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worin R'und R* unabhängig voneinander Wasserstoff, eine Alkyl- oder Alkoxygruppe mit 1 bis
4 C-Atomen, die Allylgruppe, ein Halogen oder die Nitrogruppe darstellen,
R3 Wasserstoff, eine Phenylalkylengruppe mit 1 bis 3 C-Atomen im Alkylteil, deren
Phenylgruppe ein-oder zweifach durch Alkoxygruppen mit 1 bis 3 C-Atomen und/oder die Benzyloxygruppe oder durch die Methylendioxygruppe substituiert sein kann, bedeutet, R'* Wasserstoff, eine C, bis Cs-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch niedriges
Alkyl oder Alkoxy substituierte Aryl- oder Aryl-niederalkylgruppe,
R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8 C-Atomen und R die Nitril-, Carboxyl- oder eine nieder-Alkoxycarbonyl-oder Aryl-niederalkoxy- carbonylgruppe darstellen,
sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen.
Die Erfindung umfasst die Herstellung sowohl der racemischen Gemische als auch der einzelnen optisch aktiven Isomeren der Formel (I).
Von den genannten Substituenten sind die folgenden bevorzugt :
Für R'und R' :
Wasserstoff, Alkyl- und Alkoxyreste mit 1 bis 3 C-Atomen, Fluor, Chlor sowie die Nitrogruppe.
Für R3 :
Dialkoxyphenyläthylidenreste, insbesondere der 5', 4'-Dimethoxyphenyläthyliden- und der
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Äthylrest und der Phenylrest.
Für RI :
Wasserstoff, einen Alkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen.
Für R. :
Alkoxycarbonyl mit 1 bis 4 C-Atomen in der Alkoxygruppe, insbesondere Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl und tert. Butoxycarbonyl sowie die Benzyloxycarbonylgruppe.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht in seinem Wesen darin, dass man in eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin
R', R2, R3, R4, RS und R6 die oben genannte Bedeutung haben,
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X Wasserstoff oder die Benzylgruppe und
Y Wasserstoff oder die Benzylgruppe bedeuten,
X und Y jedoch nicht gleichzeitig Wasserstoff bedeuten können, die Benzylgruppe (n) durch katalytische Hydrierung in Gegenwart von Edelmetall abspaltet und eine erhaltene Base gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz überführt.
Die neuen Verfahrensprodukte werden somit erfindungsgemäss erhalten, indem man aus Verbin-
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Die Herstellung entsprechender Benzylverbindungen der Formel (II) kann nach einer der folgenden Methoden durchgeführt werden, wobei die entsprechend benzylierten Ausgangsstoffe verwendet werden.
Man kann a) eine Verbindung der Formel
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worin R1, R2, R4, R5 und R6 die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, mit einem Amin der Formel
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worin
Ra die zur Formel (I) genannte Bedeutung hat und
Y die oben zur Formel (II) angegebene Bedeutung hat, umsetzen oder b) eine Verbindung der Formel
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worin R1, R, R".
R und R die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben,
X die zur Formel (II) angegebene Bedeutung hat und
Z ein Halogenatom, den Schwefelsäure- oder einen Sulfonsäure- rest bedeutet, mit einem Amin der Formel (IV) umsetzen oder c) eine Verbindung der Formel
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worin
RI, R', R4, R5 und R6 die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben und
X die zur Formel (II) angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel Z-R3, (VII) worin
Ra die zur Formel (I) und
Z die zur Formel (V) genannte Bedeutung haben, umsetzen, oder d) ein Phenol der Formel
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worin R', R2, R4, R5 und R6 die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel
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worin
Ra die zur Formel (I) angegebene Bedeutung hat,
Y die zur Formel (II)
angegebene Bedeutung hat und
Z die zur Formel (V) genannte Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzen, oder e) eine Verbindung der Formel (VI) oder
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worin
Rl, R2, R'*, R und RI die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, mit einem geeigneten Keton umsetzen und das Kondensationsprodukt reduzieren, oder f) eine Verbindung der Formel
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worin
Rl, R2, R, R'', R und R die zur Formel (I) genannte Bedeutung haben, reduzieren, oder g) eine Verbindung der Formel
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worin
R', R2, R3, R4 R und R die zur Formel (I)
genannte Bedeutung haben und
Z eine Carbonylgruppe oder eine gegebenenfalls mit einer
Phenylgruppe oder ein oder zwei niederen Alkylresten substituierte Methylengruppe darstellt, hydrolysieren.
Sollen Ausgangsstoffe der Formel (II) hergestellt werden, in denen X den Benzylrest bedeutet, so kann beispielsweise die entsprechende Hydroxyverbindung benzyliert werden. Will man von Verbindungen der Formel (II) ausgehen, in denen Y den Benzylrest bedeutet, so kann man nach den Verfahrensweisen a), b), f) oder d) an Stelle der primären Amine die entsprechenden N-BenzylVerbindungen einsetzen.
Beim erfindungsgemässen Verfahren kann es mitunter von Vorteil sein, die Herstellung der Ausgangsverbindungen direkt mit der weiteren Umsetzung zu kombinieren, d. h. die Ausgangsstoffe nicht gesondert zu isolieren.
Die Verfahrensprodukte können als freie Base oder in Form ihrer Salze anfallen, und, falls erforderlich, durch die üblichen Aufarbeitungsmethoden, beispielsweise durch Umkristallisieren oder gegebenenfalls Überführen in die freie Base und anschliessende Behandlung mit einer geeigneten Säure, gereinigt werden. Die Verfahrensprodukte können gegebenenfalls in die Salze physiologisch verträglicher organischer oder anorganischer Säuren übergeführt werden.
Als organische Säuren seien beispielsweise genannt :
Essigsäure, Malonsäure, Propionsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Äpfelsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Oxyäthansulfonsäure, Acetursäure, Äthylendiamintetraessigsäure, Embonsäure sowie saure Gruppen enthaltende synthetische Harze.
Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht :
Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwassertoffsäure oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Amidosulfonsäure.
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Man kann die optisch aktiven Isomeren der racemischen basisch substituierten Phenoläther der Formel (I) erhalten, wenn man letztere mit optisch aktiven Säuren in ihre Komponenten zerlegt.
Als Säuren, wie sie für die Herstellung optisch aktiver Salze in Frage kommen, seien beispielsweise genannt :
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ven Salze kann in Wasser, wasserhaltigen oder wasserfreien organischen Lösungsmitteln erfolgen.
Vorteilhaft erweist sich die Verwendung von Alkoholen oder von Estern organischer Carbonsäuren.
Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen setzt man das Racemat der Base in einem Lösungsmittel vorzugsweise in molaren Mengenverhältnissen mit einer optisch aktiven Säure um und isoliert das optisch aktive Salz der Verbindungen der Formel (I). Man kann in bestimmten Fällen auch nur ein halbes Äquivalent der optisch aktiven Säure verwenden, um den einen optisch aktiven Antipoden aus dem Racemat zu entfernen, wie man ebenso auch überschüssige Mengen optisch aktiver Säure einsetzen kann.
Je nach Art der optisch aktiven Säure kann der gewünschte Antipode entweder direkt oder aus der Mutterlauge des ersten Kristallisates erhalten werden. Man kann anschliessend die optisch aktive Base in üblicher Weise aus dem Salz in Freiheit setzen und diese optisch aktive Base in ein Salz einer der genannten physiologisch verträglichen organischen oder anorganischen Säuren überführen.
Die Verbindungen der Formel (I) bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben im Tierversuch an Hunden wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische, ss 1 -adreno- lytische und/oder blutdrucksenkende und/oder antiarrhythmische Eigenschaften gezeigt und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe, zur Behandlung von Herzarrhythmien und zur Behandlung des Bluthochdrucks in der Humanmedizin eingesetzt werden.
Besonders sei noch das folgende hervorzuheben :
Einen therapeutisch günstigen Split zwischen ss 1 - und ss 2 -Rezeptoren blockierender Wirkung, wobei die ss2-Rezeptoren nicht geblockt werden, zeigen die Verbindungen der Formel (I).
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Tabletten oder Dragees, gegebenenfalls vermischt mit pharmazeutisch üblichen Trägerstoffen und/oder Stabilisatoren, oder parenteral in Form von Lösungen in Ampullen verabreicht werden. Als Trägerstoffe für Tabletten kommen beispielsweise Milchzucker, Stärke, Tragant und/oder Magnesiumstearat in Frage.
Für Injektionszwecke kommt etwa eine Dosierung von 2 bis 20 mg in Betracht, während die perorale Dosierung etwa zwischen 6 und 150 mg liegt : eine einzelne Tablette oder ein Dragee kann etwa 5 bis 50 mg Wirkstoff enthalten.
Beispiel :
Eine Lösung von 5, 42 g [D,L]-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthyl-benzylamino-2-hydroxy-prop- oxy)-phenyl]-crotonsäurenitril in 100 ml Methanol wird in Gegenwart von 1, 0 g vorhydriertem 10% gem Palladium-Aktivkohle-Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von 450 ml Wasserstoff wird die Hydrierung unterbrochen. Es wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt, in Äthanol gelöst, durch tropfenweise Zugabe von konzentrierter HC1 auf PH 4 eingestellt und anschliessend im Vakuum zur Trockne eingedampft. Durch mehrmaliges Abdampfen im Vakuum mit Toluol wird der Destillationsrückstand getrocknet und anschliessend aus wenig Äthanol und Äther und dann nochmals aus Äthanol umkristallisiert.
Nach mehrmaligem Umkristallisieren des Hydrochlorids werden schliesslich 1, 47 g hinreichend reines [D, L]-3- [4- (3-3*, 4*-Dimethoxyphenäthyl- amino-2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril-hydrochlorid vom Smp. 148 bis 149 C erhalten.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete [D,L]-3-[4-(3-3*,4*-Dimethoxyphenäthyl-benzylamino- -2-hydroxy-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril kann durch Umsetzung von 10 g [D, L]-3- [4- (2-Hy- droxy-3-chlor-propoxy)-phenyl]-crotonsäurenitril mit 24 g Benzylhomoveratrylamin dargestellt werden.
