en) 1986-11-20 1986-11-20 Therapeutic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO874834D0 NO874834D0 (no) 1987-11-19
NO874834L true NO874834L (no) 1988-05-24

Family

ID=10607612

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO874834A NO874834L (no) 1986-11-20 1987-11-19 Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinoner.

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4877793A (no)
EP (1) EP0269295B1 (no)
JP (1) JPS63141984A (no)
KR (1) KR880006247A (no)
CN (1) CN1019491B (no)
AT (1) ATE64736T1 (no)
AU (1) AU599721B2 (no)
DD (1) DD282690A5 (no)
DE (1) DE3771039D1 (no)
DK (1) DK599887A (no)
ES (1) ES2038188T3 (no)
FI (1) FI875020A (no)
GB (1) GB8627698D0 (no)
GR (1) GR3002500T3 (no)
HU (1) HU198060B (no)
IL (1) IL84505A (no)
JO (1) JO1520B1 (no)
MX (1) MX9428A (no)
NO (1) NO874834L (no)
NZ (1) NZ222554A (no)
PH (1) PH23293A (no)
PL (1) PL149617B1 (no)
PT (1) PT86115B (no)
ZA (1) ZA878306B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8726950D0 (en) * 1987-11-18 1987-12-23 Boots Co Plc Chemical process
NZ230711A (en) * 1988-09-23 1990-10-26 Ortho Pharma Corp Substituted thienopyrans as antihypertensive agents
US5026700A (en) * 1989-05-16 1991-06-25 Merrell Dow Pharmaceuticals Certain quinolines and thienopyridines as excitatory amino acid antagonists
NZ233641A (en) * 1989-05-16 1992-07-28 Merrell Dow Pharma Quinoline and thienopyridine derivatives and excitatory amino acid antagonistic pharmaceutical compositions
US5219864A (en) * 1991-03-12 1993-06-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Thienopyridine derivatives
JP2699794B2 (ja) * 1992-03-12 1998-01-19 三菱化学株式会社 チエノ〔３，２−ｂ〕ピリジン誘導体
DE4227747A1 (de) * 1992-08-21 1994-02-24 Basf Ag Heteroaromatisch kondensierte Hydroxypyridoncarbonsäureamide, deren Herstellung und Verwendung
WO2000007595A1 (en) * 1998-08-03 2000-02-17 Basf Corporation Pyridinones for the treatment of sexual dysfunction
US6451813B1 (en) 2001-01-26 2002-09-17 R. T. Alamo Ventures I, Llc Treatment of gastroparesis in certain patient groups
US6458804B1 (en) * 2001-01-26 2002-10-01 R.T. Alamo Venturesi, Llc Methods for the treatment of central nervous system disorders in certain patient groups
US6562838B2 (en) * 2001-01-26 2003-05-13 R. T. Alamo Ventures I, L.L.C. Treatment of cardiovascular disease with quinolinone enantiomers
SI1401825T1 (sl) 2001-06-11 2010-01-29 Virochem Pharma Inc Tiofenski derivati kot protivirusna sredstva za flavirusno infekcijo
US8329924B2 (en) 2001-06-11 2012-12-11 Vertex Pharmaceuticals (Canada) Incorporated Compounds and methods for the treatment or prevention of Flavivirus infections
WO2003020728A1 (en) 2001-08-30 2003-03-13 Pharmacia & Upjohn Company 4-THIOXO-4,7-DIHYDRO-THIENO[2,3-b]PYRIDINE-5-CARBOTHIOAMIDES AS ANTIVIRAL AGENTS
AR038117A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Agentes antivirales derivados de la 4- oxo-4,7 -dihidrofuro [2,3-b]piridin-5-carboxamida
AR038294A1 (es) 2002-01-14 2005-01-12 Upjohn Co Oxotieno(3,2-b)piridincarboxamidas como agentes antivirales
AR038118A1 (es) 2002-01-14 2004-12-29 Upjohn Co Compuestos derivados de la bencinamida del acido 7-oxo-4,7-dihidrotien[2,3-b[piridin-6-carboxilico 3-sustituido que son utiles como antivirales
PT1569929E (pt) 2002-12-10 2010-06-18 Virochem Pharma Inc Compostos e métodos para o tratamento ou prevenção de infecções por flavivírus
AU2006246227B2 (en) 2005-05-13 2011-04-28 Virochem Pharma Inc. Compounds and methods for the treatment or prevention of flavivirus infections
JP2008093872A (ja) * 2006-10-09 2008-04-24 Kouritsu Kogyo:Kk 表示装置
KR20090086081A (ko) 2006-11-15 2009-08-10 바이로켐 파마 인코포레이티드 플라비바이러스 감염의 치료 또는 예방용 티오펜 유사체
PL2280952T3 (pl) * 2008-05-05 2012-10-31 Merck Patent Gmbh Pochodne tienopirydonowe jako aktywatory kinazy białkowej aktywowanej przez amp
CN103517936A (zh) * 2011-04-27 2014-01-15 巴斯夫欧洲公司 基于二噻吩并吡啶酮共聚物的半导体材料
KR102604900B1 (ko) * 2017-05-11 2023-11-21 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Irak4 억제제로서 유용한 티에노피리딘 및 벤조티오펜

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3903095A (en) * 1972-02-18 1975-09-02 Merck & Co Inc Certain substituted-thieno{8 3,2-c{9 -pyridines
US3997545A (en) * 1973-07-23 1976-12-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Thienopyridine-carboxylic acid derivatives
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
JPS5742690A (en) * 1980-08-28 1982-03-10 Kanebo Ltd Thieno 3,2-b pyridinecarboxylic acid derivative
IE51542B1 (en) * 1980-09-26 1987-01-07 Boots Co Ltd Therapeutic agents
EP0126970A3 (en) * 1983-04-27 1985-11-06 Beecham Group Plc Anxiolytic and anti-depressant thienopyridine derivatives
PT79031B (en) * 1983-08-20 1986-08-22 Boots Co Plc Therapeutic agents
DE3578374D1 (de) * 1984-01-13 1990-08-02 Boots Co Ltd Verwendung von chinolonen fuer die herstellung eines arzneimittels zur behandlung von herzerkrankungen.
AU578712B2 (en) * 1984-07-13 1988-11-03 Pandrol Limited Improvements in or relating to rail pads and rail assemblies including such pads
EP0172004B1 (en) * 1984-08-15 1990-03-21 The Boots Company PLC Quinolinones, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8515209D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents
GB8515207D0 (en) * 1985-06-15 1985-07-17 Boots Co Plc Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
HU198060B (en) 1989-07-28
HUT47289A (en) 1989-02-28
KR880006247A (ko) 1988-07-22
PT86115B (pt) 1990-08-31
NO874834D0 (no) 1987-11-19
PT86115A (en) 1987-12-01
MX9428A (es) 1993-10-01
NZ222554A (en) 1989-08-29
IL84505A (en) 1990-12-23
CN87107975A (zh) 1988-06-01
AU599721B2 (en) 1990-07-26
PL149617B1 (en) 1990-03-31
JPS63141984A (ja) 1988-06-14
DK599887D0 (da) 1987-11-16
EP0269295B1 (en) 1991-06-26
EP0269295A1 (en) 1988-06-01
GR3002500T3 (en) 1992-12-30
DK599887A (da) 1988-05-21
JO1520B1 (en) 1989-01-25
US4877793A (en) 1989-10-31
ES2038188T3 (es) 1993-07-16
DD282690A5 (de) 1990-09-19
ATE64736T1 (de) 1991-07-15
ZA878306B (en) 1988-05-02
PH23293A (en) 1989-06-30
AU8144087A (en) 1988-05-26
FI875020A0 (fi) 1987-11-13
GB8627698D0 (en) 1986-12-17
DE3771039D1 (de) 1991-08-01
CN1019491B (zh) 1992-12-16
PL268925A1 (en) 1988-09-01
FI875020A (fi) 1988-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO874834L (no) Fremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive tienopyridinoner.
US4089969A (en) 5-Aroyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4087539A (en) 5-(2-Furoyl)-, 5-(2-thenoyl)-, 5-(3-furoyl)- and 5-(3-thenoyl)-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,2-a]pyrrole-1-carboxylic acid derivatives and process for the production thereof
US4232038A (en) 5-Alkylsulfinylbenzoyl- and 5-alkylsulfonylbenzoyl-1,2-dihydro-3H-pyrrolo[1,]pyrrole-1-carboxylic acids
DK148280B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater
AU686800B2 (en) New (thia)cycloalkyl(b)indole compounds, process for the preparation thereof, and pharmaceutical compositions containing them
US4299831A (en) 2-Trifluoromethyl-3-quinoline carboxamides, analgesic and anti-inflammatory compositions and methods employing them
US4822811A (en) Carbazole lipoxygenase inhibiting compounds, compositions and use
NO147564B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 5-benzyol-1,2-dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karboksylsyrederivater
CA1132585A (en) Phenylaminothiophenacetic acids, processes for their preparation and medicaments containing them
AU603470B2 (en) Hydrocinnamic acid derivatives
FI63407C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara 5-2-furoyl)- 5-(2-tenoyl)- 5-(3-furoyl)- och 5-(3-tenoyl)- 21,dihydro-3h-pyrrolo(1,2-a)pyrrol-1-karboxylsyraderivat
NO161675B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzoyl-pyrrolo(1,2-a) pyrrol-karboksylsyrederivater.
EP0227431A1 (en) Heterocyclic amides
US4420476A (en) Benzofuro[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
EP0192191B1 (en) Homocysteine thiolactone derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions therefrom
CA1145747A (en) N-aminoalkylindol derivatives, their salts and pharmaceutical compositions thereof and process for their preparation
US4410534A (en) 3-Substituted-5,6,7,8-tetrahydropyrrolo[1,2-a]-pyridine-and 6,7,8,9-tetrahydro-5H-pyrrolo[1,2-a]-azepine carboxylic acid derivatives useful as blood platelet aggregation inhibitors
US4431657A (en) Analgesic compositions consisting of 2H-benzothieno[3,2-c]pyrazol-3-amine derivatives
Williams et al. The synthesis of substituted 2, 3‐dihydrothieno [2, 3‐b]‐thiophenes via intramolecular michael addition
Arribas et al. Derivatives of benzo [4, 5] cyclohepta [1, 2‐b] thiophene. 1. Synthesis and cyclization of N‐(9, 10‐dihydro‐4H‐benzo [4, 5] cyclohepta‐[1, 2‐‐6] thiophene‐4‐ylmethyl) amides
NO132761B (no)
NO157697B (no) AnalogifremgangsmŸte ved fremstilling av ikke-steroidale forbindelser med anti-inflammatorisk og analgesisk effekt.
DK151336B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af en (dl)- eller (l)-5-benzoyl-1,2-dihydro-3h-pyrrol(1,2-a)pyrrol-1-carboxylsyre
NO162386B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutiske virksomme 5-benzoyl-6-alkylthio-,-6- alkylsulfinyl- og -6-alylsulfonyl-1,2-dihydro-3h-pyrrolo-(1,2-a)-pyrrol-1-carboxylsyrer og salter og lavere alkylestere derav.