Przedmiotem wynalazku jest spoiób wytwarza¬ nia nowych pochodnych 9-chloroprednisolonu o cennych wlasciwosciach terapeutycznych.Od dluzszego czasu znamy jest 9-chloropredniso- lon, czyli ^-^hloro-ll^jlTa^l-trójhydroksy-l^-pre- gnadien-3,20-dion (J. Araer. Chem. Soc, 77, 1955, 4181). Kortikoid ten jako substancja czynna do preparatów farmaceutycznych nie nadaje sie, jed¬ nak do leczenia miejscowego schorzen typu zapal¬ nego, poniewaz wykazuje bardzo silne dzialanie systemiczne.Stwierdzono, ze nie znane dotychczas pochodne 9-chloroprednisolonu prawie wcale nie wykazuja dzialania systemicznego, natomiast przy stosowa¬ niu miejscowym nieoczekiwanie dzialaja silnie przeciwzapalnie, przy czym skutecznosc nowych zwiazków przewyzsza dzialanie najbardziej nawet czynnych handlowych kortikoidów.Nowe pochodne 9-chloroprednisolonu okreslone sa wzorem ogólnym 1, w którym Rj oznacza gru¬ pe alkanoilowa o 1—8 atomach wegla albo grupe benzoilowa, a X oznacza atom fluoru, chloru, gru¬ pe hydroksylowa, grupe alkenoiloksylowa o 1—8 atomach wegla albo grupe benzoiloksylowa.Pod pojeciem grupy "alkanoilowej o 1—8 ato¬ mach wegla jako Rj i grupy alkanoiloksylowej o 1—8 atomach wegla jako X rozumie sie grupy wywodzace sie od prostych lub rozgalezionych kwasów tluszczowych, takich jak kwas mrówko¬ wy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas maslo¬ wy, kwas izomaslowy, kwas walerianowy, kwas izowalerianowy, kwas trójmetylooctowy, kwas ka- pronowy, kwas Ill-rzed.butylo-octowy albo kwas kaprylowy. Szczególnie korzystne sa grupy alka- noilowe Ri i grupy alkanoiloksylowe X wywo¬ dzace sie od kwasów alkanokarboksylowych o 2—6 atomach wegla.Jako przyklady pochodnych 9-chloropj:ednisolo- nu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza atom chloru lub fluoru, wymienia sie 17«-aceto- ksy-9a,21-diwuchloro-ll^-hydroksy-l,4-ipregnadieno- -3,20-dion, 9a,21-dwuchloro-ll/?-hydroksy-17a-pro- pionyloksy-l,4Hpiregnadieno-3,20-dion, 17«-butyry- loksy-g^^l-dwuchloro-ll^-hydroksy-l^ipregnadie- no-3,20-dion, 9a,21-dwuichloro-ll^-hydroksy-17sa-i- zobutyryloksy-l,4-pregnadieino-3,20-dion, 17a-ace- toksy-9aHchlOiro-21-fluoro-ll^-hydroksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dion, 9a-chloro-21-fluoro-ll,/?-hydroksy- -17a-propioinyloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a- butyryloksy-9a-chloro-21^fluoro-l;l^-hydroksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dion, 17«-benzoiloksy-9«-chloro- -21-fluoro-ll^-hydroksy-l,4npregnadieno-3,2'0-dion, 25 9a-chloro-21-fluoro-1l/?-hydrok!sy-17!a-li'zobutyrylok- sy-l^-pregnadieno-S^O-dion, 9a,21-dwuchloro-llfi- -hydroiksy-17«-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3,20- -dion i 17«-benzoiloksy-9a,21-dwiuchloro-ll^-hydro- ksy-1,4-pregnadieno-3,20-dion. 30 Jako przyklady pochodnych 9-chloroprednisolo- 10 15 20 110 392110 392 nu o ogólnym wzorze 1, w którym X oznacza gru¬ pe hydroksylowa, wymienia sie 17a-acetoksy-9tx- -chloro-ll^,21-idwithydro.ksy-l,4-pregnadieno-3,20- -dion, 9a-chloro-n^,21-dwuhydroksy-17a-propiony- loksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a-butyryloksy- -9a-chloro-ll^,21-dwuhydroksy-l,4^pregniadieino-3,2- -dion, 9.a-1chloro-ll/?,21-dwuhydiroksy-17«-izobuty- ryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 9a-chloro-ll/?,21- -dwiuhydroksy-17^-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3, 20-dion i 17asbenzoiloksy-9a-chloro-ll/?,21-dwuhy- droksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion.Zwiazki te maja znaczenie nie tylko jako sub¬ stancje farmakologicznie czynne. Mozna je rów¬ niez stosowac jako produkty posrednie do wytwa¬ rzania pochodnych 9-chloroprednisolonu o ogól- riym wzorze 1, w którym X oznacza atom chlo¬ ru, grupe*alkanoiloksylowa lub grupe benzoiloksy- lowa. . _v Pochodne 9-chloroprednisolonu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym X oznacza grupe alkanoiloksylo- wa albo grupe benzoiloiksylowa, stanowia korzy¬ stnie zwiazki, w których podstawniki Ri i X ra¬ zem zawieraja 3—14 atomów wegla. Jako przykla¬ dy takich pochodnych chloroprednisolonu wymie¬ nia sie 17a,21-dwuacetoksy-9o:HChloro-ll/5-hydroksy- -l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a-acetoksy-9a-chloro- -ll^-hydroksy-21-propionylOiksy-l,4-fDregnadieno-3, 20-dion, 21-acetoksy-9a-chloro-ll^-hydroksy-17a- -propionyloksy-l,4-ptregnadieno-3,20-dion, 17a-ace- toksy-21-butyryloksy-9«-chloro-ll/9-hyd1roksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dion, 21-acetoksy-17a-butyrylo- ksv-9a-chloro-ll^-hydroiksy-l,4^pregniadieno-3,20- -dion, 17a-acetoksy-9a-chloro-ll/?-hydroksy-21-izo- butyryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21-acetok- sy-9«^chlOiro-ll^-hydrok.sy-17ia-izobutyryloksy-l,4- ^pregnadieno-3,20-dion, 17a-acetoksy-&a-chloro-ll/?- -hydrok,sy-21-wale,ryloksy-l,4-pregnadion-3,20-dion, 21-acetoksy-9a-chloro-ll/?-hydroiksy-17o£-walerylok- sy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 17a-acetoksy-21-ben- zoiloksy-9a-'Chloro-ll^-hydi-oksy-l,4^pregnadieno-3, 20-dion, 21-acetoksy-17a-benzoiloksy-9«-chloro-ll^- -hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 9a-chloro-ll/?- -hydroksy-17a,21-dwupropionyloksy-l,4-pregnadie- no-3,20-dion, 17a-butyryloksy-9«-chloro-ll/?-hydro- ksy-21-propionyloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21- -butyrylo-9a-chloro-ll./?-hydiroksy-17a^propionylok- sy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 9ot-chloro-ll^-hydrok- sy-17ia-iizobutyrylo'ksy-21^propionyloiksy-l,4-pregnia- dieno-3,20-dioin, 9oc-chloro-ll^-hydroksy-21-izobuty- ryloksy-n^-propionyloiksy-l^ipregnadieno-S^O- -dion, 9.a-ichloro-llj5-hydrok.sy-17«-propionyloksy-21- -waleryloksy-l,4^pregnadieno-3,20-dion, &a-chloro- -ll^-hydroksy-21^propionyloiksy-17a-iwaleryloksy-^ -l,4-pregnadieino-3,20-dion, 17a-benzoilo:ksy-9a-chlo- ro-ll^-hydraksy-21-propionyloksy-l,4-pre®nadieno- -3,20-dion, 21-be!nzoiloksy-&a-chloro-ll^-hydroksy- -17«-propionyloksy-l,4^pregnadieno-3,20-dion, 17a, 21^dwuibutyTyloksy-9«-chloro-l1^-hydroksy-l,4-pre- gnadieno-3,20~dion, 17ia-butyryloksy-9a-chloro-l 1/7- -hydroksy-2il-izobutyryloksy-l,4Hpregnadieno-3,20- - -dion, 21-butyTyloksy-9«-'Chloro-ll^-hydroksy-17a- -izobutyryloksy-l,4-preg!nadieino-3,20-dioin, 17«-bu- tyryloksy-&a-chloro-ll/?-hydroksy-21-waleryloksy- -l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21-butyrylO'ksy-9c^chlo- ro-ll/?-hydroksy-17a-waleryloksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dion, 17a-benzoiloksy-21-butyryloksy-9«-chlo- ro-ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dion, 21-ben- zoiloksy-17ia-butyryloksy-9ia-chloro-l:l^-hydroksy-l, 5 4-pregnadieno-3,20-dion, 9a-chloro-ll/?-hydroksy-17, 21-dwuizobutyryloksy-l,4^pregnadieno-3,20-dion i 9a-,chloro-ll^-hydroksy-17a,21-dwuwaleryloksy-l,4- -pregntadieno-3,20-dion.Nowe pochodne 9-chloroprednisolonu o ogólnym 10 wzorze 1, w którym podstawniki maja wyzej po¬ dane znaczenie, wytwarza sie sposobem, polegaja¬ cym wedlug wynalazku na tym, ze do podwójne¬ go wiazania A 9,11 zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i Rj maja znaczenie wyzej podane, I5 przylacza sie HOC1.Reakcje w sposobie wedlug wynalazku mozna prowadzic w warunkach opisanych w opisach pa¬ tentowych St. Zjedn. Am. nr nr 3 678 034, 3 718 671 i 3 828 083. 20 Substancje wyjsciowe stosowane w sposobie we¬ dlug wynalazku mozna w prosty sposób i z wy¬ soka wydajnoscia otrzymywac z predmisolonu, któ¬ ry z kolei mozna wzglednie_latwo syntetyzowac z diosgeniny. W rezultacie nowe zwiazki mozna wzglednie latwo i z laczna wydajnoscia okolo 15% otrzymywac z diosgeniny. Natomiast syntezy zna¬ nych kortikoidów o wysokiej czynnosci biologicz¬ nej przy uzyciu diosgeniny przebiegaja duzo tru¬ dniej, a uzyskiwane laczne wydajnosci sa znacz¬ nie nizsze (okolo 0,5—5%). Ma to duze znaczenie, zwlaszcza z punktu widzenia rosnacych trudnosc I w uzyskiwaniu w wystarczajacej ilosci produktów wyjsciowych do syntez kortikoidów oraz ze wzgle¬ du na wysokie koszty substancji czynnej, który¬ mi obciazone sa leki zawierajace kortikoidy.Nowe zwiazki, jak juz wyzej wspomniano, wy¬ kazuja silne dzialanie przeciwzapalne przy stoso¬ waniu miejscowym, natomiast przy aplikowaniu 40 systemicznym dzialaja tylko bardzo slabo.Wlosciwosci farmakologiczne nowych zwiazków zbadano za pomoca nastepujacych testów.A) Hamowanie stanów zapalnych przy podawa¬ niu miejscowym na uchu szczura: 46 Testowana substancje rozpuszcza sie w srodku pobudzajacym skladajacym sie z 4 czesci pirydy¬ ny, 1 czesci wody destylowanej, 5 czesci eteru i 10 czesci 4% eterowego roztworu oleju krotono- wego. Roztworem tym nasyca sie pasma filcu u- 50' mocowane do wewnetrznej strony szczypczyków do szkielek przedmiotowych i przyciska sie je pod lekkim cisnieniem w ciagu 15 sekund do prawe¬ go ucha samców szczurów o ciezarze 100—160 g.Lewe ucho pozostaje nie traktowane i sluzy jako 55 próba kontrolna.•Po uplywie 3 godzin po aplikowaniu zwierzeta usmierca sie i wycina z ich uszu skrawki wiel¬ kosci 9 mm. Róznica w ciezarze skrawka z ucha prawego i lewego jest miara utworzonego obrze- 60 ku. Dla testowanej substancji okresla sie dawke, przy której po uplywie 3 godzin nastepuje 50% zahamowanie tworzenia sie obrzeku.B) Hamowanie stanów zapalnych przy podawa¬ niu podskórnym na lapie szczura: 65 Szczurom SPF o ciezarze 130—150 g w celu 25 30 35110 392 uzyskania ogniska zapalnego wstrzykuje sie do prawej tylnej lapy 0,1 ml 0,5% zawiesiny Myco- bacterium butyricum (amerykanskiej firmy Difko).Przed injekcja mierzy sie objetosc lapy szczurów.Po uplywie 24 godzin po injekcji mierzy sie po¬ nownie objetosc lapy w celu okreslenia wielkos¬ ci obrzeku. Nastepnie szczurom wstrzykuje sie podskórnie zróznicowane ilosci testowanej substan¬ cji rozpuszczonej w mieszaninie 29% benzoesanu benzylu i 71% oleju rycynowego. Po uplywie dal¬ szych 24 godzin mierzy sie objetosc lapy. Zwie¬ rzeta kontrolne traktuje sie w taki sam sposób z ta róznica, ze wstrzykuje sie im mieszanine ben¬ zoesanu benzylu i oleju rycynusowego pozbawio¬ na testowanej substancji.Z uzyskanych objetosci lap okresla sie w znany sposób ilosc testowanej substancji niezbednej do osiagniecia 50% wyleczenia obrzeku lapy.C) Efekt grasiczy tymolityczny po podaniu per os: Szczurom SPF o ciezarze 70—110 g wycina sie nadnercza pod narkoza eterowa, 6 zwierzat two¬ rzy kazdorazowo grupe testowa, która otrzymuje kazdorazowo w ciagu 3 dni okreslona ilosc testo¬ wanej substancji per os. Czwartego dnia usmier¬ ca sie i okresla ciezar grasicy. Zwierzeta kontrol¬ ne poddaje sie takiemu samemu traktowaniu, przy czym otrzymuja one mieszanine benzoesanu benzy¬ lu: i oleju rycynusowego bez testowanej substancji.Z otrzymanych ciezarów grasicy oznacza sie w znany sposób ilosc testowanej substancji, przy któ¬ rej obserwuje sie 50% tymolize (rozpad tkanki grasiczej). Jako substancje porównawcze w tej próbie stosuje sie analogiczny strukturalnie 9-chlo- roprednisolon i jego 21-octan oraz 17,21-dwupro- pionian Beclomethasonu (9a-chloro-ll/?-hydroksy- -16/?-metylo-17a,21-dwupropionyloksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dion).Wyniki powyzszych testów zebrane sa w nizej podanej tablicy.Podobne wyniki uzyskuje sie, gdy bada sie far¬ makologiczna czynnosc nowych pochodnych 9-chlo- roprednisolonu za pomoca znanego testu zweza¬ nia naczyn albo znanego testu retencyjnego sód- -potas.Nowe zwiazki w zestawieniu ze zwyklymi m w farmacji galenowej nosnikami nadaja sie do miej¬ scowego leczenia kontaktowego zapalenia skóry, egzemy róznych rodzajów, neurodermatoz, ery- trodermii, oparzen, Pruritis vulvae et ani, Rosa- cea, Erythematodes cutaneus, Psoriasis, Lichen ru- ber planus et verrucosus i innych schorzen skó¬ ry.Preparaty lecznicze wytwarza sie w znany spo¬ sób przeprowadzajac substancje czynna wraz z odpowiednimi dodatkami w zadana postac do a- plikowania, taka jak roztwory, plyny do zmywan, mascie, kremy lub plastry. Stezenie substancji czynnej w preparatach zalezy od postaci prepa¬ ratu. W przypadku plynów do zmywan i masci korzystnie stosuje sie stezenie substancji czynnej 0,001—1%.Nowe zwiazki nadaja sie równiez ewentualnie w zestawieniu ze znanymi nosnikami i srodkami 6 Tablica 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Nr I II III IV V VI VII VIII Substancja 9a-chloro-ll/?,17a,21- -trójhydroksy-l,4-pre- gnadieno-3,20-dion 21-acetoksy-9c^chloro- -1 l/?,17a-dwuhydroksy- -l,4-pregnadieno-3,20- -dion 9a-chloro-ll/?-hydro- ksy-16^-metylo-17a,21- -dwupropionyloksy- l,4-pregnadieno-3,20- -dion 17a-acetoksy-9«-ehlo- ro-ll^,21-dwiuhydro- ksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dion 9a-chloro-ll/?,21-dwu- hydroksy-17a-piropio- nyloksy-l,4-pregnadie- no-3,20-dion 21-acetoksy-9a-chloro- -ll^-hydroksy-17a- -propionyloksy-1,4- -pregnadieno-3,20-dion 21-acetoksy-17a-ben- zoiloksy-9a-chloro-l 1/?- -hydroksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dion 17a-henzoiloksy-9a- -chloro-ll/?-hydroksy- -21^propionyloksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dion ED50 w mg/kg test A 1,4 1,5 1,4 0,16 0,45 0,026 1,5 1,5 test B 6,3 6,0 30 30 30 25 ^30 ,30 test C 0,4 0,6 2,0 9,5 4,8 4,8 65 pomocniczymi do wytwarzania srodków do inha¬ lacji, które mozna stosowac do leczenia alergicz¬ nych schorzen dróg oddechowych, na przyklad as¬ tmy oskrzelowej lub niezytu nosa.Przyklad I. a) W srodowisku pirydyny w. ciagu 16 godzin w temperaturze pokojowej pod¬ daje sie reakcji 23 g ll/?,17a,21-trójhydroksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu z bezwodnikiem kwasu maslowego, produkt poddaje obróbce, otrzymujac 23,1 g 21-butyryloksy-ll/?,17a-dwuhydroksy-l,4-pre- gnadieno-3,20-dionu. b) Do zawiesiny 24 g chlorku mledziawego w 480 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla sie w atmosferze argonu w temperaturze 0°C 100 ml 5% eterowego roztworu metylolitu. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury —30°C i zadaje roztworem 22,3 g 21-butyryloksy-ll/?,17a- -dW'Uhydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu. Miesza¬ nine miesza sie w ciagu 4 godzin, az do momen¬ tu, w którym utworzony poczatkowo ll/?-hydro- ksy-17a,21-/l-hydroksy-butylidenodioksy/-l,4-preg- nadieno-3,20-dion ulegnie przegrupowaniu..Nastepnie do mieszaniny dodaje sie wodny roz-7 twór chlorku amonowego, ekstrahuje chlorkiem metylenu, faze organiczna przemywa, zateza pod obnizonym cisnieniem i otrzymuje 20,3 g 17a-bu- tyryloksy-ll/?,21-dwuhydroksy-l,4-pregnadieno-3, 20-dionu w postaci surowego produktu. c) W srodowisku pirydyny w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C poddaje sie reakcji 20 g o- trzymanego surowego produktu z bezwodnikiem kwasu octowego. Nastepnie mieszanine wylewa sie do wody z lodem, odsacza wydzielony produkt, rozpuszcza w dwiuchlorometanie, przemywa faze organiczna, suszy nad siarczanem sodu i zateza pod obnizonym cisnieniem.Pozostalosc chromatografuje sie za pomoca gra¬ dientu chlorek metylenu-aceton na kolumnie z ze¬ lu krzemionkowego, przekryistalizowuje z acetonu- -heksanu i otrzymuje 14,2 g 21-acetoksy-17a-buty- ryloksy-ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu. d) 5,4 ml chlorku kwasu metanosulfonowego wkrapla sie w temperaturze pokojowej do roz¬ tworu 10 g 21-acetoksy-17a-butyryloksy-ll/?-hydro- ksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu w 50 ml dwumety- loformamidu i 11 ml pirydyny.Mieszanine miesza sie w ciagu 2 godzin w tem¬ peraturze 85°C, po ochlodzeniu wylewa do wody z lodem, poddaje obróbce, analogicznie jak w przy¬ kladzie Ic, otrzymujac 6,5 g 21-acetoksy-17a-bu- tyryloksy-1,4,9/1l/-pregnatrie,no-3,20-dionu w posta¬ ci surowego produktu. e) 6 g tak otrzymanego surowego produktu za¬ wiesza sie w 80 ml dioksanu i zadaje 5,6 g N- -chlorosukcynimidu. Nastepnie w ciagu 10 minut w temperaturze 20°C wkrapla sie 42 ml 10'% wod¬ nego roztworu kwasu nadchlorowego, mieszanine miesza w ciagu 3 godzin w temperaturze 20°C i wlewa ja do roztworu 2,5 g wodorosiarczynu so¬ du w 400 ml wody. Wytracony produkt odsysa sie, poddaje obróbce w sposób opisany w przykladzie Ic i otrzymuje 3,1 g 21-acetoksy-17a-butyryloksy- -9a-chloro-l l/?-hydroksy-l ,4-pregnadieno-3,20-dio¬ nu o temperaturze topnienia 215°C.Przyklad II. a) 9,5 g surowego 17a-butyry- loksy-ll/?,21-dwuhydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dio¬ nu, wytworzonego wedlug przykladu Ib, poddaje sie w warunkach opisanych w przykladzie la re¬ akcji z bezwodnikiem kwasu trójmetylooctowego, produkt poddaje obróbce i otrzymuje 6,3 g 17a- -butyryloksy-ll/?-hydroksy-21-trójmetyloacetoksy- -l,4-pregnadieno-3,20-dionu. b) 6,0 g 17a-butyryloksy-ll/?-hydroksy-21-trój- metyloacetoksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu podda¬ je sie w warunkach opisanych w przykladzie Id reakcji z chlorkiem kwasu metonosulfonowego, pro¬ dukt poddaje obróbce i trzymuje 3,4 g 17a-buty- ryloksy-21-trójmetyloacetoksy-1,4,9/1l/-pregnatrie- no-3,20-dionu w postaci surowego produktu. c) 3,0 g otrzymanego surowego produktu w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji, obróbce i otrzymuje 1,1 ,g 17«-butyryloksy- -9«-chloro-llJ5-hydroksy-21-trójmetyloacetoksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu o temperaturze topnienia 259°C.Przyklad III. a) 14,1 g surowego 17a-butyry- loksy-ll^^l-dwuhydroksy-l^^pregnadieno^^-diio- 0 392 8 nu, wytworzonego wedlug przykladu Ib, poddaje sie w warunkach opisanych w przykladzie la reak¬ cji z bezwodnikiem kwasu enantowego, produkt poddaje obróbce i otrzymuje 8,2 g 17a-butyrylo- 5 ksy-21-heptanoiloksy-ll/?-hydroksy-l,4-pregn:adie- no-3,20-dionu. b) 7,6 g 17a-butyryloksy-21-heptanoiloksy-ll/?- -hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu w warun¬ kach opisanych w przykladzie Id poddaje sie 10 reakcji, obróbce i otrzymuje sie 3,9 g 17a-buty- ryloksy-21-heptanoiloksy-l,4,9/1 l/-pregnatrieno-3, 20-dionu w postaci surowego produktu. c) 3 g otrzymanego surowego produktu poddaje sie w warunkach opisanych w przykladzie Ie rea- 15 kcji z N-chlorosukcymimidem, produkt poddaje ob¬ róbce i otrzymuje 950 mg 17a-butyryloksy-9a-chlo- ro-21-heptanoiloksy-ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dionu.Przyklad IV. a) W warunkach opisanych w 20 przykladzie Ib 2j0 g ll^,17«-dwuhydroksy-21-wa- leryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu poddaje sie reakcji z dwumetylomiedzianem litu, produkt pod¬ daje obróbce i otrzymuje 18,6 g ll/?,21^dwuhydro- ksy-17a-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu w 2 postaci surowego produktu. b) 18 g otrzymanego surowego produktu podda¬ je sie w warunkach opisanych w przykladzie Ic reakcji z bezwodnikiem kwasu propionowego, pro¬ dukt poddaje obróbce i otrzymuje 10,8 g ll/?-hy- droksy-21-propionyloksy-17a-waleryloksy-l,4-preg- nadieno-3,20-dionu. c) 9 g ll/?-hydroksy-21-propionyloksy-17a-walery- loksy-l,4-pregnadieno-3,2-dionu poddaje sie w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Id reakcji z 35 chlorkiem kwasu metanosulfonowego, produkt pod¬ daje obróbce i otrzymuje 4,9 g 21-propionyloksy- -17a-waleryloksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu w postaci surowego produktu. d) 4,0 g otrzymanego surowego produktu w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji i obróbce i otrzymuje 1,4 g 9a-chloro-ll/?- -hydroksy-21-propionyloksy-17a-waleryloksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu o temperaturze topnienia AK 212°C. 45 Przyklad V. a) 17,2 g surowego ll/?,21-dwu- hydroksy-17a-waleryloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dio- nu poddaje sie w warunkach opisanych w przy¬ kladzie la reakcji z bezwodnikiem kwasu wale- 50 rianowego, produkt poddaje obróbce i otrzymuje 9,7 g ll/?-hydroksy-17a,21-dwuwaleryloksy-l,4-pre- gnadieno-3,20-dionu. b) 8 g ll/?-hydroksy-17a,21-dwuwaleryloksy-l,4- -pregnadieno-3,20-dionu poddaje sie w warunkach 55 opisanych w przykladzie Id reakcji z chlorkiem kwasu metanosulfonowego, produkt poddaje ob¬ róbce i otrzymuje 4,6 g 17a,21-dwuwaleryloksy-l, 4,9/1 l/-pregnatrieno-3,20-dionu w postaci surowego produktu. 60 c) 4,5 g otrzymanego surowego produktu w wa¬ runkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji i obróbce i otrzymuje 1,8 g 9a-chloro-ll/?- -hydroksy-17a,21-dwuiwaleryloksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dionu o temperaturze topnienia 254°C. 65 Przyklad VI. a) Zawiesine 5,6 g 21-fluoro-110 202 9 10 -17a-hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu w 80 ml eteru dwumetylowego glikolu dwuetyleno- wego miesza sie z 10 g N,N-dwumetyloaminopiry- dyny i 6,4 ml bezwodnika kwasu octowego w ciagu 6,5 godziny w temperaturze 80°C.Mieszanine rozciencza sie chlorkiem metylenu i przemywa 2n roztworem kwasu solnego. Miesza¬ nine poddaje sie destylacji z para wodna, po czym ekstrahuje chlorkiem metylenu, suszy nad siar¬ czanem sodu i po odparowaniu wyodrebnia 6,7 g 17a-acetoksy-21-fluoro-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20- -dionu. b) 2 g otrzymanego surowego produktu rozpusz¬ cza sie w 20 ml dioksanu i traktuje N-,chlorosuk- cynimidem analogicznie do przykladu Ie. Produkt oczyszcza sie na 220 g zelu krzemionkowego z za¬ stosowaniem gradientu chlorek metylenu-aceton (0—10% acetonu). Otrzymuje sie 1,3 g 17a-aceto- ksy-9a-'Chloro-21-fluoro-ll/?-hydroksy-l,4-pregna- dieno-3,20-dionu o ^temperaturze topnienia 232°C (rozklad). [a]25D = +52° (chloroform), widmo w nadfiolecie i^239 = 15100 (metanol).Przyklad VII. 2 g 21-fluoro-17a-propionylo- ksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu, wytworzone- ' go analogicznie jak w przykladzie Via) z 21-flu- oro-17a-hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu i bezwodnika kwasu propionowego, poddaje sie re¬ akcji z N-chlorosukcynimidem w warunkach opi¬ sanych w przykladzie Ie.Surowy produkt oczyszcza sie na 220 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem gradientu chlo¬ rek metylenu-aceton (0—10% acetonu). Otrzymuje sie 1,24 g 9a-chloro-21-fluoro-ll/?-hydroksy-17a- -propionyloksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu o tempe¬ raturze topnienia 221°C (rozklad), [a]25D = +48° (chloroform), widmo w nadfiolecie E2w = 15500 (metanol).Przyklad VIII. 1,5 g 17a-butyryloksy-21-flu- oro-l,4,9/1 l/-pregnatrieno-3,20-dionu, wytworzonego analogicznie do przykladu Via z 21-fluoro-17a- -hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu i bez¬ wodnika kwasu maslowego, traktuje sie N-chlorcn sukcynimidem analogicznie do przykladu Ie.Surowy produkt oczyszcza sie na 150 g zelu krzemionkowego z zastosowaniem gradientu chlo- 5 rek metylenu-aceton (60—10% acetonu). Otrzymu¬ je sie 840 mg 17a-butyryloksy-9a-'Chloro-21-fluoro- -ll/?-hydroksy-l,4-pregnadieno-3,20-dionu.Przyklad IX. Analogicznie do przykladu Via z 5 g 21-fluoro-17a-hydroksy-l,4,9/ll/-pregnatrieno- 10 -3,20-dionu i bezwodnika kwasu izomaslowego wy¬ twarza sie 4,8 g 21-fluoro-17a-izobutyryloksy-l,4, 9/ll/-pregnatrieno-3,20-dionu, który w warunkach opisanych w przykladzie Ie poddaje sie reakcji z N-chlorosukcynimidem. Surowy produkt oczysz- ^ cza sie na 350 g zelu krzemionkowego z zastoso¬ waniem gradientu chlorek metylenu-aceton (0—10% acetonu). Otrzymuje sie 3,5 g 9a-chloro-21-fluoro- -U/)-hydroksy-17a-izobutyryloksy-l,4-pregnadieno- -3,20-dionu. 20 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- 25 -chloroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza grupe alkanoilowa o 1—8 atomach we¬ gla albo grupe benzoilowa, a X oznacza atom chloru, grupe hydroksylowa, grupe alkanoiloksy- lowa o 1—8 atomach wegla albo grupe benzoilo- 30 ksylowa, znamienny tym, ze do podwójnego wia¬ zania — A 9,11 w zwiazku o ogólnym wzorze 2, w którym X i R1 maja znacznie wyzej podane, przylacza sie HOC1. 2. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 9- 35 -chloroprednisolonu o ogólnym wzorze 1, w któ¬ rym Ri oznacza grupe alkanoilowa a 1—8 ato¬ mach wegla albo grupe benzoilowa, a X oznacza atom fluoru, znamienny tym, ze do podwójnego wiazania — A 9,11 w zwiazku o ogólnym wzorze 40 2, w którym RA ma wyzej podane znaczenie, przy¬ lacza sie HOC1.110 392 CH,Xy hzór CH,X fVzar 2 DN-3, zam. 94/81 Cena 45 zl PL
