PT89276B

PT89276B - Processo para a preparacao de uma formulacao farmaceutica de libertacao prolongada constituida por microgranulos revestidos com etilcelulose e eudragit rs (resina acrilica, polimerizado de esteres dos acidos acrilico e metacrilico)

Info

Publication number: PT89276B
Application number: PT89276A
Authority: PT
Inventors: Howard Stevens; Maryvonne Chariot; Francoise Arnold; Gareth Lewis
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1987-12-21
Filing date: 1988-12-20
Publication date: 1993-12-31
Also published as: NO179357C; DK172370B1; IE883810L; PT89276A; AU2707788A; FI97445B; IL88736A; EP0322277B1; JPH082782B2; FR2624732B1; ATE71837T1; KR890009380A; DE3868037D1; ES2051881T3; AR243378A1; HUT49290A; NO885641L; DK708088A; IL88736A0; NO179357B

Description

SYNTHÉLABO

PROCESSO PARA A PREPARAÇAO DE UMA FORMULAÇÃO

FARMACÊUTICA DE LIBERTAÇÃO PROLONGADA

A presente invenção diz respeito a um processo para a preparação de uma formulação farmacêutica de libertação prolongada.

A preparação de formulações farmacêuticas de libertação prolongada é muito importante para a indústria farmacêutica: estas formulações permitem uma libertação progressiva do ingrediente activo no organismo e o fornecimento a este último do ingrediente activo durante longo tempo; além disso, evitam ao doente a absorção repetida de comprimidos ou gélulas.

Várias formulações farmacêuticas de libertação prolongada foram já propostas na literatura:

comprimidos, gélulas de microgrânu1 os revestidos.

A presente invenção tem por objectivo formulações farmacêuticas de libertação prolongada que permitam uma dissolução contro lada do ingrediente activo, durante um longo intervalo de tempo, independentemente do ρμ.

As formulações farmacêuticas de acordo com a venção são constituídas por microgrânulos contendo presente ino ingrediente activo e, eventua 1 mente, excipientes, e revestidos por uma mistura de polímeros, sendo os microgrânulos em seguida introduzidos em uma gélula. A mistura de polímeros que constituí o revestimento é característico da presente invenção:

é uma mistura de /d\ etilcelulose e de Eudragit^, mais especificamente uma mistura de etilcelulose e de Eudragit RS em proporções compreejn didas entre 60/40 e 40/60.

Os microgrânulos não revestidos são constituídos por uma mistura do ingrediente activo, um diluente e um ligante.

ingrediente activo pode constituir 40 a 99% em peso do microgrânulo, mais particularmente 80%.

diluente é, por exemplo, a celulose microcrista 1ina .

ligante é, por exemplo, a po1ivinilpirro1idona, a metil-hidroxipropi1ce1u1ose e, de preferência, a carboximeti1ce1u1ose .

revestimento do microgrânulo é constituído por uma mistura de polímeros que pode, além disso, conter um p1 astificante e aplica-se aos microgrânulos no seio de um dissolvente ou uma mistura de disso 1ventes.

A mistura de polímeros que permite a dissolução controlada do ingrediente activo, independentemente do pH, é uma mistura de etilcelulose (40 a 60% em peso) e de Eudragit RS (60 a 40% em peso) .

Eudragit RS é uma resina acrílica, polimerizado de ésteres

cos ácidos acrílico e meti1acrí1ico , fabricada por Rõhm Pharma GmbH .

Este composto é insolúvel em água, sucos gastrointestinais naturais e artificiais e soluções tamponadas, mas incha e torna-se permeável nestes líquidos.

A mistura de revestimento contém de preferência 45% de etilcelulose e 55% de Eudragit RS.

p1 astíficante pode ser o ftalato de dietilo, o ftalato de dibutilo, um monog1icérido acetilado, propi1enoglico1 , o sebacato de dibutilo, o triacetato de glicerol, um éster do ácido cítrico tal como o citrato de trietilo, o aceti1citrato de trietilo, o citrato de tributilo, o aceti1citrato de tributilo, o acetil-citrato de tri-(2-eti1-hexilo).

Utiliza-se de preferência um monog1icérido acetilado.

A libertação do ingrediente activo pode ser modulada de acordo com as proporções dos dois constituintes da mistura e com a espessura da película de revestimento.

Os dissolventes utilizados para aplicar' o revestimento sobre os microgrânu1 os são a água ou, de preferência, dissolventes orgânicos tais como a acetona, o acetato de etilo, o cloreto de metileno, o álcool isopropí1ico .

Pode-se igualmente utilizar uma mistura de dissolventes, tal como uma mistura de álcool isopropílico e de acetona nas proporções compreendidas entre 10/90 e 90/10.

A mistura de revestimento está contida no seio do dissolvente ou da mistura de dissolventes à razão de 4 a 8%.

De acordo com o processo da presente invenção, prepara-se as formulações farmacêuticas em dois tempos: prepara-se inicialmente os microgrânu1 os e revestem-se depois.

A preparação dos microgrânulos pode ser efectuada de acordo com diferentes métodos:

montagem tradicional rotogranu 1ação compactação extrusão-esferonização.

último método é o método preferido.

Aplica-se o revestimento mediante pulverização com um aparelho de revestimento que pode ser uma turbina tradicional, uma turbina ventilada, uma camada de ar fluidificado (pulverização em Top-Spray ou Sotton-Spray com ou sem coluna) au um rotagranulador (pulverização tangencial).

De acordo com a presente invenção, o revestimento realiza-se de preferência em camada de ar fluidificado, mediante pulverização Botton-Spray com coluna.

As formulações farmacêuticas de libertação prolongada de acordo com a presente invenção podem conter diversos ingredientes activos e em particular odiltiazem.

Um exemplo de formulação é o seguinte:

- Microgrânulos

Cloridrato de diltiazem

Celulose microcrista 1ina

Carboximetilcelulose

Revestimento

Etilcelulose

Eudragi t RS

Moηog1icérido acetilado Mivacet

Sob a forma de uma solução

8 0%	em	peso
1 9%	Π	II
1 %	Π	I!
41%	em	peso
5 0%	Π	II
9-40 9%	II	π

a 6 % em uma mistura a 65/35 de acetona/á1coo 1 isopropílico que se pulveriza até que o revesti mento apresente cerca de 4% do peso seco do microgrânu 1 o .

As Formulações de libertação prolongada de acordo com a presente invenção, são constituídas por microgrânulos revestidos contendo entre 70 e 80% de ingrediente activo. Nestas condições, as gélulas podem conter entre 90 e 400 mg de ingrediente activo.

A requerente fez estudos comparativos de dissolução de’ m i crogrânulos revestidos diferentemente ou não

- a dissolução de microgrânu1 os não revestidas (contendo apenas o ingrediente activo, em particular o diltiazem) está dependente do pH ,

- a dissolução de microgrânulos revestidos com etilcelulose está dependente do pH,

-a dissolução de microgrânulos revestidos com Eudragit RS está dependente do pH,

- a dissolução de microgrânulos revestidos com uma mistura de eti1ce1u1ose/Eudragit RS, nas proporções fixadas entre 40/60 e 60/40, é independente do pH.

facto de a dissolução das formulações farmacêuticas de libertação prolongada de acordo com a presente invenção ser independente do pH é muito importante: a libertação do ingrediente activo é independente do meio ao longo de todo o tracto gastrointestinal e pode fazer-se regularmente.

Claims

Reivindicações

1. - Processo para a preparação de uma formulação farmacêutica de libertação prolongada, que permite a dissolução controlada do ingrediente activo, independentemente do pH, caracterizado pelo facto de se preparar microgrãnulas contendo o ingrediente activo mediante montagem tradicional, roto-granulação, compactação ou, de preferência, extrusão-formação de esferas e de se promover o seu revestimento com uma mistura de etilcelulose e de Eudragit RS.
2. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de a mistura de revestimento ser constituída por 60 a 40% em peso de etilcelulose e 40 a 60% em peso de Eudragit RS.
3. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo facto de a mistura de revestimento ser constituída por 45% em peso de etilcelulose c 55% em peso de Eudragit RS.
4. - Processo de acordo cor. uma qualquer das reivindicações

1 a 3, caracterizado pelo facto de a mistura de revestimento conter igualmente um plastificante.
5. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo facto de a mistura de revestimento conter um monoglicerido acetilado.
6.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 5, caracterizado pelo facto de microgrânulas conterem o ingrediente activo em associação com um diluente e um ligante.
7.- Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto de o diluente ser celulose microcristalina.
8.- Processo de acordo com a reivindicação 6 ou 7, caracterizado pelo facto de o ligante ser a carboximetilcelulose.
9.- Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações

1 a 8, caracterizado pelo facto de o ingrediente activo ser o cloridrato de diltiazem,